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INTRODUCCIÓN
La Fenilcetonuria clásica es un defecto congénito del catabolismo que se caracteriza
por una ausencia casi total de actividad de la enzima fenilalanina hidroxilasa con
elevación de la fenilalanina (aminoácido esencial para el hombre) en el plasma, que a
menudo origina retraso mental, esta enfermedad fue escrita por Folleng en 1934, la
cual produce trastornos en el metabolismo de la fenilalanina, este aminoácido se
adquiere a través de la dieta por no sintetizarse en el ser humano. Por las graves
consecuencias neurológicas que origina, los recursos que se requieren para una
terapia eficaz y el elevado número de individuos que la padecen, es sumamente
importante identificarla para poder brindar asesoramiento genético a las parejas con
alto riesgo, lo cual se garantiza por la existencia del Subprograma Nacional de
Genética, dirigido a prevenir y diagnosticar este desequilibrio y donde los profesionales
de la salud nos insertamos para contribuir al cumplimiento de sus objetivos. En el
siguiente trabajo se exponen algunos aspectos de esta enfermedad relacionados con la
asignatura de Genética Médica así como otros que son de nuestro interés como
futuros profesionales de la salud.
OBJETIVO GENERAL
Conocer los trastornos genéticos de la Fenilcetonuria, así como el tipo de
herencia, características del gen afectado y sus manifestaciones fenotípicas.
.
SUMARIO
INTRODUCCIÓN
1.1 CONCEPTO
1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA NORMAL
Y ALTERADO
1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD
1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES
1.5 DEFECTO GENÉTICO
1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN
1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN
1.8TIPOS DE MUTACIONES
1.9 ÓRGANOS AFECTADOS Y RELACIÓN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS
FUNCIONES
1.10 EFECTO PLEIOTRÓPICO
2. EMBARAZO Y FENILCETONURIA
2.1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
2.1.2 ¿CÓMO SE DETECTA LA ENFERMEDAD EN CUBA?
2.1.3 ¿CÓMO ES EL TRATAMIENTO?
2.1.4 DIAGNÓSTICO PRECOZ
CONCLUSIÓNES
DESARROLLO
1.1 CONCEPTO
La fenilcetonuria es un trastornos genéticos del metabolismo de la fenilalanina,
aminoácido esencial para el hombre, pues se tiene que adquirir a través de la dieta por
no sintetizarse en el ser humano, se debe al déficit de la enzima fenilalaninahidroxilasa hepática, bloqueándose la transformación de fenilalanina en tirosina .Este
efecto provoca un acumulo de fenilalanina en sangre superando los 20 mg/dL. Se
hereda con carácter autosómico recesivo es decir, para desarrollar la enfermedad el
niño debe heredar el gen defectuoso de los dos padres, Ese gen defectuoso no tiene
efectos negativos en las personas portadoras, pero si dos portadores conciben un niño,
hay un 25 % de posibilidades de que éste herede dos genes defectivos y nazca con la
enfermedad.
1.2 REACCIÓN BIOQUÍMICA DEL METABOLISMO DE LA FENILALANINA
NORMAL Y ALTERADO
Normalmente, la fenilalanina puede seguir diferentes vías metabólicas en el organismo,
pero la transformación más relevante es su conversión en el aminoácido tirosina,
reacción irreversible catalizada por la fenilalanina hidroxilasa (figura 2), lo cual explica
el hecho de que se puede obtener tirosina a partir de fenilalanina, pero no al inversa. La
tirosina, aminoácido no esencial que se deriva de la hidroxilación de la fenilalanina, a
partir de la dieta o del catabolismo de proteínas hísticas, continúa su proceso
degradativo para dar origen a compuestos hormonales y pigmentos, participar en la
síntesis de proteínas o ser degradados con fines energéticos. Cuando la fenilalanina
hidroxilasa está ausente o deficiente, aumenta la fenilalanina en sangre y en otros
líquidos biológicos, lo cual promueve la estimulación de la enzima fenilalanina
aminotrasnferasa y la descarboxilación de la fenilalanina para formar feniletilamina,
vías catabólicas secundarias de la fenilalanina, que normalmente se utilizan poco y se
intensifican en esta enfermedad (figura 3).
Figura 2. Metabolismo normal de la fenilalanina
1.3 MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE ESTA ENFERMEDAD
El incremento de la fenilalanina en sangre puede llegar a ser desde 5 hasta 40 veces
mayor que lo normal, lo cual depende en gran medida de la dieta ingerida, por lo que
se producen trastornos orgánicos capaces de determinar las manifestaciones clínicas
de la enfermedad, 7- 14 explicados a continuación:
El lactante afectado es normal al nacer. El retardo mental puede aparecer
lentamente y pasar inadvertido durante unos meses. Se calcula que un bebé no
tratado ha perdido alrededor de 50 puntos del cociente intelectual al cumplir
el primer año.
El retardo mental suele ser grave y la mayor parte de los enfermos son
atendidos en centros especiales.
Los vómitos pueden constituir un síntoma precoz. Los niños mayores, no
tratados, presentan una hiperactividad caracterizada por movimientos sin
finalidad y oscilaciones rítmicas.
En el examen físico: Son más rubios que sus hermanos no afectados, piel
blanca y ojos azules (ambos relacionados con la disminución de la melanina),
así como olor desagradable a ácido fenilacético en la piel y orina, que ha sido
comparado con el del moho.
En la exploración neurológica: Los hallazgos son inconstantes, pero la mayor
parte de los niños tienen hipertonía y reflejos tendinosos exaltados; 25 % sufren
convulsiones y 50 % alteraciones electroencefalográficas (EEG).
La causa del retardo mental y de las manifestaciones neurológicas está siendo
estudiada; sin embargo, se plantea que ha sido relacionada con el aumento de
fenilalanina y los metabolitos secundarios (fenil- piruvio, fenil-láctico) en los líquidos
corporales durante las primeras etapas de la vida, de importancia crucial en el
desarrollo del cerebro. Por otro lado, algunos autores refieren que influye en este
sentido la escasa biodisponibilidad de tirosina para la síntesis de proteínas y
neurotransmisores en el cerebro. Las manifestaciones clínicas de la fenilcetonuria
clásica son de rara observación en los países donde se efectúan campañas de
detección precoz en recién nacidos a pesar de ser genotípicamente afectados.
1.4 FRECUENCIA O INCIDENCIA EN POBLACIONES
Es un trastorno hereditario que se presenta en alrededor de 10/100 000 nacidos vivos.
En los Estados Unidos se reporta una incidencia de 1 x 15000 o 20000, en México de 1
x 25000. (7,8). En Cuba se ha reportado una incidencia de 1 x 50000.
El Instituto de Nutrición e Higiene de los Alimentos se ha hecho cargo de la atención
integral a los niños que padecen la enfermedad, a través de un grupo multidisciplinario
(nutriólogo, pediatra, psicólogo, dietista) creado al efecto. Desde que entró en vigor el
plan de vigilancia de dicha entidad, son atendidos en este servicio 37 niños
procedentes de distintas provincias, de los cuales 15 fueron captados tempranamente
(antes de los 4 meses de edad) y ahora muestran resultados satisfactorios; mientras
que los restantes, aunque su captación fue tardía (nacieron antes de la aplicación del
pesquisaje), han mejorado ostensiblemente con el inicio del tratamiento. En las
provincias orientales se han diagnosticado 13 pacientes: 7 proceden de Holguín, 3 de
Granma, 2 de Guantánamo y 1 de Las Tunas. Dado que la enzima implicada puede
detectarse en cultivo de células de líquido amniótico, es posible establecer el
diagnóstico prenatal por amniocentesis. Se plantea que ello ha sido factible con sondas
de ADN, debido a la clonación del gen y a muchas mutaciones que han sido
localizadas con precisión; hoy en día, esta confirmación se hace excepcionalmente, por
ser una prueba costosa y compleja. En Cuba no se realiza el diagnóstico prenatal, por
el momento.
1.5 DEFECTO GENÉTICO
Mutaciones con expresión recesiva del gen PAH
1.6 LOCALIZACIÓN CROMOSÓMICA DEL GEN
El gen se encuentra en el locus 12q24.1
1.7 CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES DEL GEN
El gen PAH se encuentra en la región q24.1 del cromosoma 12 y comprende 96 kb de DNA
genómico, con 13 exones que suponen un mRNA de 2,4 kb. Hasta el momento se han
identificado más de 50 mutaciones distintas en el gen PAH, la mayoría en el exón 7 (fig. 4).
Representación del gen de la fenilalanina-hidroxilasa (PAH). Los recuadros sombreados representan los distintos exones (números
1 al 13). Las principales mutaciones se indican mediante flechas. Las letras señalan el aminoácido, y los números señalan el codón
en el que se produce el cambio. IVS: intrones; nt: nucleótido
1.8 TIPOS DE MUTACIONES
Existen más de 400 mutaciones para este locus 12q24.1con expresión recesiva del
gen PAH, Ya se han detectado un gran número de variantes alélicas, algunas de
estas mutaciones explican las fenilalaninemias transitorias o benignas, o sea, la
explicación a estos eventos se debe a la heterogeneidad alélica del locus de la
PHA. Esto explica que algunas personas afectadas en lugar de ser homocigóticas
para el mismo tipo de mutación, sean lo que se ha dado en denominar genotipos
compuestos y que son aquellos que presentan dos mutaciones que expresan la
enfermedad, pero que en lugar de ser del mismo tipo son diferentes, pero para el
mismo locus. Cuanto mayor número de mutaciones se detecten para el mismo locus
mayor probabilidad de existencia de genotipos compuestos.
Por otra parte la fenilalanina hidroxilasa es una enzima que requiere como cofactor
a la tetrahidrobiopterina que es utilizada constantemente. Para la síntesis de la
tetrahidrobiopterina se requiere de varias enzimas, cuyos defectos génicos son en
realidad, la causa de la hiperfenilalaninemia malignas ósea con mala respuesta al
tratamiento nutricional utilizado para los individuos afectados por PKU. Los genes
conocidos hasta el momento cuyas proteínas se requieren para la síntesis de la
tetrahidrobiopterina, se encuentran en 10q22, 4p15.31 y 11q22.3. Este es un
ejemplo de heterogeneidad genética no alélica, o que también se conoce como
heterogeneidad de locus y que se resume como diferentes loci involucrados en un
fenotipo similar.
Ambos tipos constituyen heterogeneidad genética que dan lugar:
Heterogeneidad clínica (variabilidad en el cuadro clínico)
Varios fenotipos clínicos
Fenilcetonuria clásica PKU
Hiperfenilalanina transitoria o benigna
Hiperfenilalanina maligna ( deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina)
1.9 ÓRGANOS AFECTADOS Y RELACIÓN DE ESTOS CON EL DEFECTO DE SUS
FUNCIONES
El sistema nervioso central del niño, lo que en algunos casos causa retraso mental,
convulsiones, temblores, desórdenes en el comportamiento y algunas formas de
enfermedad mental. Los enfermos que no reciben tratamiento suelen tener pelo rubio y
ojos azules, ya que el exceso de aminoácido inhibe la formación de melanina, el
pigmento que proporciona al pelo y a los ojos su color. La causa del retardo mental y
de las manifestaciones neurológicas está siendo estudiada; sin embargo, se plantea
que ha sido relacionada con el aumento de fenilalanina y los metabolitos secundarios
(fenil-pirúvico, fenil-láctico) en los líquidos corporales durante las primeras etapas de la
vida, de importancia crucial en el desarrollo del cerebro.
1.10 EFECTO PLEIOTRÓPICO
Podemos generalizar el efecto pleiotrópico de este defecto genético por las siguientes
manifestaciones fenotípicas:
Aumento d sustrato (aminoácido de fenilalanina) en sangre.
Anormalidades funcionales del sistema nervioso central, (convulsiones,
trastornos de conducta, retraso mental).
Deficiencia del producto (aminoácido tirosina) que participa en la formación de
melanina. Despigmentación de la piel, pelo y lesiones cutáneas.
Eliminación por orina en forma de cuerpos cetónicos que le da el olor peculiar
a la orina debido a la excreción de ácido fenilpirúvico en ella.
2. EMBARAZO Y FENILCETONURIA
Las gestantes con hiperfenilalaninemia precisan durante el embarazo atención
terapéutica especial debido al hecho de que el transporte activo de fenilalanina desde
la madre al feto a través de la placenta, aumenta los niveles fetales en 1.5 (rango 1.132.91) sobre los de la madre. El embrión y el feto son muy sensibles al efecto teratógeno
de la fenilalanina, y existe una relación directa entre los niveles embrionarios o fetales y
la aparición de microcefalia, daño neurológico y cardiopatía en el recién nacido. Para
evitar la aparición de estas anomalías en la descendencia, es necesario asegurar
desde unos dos meses antes del inicio de la gestación hasta el final de ésta, que la
concentración de fenilalanina plasmática materna se mantenga entre 120 y 240
nmol/mL; por lo que las mujeres hiperfenilalaninémicas embarazadas, deben
someterse a un control terapéutico mucho más estricto que el que habitualmente
venían realizando en función de su edad. Inicialmente se puede calcular una ingesta de
6 mg de fenilalanina diaria por Kg de peso, la cual se deberá aumentar, según
tolerancia individual, en el segundo y tercer trimestre del embarazo, ya que está
comprobado que existe una mayor tolerancia, debido por una parte al aumento de la
síntesis proteica feto materna y por el aumento de la capacidad para metabolizar la
fenilalanina por parte del feto heterocigoto.60.61 nmol/mL de fenilalanina = 1 mg/dl de
fenilalanina.
2.1 DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO
2,1,1 ¿Cómo se detecta la enfermedad en Cuba?
Desde 1982 comenzó a desarrollarse dentro del Programa de Tecnología Avanzada del
Ministerio de Salud Pública, el Subprograma Nacional de Genética, dirigido detectar y
prevenir esta enfermedad. El diagnóstico debe establecerse alrededor de los 7 días de
nacido, pues antes los niveles de fenilalanina en sangre pudieran ser normales, ya que
el aumento de este aminoácido se relaciona con la ingestión de proteínas a través de la
dieta. En la actualidad, es obligatorio someter a todos los recién nacidos a una prueba
conocida como test Guthrie, para la detección de esta enfermedad, lo cual requiere
tomar muestra de sangre por punción del talón entre los 5 y 15 días de edad; maniobra
que se realiza en el Servicio de Neonatología o en la primera consulta de puericultura
del policlínico o consultorio del médico de la familia. Cuando la prueba de Guthrie
(inhibición del crecimiento bacteriano) indica un nivel elevado de fenilalanina, deben
medirse los niveles sanguíneos de fenilalanina para confirmar el diagnóstico. A los
pacientes con resultados positivos se les prescribe la terapia establecida.
2.1.2 ¿Cómo es el tratamiento?
Cuando se descubrió la naturaleza del daño bioquímico de la fenilcetonuria, se trató la
enfermedad, pues se comprobó que la indicación de una dieta pobre en fenilalanina
desde las primeras semanas de vida evita el retraso mental. El objetivo terapéutico
consiste en hacer descender el nivel circulante de la fenilalanina hasta parámetros
aceptables, entre 4 y 8 mg/dL en suero, para cubrir las necesidades de la síntesis
proteica, lo cual se logra con un régimen dietético apropiado. El tratamiento dietético
precoz, que es el adecuado y efectivo, consiste en una dieta muy restringida y
controlada del aminoácido esencial fenilalanina desde los primeros meses de edad, lo
cual debe impedir el retraso mental; sin embargo, se impone lograr el balance
apropiado de este nutriente en la dieta para evitar la degradación hidrolítica de las
proteínas estructurales que lo contienen como precursor. Recientemente se han creado
las comisiones de atención integral al paciente fenilcetonúrico. Como parte del
tratamiento se efectúan las consultas dietéticas sistemáticas, donde se dosifica el
aminoácido y se garantiza tanto el control como la evolución satisfactoria de la mayoría
de los afectados. Estos pacientes reciben dietas especiales de asignación mensual con
aquellos alimentos que pueden ingerir, a saber:
• Compotas, jugos y mermeladas de frutas
• Aceite vegetal
• Leche evaporada
• Maicena
• Margarina (no mantequilla)
• Malta
• Miel de abeja
• Viandas
En Cuba se utiliza en el tratamiento dietético un hidrolizado de proteínas, libre de
fenilalanina y suplementado con vitaminas y oligoelementos. Se debe explicar la
necesidad de la dieta estrictamente controlada en fenilalanina a los padres, quienes
son los responsables del tratamiento del niño, pues como se explicó anteriormente, los
alimentos que la conforman devienen poco apetitosos y no resultan agradables al
paladar.
2.1.3 DIAGNÓSTICO PRECOZ
Prenatal: Brindar asesoramiento genético a las parejas con alto riesgo, lo cual
es posible por la existencia del Subprograma Nacional de Genética, dirigido a
diagnosticar y prevenir esta afección. En la literatura consultada se plantea la
posibilidad del diagnóstico prenatal por amniocentesis en algunas naciones.
Posnatal: Ofrecer charlas a todas las embarazadas sobre la necesidad de
realizarse la prueba para detectar precozmente la fenilcetonuria. El médico y la
enfermera de la familia deben tomar muestra del recién nacido en el término de
los primeros 15 días de edad, pues si el resultado es positivo, ha de recibir el
tratamiento dietético antes mencionado lo más pronto posible; y ahí radica la
gran importancia de identificación temprana.
CONCLUSIONES
La Fenilcetonuria es un trastorno hereditario autosómico recesivo que se debe al
déficit de la enzima fenilalanina-hidroxilasa hepática ,siendo la misma de vital
importancia para la conversión del aminoácido esencial fenilalanina en tirosina,
Este efecto trae como consecuencia un aumento de la concentración de
fenilalanina en sangre ,que trae consigo alteraciones en el organismo del
individuo afectado.
La detección y tratamiento precoces de la Fenilcetonuria influyen directamente
en el crecimiento y desarrollo del paciente, a lo cual ha contribuido la bioquímica
como ciencia, que prosigue sus estudios en aras de eliminar la alteración que la
origina.