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Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) PROTOCOLO DE ENSAYO CLÍNICO Fármaco: Filanesib (ARRY-520); pomalidomida Código del protocolo: POMDEFIL Título del estudio: Ensayo clínico de Fase I/II abierto, multicéntrico, de Filanesib (ARRY-520) en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario Tipo de documento Protocolo de ensayo clínico Número EudraCT: 2014-002740-41 Número de versión 3.0 Fase de desarrollo: I/II Fecha de publicación: 05 de febrero de 2015 Promotor: Fundación Pethema Coordinador del ensayo: Dr. E.M. Ocio Hospital Universitario de Salamanca CONFIDENCIAL ESTE MATERIAL NO PUEDE UTILIZARSE, DIVULGARSE, NI PUBLICARSE SIN EL CONSENTIMIENTO DE LA FUNDACIÓN PETHEMA. Versión 3.0, 06 febrero 2015 1 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO Protocolo POMDEFIL He leído este protocolo y estoy de acuerdo en dirigir y realizar este estudio de acuerdo con el protocolo descrito en este documento y conforme a las normas de Buena Práctica Clínica y la Declaración de Helsinki. Dr. Joaquín Díaz Mediavilla (Representante del Promotor) Dr. Enrique M. Ocio (Coordinador del ensayo) Versión 3.0, 06 febrero 2015 -------------------------- --------------- Firma Fecha -------------------------- --------------- Firma 2 Fecha Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) HOJA DE FIRMAS DEL PROTOCOLO Protocolo POMDEFIL He leído este protocolo y estoy de acuerdo en dirigir y realizar este estudio de acuerdo con el protocolo descrito en este documento y conforme a las normas de Buena Práctica Clínica y la Declaración de Helsinki. Investigador principal: --------------------------------- -------------------------------- ---------------------Nombre Firma Fecha Co-Investigador: -------------------------------Nombre ------------------------------ ----------------------Firma Fecha Co-Investigador: -------------------------------- ------------------------------Nombre Firma ----------------------Fecha Co-Investigador: -------------------------------- ------------------------------Nombre Versión 3.0, 06 febrero 2015 Firma ----------------------Fecha 3 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) LISTA DE SIGLAS Y ABREVIATURAS Sigla/Abreviatura Definición AE Adverse event; acontecimiento adverso AAG Alpha 1-Acid Glycoprotein; glucoproteína ácida alfa-1 ALT Alanina transaminasa (GPT) ASC Área de superficie corporal ASCT Allogeneic stem cell transplant , trasplante alogénico de células madre AST Aspartato transaminasa (GOT) BUN Concentración de nitrógeno ureico en sangre CEIC Comité ético de investigación clínica CMD Comité de monitorización de datos CR Complete response; respuesta completa CRBN Cereblon CRD Cuaderno de recogida de datos CRDe Cuaderno electrónico de recogida de datos CRO Contract Research Organization; Organización de investigación por contrato Common Toxicity Criteria for Adverse Events; Criterios CTCAE del NCI terminológicos comunes para la evaluación de acontecimientos adversos del National Cancer Institute DLT Dose Limiting Toxicity, Toxicidad limitante de dosis ECG Electrocardiograma ECOG Eastern Cooperative Oncology Group; Grupo Oncológico Cooperativo del Este, EE.UU. EEM Enfermedad extramedular FA Fosfatasa alcalina IMiD Fármaco inmunomodulador FISH FLC G-CSF HBPM ICD IMWG Fluorescent in situ hybridization; hibridación in situ con fluorescencia Free light chain; cadena ligera libre Granulocyte colony-stimulating factor; Factor estimulante de colonias de granulocitos Heparina de bajo peso molecular Informed Consent Document; documento de consentimiento informado International Myeloma Working Group ; Grupo internacional de trabajo sobre mieloma INR International Normalized Ratio; Índice internacional normalizado iv Intravenoso KSP Kinesin Spindle Protein; kinesina del huso mitótico LDH Lactato deshidrogenasa Versión 3.0, 06 febrero 2015 4 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) LISTA DE SIGLAS Y ABREVIATURAS m2 Metro cuadrado (de área de superficie corporal) mg Miligramos MM Mieloma múltiple MR Minor Response ; respuesta menor MTD Maximum tollerated dose; máxima dosis tolerada OS Overall survival; supervivencia global PD Progressive Disease ; enfermedad progresiva PEI Producto en fase de investigación clínica PFS Progression-free-survival; supervivencia libre de progresión PR Partial Response; respuesta parcial RAN Recuento absoluto de neutrófilos RBC Red blood cell; Eritrocito R/R En recaída / refractario RMN Resonancia magnética nuclear SAE Serious adverse event;acontecimiento adverso grave sc Subcutáneo S-IF Inmunofijación en suero S-PEP Electroforesis de proteínas en suero SUSAR Suspected Unexpected Serious Adverse Event ; Sospecha de reacción adversa grave inesperada TC Tomografía computarizada TP Tiempo de protrombina TPTa Tiempo parcial de tromboplastina activada RR Response rate; tasa de respuesta TTP Time-to-progression; tiempo hasta la progresión U-IF Inmunofijación en orina U-PEP Electroforesis de proteínas en orina VGPR Very Good Partial Response ; Respuesta parcial muy buena vo Vía oral, WBC White blood cell; Leucocito Versión 3.0, 06 febrero 2015 5 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 1. RESUMEN 1.1 Título del ensayo clínico Ensayo clínico de fase I/II abierto, multicéntrico, de Filanesib (ARRY-520) en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario. 1.2 Código del protocolo: POMDEFIL 1.3 Tipo de solicitud Ensayo clínico con un fármaco no comercializado. 1.4 Identificación del promotor Fundación Pethema Código de Identificación Fiscal: G-81245706 Representante del promotor: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Número de teléfono: +34 91 3303312 Fax: +34 91 3303311 Correo electrónico: [email protected] 1.5 Coordinador del ensayo Dr. E. M. Ocio Servicio de Hematología Hospital Universitario de Salamanca Paseo de San Vicente 58-182 37007 Salamanca. España Número de teléfono: +34 923 291384 1.6 Centros participantes Se espera que en el ensayo participen diez centros; 5 centros en la fase I, y 5 centros adicionales en la fase II. Se proporciona la lista de los centros participantes por separado. Versión 3.0, 06 febrero 2015 6 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 1.7 Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Nombre de la entidad responsable de la monitorización del ensayo Adknoma Health Research es la organización de investigación por contrato (CRO) responsable de las tareas relacionadas con la monitorización del estudio. Adknoma Health Researh Martí i Julià, 6-8 Entlo 3ª Dcha. 08034 Barcelona Tel. 93 206 66 66 Fax. 93 206 66 67 La CRO y el promotor seleccionarán al monitor del presente ensayo de entre los empleados de la compañía. 1.8 Objetivos del estudio Principal Fase I Evaluar la seguridad y determinar la MTD de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple (MM) R/R. Fase II Evaluar la eficacia de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, en relación a la tasa de respuesta (CR + VGPR + PR + MR). Secundarios Fase II Evaluar la eficacia de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, en términos de «tiempo hasta los eventos» (TTP, PFS, OS). Evaluar la seguridad de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, de acuerdo con la incidencia Versión 3.0, 06 febrero 2015 7 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) de toxicidad clínica y toxicidad relacionada con los parámetros de laboratorio. Evaluar la influencia de la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) sobre la eficacia y seguridad de la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. 1.9 Criterios de valoración del estudio Criterios principales de valoración: Fase I Grado y frecuencia de las toxicidades clínicas y de las toxicidades relacionadas con los parámetros de laboratorio (AE/SAE), DLT, e interrupciones del tratamiento, tras la administración de Filanesib, en combinación con pomalidomida + dexametasona. MTD de la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Fase II Tasa de respuesta (CR + VGPR + PR + MR) al tratamiento con Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Criterios secundarios de valoración: Fase II Tiempo hasta los eventos (supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión y supervivencia global) tras la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Concentración sérica basal de AAG (glucoproteína ácida alfa-1) en sangre periférica (antes de la dosis correspondiente al día 1 del ciclo 1). 1.10 Diseño Este es un estudio nacional, multicéntrico, abierto, con un único grupo, no comparativo, en el que se evaluará la MTD y la eficacia de Filanesib (ARRY-520), Versión 3.0, 06 febrero 2015 8 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) un inhibidor de la kinesin spindle protein, cuando se administra junto con pomalidomida + dexametasona, a pacientes con MM en recaída o refractario. Para ello, los pacientes con MM en recaída o refractario, tras haber recibido al menos dos líneas de tratamiento previas que incluyan bortezomib y lenalidomida, que sean refractarios o intolerantes a la administración de lenalidomida, y que sean refractarios a la última línea de tratamiento, recibirán ciclos de Filanesib de 28 días de duración, en los que dicho fármaco se administrará por vía intravenosa mediante una infusión de 1 hora (± 10 minutos), a dosis crecientes, los días 1, 2, 15 y 16, junto con pomalidomida por vía oral durante 21 días, con un período de descanso de 7 días, y dexametasona también por vía oral a una dosis fija de 40 mg, los días 1, 8, 15 y 22. Todos los pacientes deberán recibir obligatoriamente G-CSF de forma profiláctica tras la administración de Filanesib, a partir de los días 3 y 17 (durante 7 días en cada ocasión). El tratamiento se administrará hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de toxicidad inaceptable. Inicialmente se llevará a cabo un estudio de fase I, aplicando un algoritmo modificado de incremento de dosis 3 + 3. Los tres primeros pacientes serán incluidos en el primer nivel de dosis (en la figura 1 se muestran los niveles de incremento de dosis). En caso de que ninguno de los pacientes experimente una DLT, la siguiente cohorte de pacientes continuará con el nivel de dosis superior. Si durante el primer ciclo se observa alguna DLT en los primeros tres pacientes evaluables, se reclutarán tres pacientes adicionales en el mismo nivel de dosis. En caso de que durante el ciclo 1 se observe únicamente una DLT en los seis pacientes evaluables del grupo ampliado, el reclutamiento continuará en el siguiente nivel de dosis superior, según el mismo esquema. En caso de que se produzca más de una DLT entre los tres o seis pacientes evaluables que formen parte de la primera cohorte, la dosis comenzará a incrementarse reduciendo la dosis de pomalidomida (véase la figura 1). A los pacientes se les tratará de nuevo de acuerdo con el mismo algoritmo 3 + 3. En caso de que se observe más de una DLT en 3-6 pacientes del primer nivel de dosis del incremento alternativo, el estudio se interrumpirá. Se considerará que se ha alcanzado la MTD si en un nivel de dosis se ha observado ≤ 1 DLT en 6 pacientes evaluables. Por lo tanto, al menos seis pacientes Versión 3.0, 06 febrero 2015 9 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) deberán ser tratados con un determinado nivel de dosis, antes de que dicha dosis se considere la MTD. Una vez que en la fase I se determine la MTD, los pacientes adicionales recibirán dicha dosis en la fase II, a fin de definir la actividad de la combinación, así como determinar en mayor medida la toxicidad de dicho tratamiento a la MTD. La participación de los pacientes en el estudio comprenderá distintos periodos: El período de pretratamiento, que incluye la visita de selección. Una vez que los pacientes proporcionen el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, se evaluará la idoneidad de los mismos durante el período de selección de hasta 21 días (del día -21 al día -1). Durante el período de tratamiento, todos los pacientes recibirán Filanesib junto con pomalidomida y dexametasona en ciclos de 28 días hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de toxicidad inaceptable. En aquellos pacientes que reciban la combinación se evaluará la eficacia y toxicidad de esta tras cada ciclo. La dosis no se incrementará en un mismo paciente, es decir que los pacientes que se incluyan en cierto nivel de dosis durante la fase I continuarán recibiendo dicha dosis durante todo el tratamiento, a menos que la dosis deba reducirse debido a la presencia de toxicidad. Todos los pacientes que dejen de recibir el tratamiento por cualquier causa que no sea la progresión de la enfermedad serán evaluados durante el período de seguimiento (cada dos meses, durante 1 año adicional), para determinar el estado de la enfermedad y recoger datos relativos a la supervivencia y seguridad (incluidas las segundas neoplasias malignas primarias). Se realizará seguimiento de todos los pacientes cuya enfermedad haya progresado al final del tratamiento; únicamente para obtener datos relativos a la supervivencia y seguridad (incluidas las segundas neoplasias malignas primarias). Dicho seguimiento puede realizarse telefónicamente. Se considerará que los pacientes están participando en el estudio desde el momento en el que firmen el consentimiento informado, y hasta el final del período de seguimiento. Por otra parte, se considerará que los pacientes están recibiendo tratamiento durante la administración del mismo, así como durante los 30 días Versión 3.0, 06 febrero 2015 10 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) posteriores a la interrupción de dicho tratamiento. La interrupción del tratamiento se corresponde con el día en el que se administre la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes continuarán recibiendo el tratamiento en tanto en cuanto se considere que es la mejor opción. En concreto, el tratamiento continuará hasta que ocurra uno o varios de los siguientes eventos: La progresión de la enfermedad. La presencia de toxicidad inaceptable. El momento en el que el paciente rehúse continuar recibiéndolo. El momento en el que se produzca una enfermedad intercurrente grave. El momento en el que se produzca una violación del protocolo que afecte a la razón riesgo/beneficio del ensayo. Que se produzca un aplazamiento del tratamiento > 4 semanas (excepto en el caso de que el paciente esté obteniendo un claro beneficio clínico, siempre que se cuente con la aprobación del promotor). El cierre del estudio. 1.11 Población del estudio 1.11.1 Indicación Pacientes con MM en recaída o refractario, que hayan recibido al menos dos líneas de tratamiento previas que incluyan bortezomib y lenalidomida, que sean refractarios o intolerantes a lenalidomida, y que sean refractarios a la última línea de tratamiento. 1.11.2 Número total de pacientes En la fase I podrán requerirse entre 9 y 24 pacientes y, una vez que se determine la MTD, el reclutamiento continuará con 32 pacientes adicionales, quienes serán tratados durante la fase II con la MTD determinada previamente en la Fase I. En esta subpoblación de pacientes la tasa de respuesta (≥ MR) que se espera obtener con pomalidomida + dexametasona es aproximadamente del 39 %, mientras que dicha tasa de respuesta es inferior con Filanesib + dexametasona Versión 3.0, 06 febrero 2015 11 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) (20 %). Con la combinación esperamos obtener una tasa de respuesta (≥ MR) del 65 %. Por lo tanto, considerando una tasa de respuesta del 39 % para el control histórico (hipótesis nula), y dado que se espera una tasa de respuesta de al menos el 65 % con la combinación propuesta (hipótesis alternativa), durante la fase II se reclutarán 32 pacientes. Este cálculo se ha realizado utilizando la prueba exacta de Fisher para una proporción única, con un alfa bilateral = 0,05 y un β = 0,20. 1.11.3 Criterios de inclusión 1. Edad ≥ 18 años. 2. Categoría funcional (ECOG) ≤ 2. 3. Pacientes que, en opinión del investigador, estén dispuestos y sean capaces de cumplir los requisitos del protocolo. 4. Haber proporcionado por escrito el consentimiento informado de forma voluntaria, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención sanitaria habitual. Se hará saber al paciente que podrá retirar dicho consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que pueda recibir en el futuro. 5. Pacientes a los que se hubiera diagnosticado previamente MM, de acuerdo con los criterios del IMWG (Blood, 2011), y que después de haber recibido al menos dos tratamientos previos, requieran recibir tratamiento debido a la recaída o progresión de la enfermedad. 6. En relación con los antecedentes de la enfermedad, el paciente deberá: a. Haber recibido 2 líneas de tratamiento previas, que incluyan bortezomib y lenalidomida. b. Presentar refractariedad o intolerancia al tratamiento con lenalidomida. c. Presentar refractariedad a la última línea de tratamiento. Versión 3.0, 06 febrero 2015 12 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Por «refractariedad» a cualquier tratamiento se entiende bien no haber alcanzado una respuesta mínima al mismo o la progresión de la enfermedad (DP) mientras el paciente esté recibiendo tratamiento o en el transcurso de los 60 días posteriores a la finalización del mismo. El paciente deberá haber recibido al menos dos ciclos de tratamiento, a menos que la progresión de la enfermedad se haya documentado anteriormente. 7. Únicamente en relación con la fase II, los pacientes deberán presentar enfermedad mensurable, que se define por la presencia de alguno de los siguientes parámetros: a. Componente monoclonal sérico ≥ 500 mg/dl. b. Excreción de cadenas ligeras en orina ≥ 200 mg/24 horas. c. Ratio anormal de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) junto con un valor de la FLC implicada ≥ 10 mg/dl. 1.11.4 Criterios de exclusión 1. Haber recibido tratamiento previo con Filanesib o pomalidomida. 2. Parámetros hematológicos o bioquímicos inadecuados, según se muestra a continuación: a. Concentración de hemoglobina < 8,0 g/dl. b. Recuento plaquetario < 75 x109/l, sin haber recibido trasfusiones de plaquetas en los últimos 7 días. En caso de que el paciente presente infiltración medular grave (> 50 %), el recuento plaquetario debe ser ≥ 50 x109/l. c. Neutrófilos (ANC) < 1,5 × 109/l, sin la administración de factores de crecimiento (es decir, no deberán haberse administrado factores de crecimiento al menos durante los 14 días previos a la observación). En caso de que la médula ósea contenga ≥ 50 % de células plasmáticas, se permite que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,0 × 109/l. d. Aspartato transaminasa (AST): > 2,5 veces el límite superior de la normalidad. Versión 3.0, 06 febrero 2015 13 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) e. Alanina transaminasa (ALT): > 2,5 veces el límite superior de la normalidad. f. Bilirrubina total: > 2 veces el límite superior de la normalidad. g. Aclaramiento de creatinina: < 45 ml/min (medido o calculado con la fórmula de Cockcroft y Gault). 3. No haberse recuperado de cualquier toxicidad no hematológica significativa derivada de tratamientos previos. Se permite la presencia de alopecia y neuropatía periférica sintomática de grado < 2, de acuerdo con los CTC del NCI. 4. Haber recibido tratamientos concomitantes para el mieloma, incluidos corticosteroides a una dosis superior a 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente, en el transcurso de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1. 5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; varones que no se comprometan a practicar la abstinencia absoluta o a utilizar preservativos durante su participación en el estudio y durante al menos 28 días después de la suspensión del tratamiento, incluso si se ha sometido a vasectomía efectiva, y mujeres con capacidad de gestación que no estén utilizando DOS métodos anticonceptivos eficaces. Estos deben incluir UN método anticonceptivo altamente eficaz (DIU, DIU liberador de hormonas, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja con eficacia comprobada clínicamente), y UN método eficaz adicional de barrera (preservativo masculino, diafragma, capuchón cervical). 6. Antecedentes de cualquier otra enfermedad neoplásica maligna en los últimos cinco años (excepto los carcinomas de células basales, los epiteliomas cutáneos o los carcinomas in situ en cualquier localización). 7. Haber recibido un alotrasplante de médula ósea en los seis meses previos o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa en el mes previo al día 1 del ciclo 1. 8. Presentar otras enfermedades o un cuadro clínico adverso relevantes: Versión 3.0, 06 febrero 2015 14 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) a. Insuficiencia cardiaca congestiva o angina de pecho no controlada, infarto de miocardio en el transcurso de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. b. Hipertensión arterial o arritmias cardiacas no controladas (es decir, que hayan requerido una modificación en las medicaciones que el paciente esté recibiendo –en el transcurso de los 3 últimos meses– o el ingreso hospitalario en el transcurso de los últimos 6 meses). c. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos. d. Presencia de infección activa. e. Presencia de enfermedad hepática no neoplásica (por ejemplo, cirrosis, hepatitis crónica activa). f. Enfermedades endocrinas no controladas (por ejemplo, diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo) (es decir, que requieran modificaciones relevantes en las medicaciones que el paciente esté recibiendo –en el transcurso del último mes– o el ingreso hospitalario en el transcurso de los 3 últimos meses). 9. Presentar infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa por hepatitis C. 10. Presentar limitaciones para cumplir el tratamiento o seguir el protocolo de seguimiento. 1.12 Esquema terapéutico 1.12.1 Dosis, pauta posológica y ciclos de tratamiento de los fármacos en fase de investigación El tratamiento comprenderá ciclos de 28 días con: - Filanesib, administrado iv mediante una infusión de 1 hora (± 10 minutos), los días 1, 2, 15 y 16. - Pomalidomida, administrada vo durante 21 días, con un período de descanso de 7 días. - Dexametasona a una dosis fija de 40 mg vo, los días 1, 8, 15 y 22 (20 mg para los pacientes > 75 años). Versión 3.0, 06 febrero 2015 15 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL - Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Profilaxis con filgrastim administrado por vía subcutánea, a partir del día 3 y del día 17 (durante 7 días en cada ocasión). Versión 3.0, 06 febrero 2015 16 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Figura 1. Niveles de incremento de dosis para la fase I del ensayo > 1 DLT en 3 o 6 pacientes ≤ 1 DLT en 3 o 6 pacientes Todos los pacientes recibirán 40 mg de dexametasona semanalmente (20 mg en caso de que tengan > 75 años de edad). Figura 2: representación esquemática de un ciclo de 28 días. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 P P P P P P P P P P D F P P P P D P F G G G G G P: Pomalidomida P P P P P D F G P G D F G D: Dexametasona G F: Filanesib G G G G G G: Filgrastim (G-CSF) 1.12.2 Duración de los ciclos y del período de tratamiento Los pacientes recibirán tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de toxicidad inaceptable. La duración estimada del período de tratamiento para cada paciente será aproximadamente de 12 meses. 1.13 Evaluación de la eficacia Un paciente se considerará evaluable para determinar la eficacia si se ha sometido a una valoración basal del estado de la enfermedad, si ha recibido al Versión 3.0, 06 febrero 2015 17 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) menos un ciclo completo de tratamiento y si se ha sometido posteriormente al menos a una evaluación del estado de la enfermedad. La evaluación de la eficacia se realizará de acuerdo con los criterios del grupo IMWG. A este efecto, en la visita de selección, antes del inicio de cada ciclo y en la visita correspondiente al final del tratamiento, se determinará el valor del componente monoclonal sérico y de excreción de cadenas ligeras en orina (y las FLC, si así se requiere). A la hora de evaluar si se ha alcanzado una respuesta completa, también se realizarán pruebas de inmunofijación en suero y orina, y se determinará el grado de infiltración de células plasmáticas en la médula ósea y la ratio de FLC en el suero. 1.14 Evaluación de la seguridad Un paciente se considerará evaluable para determinar la seguridad si ha recibido al menos una dosis total o parcial de cualquiera de los fármacos del estudio. La seguridad se evaluará mediante exploraciones clínicas, que comprenderán el análisis de las constantes vitales, la evaluación clínica de los AE, cualquier variación que se produzca en los parámetros analíticos (hematológicos y bioquímicos, incluidas pruebas de la función hepática) y cualquier otro análisis que se considere necesario. Dicha evaluación se basará en la valoración de la incidencia de AE y su relación con el producto en fase de investigación (PEI), así como en su intensidad, de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del NCI (CTCAE), v.4.03 (anexo 8). 1.15 Calendario y fecha de finalización prevista El estudio comenzará en el primer trimestre de 2015 y la duración total del mismo será aproximadamente de 54 meses, con un período de reclutamiento de 17 meses. a) Mediana estimada de la duración del tratamiento para cada paciente: 12 meses. b) Mediana de la duración del seguimiento para cada paciente: 12 meses. Versión 3.0, 06 febrero 2015 18 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL c) Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Reclutamiento de pacientes (desde la primera visita del primer paciente hasta la última visita del último paciente): enero de 2015 – mayo de 2016. - Fase I: enero de 2015 – noviembre de 2015. - Fase II: noviembre de 2015 – mayo de 2016. d) Duración del período de tratamiento (desde la primera visita del primer paciente hasta la última visita del último paciente): enero de 2015 – enero de 2019. Finalización estimada del estudio: (fecha de corte de los datos clínicos): 6 meses después de la última visita (seguimiento) del último paciente evaluable que se haya incluido en el estudio, es decir, en julio de 2019. Versión 3.0, 06 febrero 2015 19 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) ÍNDICE LISTA DE SIGLAS Y ABREVIATURAS ...........................................................................................................................4 1. RESUMEN...........................................................................................................................................................6 1.1 TÍTULO DEL ENSAYO CLÍNICO ............................................................................................................................................... 6 1.2 CÓDIGO DEL PROTOCOLO: POMDEFIL ............................................................................................................................. 6 1.3 TIPO DE SOLICITUD ................................................................................................................................................................ 6 1.4 IDENTIFICACIÓN DEL PROMOTOR ........................................................................................................................................ 6 1.5 COORDINADOR DEL ENSAYO ................................................................................................................................................. 6 1.6 CENTROS PARTICIPANTES ..................................................................................................................................................... 6 1.7 NOMBRE DE LA ENTIDAD RESPONSABLE DE LA MONITORIZACIÓN DEL ENSAYO .......................................................... 7 1.8 OBJETIVOS DEL ESTUDIO ....................................................................................................................................................... 7 1.9 CRITERIOS DE VALORACIÓN DEL ESTUDIO.......................................................................................................................... 8 1.10 DISEÑO..................................................................................................................................................................................... 8 1.11 POBLACIÓN DEL ESTUDIO .................................................................................................................................................. 11 1.11.1 Indicación ............................................................................................................................................................. 11 1.11.2 Número total de pacientes............................................................................................................................. 11 1.11.3 Criterios de inclusión ....................................................................................................................................... 12 1.11.4 Criterios de exclusión ....................................................................................................................................... 13 1.12 ESQUEMA TERAPÉUTICO .................................................................................................................................................... 15 1.12.1 Dosis, pauta posológica y ciclos de tratamiento de los fármacos en fase de investigación . 15 1.12.2 Duración de los ciclos y del período de tratamiento ........................................................................... 17 1.13 EVALUACIÓN DE LA EFICACIA ............................................................................................................................................ 17 1.14 EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD........................................................................................................................................ 18 1.15 CALENDARIO Y FECHA DE FINALIZACIÓN PREVISTA....................................................................................................... 18 2. INFORMACIÓN GENERAL .......................................................................................................................... 24 2.1 IDENTIFICACIÓN DEL ENSAYO ........................................................................................................................................... 24 2.1.1 Código del protocolo: POMDEFIL ..................................................................................................................... 24 2.1.2 Número EUDRACT: 2014-002740-41.............................................................................................................. 24 2.1.3 Título del ensayo clínico ....................................................................................................................................... 24 2.2 TIPO DE ENSAYO CLÍNICO ................................................................................................................................................... 24 2.3 DESCRIPCIÓN DE LOS COMPUESTOS QUE SE UTILIZARÁN EN EL ENSAYO .................................................................... 24 2.4 DATOS DEL PROMOTOR ...................................................................................................................................................... 24 2.5 COORDINADOR DEL ENSAYO:............................................................................................................................................. 25 2.6 PERSONAL RESPONSABLE DE LA MONITORIZACIÓN ....................................................................................................... 25 2.7 DURACIÓN ESTIMADA DEL ESTUDIO................................................................................................................................. 25 2.8 NÚMERO PREVISTO DE PACIENTES ................................................................................................................................... 25 3. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN CIENTÍFICA DEL ESTUDIO .................................................... 26 3.1 MIELOMA MÚLTIPLE ................................................................................................................................................... 26 3.2 POMALIDOMIDA................................................................................................................................................................... 27 3.2.1 Descripción y mecanismo de acción de pomalidomida ............................................................................ 27 3.2.2 Resultados clínicos con pomalidomida en el MM ....................................................................................... 29 3.3 FILANESIB............................................................................................................................................................................. 33 3.3.1 Mecanismo de acción de Filanesib ................................................................................................................... 33 3.3.2 Actividad clínica de Filanesib en el MM ......................................................................................................... 33 3.3.3 Seguridad clínica de Filanesib ........................................................................................................................... 34 3.3.4 Influencia de la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) sobre la actividad de Filanesib ...................... 36 3.4 JUSTIFICACIÓN DE LA COMBINACIÓN CON FILANESIB, POMALIDOMIDA Y DEXAMETASONA .................................... 37 4. OBJETIVOS DEL ENSAYO ........................................................................................................................... 39 4.1 4.2 OBJETIVOS PRINCIPALES .................................................................................................................................................... 39 OBJETIVOS SECUNDARIOS .................................................................................................................................................. 39 Versión 3.0, 06 febrero 2015 20 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 5. Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO .................................................................................................... 40 5.1 CARACTERÍSTICAS GENERALES ......................................................................................................................................... 40 5.2 DISEÑO DEL ENSAYO ........................................................................................................................................................... 40 5.2.1 Fase I ............................................................................................................................................................................ 40 5.2.2 Fase II........................................................................................................................................................................... 42 5.3 ESQUEMA TERAPÉUTICO .................................................................................................................................................... 42 5.4 PERÍODOS QUE CONFORMAN LA PARTICIPACIÓN DE LOS PACIENTES EN EL ESTUDIO .............................................. 43 6. POBLACIÓN DEL ESTUDIO ....................................................................................................................... 45 6.1 6.2 6.3 6.4 6.5 6.6 7. NÚMERO PREVISTO DE PACIENTES ................................................................................................................................... 45 CRITERIOS DE INCLUSIÓN................................................................................................................................................... 45 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN .................................................................................................................................................. 46 INTERRUPCIÓN DE LA PARTICIPACIÓN EN EL ESTUDIO O DE LA ADMINISTRACIÓN DEL TRATAMIENTO ................ 48 DURACIÓN DE LA PARTICIPACIÓN DE CADA PACIENTE .................................................................................................. 49 SUSTITUCIÓN DE PACIENTES ............................................................................................................................................. 50 DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ENSAYO ............................................................................. 50 7.1 FILANESIB (ARRY-520) .............................................................................................................................................. 50 7.1.1 Formulación farmacéutica .................................................................................................................................. 50 7.1.2 Empaquetado y etiquetado ................................................................................................................................. 50 7.1.3 Condiciones de almacenamiento, estabilidad y preparación del fármaco ....................................... 51 7.1.4 Vía de administración, dosis y esquema de administración ................................................................... 51 7.2 POMALIDOMIDA................................................................................................................................................................... 51 7.3 DEXAMETASONA.................................................................................................................................................................. 52 7.4 FILGRASTIM.......................................................................................................................................................................... 52 7.5 RESPONSABILIDADES.......................................................................................................................................................... 52 7.6 RETIRADA Y/O DESTRUCCIÓN DE LOS PEI...................................................................................................................... 52 7.7 CONTABILIDAD Y CUMPLIMIENTO DEL TRATAMIENTO ................................................................................................. 53 7.8 MEDICACIÓN CONCOMITANTE........................................................................................................................................... 53 7.8.1 Medicación concomitante requerida ............................................................................................................... 53 7.8.2 Medicación concomitante permitida .............................................................................................................. 54 7.8.3 Medicaciones concomitantes prohibidas ....................................................................................................... 54 7.8.4 Medicaciones concomitantes que deben utilizarse con precaución .................................................... 55 8. EVALUACIÓN DEL PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN....................................................... 55 8.1 SEGURIDAD........................................................................................................................................................................... 55 8.2 EVALUACIÓN DE LOS BIOMARCADORES (AAG).............................................................................................................. 56 8.2.1 Muestras requeridas y momento de obtención ........................................................................................... 56 8.2.2 Marcadores que se determinarán..................................................................................................................... 56 8.3 EFICACIA ............................................................................................................................................................................... 56 9. EVALUACIONES DE LA SEGURIDAD ...................................................................................................... 57 9.1 TOXICIDAD LIMITANTE DE DOSIS (DLT) ........................................................................................................................ 57 9.1.1 Definición y criterios para determinar la toxicidad limitante de dosis (DLT) ................................ 57 9.1.2 Seguimiento de las toxicidades limitantes de dosis ................................................................................... 58 9.2 CRITERIOS QUE HAN DE CONSIDERARSE A LA HORA DE COMENZAR UN NUEVO CICLO ............................................. 58 9.3 CRITERIOS PARA LA ADMINISTRACIÓN DE CUALQUIER OTRA DOSIS DURANTE EL CICLO, Y REDUCCIONES DE DOSIS ................................................................................................................................................................................................ 59 9.3.1 Filanesib ...................................................................................................................................................................... 60 9.3.2 Pomalidomida .......................................................................................................................................................... 60 9.3.3 Dexametasona .......................................................................................................................................................... 64 9.3.4 Filgrastim ................................................................................................................................................................... 66 9.4 SEGUIMIENTO DE LAS TOXICIDADES ................................................................................................................................. 66 10. 10.1 10.2 PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO .......................................................................................................... 67 EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD ................................................................................................................................... 67 OTRAS EVALUACIONES ....................................................................................................................................................... 68 Versión 3.0, 06 febrero 2015 21 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 10.2.1 Antecedentes y exploraciones clínicas ...................................................................................................... 68 10.2.2 Pruebas analíticas............................................................................................................................................. 69 10.2.3 Otros ....................................................................................................................................................................... 70 10.3 CALENDARIO DE VISITAS .................................................................................................................................................... 71 11. MONITORIZACIÓN Y NOTIFICACIÓN DE LOS DATOS DE SEGURIDAD ...................................... 72 11.1 SEGUIMIENTO, REGISTRO Y COMUNICACIÓN DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ....................................................... 73 11.2 VALORACIÓN DE LOS ACONTECIMIENTOS ADVERSOS .................................................................................................... 74 11.2.1 Gravedad............................................................................................................................................................... 74 11.2.2 Severidad/Intensidad ...................................................................................................................................... 76 11.2.3 Relación causal .................................................................................................................................................. 77 11.2.4 Duración ............................................................................................................................................................... 78 11.2.5 Medidas adoptadas........................................................................................................................................... 78 11.2.6 Desenlace .............................................................................................................................................................. 78 11.3 VALORES ANALÍTICOS ANORMALES .................................................................................................................................. 78 11.4 SOSPECHA DE REACCIÓN ADVERSA GRAVE INESPERADA (SUSAR) ............................................................................ 79 11.5 EMBARAZOS ......................................................................................................................................................................... 79 11.5.1 Mujeres con capacidad de gestación ......................................................................................................... 79 11.5.2 Varones.................................................................................................................................................................. 81 11.6 NOTIFICACIÓN EXPEDITIVA DE ACONTECIMIENTOS ADVERSOS ................................................................................... 81 11.6.1 Notificación a las Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos................................................... 81 11.6.2 Comunicación inmediata del investigador al promotor y del promotor a la compañía farmacéutica .............................................................................................................................................................................. 82 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO............................................................................................................................. 83 12.1 CÁLCULO DEL TAMAÑO DE LA MUESTRA ......................................................................................................................... 83 12.2 POBLACIÓN DE ANÁLISIS .................................................................................................................................................... 83 12.3 CRITERIOS DE VALORACIÓN DEL ESTUDIO....................................................................................................................... 84 12.3.1 Criterios principales de valoración ............................................................................................................ 84 12.3.2 Criterios secundarios de valoración .......................................................................................................... 84 12.4 MÉTODOS ESTADÍSTICOS ................................................................................................................................................... 85 12.4.1 Análisis de eficacia ............................................................................................................................................ 85 12.4.2 Análisis de seguridad ....................................................................................................................................... 86 12.5 NOTIFICACIÓN DE DESVIACIONES RESPECTO AL PLAN ESTADÍSTICO .......................................................................... 87 12.6 COMITÉ DE MONITORIZACIÓN DE DATOS ....................................................................................................................... 87 13. 13.1 13.2 13.3 13.4 13.5 13.6 13.7 13.8 14. ASPECTOS ÉTICOS ....................................................................................................................................... 87 BUENA PRÁCTICA CLÍNICA ................................................................................................................................................. 87 CONSIDERACIONES ÉTICAS ................................................................................................................................................ 88 HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Y DOCUMENTO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO ...................................... 88 CONFIDENCIALIDAD DEL PACIENTE ................................................................................................................................. 89 CUMPLIMIENTO DEL PROTOCOLO ..................................................................................................................................... 89 INTERRUPCIÓN PREMATURA DEL ESTUDIO ..................................................................................................................... 90 REGISTRO Y CONSERVACIÓN DE DATOS ........................................................................................................................... 90 RESPONSABILIDAD Y SEGURO............................................................................................................................................ 90 CONSIDERACIONES PRÁCTICAS ............................................................................................................. 91 14.1 RESPONSABILIDADES DE LOS PARTICIPANTES EN EL ESTUDIO .................................................................................... 91 14.1.1 Investigador ........................................................................................................................................................ 91 14.1.2 Promotor .............................................................................................................................................................. 91 14.2 AUDITORÍAS ......................................................................................................................................................................... 92 14.3 CONTABILIDAD DEL FÁRMACO .......................................................................................................................................... 92 14.4 CONSERVACIÓN DE LOS REGISTROS .................................................................................................................................. 93 14.5 PUBLICACIONES DE LOS RESULTADOS DEL ENSAYO Y USO DE LA INFORMACIÓN....................................................... 93 14.5.1 Normas básicas del ensayo ............................................................................................................................ 93 14.5.2 Condiciones de publicación ........................................................................................................................... 93 15. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................................................ 96 Versión 3.0, 06 febrero 2015 22 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 1.1. PLAN DE GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA PREVENCIÓN DEL EMBARAZO ................................................... 108 1.1.1. Plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo con pomalidomida (CC4047) 108 ANEXOS ANEXO 1: ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG ................................................................................ 98 ANEXO 2: CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE ................................................. 99 ANEXO 3: CRITERIOS DE RESPUESTA DEL IMWG PARA EL MM........................................................... 100 ANEXO 4: PÓLIZA DE SEGUROS ....................................................................................................................... 103 ANEXO 5: CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE AAG ...................................................................... 104 ANEXO 6: CONSENTIMIENTO INFORMADO ................................................................................................. 105 ANEXO 7: DECLARACIÓN DE HELSINKI......................................................................................................... 106 ANEXO 8: CRITERIOS PARA LA NOTIFICACIÓN DE AE............................................................................. 107 ANEXO 9: PLAN DE GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA PREVENCIÓN DEL EMBARAZO .................... 108 LISTA DE TABLAS TABLA 1: NIVELES DE REDUCCIÓN DE LA DOSIS DE FILANESIB ................................................................... 60 TABLA 2: NIVELES DE REDUCCIÓN DE LA DOSIS DE POMALIDOMIDA. ...................................................... 61 TABLA 3: DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS TOXICIDADES HEMATOLÓGICAS PROBABLE, POSIBLE O DEFINITIVAMENTE RELACIONADAS CON FILANESIB O POMALIDOMIDA. . 62 TABLA 4: DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS TOXICIDADES NO HEMATOLÓGICAS PROBABLE, POSIBLE O DEFINITIVAMENTE RELACIONADAS CON FILANESIB O POMALIDOMIDA. . 63 TABLA 5: NIVELES DE REDUCCIÓN DE LA DOSIS DE DEXAMETASONA. ..................................................... 64 TABLA 6: DIRECTRICES PARA EL TRATAMIENTO DE LAS TOXICIDADES RELACIONADAS CON DEXAMETASONA. ........................................................................................................................................................... 65 TABLA 7: CALENDARIO DE VISITAS Y PROCEDIMIENTOS QUE DEBERÁN REALIZARSE EN CADA VISITA. ............................................................................................................................................................................... 71 Versión 3.0, 06 febrero 2015 23 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 2. INFORMACIÓN GENERAL 2.1 Identificación del ensayo 2.1.1 Código del protocolo: POMDEFIL 2.1.2 Número EUDRACT: 2014-002740-41 2.1.3 Título del ensayo clínico Ensayo clínico de fase I/II abierto, multicéntrico, de Filanesib (ARRY-520) en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario. 2.2 Tipo de ensayo clínico Ensayo clínico con un fármaco no comercializado. 2.3 Descripción de los compuestos que se utilizarán en el ensayo Filanesib (ARRY-520) (inhibidor de la proteína kinesina del huso mitótico (KSP: kinesin spindle protein)) Array BioPharma fabrica Filanesib para inyección, y el fármaco se suministra como un polvo estéril y liofilizado, que deberá reconstituirse y diluirse antes de su administración iv. Pomalidomida Celgene Corporation suministrará pomalidomida en cápsulas de 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg, para administración oral. Dicho fármaco se empaquetará en recipientes que contendrán cápsulas suficientes para 21 días. Dexametasona Dexametasona para administración oral está comercializado. Filgrastim Filgrastrim para administración comercializado. 2.4 Datos del promotor Fundación Pethema Versión 3.0, 06 febrero 2015 24 subcutánea también está Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Código de Identificación Fiscal: G-81245706 Representante del promotor: Dr. Joaquín Díaz Mediavilla Número de teléfono: +34 91 3303312 Fax: +34 91 3303311 Correo electrónico: [email protected] 2.5 Coordinador del ensayo: Dr. Enrique M. Ocio Servicio de Hematología Hospital Universitario de Salamanca Paseo San Vicente 58-182 37007 Salamanca Número de teléfono: +34 923 291384 Fax: +34 923 294624 Correo electrónico: [email protected] 2.6 Personal responsable de la monitorización Adknoma Health Research es la organización de investigación por contrato (CRO) responsable de las tareas relacionadas con la monitorización del estudio. La CRO y el promotor seleccionarán al monitor del presente ensayo de entre los empleados de la compañía. 2.7 Duración estimada del estudio El ensayo durará 54 meses: desde enero de 2015 hasta julio de 2019. 2.8 Número previsto de pacientes En la fase I podrán requerirse entre 9 y 24 pacientes y, una vez que se determine la MTD, el reclutamiento continuará con 32 pacientes adicionales, quienes recibirán la MTD durante la fase II. Versión 3.0, 06 febrero 2015 25 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 3. INTRODUCCIÓN Y JUSTIFICACIÓN CIENTÍFICA DEL ESTUDIO 3.1 MIELOMA MÚLTIPLE El mieloma múltiple (MM) es una neoplasia maligna de linfocitos B caracterizada por la presencia de infiltrados de células plasmáticas clonales en la médula ósea, que generalmente secretan un componente monoclonal en el suero o la orina (1). Constituye la segunda neoplasia hematológica maligna más frecuente, tras los linfomas no Hodgkin, y representa aproximadamente el 10 % de todos los tumores hematológicos y el 1 % de todos los cánceres.(2) Básicamente, el tratamiento del MM no ha sufrido cambios durante cierto tiempo (este punto se revisa en la referencia bibliográfica (3)): durante más de 25 años el tratamiento de referencia ha sido el compuesto por fármacos alquilantes (como melfalán), en combinación con esteroides. Posteriormente, en la década de los 70, otros fármacos (como carmustina o vincristina) se combinaron con melfalán, ciclofosfamida o esteroides, dando lugar a los tratamientos poliquimioterapéuticos, y diez años después se introdujo en la práctica clínica la administración de altas dosis de melfalán, junto con el trasplante autólogo de progenitores (ASCT). Todos estos esquemas de tratamiento se asociaron con una supervivencia global aproximada de 30 meses (datos hasta el año 1994), y en los cinco años posteriores se observó una ligera mejoría, probablemente debido a la introducción del ASCT y mejores tratamientos complementarios.(4) Por último, en la primera década de este siglo, se han descubierto y aprobado algunos fármacos con novedosos mecanismos de acción y una clara actividad frente al mieloma. En este sentido, algunos estudios han demostrado la actividad de bortezomib (un inhibidor del proteasoma) (5), talidomida (6) y lenalidomida (7, 8) (fármacos inmunomoduladores), en pacientes con MM en recaída/refractario. La aparición de estos fármacos se ha traducido en una clara mejoría de los resultados de estos pacientes en los últimos años, con un incremento de la mediana de la supervivencia global de hasta cinco años.(4) No obstante, a pesar de este claro progreso, la mayoría de pacientes —si no todos— experimentan en última instancia recaída de la enfermedad y, una vez que los pacientes con MM presenten resistencia o no son idóneos para recibir bortezomib o un fármaco inmunomodulador (FIM), los resultados del tratamiento Versión 3.0, 06 febrero 2015 26 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) son bastante pobres (la supervivencia es inferior a un año).(9) Por lo tanto, aún es necesario contar con opciones terapéuticas novedosas para los pacientes que presenten enfermedad en recaída o resistente al tratamiento. En este sentido, actualmente se están investigando, tanto en el ámbito preclínico como clínico, algunos fármacos que se dirigen a mecanismosespecíficos de las células tumorales.(10) Algunos ejemplos de los fármacos dirigidos más prometedores son los inhibidores del proteasoma de segunda generación o los fármacos inmunomoduladores, algunos anticuerpos monoclonales, los inhibidores de la deacetilasa (DACi) y también el inhibidor de la proteína kinesina (Filanesib). 3.2 Pomalidomida 3.2.1 Descripción y mecanismo de acción de pomalidomida Pomalidomida (CC-4047, 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidín-3-il) isoindolina-1,3diona), es un novedoso análogo de la talidomida, similar a la lenalidomida. Los fármacos que pertenecen a esta familia se denominan fármacos inmunomoduladores (IMiD, debido a la acción sobre el sistema inmunitario; sin embargo, aún no se ha establecido el mecanismo de acción exacto de los IMiD. Estudios recientes sugieren que se unen al cereblon, una molécula que forma un complejo E3 ubiquitín ligasa con la proteína de unión 1 a ADN dañado (DDB1) y el Cul4A, y la ausencia de cereblon se asocia con resistencia a los FIM. Algunos mecanismos se asocian con la actividad antineoplásica de lenalidomida, como la disminución de los niveles del factor regulador de interferón 4 (IRF4), la inducción de distintos inhibidores de las CDK (p15, p16, p21 y p27), o la inducción de la expresión de p21 WAF-1 mediante un mecanismo epigenético mediado por LSD1. Este fármaco también afecta la interacción entre las células tumorales y su microentorno, al disminuir los niveles de IL-6 y VEGF. Sin embargo, el efecto más específico de este grupo de fármacos lo constituye su efecto inmunomodulador, que se produce mediante el incremento de la citotoxicidad de los linfocitos citolíticos naturales (LCN), la inhibición de los linfocitos T reguladores, o el restablecimiento de la formación de la sinapsis inmunitaria. (Revisado en (11) Si bien talidomida, lenalidomida y pomalidomida comparten una estructura y mecanismo básicos comunes, difieren en su potencia, que viene determinada por Versión 3.0, 06 febrero 2015 27 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) sus propiedades citotóxicas, inmunomoduladoras y antiangiogénicas. En relación con este punto, un modelo in vitro de la inhibición del factor de necrosis tumoral ha demostrado que POM presenta una IC50 (concentración que provoca una inhibición del 50 %) de aproximadamente 0,013 μM (13 nM) frente al TNF producido por células mononucleares de sangre periférica humana estimuladas por lipopolisacárido (LPS). Talidomida y lenalidomida, por el contrario, presentan una IC50 de ~194 μM y 0,10 μM (100 nM), respectivamente. En sangre humana estimulada por LPS, la IC50 de POM en relación con la inhibición del TNF es de 0,025 μM (25 nM). Por otra parte, se ha demostrado que POM presenta una potencia 10 veces mayor que la de lenalidomida, en términos de coestimulación de los linfocitos T. También se ha observado que POM incrementa la actividad de los linfocitos citolíticos naturales y aumenta la citotoxicidad mediada por células dependientes de anticuerpos (ADCC) sobre las células tumorales, cuando se administra en combinación con anticuerpos terapéuticos frente a antígenos de superficie específicos del tumor. Asimismo, in vitro POM también es un potente inhibidor de la proliferación de las líneas celulares del MM. Con concentraciones de entre 2,73 y 27,3 ng/ml (entre 0,01 y 0,1 μM) se alcanzó una inhibición del 50 % de la proliferación celular de MM.1S y Hs Sultan. Por el contrario, a concentraciones de 25,8 μg/ml (100 μM) talidomida inhibió la proliferación de las células MM.1S y Hs Sultan únicamente un 15 % y un 20 %, respectivamente. POM presenta también mayor potencia que talidomida y lenalidomida, en términos de inducción de la interrupción de la fase de crecimiento G1 y de la apoptosis de las líneas celulares de MM y en células de MM en sujetos que presentan resistencia a melfalán, doxorrubicina y DEX, e incrementa la actividad anti-MM de DEX. Como característica que posiblemente sea relevante en el MM resistente al tratamiento, POM parece conservar la actividad antiproliferativa frente a las líneas celulares de MM H929 y KMS-12-BM que presentan una mayor resistencia frente a un tratamiento a corto plazo con lenalidomida, tras una exposición prolongada a lenalidomida. Los resultados preliminares de los experimentos in vitro llevados a cabo por Celgene demuestran que las líneas celulares de MM tratadas con lenalidomida a largo plazo, y que se han vuelto resistentes a lenalidomida, aún presentan sensibilidad frente a POM). Cabe señalar que la combinación con POM y DEX mostró una fuerte sinergia tanto en líneas celulares sensibles a lenalidomida, Versión 3.0, 06 febrero 2015 28 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) como en líneas celulares resistentes a este fármaco, observándose una inhibición de la proliferación celular e induciendo la apoptosis. Ello sugiere que la combinación con POM y DEX puede resultar útil en el tratamiento del MM que presente resistencia al tratamiento con lenalidomida y DEX. 3.2.2 Resultados clínicos con pomalidomida en el MM El primer estudio en MM fue un estudio de fase 1 en el que se evaluó la administración de pomalidomida en monoterapia en pacientes con MM recidivante o resistente al tratamiento, quienes habían recibido previamente al menos dos ciclos de tratamiento (CC-4047-MM-001). A veinticuatro pacientes con enfermedad recidivante o resistente al tratamiento, que habían recibido una mediana de tres líneas de tratamiento, se les trató con pomalidomida oral a dosis crecientes de 1, 2 y 5 mg, en dos esquemas diferentes: diariamente y cada dos días. La MTD correspondiente al esquema diario se estableció en 2 mg. Los pacientes toleraron el fármaco, sin que se observaran acontecimientos adversos graves (SAE) no hematológicos. Tres pacientes experimentaron trombosis venosa profunda (TVP). Trece de los 24 pacientes evaluables (54 %) alcanzaron al menos una PR y 4 (17 %) pacientes alcanzaron una CR, con una mediana de supervivencia libre de progresión (PFS) de 9,7 meses y una mediana de la supervivencia global (OS) de 22,5 meses. En la segunda cohorte, veinte pacientes recibieron pomalidomida cada dos días. La MTD se estableció en 5 mg. No se observó ningún acontecimiento trombótico. El 10 % de los pacientes alcanzaron una CR, mientras que el 50 % de los pacientes alcanzaron una respuesta ≥ PR. La mediana de PFS fue de 10,5 meses y la mediana de la OS fue de 33 meses. Los AE más frecuentes en ambas cohortes fueron hematológicos (neutropenia —que constituyó la principal toxicidad limitante de dosis— y trombocitopenia). Según se ha comentado, la TVP se observó únicamente en el esquema de administración diario. En el ensayo de fase 1b/2 CC-4047-MM-002 se evaluó un esquema alternativo, en el que se administró pomalidomida en monoterapia y en combinación con dexametasona, durante 21 de los 28 días de cada ciclo. En la parte del estudio correspondiente a una fase I se reclutaron 38 pacientes que habían recibido al menos dos tratamientos previos que incluían lenalidomida y bortezomib, y que Versión 3.0, 06 febrero 2015 29 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) presentaban resistencia al último tratamiento recibido. Veinticuatro de los pacientes presentaron resistencia tanto a bortezomib como a lenalidomida. La mediana (rango) de líneas de tratamiento previas fue de 6 (2-17). La MTD se estableció en 4 mg, y esta fue la dosis que se seleccionó para la parte del estudio correspondiente a una fase 2. Un 22 % de los pacientes alcanzaron una respuesta ≥ PR (1 CR, 6 PR), y la mediana estimada de la duración de la respuesta fue de 28,1 semanas, mientras que la mediana estimada de la PFS fue de 16,1 semanas. En 20 pacientes se añadió dexametasona debido a la falta de respuesta a pomalidomida, y cuando se administró la combinación se observaron 2 PR y 7 MR. Neutropenia y anemia fueron las toxicidades de grado 3/4 más frecuentes. En la parte de este ensayo correspondiente a la fase 2 se aleatorizaron 221 pacientes que presentaban una mediana de cinco tratamientos previos (rango de 2 a 13), bien al tratamiento con pomalidomida en monoterapia (4 mg, los días 1-21 de cada ciclo de 28 días; n = 108), o al tratamiento con la misma dosis de pomalidomida y una dosis baja de dexametasona (40 mg/semana) (n = 113). Se observaron respuestas (≥ PR) en el 13 % de los pacientes que recibieron pomalidomida en monoterapia y en el 34 % de los pacientes del grupo de pomalidomida + dexametasona, incluido un 1 % de CR en cada grupo de tratamiento. La mediana de la PFS fue de 4,6 y 2,6 meses, mientras que la mediana de la OS fue de 14,4 y 13,6 meses para pomalidomida + dexametasona y pomalidomida, respectivamente. Estos resultados demuestran que la acción de pomalidomida se ve potenciada por la adición de dexametasona, y por lo tanto dicha combinación será la que se continúe evaluando en los siguientes ensayos. Las respuestas fueron similares en el subgrupo de pacientes que presentaban resistencia tanto a lenalidomida como a bortezomib, aunque las medianas de la PFS y de la OS fueron ligeramente inferiores. Los AE de grado 3/4 que se produjeron con mayor frecuencia fueron neutropenia (38 % y 47 %), neutropenia febril (2 % y 2 %), trombocitopenia (19 % y 21 %), anemia (21 % y 17 %), neumonía (19 % y. 8 %) y fatiga (10 % y 8 %). Los casos de neuropatía periférica, trombosis venosa profunda e insuficiencia renal de cualquier grado se produjeron en el (7 % y 10 %), (2 % y 1 %) y (2 % y 1 %) de los pacientes. Simultáneamente se llevó a cabo otro estudio de fase 2 en el que se evaluó la administración de 2 mg de pomalidomida todos los días de forma continua y una dosis baja de dexametasona, en una población de pacientes con MM Versión 3.0, 06 febrero 2015 30 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) recidivante/resistente al tratamiento que habían recibido menos tratamientos previos (entre 1 y 3 tratamientos previos). Sesenta pacientes recibieron tratamiento con pomalidomida, y se observó una tasa de respuestas objetivas (por su sigla en inglés, ORR) del 65 % (incluidos 3 CR y 17 VGPR) y una mediana de PFS de 13 meses. Estos resultados son muy similares a los observados con el tratamiento con lenalidomida + dexametasona en dos ensayos de fase 3, en los que se observó que más del 60 % de los pacientes alcanzaron una respuesta ≥ PR (el 15 % alcanzó una CR), así como un TTP de 11,2 meses. No obstante, debe señalarse que en el estudio de pomalidomida dos tercios de los pacientes habían recibido previamente IMiD.0 Pomalidomida se ha aprobado por la AEMPS para el tratamiento de pacientes con MM en recaída y refractario, que hayan recibido al menos dos tratamientos previos, incluyendo lenalidomida y bortezomib, y que hayan progresado en el último tratamiento, y por lo tanto, es importante conocer la actividad de este fármaco en los pacientes que presenten resistencia a lenalidomida. En distintos ensayos se ha evaluado la actividad de pomalidomida + dexametasona en esta población de pacientes. En estos ensayos se han observado respuestas muy similares (aproximadamente un tercio de los pacientes alcanzaron una respuesta ≥ PR). El primer ensayo fue una ampliación del ensayo anteriormente mencionado, y lo llevaron a cabo Lacy et al,. En dicho ensayo 34 pacientes que presentaban resistencia al tratamiento con lenalidomida recibieron 2 mg de pomalidomida los días 1-28. La ORR fue del 32 % y la mediana de PFS fue de 4,7 meses. Lacy también realizó un segundo ensayo, basándose en la MTD de 4 mg determinada previamente en el ensayo de fase 1b/2 realizado por Richardson et al. En dicho ensayo se incluyeron sesenta pacientes, con una tasa de respuesta del 37 % y una mediana de PFS de 7,9 meses. Por último, se han realizado dos ensayos de fase 2 para evaluar diferentes dosis o esquemas de administración en pacientes que presenten resistencia tanto a lenalidomida como bortezomib. En el primer ensayo se evaluó una dosis continua de pomalidomida (28/28) y se incluyeron dos cohortes de pacientes. Una cohorte de pacientes recibió 2 mg y la otra cohorte 4 mg de pomalidomida. Treinta y cinco pacientes recibieron tratamiento en cada grupo y, si bien las tasas de respuesta fueron similares (26 % y 29 %), la PFS (6,5 y 3,3 meses) y la OS al cabo de 6 Versión 3.0, 06 febrero 2015 31 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) meses (76 % y 67 %) fueron superiores en la cohorte de pacientes que recibió 2 mg. La mielosupresión fue de nuevo la toxicidad que se produjo con mayor frecuencia, y las retiradas debidas a la presencia de AE fueron más frecuentes en la cohorte de 4 mg (3 % y 16 %). En otro ensayo de fase 2 los pacientes fueron aleatorizados bien al tratamiento con pomalidomida (4 mg diarios por vía oral) y dexametasona (40 mg semanales por vía oral), en dos esquemas diferentes: 21/28 o 28/28. Se reclutaron ochenta y cuatro pacientes; 43 en el grupo 21/28 y 41 en el grupo 28/28, con una mediana de líneas de tratamiento previas de 5 (rango de 1 a 13). La ORR fue del 35 % en el grupo 21/28 y del 34 % en el grupo 28/28. La mediana de la PFS fue de 6,3 meses (rango de 4,1 a 9,1 meses) en ambos grupos, y la mediana de la duración de la respuesta fue de 11,4 meses (rango de 3,7 a 13,6 meses) y de 7,9 meses (4,0-) en los grupos 21/28 y 28/28, respectivamente. La actividad observada en todos los pacientes de estos dos estudios sugiere que pomalidomida puede superar, al menos parcialmente, la resistencia tanto a lenalidomida como a bortezomib. Todos estos ensayos han conducido a un ensayo aleatorizado de fase 3 (MM003-Nimbus),(12) en el que se ha comparado pomalidomida + dexametasona con dosis altas de dexametasona en 455 pacientes con MM resistente al último tratamiento recibido y que además habían fallado al tratamiento con bortezomib y con lenalidomida. De estos, el 95 % y el 79 % presentaban resistencia a lenalidomida y bortezomib, respectivamente. La ORR fue significativamente mayor en el grupo de pomalidomida (31 % y 10 %) y la mediana de PFS fue dos veces mayor en los pacientes que recibieron el IMiD (4 y 1,9 meses; HR = 0,48; P < 0,0001). También se observó una clara ventaja en términos de OS, a pesar del hecho de que casi un tercio de los pacientes del grupo en el que se administraron dosis altas de dex recibieron pomalidomida tras presentar progresión de la enfermedad (12,7 y 8,1 meses; HR = 0,74; P=0.0285). La toxicidad fue similar en ambos grupos, y únicamente se observó una mayor incidencia de neutropenia de G3/4 en el grupo de pacientes que recibieron pomalidomida (48 % y 16 %). (Para los resultados clínicos revisar (10-13)). Versión 3.0, 06 febrero 2015 32 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 3.3 Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Filanesib 3.3.1 Mecanismo de acción de Filanesib Filanesib, también denominado ARRY-520, es un fármaco (primero en su clase) que bloquea la proliferación de las células plasmáticas malignas, actuando directa y específicamente sobre la «kinesin spindle protein» (KSP) durante la mitosis. Se requiere la presencia de esta proteína para que se produzca la separación de los polos del huso mitótico, en las fases tempranas de la mitosis, lo que da lugar a la formación de un huso bipolar normal.(14) La inhibición de la separación de los polos del huso conlleva la activación del punto de control del ciclo celular que conduce a la formación del huso mitótico y la interrupción de la mitosis, como resultado de la formación de un huso monopolar.(15) Una célula con un huso monopolar no puede separar el contenido genómico y completar la mitosis. La interrupción sostenida de la mitosis conlleva la activación de rutas apoptóticas y la consiguiente muerte celular.(16) La rápida aparición de la muerte celular tras la exposición a Filanesib viene determinada por la capacidad de una célula para degradar proteínas que promueven la supervivencia celular, como los miembros de la familia de proteínas 2 del linfoma de linfocitos B (Bcl-2), durante la interrupción de la mitosis.(17) En el mieloma múltiple, la supervivencia celular depende de la proteína antiapoptótica Mcl-1, miembro de la familia Bcl-2, que tiene una semivida de unas pocas horas.(18) Por lo tanto, la interrupción prolongada de la mitosis, como consecuencia de la inhibición de la KSP, posibilita que se dé una reducción significativa de la concentración de Mcl-1, de tal forma que puedan activarse las vías que conducen a la muerte celular. Habitualmente, la supervivencia de las células no hematológicas depende de una proteína diferente, que también pertenece a la familia Bcl-2. (19) Por lo general estas proteínas presentan una semivida más prolongada, lo que posibilita que en estas células la mitosis se reinicie antes de que se induzca la muerte celular. Por lo tanto, generalmente la toxicidad de Filanesib se limita a acontecimientos de tipo hematológico. 3.3.2 Actividad clínica de Filanesib en el MM Versión 3.0, 06 febrero 2015 33 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Tras la realización de dos ensayos de fase 1 en los que se evaluaron tumores sólidos y leucemia mieloide aguda (LMA), en el estudio clínico ARRAY-520-212 se ha evaluado la administración de Filanesib en monoterapia (1,5 mg/m2/día los días 1 y 2, cada 2 semanas [C2S], con la administración profiláctica de filgrastim; con o sin la administración de dexametasona). Los pacientes que se incluyeron en dicho estudio habían recibido múltiples tratamientos previos, con una mediana de seis tratamientos previos (rango de 2 a 19) en la cohorte de Filanesib y una mediana de ocho tratamientos previos (rango de 2 a 22) en la cohorte de pacientes que recibieron Filanesib + una dosis baja de dexametasona. Las tasas de respuesta fueron similares en la cohorte en la que se administró Filanesib y en la cohorte en la que se administraron Filanesib + una dosis baja de dexametasona: en ambos grupos de tratamiento un 16 % de los pacientes alcanzó una PR o mejor respuesta. En ambas cohortes se observaron respuestas mínimas adicionales (en el 3 % y el 5 % de los pacientes, respectivamente). El tiempo transcurrido hasta la aparición de la respuesta fue relativamente largo (4,4 y 2,9 meses, respectivamente); sin embargo, hasta el momento las respuestas han sido duraderas, y la mediana de la duración de la respuesta (DdR) fue de 8,6 y 3,9 meses, respectivamente. La mediana de la supervivencia sin eventos (definida como el tiempo transcurrido hasta que el paciente reciba un nuevo tratamiento o fallezca, lo que acontezca primero), fue aproximadamente de 3,5 meses. Dos pacientes (2 %) han permanecido en el estudio durante más de 2,5 años.(20) En relación con la administración de tratamientos de combinación en el MM, Filanesib se está evaluando en un estudio de fase 1, en combinación con bortezomib, con o sin la administración de dexametasona; en un ensayo iniciado por el investigador en el MD Anderson Cancer Center (Dr. Jatin Shah; un estudio de fase 1 en combinación con carfilzomib)(21) y en un estudio aleatorizado de fase 2, con o sin la administración de carfilzomib. 3.3.3 Seguridad clínica de Filanesib La seguridad de Filanesib en monoterapia (1,5 mg/m2/día los días 1 y 2, cada 2 semanas [C2S], con una dosis baja de dexametasona y la administración profiláctica de filgrastim) se ha evaluado en pacientes con MM en la parte del estudio clínico ARRAY-520-212 correspondiente a la fase 2 (N = 87: 55 con Versión 3.0, 06 febrero 2015 34 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) dexametasona y 32 sin dexametasona). Los acontecimientos hematológicos se produjeron con mayor frecuencia y mayor intensidad que ningún otro acontecimiento adverso, sin que se observaran diferencias significativas entre los pacientes que recibieron dexametasona y los que no la recibieron. El 51 %, el 49 % y el 49 % de los pacientes experimentaron anemia, neutropenia y trombocitopenia de grado 3/4, respectivamente. Los casos de neutropenia y trombocitopenia fueron reversibles y no presentaron carácter acumulativo, y en raras ocasiones se han complicado con neutropenia febril de grado 3/4 o con hemorragia. Los AE no hematológicos que se observaron en ≥ 15 % de los pacientes (independientemente de su relación con Filanesib) fueron fatiga (50 %); náuseas (31 %); artralgia (28 %); estreñimiento y diarrea (25 % en cada caso); vómitos (22 %); dolor de espalda y fiebre (19 % en cada caso); e infección de las vías respiratorias altas e hipopotasemia (16 % en cada caso). En relación con los AE no hematológicos relacionados con el tratamiento, la fatiga fue el que se produjo con mayor frecuencia, y el 50 % y el 31 % de los pacientes que recibieron/no recibieron dexametasona lo experimentaron (el 16 % y el 7 % de dichos casos presentaron grado 3/4. Aproximadamente un tercio de los pacientes experimentaron náuseas y diarrea, y en la mayoría de los casos dichos acontecimientos presentaron un grado 1/2. Otros AE (de cualquier grado) que se produjeron con menor frecuencia fueron artralgia (28 % y 22 %), infección de las vías respiratorias altas (16 % y 29 %), fiebre (19 % y 24 %), tos (12 % y 25 %), hipopotasemia (16 % y 24 %), estreñimiento (25 % y 16 %) e insomnio (9 % y 25 %). La mayoría de ellos presentaron un grado 1/2. No se notificó ningún caso de neuropatía periférica relacionada con el tratamiento. En dicho ensayo, 35 pacientes (40 %) experimentaron SAE (independientemente de que estuvieran relacionados o no con el tratamiento): 10 (31 %) cuando Filanesib se administró en monoterapia y 25 (45 %) cuando se administró Filanesib + dexametasona. Los acontecimientos que se observaron en > 2 pacientes fueron neumonía (7 pacientes [8 %]), fiebre (5 pacientes [6 %]) y neutropenia febril (3 pacientes [3 %]). La mayoría de ellos se observaron en el grupo de pacientes que recibieron dexametasona. Dieciséis pacientes (18 %) dejaron de tomar Filanesib debido a la presencia de un AE; de estos casos, el tratamiento se interrumpió debido al fallecimiento del Versión 3.0, 06 febrero 2015 35 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) paciente o la presencia de fatiga, hipercalcemia y trombocitopenia (dos (2 %) pacientes en cada caso). 13 pacientes (15 %) fallecieron durante el estudio o en el transcurso de los 30 días posteriores a la última dosis de Filanesib; 8 pacientes fallecieron debido a la progresión de la enfermedad (DP), dos pacientes debido a acontecimientos que no se consideraron relacionados con Filanesib (disnea y un acontecimiento desconocido), y tres pacientes debido a acontecimientos que se consideraron relacionados con Filanesib (insuficiencia cardiaca congestiva, choque séptico y un acontecimiento desconocido). 3.3.4 Influencia de la glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) sobre la actividad de Filanesib En el plasma las principales proteínas que se unen a fármacos son la glucoproteína ácida alfa-1 y la albúmina, y tienen la capacidad de modificar significativamente los parámetros farmacocinéticos (FC) y la eficacia de los fármacos, al reducir la fracción libre de los mismos. En particular, en los fármacos que se administran por vía intravenosa (iv), con frecuencia la unión a las proteínas plasmáticas constituye el primer paso que controla la distribución del fármaco. Dado que in vitro Filanesib exhibe una baja afinidad micromolar por la AAG (constante de disociación media [Kd] = 1 µM) e in vitro la afinidad es mucho mayor que por la HSA (Kd media = 388 µM), en caso de que el paciente presente una alta concentración plasmática de AAG, ello puede conllevar una menor fracción libre de Filanesib, y por lo tanto afectar a la eficacia del fármaco. Los resultados observados in vitro en relación con la actividad de Filanesib en ensayos de viabilidad de células de mieloma múltiple respaldan esta hipótesis. A medida que la concentración de AAG se incrementa dentro de un rango clínicamente relevante (de 0,5 a 3,0 g/l), las concentraciones de Filanesib que in vitro inhibían el efecto máximo de la KSP en un 50 % (valores de IC50) también se incrementaron más de 10 veces, lo que sugiere que el aumento de la concentración de AAG puede disminuir la fracción libre del fármaco, y por lo tanto reducir la potencia. En experimentos similares llevados a cabo con bortezomib, carfilzomib y melfalán no se observó ninguna variación significativa en relación con la potencia in vitro de los fármacos. Por lo tanto, en el caso del mieloma múltiple, la interferencia Versión 3.0, 06 febrero 2015 36 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) por parte de la AAG, que se plantea como hipótesis, posiblemente afecte específicamente a Filanesib, dado que no se espera que los otros fármacos evaluados se vean afectados por las variaciones en la concentración circulante de AAG. Las muestras basales de suero de los pacientes recogidas en las cohortes de la fase 2 del estudio clínico ARRAY-520-212 también se analizaron utilizando un ensayo inmunoturbidimétrico comercializado (Randox Laboratories Ltd, Crumlin, Reino Unido) para cuantificar la cantidad de AAG. Los pacientes cuya concentración basal de AAG se situó por encima de un punto de corte determinado de forma retrospectiva (110 mg/dl) tendieron a interrumpir su participación en el estudio de forma más prematura, lo que se asoció con una menor mediana de la OS (3,0 y 19,1 meses; p < 0,001), en comparación con los pacientes cuya concentración basal de AAG se situó en este punto de corte o por debajo de este. Por otra parte, no se observó ninguna respuesta clínica objetiva (0/29) en los pacientes que presentaron concentraciones de AAG por encima de este punto de corte, en comparación con la tasa de respuestas objetivas del 24 % (TRO; 12/50; p = 0,003) en pacientes cuya concentración basal de AAG se situó en este punto de corte o por debajo de este. (20) 3.4 Justificación de la combinación con Filanesib, pomalidomida y dexametasona En un experimento realizado por Array Biopharma y que se ha publicado recientemente, se ha demostrado la existencia de un efecto altamente sinérgico cuando se combina Filanesib con pomalidomida en ratones que portan xenoinjertos de tres líneas celulares de MM diferentes (RPMI-8226, JJN3 y H929). De hecho, varios ratones alcanzaron una respuesta clínica completa en dos de los tres modelos de MM. La sinergia también se demostró por el hecho de que la reducción de las dosis de ambos compuestos se asoció con una eficacia equivalente del tratamiento combinado. Por último, la tolerabilidad fue aceptable, sin que se observaran marcadas disminuciones en el número de linfocitos o plaquetas. Por otra parte, la pérdida de peso corporal fue pequeña y aceptable. En relación con aparición de neutropenia (la toxicidad que con mayor probabilidad cabe esperar), la administración simultánea se asoció con una mayor disminución del número de Versión 3.0, 06 febrero 2015 37 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) neutrófilos (día 5), aunque de forma moderada, que revirtió rápidamente (día 12).(22) Nuestro grupo también ha investigado la sinergia preclínica de la combinación con Filanesib + IMiDs y dexametasona, en un xenoinjerto de plasmocitoma subcutáneo con células MM1S. En este modelo los tres IMiDs (talidomida, lenalidomida y pomalidomida) potenciaron la actividad de Filanesib, aunque la combinación con pomalidomida + dexametasona fue la que mostró mayor eficacia. En términos de toxicidad, todas las combinaciones fueron bien toleradas, y se observó únicamente una pérdida moderada de peso corporal. Versión 3.0, 06 febrero 2015 38 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 4. OBJETIVOS DEL ENSAYO 4.1 Objetivos principales Fase I Evaluar la seguridad y determinar la MTD de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R. Fase II Evaluar la eficacia de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, en términos de tasa de respuesta (CR + VGPR + PR + MR). 4.2 Objetivos secundarios Fase II Evaluar la eficacia de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, en términos de «tiempo hasta los eventos» (TTP, PFS, OS). Evaluar la seguridad de Filanesib en combinación con pomalidomida y dexametasona en pacientes con MM R/R, de acuerdo con la incidencia de toxicidad clínica y toxicidad relacionada con los parámetros de laboratorio. Evaluar la influencia de biomarcadores tales como la AAG sobre la eficacia y seguridad de la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Versión 3.0, 06 febrero 2015 39 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 5. TIPO DE ENSAYO CLÍNICO Y DISEÑO 5.1 Características generales Este es un estudio nacional, multicéntrico, abierto, con un único grupo, no comparativo, en el que se evaluará la seguridad y la eficacia de Filanesib (ARRY520), un inhibidor de la «kinesin spindle protein», cuando se administra junto con pomalidomida + dexametasona, a pacientes con MM en recaída o refractario. Para ello, los pacientes con MM en recaída o refractario tras haber recibido al menos dos líneas de tratamiento previas que incluyan bortezomib y lenalidomida, que muestren resistencia o no toleren la administración de lenalidomida, y que hubieran presentado resistencia a la última línea de tratamiento, recibirán ciclos de Filanesib de 28 días de duración, en los que dicho fármaco se administrará por vía intravenosa mediante una infusión de 1 hora (± 10 minutos), los días 1, 2, 15 y 16, junto con pomalidomida, que se administrará por vía oral durante 21 días de cada ciclo, con un período de descanso de 7 días, y dexametasona, que se administrará por vía oral a una dosis fija de 40 mg, los días 1, 8, 15 y 22. Los niveles de incremento de dosis se detallan en la Figura 1. Todos los pacientes deberán recibir obligatoriamente G-CSF de forma profiláctica tras la administración de Filanesib, por vía subcutánea, a partir del día 3 y del día 17 (durante 7 días en cada ocasión). El tratamiento se continuará administrando hasta la progresión o la presencia de toxicidad inaceptable. Inicialmente se realizará un estudio de fase I para determinar la MTD de los fármacos cuando se administran de forma combinada, y una vez que se determine la MTD se ampliará la población del estudio para definir la eficacia de la combinación a dicha MTD. 5.2 Diseño del ensayo 5.2.1 Fase I Inicialmente se realizará un ensayo de fase I de incremento de dosis, en el que se seguirá un algoritmo modificado 3 + 3 para realizar dicho incremento de dosis. Los primeros tres pacientes serán reclutados en el primer nivel de dosis (en la figura 1 se muestran los niveles de incremento de dosis). Una vez que el paciente Versión 3.0, 06 febrero 2015 40 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) sea incluido en una cohorte de incremento de dosis se le evaluará durante 4 semanas (28 días) para determinar la aparición de cualquier toxicidad limitante de dosis (DLT) que pueda atribuirse al tratamiento del estudio. El incremento de dosis (ampliación de la cohorte) tendrá lugar únicamente una vez que tres pacientes evaluables hayan sido valorados completamente para determinar la presencia de DLT, una vez que se haya completado el ciclo 1. En el apartado 9.1 se incluye la definición de DLT. Basándose en la evaluación que se lleve a cabo tras el primer ciclo, el incremento de dosis para los posteriores pacientes se realizará según se muestra a continuación: En caso de que los tres primeros pacientes de un nivel de dosis no experimenten una DLT, dicho nivel de dosis se considerará seguro y se reclutarán tres pacientes en el siguiente nivel de dosis. Si durante el primer ciclo se observa alguna DLT en los primeros tres pacientes evaluables, se reclutarán tres pacientes adicionales en el mismo nivel de dosis. En caso de que durante el ciclo 1 únicamente se observe una DLT en los seis pacientes evaluables de este grupo ampliado de dosis, el reclutamiento continuará en el siguiente nivel de dosis superior, de acuerdo con el mismo esquema. En caso de que se produzca más de una DLT entre los tres o seis pacientes evaluables que formen parte de la primera cohorte, la dosis comenzará a incrementarse de una forma distinta (reduciendo la dosis de pomalidomida –véase la figura 1–). A los pacientes se les tratará de nuevo de acuerdo con el mismo algoritmo 3 + 3. En caso de que en el primer nivel de dosis del incremento alternativo de dosis se observe más de una DLT en 3-6 pacientes, el estudio se interrumpirá. Se considerará que se ha alcanzado la MTD si en un nivel de dosis se ha observado ≤ 1 DLT en 6 pacientes evaluables. Por lo tanto, al menos seis pacientes deberán ser tratados a cierto nivel de dosis, antes de que dicha dosis se considere la MTD. A los efectos de determinar la MTD, únicamente se considerarán evaluables aquellos pacientes que completen un período de monitorización de la seguridad de 28 días de duración, tras la primera administración de cualquier fármaco del estudio Versión 3.0, 06 febrero 2015 41 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) durante el ciclo 1, o que abandonen el estudio antes del día 28 debido a la presencia de una DLT. Se establecerá un comité de monitorización de datos (CMD), que revisará el progreso del estudio y los datos de seguridad de los pacientes (fundamentalmente datos de seguridad importantes como SAE, muertes que se hayan producido mientras los pacientes estén en el estudio, AE de grado 3/4 y AE relacionados con el tratamiento, al menos hasta que se determine la MTD). El CMD contará con representantes del promotor del estudio, los investigadores principales, Array BioPharma y Celgene Corporation. Una vez que se complete el reclutamiento en cada cohorte, el CMD revisará los datos recogidos y decidirá si se continúa reclutando pacientes en una cohorte posterior. La dosis no se incrementará en un mismo paciente, es decir, los pacientes que se incluyan en cierto nivel de dosis durante la fase I continuarán recibiendo dicha dosis durante todo el tratamiento, a menos que la dosis deba reducirse debido a la presencia de toxicidad. 5.2.2 Fase II Una vez que en la fase I se determine la MTD, los pacientes adicionales recibirán dicha dosis en la parte del ensayo correspondiente a una fase II, a fin de definir la actividad de la combinación, así como determinar en mayor medida la toxicidad de dicho tratamiento a la MTD. 5.3 Esquema terapéutico El tratamiento comprenderá ciclos de 28 días con: - Filanesib, administrado iv mediante una infusión de 1 hora (± 10 minutos), los días 1, 2, 15 y 16. - Pomalidomida, administrado vo durante 21 días, con un período de descanso de 7 días. - Dexametasona a una dosis fija de 40 mg vo, los días 1, 8, 15 y 22 (20 mg para los pacientes > 75 años). - Profilaxis con filgrastim: administrado por vía subcutánea, a partir del día 3 y del día 17 (durante 7 días en cada ocasión). Versión 3.0, 06 febrero 2015 42 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Figura 1. Niveles de incremento de dosis para la fase I > 1 DLT en 3 o 6 pacientes ≤ 1 DLT en 3 o 6 pacientes Todos los pacientes recibirán 40 mg de dexametasona semanalmente (20 mg en caso de que tengan > 75 años de edad). Figura 2: representación esquemática de un ciclo de tratamiento de 28 días. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 P P P P P P P P P P D F P P P P D P F G G G G G P: Pomalidomida 5.4 P P P P P D F G P G D F G D: Dexametasona G G F: Filanesib G G G G G: Filgrastim (G-CSF) Períodos que conforman la participación de los pacientes en el estudio El período de pretratamiento, que incluye la visita de selección. Una vez que proporcionen el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio, se evaluará la idoneidad de los pacientes durante el período de selección de 21 días (del día -21 al día -1). Durante el período de tratamiento, todos los pacientes recibirán Filanesib junto con pomalidomida y dexametasona, en ciclos de 28 días, hasta la progresión de la enfermedad o la presencia de toxicidad inaceptable. En aquellos pacientes que reciban la combinación se evaluará la eficacia y toxicidad de este tras cada ciclo. Versión 3.0, 06 febrero 2015 43 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) La dosis no se incrementará en un mismo paciente, es decir, los pacientes que se incluyan en cierto nivel de dosis durante la fase I continuarán recibiendo dicha dosis durante todo el tratamiento, a menos que la dosis deba reducirse debido a la presencia de toxicidad. Todos los pacientes que dejen de recibir el tratamiento por cualquier causa que no sea la progresión de la enfermedad serán evaluados durante el período de seguimiento (cada dos meses, durante 1 año adicional), para determinar el estado de la enfermedad y recoger datos relativos a la supervivencia y seguridad (incluidas las segundas neoplasias malignas primarias). Se realizará seguimiento de todos los pacientes cuya enfermedad haya progresado al final del tratamiento, únicamente para obtener datos relativos a la supervivencia y seguridad (incluidas las segundas neoplasias malignas primarias). Dicho seguimiento puede realizarse telefónicamente. Se considerará que los pacientes están participando en el estudio desde el momento en el que firmen el consentimiento informado, y hasta el final del período de seguimiento. Por otra parte, se considerará que los pacientes están recibiendo tratamiento durante la administración del mismo, así como durante los 30 días posteriores a la interrupción de dicho tratamiento. La interrupción del tratamiento se corresponde con el día en el que se administre la última dosis del fármaco del estudio. Los pacientes continuarán recibiendo el tratamiento en tanto en cuanto se considere que es la mejor opción para ellos. En concreto, el tratamiento continuará hasta: La progresión de la enfermedad. Que se produzca una toxicidad inaceptable. El momento en el que el paciente rehúse continuar recibiéndolo. El momento en el que se produzca una enfermedad intercurrente grave. El momento en el que se produzca una violación del protocolo que afecte a la razón riesgo/beneficio del ensayo clínico. Versión 3.0, 06 febrero 2015 44 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Que se produzca un aplazamiento del tratamiento > 4 semanas (excepto en el caso de que el paciente esté obteniendo un claro beneficio clínico, siempre que se cuente con la aprobación del promotor). El cierre del estudio. 6. POBLACIÓN DEL ESTUDIO 6.1 Número previsto de pacientes En la fase Ib podrán requerirse entre 9 y 24 pacientes y, una vez que se determine la MTD, el reclutamiento continuará con 32 pacientes adicionales, quienes recibirán tratamiento a la MTD durante la fase II. 6.2 Criterios de inclusión 1. Edad ≥ 18 años. 2. Categoría funcional (ECOG) ≤ 2 3. Pacientes que, en opinión del investigador, estén dispuestos y sean capaces de cumplir los requisitos del protocolo. 4. Haber proporcionado por escrito el consentimiento informado de forma voluntaria, antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el estudio que no forme parte de la atención sanitaria habitual. Se hará saber al paciente que podrá retirar dicho consentimiento en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que pueda recibir posteriormente. 5. Pacientes a los que se hubiera diagnosticado previamente MM, de acuerdo con los criterios del IMWG (Blood, 2011), y que después de haber recibido al menos dos tratamientos previos, requieran recibir tratamiento debido a la recaída o progresión de la enfermedad. Versión 3.0, 06 febrero 2015 45 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 6. En relación con los antecedentes de la enfermedad, el paciente deberá: a. Haber recibido 2 líneas de tratamiento previas que incluyan bortezomib y lenalidomida. b. Presentar refractaridad o intolerancia al tratamiento con lenalidomida. c. Presentar refractariedad a la última línea de tratamiento. Por «refractariedad» a cualquier tratamiento se entiende bien no haber alcanzado una respuesta mínima al mismo o la progresión de la enfermedad (DP) mientras el paciente esté recibiendo tratamiento o en el transcurso de los 60 días posteriores a la finalización del mismo. El paciente deberá haber recibido al menos dos ciclos de tratamiento, a menos que la progresión de la enfermedad se haya documentado anteriormente. 7. Únicamente en relación con la fase II, los pacientes deberán presentar enfermedad mensurable, que se define por la presencia de alguno de los siguientes parámetros: a. Componente monoclonal sérico ≥ 500 mg/dl. b. Excreción de cadenas ligeras en orina ≥ 200 mg/24 horas. c. Ratio anormal de cadenas ligeras libres en suero (sFLC) junto a un valor de la FLC implicada ≥ 10 mg/dl. 6.3 Criterios de exclusión 1. Haber recibido tratamiento previo con Filanesib o pomalidomida. 2. Presentar unos parámetros hematológicos o bioquímicos inadecuados, según se muestra a continuación: a. Concentración de hemoglobina < 8,0 g/dl. b. Recuento plaquetario < 75 x109/l, sin haber recibido trasfusiones de plaquetas en los últimos 7 días. En caso de que el paciente presente infiltración medular plaquetario debe ser ≥ 50 x109/l. Versión 3.0, 06 febrero 2015 46 grave (> 50 %), el recuento Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) c. Neutrófilos (ANC) < 1,5 × 109/l, sin la administración de factores de crecimiento (es decir, no deberán haberse administrado factores de crecimiento al menos durante los 14 días previos a la observación). En caso de que la médula ósea contenga ≥ 50 % de células plasmáticas, se permite que el recuento de neutrófilos sea ≥ 1,0 × 109/l. d. Aspartato transaminasa (AST): > 2,5 veces el límite superior de la normalidad. e. Alanina transaminasa (ALT): > 2,5 veces el límite superior de la normalidad. f. Bilirrubina total: > 2 veces el límite superior de la normalidad. g. Aclaramiento de creatinina: < 45 ml/min (medido o calculado con la fórmula de Cockcroft y Gault). 3. No haberse recuperado de cualquier toxicidad no hematológica significativa derivada de tratamientos previos. Se permite la presencia de alopecia y neuropatía periférica sintomática (esta última de grado < 2, de acuerdo con los CTC del NCI). 4. Haber recibido tratamientos concomitantes para el mieloma, incluidos corticosteroides a una dosis superior a 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente, en el transcurso de los 14 días previos al día 1 del ciclo 1. 5. Mujeres embarazadas o en período de lactancia; varones que no se comprometan a practicar la abstinencia absoluta o a utilizar preservativos durante su participación en el estudio y durante al menos 28 días después de la suspensión del tratamiento, incluso si se ha sometido a vasectomía efectiva, y mujeres con capacidad de gestación que no estén utilizando DOS métodos anticonceptivos eficaces. Estos deben incluir UN método anticonceptivo altamente eficaz (DIU, DIU liberador de hormonas, ligadura de trompas o vasectomía de la pareja con eficacia comprobada clínicamente), y UN método eficaz adicional de barrera (preservativo masculino, diafragma o capuchón cervical). Versión 3.0, 06 febrero 2015 47 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 6. Antecedentes de cualquier otra enfermedad neoplásica en los últimos cinco años (excepto los carcinomas de células basales, los epiteliomas cutáneos o los carcinomas in situ en cualquier localización). 7. Haber recibido un alotrasplante de médula ósea en los seis meses previos o enfermedad de injerto contra huésped (EICH) activa en el mes previo al día 1 del ciclo 1. 8. Presentar otras enfermedades o cuadro clínico adverso relevantes. a. Insuficiencia cardiaca congestiva o angina de pecho no controlada, infarto de miocardio en el transcurso de los 12 meses previos a la inclusión en el estudio. b. Hipertensión arterial o arritmias cardiacas no controladas (es decir, que hayan requerido una modificación en las medicaciones que el paciente esté recibiendo –en el transcurso de los 3 últimos meses– o el ingreso hospitalario en el transcurso de los últimos 6 meses). c. Antecedentes de trastornos neurológicos o psiquiátricos significativos. d. Infección activa. e. Presencia de enfermedad hepática no neoplásica (por ejemplo, cirrosis, hepatitis crónica activa). f. Enfermedades endocrinas no controladas (por ejemplo, diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo) (es decir, que requieran modificaciones relevantes en las medicaciones que el paciente esté recibiendo –en el transcurso del último mes– o el ingreso hospitalario en el transcurso de los 3 últimos meses). 9. Presentar infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), el antígeno de superficie de la hepatitis B o infección activa por hepatitis C. 10. Presentar limitaciones para cumplir el tratamiento o seguir el protocolo de seguimiento. 6.4 Interrupción de la participación en el estudio o de la administración del tratamiento Versión 3.0, 06 febrero 2015 48 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Los pacientes serán retirados del estudio si cumplen alguno de los siguientes criterios: Presentar progresión confirmada de la enfermedad durante el tratamiento. Desarrollo de cualquier AE inaceptable. (véase el apartado 9). Por otra parte, el investigador, a su discreción, podrá interrumpir el tratamiento por cualquiera de las siguientes razones: Negativa a recibir el tratamiento. Presencia de enfermedad concomitante. Violaciones importantes del protocolo. Petición del paciente. Incumplimiento de las visitas establecidas. Razones administrativas. Negativa a realizar las visitas de seguimiento. Cierre del estudio. Se informará a los pacientes que pueden dejar de participar en el ensayo en cualquier momento, sin perjuicio de la atención médica que deban recibir posteriormente. Los pacientes que abandonen el ensayo por cualquier razón no podrán volver a ser incluidos de nuevo. En cualquiera de estos casos deberá recogerse la razón principal que haya motivado la retirada del ensayo. 6.5 Duración de la participación de cada paciente Los pacientes incluidos en el ensayo recibirán tratamiento hasta la progresión de la enfermedad o hasta que presenten una toxicidad inaceptable (la mediana estimada de la duración del tratamiento es de 12 meses). Una vez que finalicen el Versión 3.0, 06 febrero 2015 49 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) tratamiento los pacientes que no hayan presentado progresión de la enfermedad cuando se interrumpa dicho tratamiento se someterán a un período de seguimiento de 12 meses adicionales. 6.6 Sustitución de pacientes Los pacientes podrán ser sustituidos si se considera que no son evaluables para determinar la eficacia. Para que se considere que un paciente es evaluable para determinar la eficacia deberá haberse sometido a una evaluación basal del estado de la enfermedad, haber recibido al menos un ciclo completo de tratamiento y haberse sometido posteriormente al menos a una evaluación de seguimiento del estado de la enfermedad. Durante la fase de incremento de la dosis, los pacientes que no sean evaluables para determinar la DLT (aquellos que se retiren por motivos distintos a la presencia de toxicidad, antes de completar el primer ciclo) también serán sustituidos, de tal forma que se cuente al menos con tres pacientes evaluables por cohorte de incremento de dosis. 7. DESCRIPCIÓN DEL TRATAMIENTO DEL ENSAYO 7.1 FILANESIB (ARRY-520) 7.1.1 Formulación farmacéutica Array BioPharma fabrica Filanesib para inyección, y el fármaco se suministra como un polvo estéril y liofilizado, que deberá reconstituirse y diluirse antes de su administración iv. El medicamento incluye el principio activo Filanesib (ARRY-520) y manitol, además de una cantidad insignificante de ácido clorhídrico e/o hidróxido sódico, que pueden haberse utilizado para ajustar la concentración de iones hidrógeno (pH) de la solución del principio activo durante su fabricación. 7.1.2 Empaquetado y etiquetado Filanesib para inyección se suministra en viales de vidrio con borosilicato de tipo I, de 5 ml, cerrados con un tapón de goma para liofilización, gris, de 20 mm, y Versión 3.0, 06 febrero 2015 50 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) sellados con un precinto de aluminio de color verde. Cada vial incluirá 3,5 mg de principio activo. Las etiquetas de los viales incluirán el nombre y la dirección del promotor, la potencia de dosis, el número de lote y las habituales declaraciones reguladoras relativas a los productos en fase de investigación (PEI). 7.1.3 Condiciones de almacenamiento, estabilidad y preparación del fármaco Los viales de Filanesib deberían conservarse refrigerados (a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC). En el Manual de Farmacia se incluyen instrucciones detalladas relativas al almacenamiento y manipulación de Filanesib. El área de almacenamiento del fármaco debe ser una zona segura, con acceso limitado al personal autorizado. Antes de la administración el farmacéutico del estudio (o una persona cualificada que haya designado el investigador) preparará cada dosis individual de Filanesib de manera aséptica y la etiquetará de acuerdo con los procedimientos de la farmacia. Una vez que Filanesib se haya reconstituido, deberá administrarse en el transcurso de las 24 horas posteriores (en caso de que se conserve a una temperatura de entre 2 ºC y 8 ºC) o de las 8 horas posteriores (si se hubiera mantenido a temperatura ambiente). 7.1.4 Vía de administración, dosis y esquema de administración Filanesib se administrará iv mediante una infusión de 1 hora (± 10 minutos) de duración, los días 1, 2, 15 y 16 de cada ciclo de 28 días, a dosis crecientes en la fase I, o a la MTD en la fase II. La dosis que se administre deberá calcularse utilizando el peso corporal real del paciente que se determine en cada ciclo. En el Manual de Farmacia se incluyen instrucciones completas relativas a la dispensación, reconstitución y administración de Filanesib. 7.2 Pomalidomida Celgene Corporation suministrará pomalidomida en cápsulas de 1 mg, 2 mg, 3 mg y 4 mg, para administración oral. Dicho fármaco se empaquetará en frascos que contendrán cápsulas suficientes para 21 días. Versión 3.0, 06 febrero 2015 51 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Pomalidomida se administrará oralmente, comenzando por 4 mg los días 1-21 de cada ciclo de 28 días. En la pertinente información de prescripción se incluyen instrucciones relativas a la preparación y manipulación del fármaco. 7.3 Dexametasona La dexametasona (fármaco comercializado) se administrará por vía oral, a una dosis inicial de 40 mg semanales. En caso de que el paciente tenga más de 75 años de edad, la dosis se reducirá a 20 mg semanales. 7.4 Filgrastim Filgrastim (disponible comercialmente) se administrará por vía subcutánea –de acuerdo con la información de prescripción y las directrices del centro–, desde el día 3 al día 17 (durante 7 días en cada ocasión). 7.5 Responsabilidades El investigador, el farmacéutico del hospital u otro personal autorizado para almacenar y dispensar el producto en fase de investigación (PEI) será responsable de garantizar que el PEI que se utilice en el ensayo clínico se almacene de forma segura, de acuerdo con los pertinentes requisitos reguladores. Todos los PEI deberán dispensarse de acuerdo con la prescripción del investigador, y este es responsable de garantizar que se mantenga un registro exacto del PEI recibido y devuelto. 7.6 Retirada y/o destrucción de los PEI Todos los viales del PEI que se hayan utilizado se destruirán en el centro del estudio, una vez que se haya realizado una contabilidad exacta de los mismos, y el investigador o el farmacéutico hayan firmado dicho documento de contabilidad. Las empresas proveedoras de los PEI podrán retirar todo el PEI que no se haya utilizado. Conjuntamente con el investigador o el farmacéutico, se establecerá un registro detallado del tratamiento, en el que se recogerá el PEI que se haya Versión 3.0, 06 febrero 2015 52 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) devuelto (ver punto 14.3), y el investigador y el equipo de monitorización refrendarán dicho documento. 7.7 Contabilidad y cumplimiento del tratamiento El investigador o el investigador adjunto supervisarán la administración de los PEI. La persona responsable de la dispensación del fármaco deberá mantener un registro adecuado. Dicho registro (por ejemplo, el «formulario de gestión del fármaco») incluirán la fecha en la que se recibieron los PEI, así como la fecha en la que estos se dispensaron y se destruyeron o devolvieron a los proveedores. La persona responsable de la administración del fármaco a los pacientes registrará con exactitud la fecha y la hora en la que se administren los fármacos. 7.8 Medicación concomitante Todas las medicaciones que tome el paciente (durante el período de 7 días previo a la inclusión en el estudio y en cualquier momento del estudio), se considerarán medicaciones concomitantes, y en las correspondientes hojas del CRDe deberá recogerse el tipo, dosis, vía y frecuencia de administración. 7.8.1 Medicación concomitante requerida Todos los pacientes deberían recibir tromboprofilaxis adecuada, con una dosis baja (100 mg diarios) de aspirina o de heparina de bajo peso molecular (HBPM), mientras reciban tratamiento con pomalidomida. Los pacientes que presenten antecedentes de TVP o más de un factor de riesgo trombótico deberán recibir una HBPM. El resto de pacientes podrán recibir aspirina. En caso de que los pacientes presenten trombocitopenia de grado 3 (< 50 000 plaquetas), el investigador debería valorar los riesgos y beneficios de continuar administrando un tratamiento antitrombótico. Para mantener un nivel adecuado de plaquetas, la tromboprofilaxis puede interrumpirse o, alternativamente, podrán administrarse trasfusiones de plaquetas. En el apartado 9.3 se incluye información relativa a las reducciones e interrupciones de dosis de los fármacos en fase de investigación, en función del recuento plaquetario que presente el paciente. Versión 3.0, 06 febrero 2015 53 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Todos los pacientes deberán recibir un tratamiento profiláctico con antibióticos activos frente a bacterias gram negativas (con una flouroquinolona o un antibiótico equivalente adecuado), a discreción del investigador, o de acuerdo con las directrices del centro. Si tras 3 ciclos el paciente no ha presentado infecciones significativas y los neutrófilos se mantienen superiores a 1.5 x 10 9/l podría suspenderse a criterio del investigador. 7.8.2 Medicación concomitante permitida Podrá administrarse radioterapia con fines analgésicos, o en caso de que el paciente presente un plasmocitoma limitado y este no constituya la única manifestación de la enfermedad. En caso de que las únicas lesiones evaluables deban ser irradiadas, el paciente dejará de recibir el tratamiento del estudio. El área irradiada no podrá utilizarse como un parámetro para evaluar la respuesta. Por otra parte, el área irradiada debería ser lo más pequeña posible, y nunca debería comprender más del 20 % de la médula ósea, en un período de 3 semanas. En dichos casos deberá descartarse la posibilidad de que se haya producido la progresión del tumor, mediante evaluaciones físicas y radiológicas del tumor. Podrán prescribirse tratamientos complementarios, a discreción del investigador y según esté médicamente indicado por el bienestar del paciente. En el CRD deberá recogerse cualquier medicación o tratamiento que el paciente haya tomado durante el ensayo, y la razón por la que se haya administrado. En cualquier momento del estudio podrán administrarse factores de crecimiento para tratar o prevenir la anemia. Los pacientes podrán recibir trasfusiones de eritrocitos (RBC) y/o plaquetas, si ello está clínicamente indicado, de acuerdo con las directrices del centro. Si bien no se requiere administrar medicación antes de Filanesib de forma rutinaria, se permite la administración profiláctica de antieméticos, de acuerdo con las normas asistenciales del centro. 7.8.3 Medicaciones concomitantes prohibidas Tratamiento concomitante con otros fármacos en fase de investigación. Versión 3.0, 06 febrero 2015 54 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Tratamiento concomitante con cualquier otro tratamiento antineoplásico que no se especifique en este protocolo, entre otros, inmunoterapia, corticoesteroides, terapia hormonal, tratamientos dirigidos o tratamientos biológicos. 7.8.4 Medicaciones concomitantes que deben utilizarse con precaución Cuando se ha evaluado in vitro en una mezcla de microsomas hepáticos humanos, se ha observado que Filanesib es un inhibidor débil (valores de IC50 ≥ 10 µM) de CYP3A4, CYP2C19 y CYP2C9. Estos resultados sugieren que existe una baja probabilidad de que se den interacciones farmacológicas clínicamente relevantes derivadas de la inhibición de los citocromos CYP. Por otra parte, se ha observado que Filanesib se metaboliza principalmente por los citocromos CYP2C19 y CYP3A4. Se desconoce la relevancia clínica de los resultados in vitro; por lo tanto, los investigadores deberían adoptar las precauciones habituales cuando prescriban ciertas medicaciones de forma concomitante, como inductores o inhibidores potentes de los CYP. En concreto, debería realizarse un seguimiento exhaustivo de los pacientes que estén recibiendo un tratamiento con inhibidores o inductores del CYP2C19 o del CYP3A4 para determinar la aparición de cualquier AE que pueda estar motivado por interacciones farmacológicas. 8. EVALUACIÓN DEL PRODUCTO EN FASE DE INVESTIGACIÓN 8.1 Seguridad Un paciente se considerará evaluable para determinar la seguridad si ha recibido una infusión total o parcial de alguno de los PEI. El perfil de seguridad se evaluará a partir de los hallazgos de las exploraciones físicas (preferentemente realizadas por el mismo médico), las evaluaciones de las constantes vitales y las pruebas analíticas, así como de cualquier otro análisis que pueda considerarse necesario, y se basará en la evaluación de la incidencia de AE y de su relación con el tratamiento del estudio, así como la intensidad de los mismos, de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos del NCI (CTCAE), versión 4.03 (véase el anexo 8). En el apartado 9 se incluye información relativa a la evaluación de la seguridad. Versión 3.0, 06 febrero 2015 55 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 8.2 Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Evaluación de los biomarcadores (AAG) Se sabe que la concentración de glucoproteína ácida alfa-1 (AAG) afecta la eficacia de Filanesib. Por ello, se determinará esta y se relacionará con la respuesta al tratamiento. 8.2.1 Muestras requeridas y momento de obtención Se recogerán 10 ml de sangre periférica durante el período de selección de este estudio que se procesarán para obtener el suero. 8.2.2 Marcadores que se determinarán Las concentraciones basales de AAG en suero se determinarán en todos los pacientes, en un laboratorio central, mediante un ensayo inmunoturbimétrico validado analíticamente. 8.3 Eficacia Para que se considere que un paciente es evaluable para determinar la eficacia deberá haberse sometido a una evaluación basal del estado de la enfermedad, haber recibido al menos un ciclo completo de tratamiento y haberse sometido al menos a una evaluación de seguimiento del estado de la enfermedad. La evaluación de la eficacia se realizará de acuerdo con los criterios del grupo IMWG. A este efecto, en la visita de selección, antes del inicio de cada ciclo y en la visita correspondiente al final del tratamiento, se determinará el valor de componente monoclonal en suero y de excreción de cadenas ligeras en orina (y las FLC en suero, si así se requiere). A la hora de evaluar si se ha alcanzado una respuesta completa, también se realizarán pruebas de inmunofijación en suero y orina, y se determinará el grado de infiltración de células plasmáticas en la médula ósea y la razón de FLC en el suero. Versión 3.0, 06 febrero 2015 56 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 9. EVALUACIONES DE LA SEGURIDAD 9.1 Toxicidad limitante de dosis (DLT) 9.1.1 Definición y criterios para determinar la toxicidad limitante de dosis (DLT) Por «toxicidad limitante de dosis» (DLT) se entiende cualquier AE o valor analítico anormal que se considere clínicamente relevante y relacionado con el PEI o con la combinación que se estén evaluando, y no relacionado con la progresión de la enfermedad, con cualquier enfermedad intercurrente o medicación concomitante, y que se produzca durante los primeros 28 días posteriores a la administración de la primera dosis de cualquier PEI. La DLT se evaluará únicamente en los pacientes que se incluyan en la fase I del estudio, y solo durante el primer ciclo. A la hora de definir la DLT, los AE y los valores analíticos anormales se evaluarán basándose en las siguientes toxicidades recogidas en los CTCAE del NCI, versión 4.03 (véase el anexo 8), durante los 28 días posteriores a la primera dosis de tratamiento. La DLT será determinada por la aparición de cualquiera de los siguientes AE durante el ciclo 1 (28 días después de la primera dosis de tratamiento), siempre que estos se consideren posible, probable o definitivamente relacionados con el tratamiento. Cualquier toxicidad no hematológica de grado 4. Cualquier toxicidad no hematológica de grado 3 que se prolongue durante > 7 días. Neutropenia de grado 4 que se prolongue durante > 7 días o que esté asociada con fiebre infecciosa (> 38,5 ºC en dos determinaciones). Trombocitopenia de grado 4, que bien se prolongue durante > 7 días o que se asocie con la presencia de hemorragia clínicamente significativa. Cualquier aplazamiento > 7 días en la administración de una dosis programada de Filanesib o pomalidomida en el ciclo 1, debido a que el paciente no se recupere de la toxicidad relacionada con el tratamiento. Versión 3.0, 06 febrero 2015 57 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) No administración de > 50 % de las dosis previstas de Filanesib o pomalidomida en el ciclo 1, debido a la presencia de AE relacionados con el tratamiento. Si bien el proceso de incremento de dosis viene determinado por las evaluaciones de la seguridad que se realicen durante los 28 días posteriores a la administración de la primera dosis de tratamiento, la toxicidad acumulada que se observe en administraciones posteriores debería considerarse también a la hora de incrementar la dosis y adoptar decisiones relativas a la selección de la misma (es decir, incrementos de dosis más pequeños, ampliación de un nivel de dosis determinado, niveles intermedios de dosis), de acuerdo con el criterio del CMD. 9.1.2 Seguimiento de las toxicidades limitantes de dosis En caso de que un paciente experimente una DLT, el tratamiento se suspenderá y se realizará seguimiento del paciente al menos una vez a la semana (durante 4 semanas), y posteriormente cada 4 semanas, hasta que el acontecimiento se resuelva o estabilice (lo que acontezca primero). Los pacientes que experimenten una DLT durante el primer ciclo podrán continuar recibiendo tratamiento si la toxicidad se resuelve y puede tratarse de acuerdo con las directrices relativas a los ajustes de dosis que se muestran a continuación. Sin embargo, la DLT se tendrá en cuenta a la hora de evaluar la MTD para dicha cohorte. 9.2 Criterios que han de considerarse a la hora de comenzar un nuevo ciclo Podrá iniciarse un nuevo ciclo de tratamiento el día 1 programado si se cumplen todas las siguientes condiciones: RAN ≥ 1,0 x 109/l. Recuento plaquetario ≥ 50 x 109/l. No haber recibido trasfusiones de plaquetas en los 3 días previos. Que el resto de toxicidades hayan retornado a un grado ≤ 2 o a los valores basales. Versión 3.0, 06 febrero 2015 58 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) En caso de que estas condiciones no se satisfagan el día 1 de un nuevo ciclo, el paciente será evaluado semanalmente, y no se iniciará un nuevo ciclo de tratamiento hasta que la toxicidad se haya resuelto, según se ha descrito anteriormente. 9.3 Criterios para la administración de cualquier otra dosis durante el ciclo, y reducciones de dosis En caso de que se observe toxicidad, la dosis se ajustará a cada paciente, tanto en la fase I como en la fase II. Sin embargo, durante el primer ciclo de la fase I no está permitido realizar ajustes de dosis, a menos que el paciente experimente una DLT. Una vez que a un paciente se le asigne un nivel de dosis no se permite incrementarla. La dosis podrá ajustarse tanto en el primer ciclo de la fase II como en todos los ciclos posteriores de la fase I y de la fase II. En caso de que las toxicidades no puedan tratarse ajustando la dosis, el paciente deberá ser retirado del ensayo. Cualquier ajuste de la dosis que no esté contemplado en el protocolo podrá realizarse únicamente tras consultar con el CMD. La administración de los fármacos del estudio se interrumpirá en caso de que se produzca una toxicidad relacionada con el tratamiento que persista, a pesar de realizar los ajustes de dosis adecuados, o si se produce cualquier otra toxicidad que, de acuerdo con el criterio del investigador, justifique interrumpir la administración de los mismos. Los pacientes podrán continuar recibiendo tratamiento en tanto en cuanto no se documente la progresión de la enfermedad, y siempre que el fármaco del estudio sea tolerado, sin que se produzcan toxicidades inaceptables. En caso de que se observen toxicidades relacionadas con el tratamiento, este podrá continuar administrándose únicamente si dichas toxicidades se han resuelto, hasta alcanzar el nivel basal o un grado ≤ 2 (de acuerdo con los Criterios Terminológicos Comunes para los Acontecimientos Adversos), o según se especifica en este apartado del protocolo. En caso de que un paciente requiera un aplazamiento del tratamiento ≥ 21 días (respecto a la última dosis del tratamiento), el tratamiento del estudio deberá interrumpirse de forma permanente. No obstante, los pacientes que se Versión 3.0, 06 febrero 2015 59 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) encuentren en esta situación y estén obteniendo un beneficio clínico del tratamiento del estudio podrán continuar recibiendo dicho tratamiento, si el CMD está de acuerdo y una vez que la toxicidad se haya resuelto. 9.3.1 Filanesib Las reducciones de la dosis de Filanesib (cuyos niveles de dosis se muestran en la tabla 1) que se deban a la presencia de toxicidad hematológica deberán realizarse de acuerdo con las directrices que se recogen en la tabla 3. Cualquier paciente que experimente una toxicidad no hematológica de grado ≥ 3, que esté posiblemente relacionada con Filanesib, pomalidomida o la combinación, deberá dejar de recibir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelva a un grado ≤ 2 o a los niveles basales, y el tratamiento deberá reiniciarse reduciendo la dosis de Filanesib 1 nivel de dosis, en caso de que se considere que el AE está relacionado con este fármaco (véase la tabla 4). Tabla 1: Niveles de reducción de la dosis de Filanesib 2 Niveles de dosis de Filanesib (mg/m ) 1,5 1,25 1 0,75 9.3.2 Pomalidomida Las reducciones de la dosis de pomalidomida (cuyos niveles de dosis se muestran en la tabla 2) que se deban a la presencia de toxicidad hematológica deberán realizarse de acuerdo con las directrices que se recogen en la tabla 3. Cualquier paciente que experimente una toxicidad no hematológica de grado ≥ 3, que esté posiblemente relacionada con Filanesib, pomalidomida o la combinación, deberá dejar de recibir el tratamiento hasta que la toxicidad se resuelva a un grado ≤ 2 o a los niveles basales, y el tratamiento deberá reiniciarse Versión 3.0, 06 febrero 2015 60 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) reduciendo la dosis de pomalidomida 1 nivel de dosis, en caso de que se considere que el AE está relacionado con este fármaco (véase la tabla 4). Tabla 2: Niveles de reducción de la dosis de pomalidomida. Niveles de dosis de pomalidomida (mg) 4 3 2 1 Versión 3.0, 06 febrero 2015 61 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Tabla 3: Directrices para el tratamiento de las toxicidades hematológicas probable, posible o definitivamente relacionadas con Filanesib o pomalidomida. Toxicidad hematológica 9 RAN > 1x10 /mm 3 Medida No hay que adoptar ninguna medida. Continuar la administración de los fármacos del estudio e Neutropenia de grado 3 9 iniciar/continuar administrando G-CSF. 3 (RAN 0,5 - 1x10 /mm ) Realizar un hemograma semanal. Suspender el tratamiento e iniciar/continuar administrando G-CSF. Neutropenia de grado 4 9 Realizar un hemograma semanal. 3 (RAN < 0,5x10 /mm ) Reiniciar el tratamiento cuando el paciente se haya recuperado (esto 3 es, cuando la toxicidad presente un grado ≤ 2 [RAN > 1000/mm ]), a 1ª aparición las mismas dosis. Suspender el tratamiento e iniciar/continuar administrando G-CSF. Neutropenia de grado 4 9 Realizar un hemograma semanal. 3 (RAN < 0,5x10 /mm ) Reiniciar el tratamiento cuando el paciente se haya recuperado (esto 3 es, cuando la toxicidad presente un grado ≤ 2 [RAN > 1000/mm ]), Posteriores apariciones reduciendo un nivel de dosis uno de los fármacos del estudio: o (En primer lugar, reducir la dosis de Filanesib; en segundo lugar, la Neutropenia febril de pomalidomida; en tercer lugar, la de Filanesib; en cuarto lugar, la de pomalidomida…). Plaquetas > 50.000/mm 3 No hay que adoptar ninguna medida. Suspender el tratamiento. Trombocitopenia de grado 3 9 Realizar un hemograma semanal. 3 (plaquetas 25 – 50 x10 /mm ) 1ª aparición Reiniciar el tratamiento cuando el paciente se haya recuperado (esto es, cuando la toxicidad presente un grado ≤ 2 9 3 [plaquetas > 50x10 /mm ), a las mismas dosis. Trombocitopenia de grado 3 9 Suspender el tratamiento. 3 (plaquetas 25 – 50 x10 /mm ) Posteriores apariciones Realizar un hemograma semanal. Reiniciar el tratamiento cuando el paciente se haya recuperado (esto o es, cuando la toxicidad presente un grado ≤ 2 Trombocitopenia de grado 4 [plaquetas > 50x10 /mm ), reduciendo un nivel de dosis uno de los 9 3 (Plaquetas < 25 x 10 /mm ) Versión 3.0, 06 febrero 2015 9 fármacos del estudio: 62 3 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) (En primer lugar, reducir la dosis de Filanesib; en segundo lugar, la de pomalidomida; en tercer lugar, la de Filanesib; en cuarto lugar, la de pomalidomida…) Tabla 4: Directrices para el tratamiento de las toxicidades no hematológicas probable, posible o definitivamente relacionadas con Filanesib o pomalidomida. Toxicidad no hematológica G<3 Medida No hay que adoptar ninguna medida con respecto al tratamiento con los fármacos del estudio. Suspender el tratamiento con los fármacos del estudio. Reiniciar el tratamiento cuando el paciente se haya recuperado (esto es, cuando la toxicidad retorne a un grado ≤ 2 o a los valores basales), reduciendo un nivel de dosis el fármaco del estudio que el G≥3 investigador considere que con mayor probabilidad es responsable de la toxicidad. No es necesario reducir la dosis en caso de que un paciente experimente náuseas, vómitos, diarrea o estreñimiento de grado 3 durante < 48 horas. Versión 3.0, 06 febrero 2015 63 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 9.3.3 Dexametasona En caso de que un paciente experimente cualquier toxicidad que se considere relacionada con dexametasona, la dosis de dicho fármaco deberá reducirse de acuerdo con las tablas 6 y 7. Si un paciente no puede tolerar el nivel de dosis -2, deberá interrumpirse la administración de dexametasona y el paciente podrá continuar recibiendo Filanesib y pomalidomida, siempre que no exista ninguna otra toxicidad significativa que sea atribuible a estos fármacos. Tabla 5: Niveles de reducción de la dosis de dexametasona. Dosis inicial 40 mg semanales 20 mg semanales* Nivel de dosis - Nivel de dosis - 1 2 20 mg 10 mg semanales semanales 10 mg - semanales * Pacientes > 75 años. Versión 3.0, 06 febrero 2015 64 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Tabla 6: Directrices para el tratamiento de las toxicidades relacionadas con dexametasona. Toxicidad Medida Mantener la dosis y tratar con bloqueantes de los receptores de la histamina (H2) o equivalente. Dispepsia de grado 1-2 Reducir un nivel de dosis si los síntomas persisten. Suspender la dosis hasta que los síntomas se controlen. Añadir un bloqueante de los Dispepsia de grado ≥ 3 receptores H2 o equivalente, y reducir un nivel de dosis cuando se reinicie el tratamiento. Administrar diuréticos según sea preciso, y Edema de grado ≥ 3 reducir un nivel de dosis. Suspender la dosis hasta que los síntomas se Confusión o alteración del estado de ánimo de resuelvan. Cuando se reinicie el tratamiento se grado ≥ 2. deberá realizar una reducción de un nivel de dosis. Suspender la administración de la dosis hasta Debilidad muscular (miopatía esteroidea) que la debilidad muscular presente un grado ≤ 1. ≥ grado 2 Cuando se reinicie el tratamiento se deberá realizar una reducción de un nivel de dosis. Tratar con insulina o hipoglucemiantes orales, Hiperglucemia de grado ≥ 3 según sea preciso. Reducir un nivel de dosis Interrumpir la administración del tratamiento con Pancreatitis aguda dexametasona. Suspender la administración de la dosis hasta Otros acontecimientos adversos relacionados que el AE presente un grado ≤ 2. Cuando se con dexametasona de grado ≥ 3 reinicie el tratamiento se deberá realizar una reducción de un nivel de dosis. Versión 3.0, 06 febrero 2015 65 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 9.3.4 Filgrastim En caso de que un paciente no presente neutropenia o esta sea de grado 1 (RAN ≥ 1,5x109/mm3), deberá reducirse la dosis de filgrastim (incluido el número de días de administración) y/o podrá considerarse la interrupción de la administración de filgrastim. En caso de que el paciente vuelva a experimentar neutropenia, la administración de filgrastim podrá reiniciarse a discreción del investigador. En cualquier momento podrá interrumpirse la administración de filgrastim, o modificarse su pauta posológica, en respuesta a un AE (por ejemplo, leucocitosis). En caso de que se aplace el tratamiento con Filanesib, la administración de filgrastim deberá aplazarse en consecuencia, de tal forma que se inicie 1 día después de la segunda dosis diaria consecutiva de Filanesib. 9.4 Seguimiento de las toxicidades Se realizará seguimiento de los pacientes que dejen de recibir temporal o permanentemente el tratamiento del estudio debido a la presencia de un AE o de un valor analítico anormal, al menos una vez a la semana, durante 4 semanas, y posteriormente al menos cada 4 semanas, hasta que el acontecimiento se resuelva o estabilice (lo que acontezca primero). En caso de que el paciente no se recupere de cualquier toxicidad (hematológica o no hematológica), y ello impida que se reinicie la administración de los fármacos en fase de investigación (Filanesib y pomalidomida) durante más de 4 semanas, ello motivará que se retire permanente al paciente del ensayo, a menos que este esté obteniendo un claro beneficio clínico y el CMD apruebe que se continúe administrando el tratamiento una vez que el paciente se recupere de la toxicidad. Las evaluaciones que se realicen deberán documentarse y recogerse en el CRD. Versión 3.0, 06 febrero 2015 66 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 10. PROCEDIMIENTOS DEL ESTUDIO 10.1 Evaluación de la enfermedad La eficacia se evaluará de acuerdo con los criterios modificados del grupo IMWG (anexo 3). Todas estas evaluaciones se realizarán en un laboratorio local. Para ello, la enfermedad se evaluará con los siguientes parámetros en los momentos indicados. Electroforesis de proteína M en suero y orina (S-PEP y U-PEP) con determinación independiente del componente M. o Durante el período de selección. o Cada mes (antes del inicio de cada ciclo). o En la visita de final de tratamiento. o Cada dos meses durante el período de seguimiento (en los pacientes que no hayan presentado progresión de la enfermedad). o Para confirmar cualquier respuesta/progresión/recaída, deberá realizarse una segunda medición de forma consecutiva. Inmunofijación en suero y orina (S-IF y U-IF). o Durante el período de selección. o Para confirmar la CR, cuando los resultados de la S-PEP o la U-PEP se vuelvan negativos (ausencia de componente M evaluable). Para confirmar una CR se requieren dos evaluaciones negativas. Cadena ligera libre en suero (sFLC). o Durante el período de selección. o Para evaluar la posibilidad de una stringent CR (sCR) en pacientes que hayan alcanzado una CR. o En los pacientes que presenten MM oligosecretor, en los que la enfermedad sea mensurable únicamente por las sFLC en el momento de inclusión en el estudio, deberá determinarse los valores de sFLC en los mismos momentos que se hayan definido para la realización de la S–PEP o la U-PEP. Versión 3.0, 06 febrero 2015 67 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Aspirado de médula ósea, con análisis de la morfología, citometría de flujo y FISH (la prueba FISH se realizará únicamente durante la selección). o Durante el período de selección. o Para confirmar la CR, cuando los resultados de la S-PEP o la U-PEP se vuelvan negativos (ausencia de componente M evaluable). Serie ósea. o Durante el período de selección. Si se dispone de los resultados de una serie ósea realizada en el transcurso de las 8 semanas previas a la visita de selección, y si no existe ninguna indicación clínica para que dicha prueba se repita, no es necesario realizar dicha serie de radiografías óseas en la visita de selección. o Siempre que durante el transcurso del estudio exista la sospecha clínica de que se haya producido la progresión de la enfermedad, con la presencia de un acontecimiento de tipo esquelético. Deberán realizarse evaluaciones de los plasmocitomas del tejido blando únicamente en caso de que exista una sospecha clínica. En este caso, los plasmocitomas deberían evaluarse mediante evaluaciones clínicas (si es posible), TC o RMN. La misma técnica debería realizarse cuando se lleve a cabo la evaluación de seguimiento. Debería evaluarse en los siguientes momentos puntuales: o Durante el período de selección. o Cada cuatro meses durante el tratamiento y el período de seguimiento, a menos que el paciente haya experimentado progresión de la enfermedad anteriormente. 10.2 Otras evaluaciones 10.2.1 Antecedentes y exploraciones clínicas Antecedentes médicos/quirúrgicos: incluye los antecedentes relevantes de patologías previas/asociadas distintas al tumor. Antecedentes relativos a la enfermedad: incluye la fecha del diagnóstico inicial, el estadio y la extensión de la enfermedad, los tratamientos antineoplásicos previos (tipo y respuesta que el paciente haya alcanzado con Versión 3.0, 06 febrero 2015 68 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) dichos tratamientos), estado de la enfermedad en el momento de la inclusión (resistencia primaria, resistencia al último tratamiento o recurrente). Medicaciones concomitantes Exploración física: exploración de los principales sistemas corporales basándose en los síntomas observados. Peso, estatura (en el momento basal) y cálculo del área de superficie corporal en cada ciclo. Constantes vitales: tensión arterial; frecuencia cardíaca. Categoría funcional: ECOG Electrocardiograma de 12 derivaciones. 10.2.2 Pruebas analíticas Hematología: hemoglobina, recuento de leucocitos (con fórmula leucocitaria), recuento plaquetario. Bioquímica sanguínea con evaluación de: o Glucosa, albúmina, proteínas totales, lipasa. o Ionograma y función renal: sodio, potasio, cloruro, calcio, magnesio, fosfato, ácido úrico, nitrógeno ureico en sangre (BUN), creatinina sérica y aclaramiento estimado de creatinina. o Pruebas de función hepática: SGOT (AST), SGPT (ALT), bilirrubina (total y directa), FA, lactato deshidrogenasa (LDH). Coagulación: TP/INR, TPT. Análisis de orina: sangre, proteína, glucosa, pH, cetonas, bilirrubina, leucocitos, nitratos, gravedad específica. Prueba de embarazo: las mujeres con capacidad de gestación deben tener dos pruebas de embarazo negativas en suero antes de iniciar el tratamiento del estudio. La primera prueba de embarazo debe realizarse en los 10-14 días previos al inicio del tratamiento del tratamiento del estudio y la segunda debe realizarse en las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio. Concentración sérica basal de AAG: se recogerán 10 ml de sangre periférica (antes de la dosis correspondiente al día 1 del ciclo 1) y será procesada para obtener el suero donde se llevará a cabo la determinación. Versión 3.0, 06 febrero 2015 69 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 10.2.3 Otros El investigador deberá proceder de acuerdo al plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo con pomalidomida, de acuerdo con lo especificado en el Anexo 9 de este protocolo. Versión 3.0, 06 febrero 2015 70 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 10.3 Calendario de visitas Tabla 7: Calendario de visitas y procedimientos que deberán realizarse en cada visita. VISITA DE EVALUACIÓN Semanalmente Día 1 SELECCIÓN de Semanalmente (Entre el día - cada durante el C1 28 y el día -1) ciclo durante el C1 y, a partir del C2, el día 15 de cada ciclo Visita correspondiente al final de Día 14 tras Día 28 tras retirada del retiradade tratamiento tratamiento Período de seguimiento (bimensual) f tratamiento Consentimiento X informado Antecedentes médicos / quirúrgicos X Antecedentes relativos a la X enfermedad Medicaciones X X X Exploración física X X X Constantes vitales X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X X concomitantes X Peso y estatura (superficie corporal) Categoría funcional ECOG Hematología a Bioquímica Evaluación de la enfermedadb Coagulacióna X Análisis de orina X Prueba de embarazo (Mujeres con capacidad de X X X2 X X X2 gestación1) Plan de gestión de riesgos para la prevención del X embarazo 1 Se considera mujer sin capacidad de gestación: Menopausia natural durante al menos 24 meses consecutivos, histerectomía, o salpingo-ooforectomía bilateral. 2 Solo mujeres con capacidad de gestación y ciclos irregulares Versión 3.0, 06 febrero 2015 71 X Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Aspirado de médula óseac X ECG X Serie de radiografías X óseas Evaluación de la EEM d X e e X X Acontecimientos X adversos Supervivencia X X AAG X X X X g X * Días 4, 8 y 15 (ciclos 1-3). Días 8, 15 y 22 (ciclos 4-12). a) En el apartado 10.2.2 se incluyen especificaciones relativas a las pruebas requeridas. b) En el apartado 10.1 se incluyen especificaciones relativas a las pruebas requeridas. c) Debería repetirse en el momento en el que desaparezca el componente M, a fin de confirmar la CR. El análisis de la morfología, el inmunofenotipado y la FISH se deben realizar en la muestra de médula ósea obtenida durante la selección, mientras que en el momento en el que se observa una CR se realizará un análisis de la morfología y del inmunofenotipado. Véase el apartado 10.1. d) Únicamente cuando exista una sospecha clínica. Véase el apartado 10.1. e) Se realizará únicamente en aquellos pacientes que presenten EEM en el momento de inclusión o en caso de que exista sospecha clínica. En estos casos debería realizarse cada 4 ciclos, tanto durante el tratamiento como durante el período de seguimiento. Véase el apartado 10.1. f) Únicamente en aquellos pacientes que no hayan presentado progresión de la enfermedad. En los pacientes que hayan experimentado progresión de la enfermedad, únicamente se evaluará la supervivencia. g) Se recogerá antes de la dosis, únicamente antes del día 1 del ciclo 1. 11. MONITORIZACIÓN Y NOTIFICACIÓN DE LOS DATOS DE SEGURIDAD Versión 3.0, 06 febrero 2015 72 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 11.1 Seguimiento, registro y comunicación de acontecimientos adversos Un acontecimiento adverso (AE) es cualquier acontecimiento médico nocivo, no intencionado o desfavorable que se produzca o empeore en un paciente en el transcurso de un estudio. Puede tratarse de una nueva enfermedad concurrente, del empeoramiento de una enfermedad concomitante, de una lesión o de cualquier deterioro concomitante del estado de salud del paciente, incluyendo sus resultados analíticos (según los criterios indicados a continuación), con independencia de su causa. Cualquier empeoramiento (es decir, toda variación adversa y clínicamente significativa de la frecuencia o la intensidad de una dolencia que estuviera presente antes del tratamiento del estudio) debe considerarse un AE. El diagnóstico o síndrome, y no cada uno de los signos y síntomas de dicho diagnóstico o síndrome, debe registrarse en la página de AE del Cuaderno de Recogida de Datos (CRD). Los valores analíticos anormales o los resultados anormales en las pruebas realizadas constituyen acontecimientos adversos únicamente si se asocian con signos o síntomas clínicos, se consideran clínicamente significativos o requieren una intervención (por ejemplo, cualquier alteración hematológica que requiera la administración de una transfusión o tratamiento con citocinas), y deberían recogerse en la sección «Acontecimientos Adversos» del CRD de acuerdo con los signos, síntomas o diagnóstico asociados con los mismos. Por otra parte, los valores analíticos anormales, que se den de forma aislada y se consideren clínicamente significativos (por ejemplo, que motiven la interrupción de la participación en el estudio o que den lugar o constituyan en sí mismos un acontecimiento adverso grave) deberían recogerse en la sección «Acontecimientos Adversos» del CRD. La sobredosis accidental o intencionada (asociada o no a un AE), el abuso, la abstinencia o la toxicidad de un medicamento en investigación, así como la sensibilidad a éste, debe comunicarse como AE. Si la sobredosis está asociada a un AE deben comunicarse por separado la sobredosis y el acontecimiento adverso. Se vigilará cuidadosamente la aparición de AE en todos los pacientes durante el estudio. Se vigilarán todos o algunos de los siguientes parámetros: síntomas clínicos, datos analíticos, anatomopatológicos, radiológicos o quirúrgicos y resultados de la exploración física o de otras pruebas o procedimientos pertinentes. Versión 3.0, 06 febrero 2015 73 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) El investigador debe registrar todos los AE que se produzcan desde el momento en que el paciente firma el consentimiento informado hasta 28 días después de la última dosis del medicamento en investigación o hasta la última visita del estudio, cualquiera que sea el periodo más largo. Los AE y los acontecimientos adversos graves (SAE) deben registrarse en la página de AE del CRD y en los documentos fuente del paciente. Todos los SAE deben comunicarse al promotor, mediante el formulario de comunicación de SAE u otro formulario autorizado equivalente, en un plazo de 24 horas desde que el investigador tenga conocimiento del acontecimiento. Datos de contacto para la notificación de SAE: Adknoma Health Research Departamento de Farmacovigilancia FAX: 93 206 66 67 11.2 Valoración de los acontecimientos adversos Un investigador cualificado valorará todos los acontecimientos adversos con respecto a su: 11.2.1 Gravedad Un acontecimiento adverso grave (SAE) es todo AE que, a cualquier dosis: produzca la muerte; amenace la vida (un AE que, a juicio del investigador, conlleve un riesgo inmediato de muerte); haga necesaria la hospitalización o la prolongación de ésta (se define hospitalización como un ingreso hospitalario, con independencia de la duración de la estancia); produzca invalidez o incapacidad persistente o significativa (alteración sustancial de la capacidad del paciente para llevar a cabo actividades normales); dé lugar a una anomalía congénita o defecto de nacimiento; constituya un acontecimiento médico importante. Los acontecimientos médicos importantes son aquellos que, aunque sin amenazar la vida de forma inmediata ni provocar la muerte, hospitalización o Versión 3.0, 06 febrero 2015 74 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) invalidez, pueden poner en peligro al paciente o hacer necesaria una intervención médica o quirúrgica para prevenir uno de los desenlaces descritos arriba. Se aplicarán criterios médicos y científicos para decidir si un AE debe considerarse grave. Se realizará un seguimiento del desarrollo de segundas neoplasias malignas primarias como acontecimientos de interés, y deben comunicarse como acontecimientos adversos graves con independencia del tratamiento que esté recibiendo el paciente. Así, debe comunicarse toda segunda neoplasia maligna primaria, con independencia de su relación causal con los fármacos del estudio, que se produzca en cualquier momento en el transcurso del estudio, desde la firma del consentimiento informado hasta e incluyendo cualquiera visita de seguimiento aplicable en este estudio. Los acontecimientos relativos a una segunda neoplasia maligna primaria deben comunicarse mediante un formulario de comunicación de SAE y deben considerarse «acontecimientos importantes desde el punto de vista médico» aunque no cumplan otros criterios de gravedad; estos acontecimientos deben registrarse también en la(s) página(s) correspondiente(s) del CRD y en los documentos fuente del paciente. En el momento de su comunicación como acontecimiento adverso grave, debe aportarse documentación del diagnóstico de la segunda neoplasia maligna primaria (por ejemplo, resultados histológicos o citológicos confirmatorios, radiografías, TAC, etc.). La hospitalización por una de las causas indicadas a continuación no se considera un SAE: Un procedimiento habitual para la administración del tratamiento del protocolo. Sin embargo, la hospitalización o la prolongación de ésta por una complicación de la administración del tratamiento debe comunicarse como SAE. El tratamiento o seguimiento habitual de la indicación en estudio, no asociado a un empeoramiento de la enfermedad. La transfusión de sangre o plaquetas como tratamiento habitual de la indicación en estudio. Sin embargo, la hospitalización o la prolongación de ésta por una complicación de dicha transfusión debe comunicarse como SAE. Versión 3.0, 06 febrero 2015 75 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Una prueba o un procedimiento relacionados con la enfermedad o el protocolo (por ejemplo, una intervención quirúrgica, prueba de imagen, endoscopia, obtención de muestras para pruebas analíticas, obtención de muestras de médula ósea). Sin embargo, la hospitalización o la prolongación de ésta por una complicación de dichos procedimientos debe comunicarse como SAE. La hospitalización o la prolongación de ésta por motivos técnicos, prácticos o sociales en ausencia de un AE. Un procedimiento programado (es decir, previsto antes del inicio del tratamiento del estudio); debe registrarse en el documento fuente y en el CRD. La hospitalización o la prolongación de ésta por una complicación debe comunicarse como SAE. El tratamiento programado de una dolencia que estuviera presente antes del tratamiento del estudio, no relacionada con la indicación en estudio. La observación o el tratamiento ambulatorios de urgencia que no den lugar a un ingreso, a menos que cumplan algún otro de los criterios de gravedad indicados más arriba. Si un AE se considera grave, deben cumplimentarse la página o pantalla de AE del CRD y el formulario de comunicación de SAE. El investigador debe indicar la severidad, las fechas de inicio y finalización, la relación con el medicamento en investigación, las medidas adoptadas respecto al medicamento en investigación y el desenlace de cada uno de los SAE. 11.2.2 Severidad/Intensidad Tanto en el caso de los AE como en el de los SAE, el investigador debe valorar la severidad/intensidad del acontecimiento. La severidad/intensidad de los acontecimientos adversos (AE) se clasifica basándose en los síntomas del paciente de acuerdo a la versión actual de los criterios de toxicidad comunes para acontecimientos adversos (CTCAE Version 4.03) del National Cancer Institute (NCI), que pueden consultarse por internet en la siguiente dirección del NCI: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_201006-14_QuickReference_8.5x11.pdf Versión 3.0, 06 febrero 2015 76 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Si un acontecimiento concreto no figura en la escala de toxicidad de los CTCAE del NCI, se utilizará la siguiente escala para la clasificación de su severidad/intensidad: • Grado 1 = Leve - molestia leve o transitoria, sin limitación en la actividad, no requiere de intervención médica / tratamiento • Grado 2 = Moderado - leve a moderada limitación de la actividad, algún tipo de asistencia puede ser necesaria, requiere una mínima o ninguna intervención médica / tratamiento • Grado 3 = Intenso - una marcada limitación de la actividad, por lo general se requiere algún tipo de asistencia, se requiere intervención médica /tratamiento, la hospitalización es posible • Grado 4 = Potencialmente mortal - invalidante, es necesaria asistencia, intervención médica / tratamiento, y hospitalización o cuidados paliativos • Grado 5 = Muerte – el resultado del acontecimiento es la muerte El término «severo» se suele utilizar para describir la intensidad de un acontecimiento determinado (como el infarto de miocardio leve, moderado o severo). Sin embargo, la importancia del acontecimiento en sí puede ser relativamente pequeña desde el punto de vista médico (como la cefalea severa). Este criterio no es el mismo que en el término «grave», que se basa en criterios relativos al desenlace del acontecimiento o a las medidas adoptadas y se asocia a acontecimientos que suponen una amenaza para la vida o la funcionalidad del paciente. Es la gravedad, y no la severidad, la que sirve de guía para el establecimiento de las obligaciones legales. 11.2.3 Relación causal El investigador clasificará la relación de causalidad entre la administración del medicamento en investigación y la aparición de un AE o SAE como «sospechosa» o «no sospechosa», según las siguientes definiciones: No La relación temporal entre el acontecimiento adverso y la sospechosa: administración del medicamento en investigación hace que la relación causal sea poco probable o remota; o bien, otros medicamentos, intervenciones terapéuticas o Versión 3.0, 06 febrero 2015 77 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) afecciones subyacentes explican de manera satisfactoria el acontecimiento observado. Sospechosa: La relación temporal entre el acontecimiento adverso y la administración del medicamento en investigación hace que la relación causal sea posible; mientras que otros medicamentos, intervenciones terapéuticas o trastornos subyacentes no explican de manera satisfactoria el acontecimiento observado. 11.2.4 Duración Tanto en el caso de los AE como en el de los SAE, el investigador debe indicar las fechas de inicio y finalización del acontecimiento. 11.2.5 Medidas adoptadas El investigador debe comunicar la medida adoptada en relación con el medicamento en investigación como consecuencia del AE o SAE (por ejemplo, suspensión o reducción del medicamento en investigación, como corresponda) e indicar si se administraron tratamientos concomitantes o adicionales para el acontecimiento. 11.2.6 Desenlace El investigador comunicará el desenlace de los acontecimientos, tanto si se trata de un AE como de un SAE. Se realizará un seguimiento de todos los SAE que no se resuelvan tras la retirada del paciente del estudio hasta su recuperación, recuperación con secuelas, no recuperación (muerte por otra causa) o muerte (a causa del SAE). 11.3 Valores analíticos anormales Un valor analítico anormal se considera un AE si la alteración: da lugar a la retirada del estudio requiere tratamiento, modificación de la dosis o interrupción del medicamento en investigación o alguna otra intervención terapéutica se considera importante desde el punto de vista clínico Versión 3.0, 06 febrero 2015 78 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Con independencia de su grado de severidad, sólo las alteraciones analíticas que cumplan un criterio de gravedad deben registrarse como acontecimientos adversos graves. Si la alteración analítica forma parte de un diagnóstico o un síndrome, sólo se registrará dicho diagnóstico o síndrome en la página o pantalla de AE del CRD. Si la alteración analítica no forma parte de un diagnóstico o un síndrome, se registrará como AE. 11.4 Sospecha de reacción adversa grave inesperada (SUSAR) El promotor recogerá las sospechas de reacciones adversas graves inesperadas (SUSAR) y las notificará a las autoridades competentes y a los pertinentes comités, e informará a los correspondientes investigadores de cualquier información relevante relacionada con dichas SUSAR, y que pudiera afectar la seguridad de los pacientes, de conformidad con la directiva 2001/20/CE. Dicha directriz es aplicable a todos los ensayos clínicos con medicamentos de uso humano que se realicen en la Comunidad Europea (al menos un centro de investigación debe estar localizado en la CE), de conformidad con la directiva 2001/20/CE. 11.5 Embarazos 11.5.1 Mujeres con capacidad de gestación Se consideran acontecimientos de comunicación inmediata todos los casos de embarazo y sospechas de embarazo (incluidas las pruebas de embarazo con resultado positivo, con independencia de la edad o la enfermedad) en una paciente en tratamiento con el medicamento en investigación o hasta 28 días después de su última dosis del medicamento en investigación. Para garantizar la seguridad de las pacientes, cualquier embarazo que experimente una paciente mientras esté recibiendo el fármaco del estudio deberá notificarse en el transcurso de las 24 horas posteriores a tener conocimiento del mismo. Si la paciente está tomando el medicamento en investigación, éste debe suspenderse inmediatamente y el paciente debe devolver todo el medicamento sin usar al investigador. El embarazo, la sospecha de embarazo o el resultado positivo Versión 3.0, 06 febrero 2015 79 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) de una prueba de embarazo deben comunicarse inmediatamente al investigador, quien informará inmediatamente al promotor mediante el Formulario de Comunicación de Embarazo, o el Formulario de Informe de SAE o un formulario equivalente aprobado. La exposición de cualquier mujer embarazada (por ejemplo, una cuidadora o una farmacéutica) a pomalidomida también es un acontecimiento de comunicación inmediata. El seguimiento de los embarazos deberá recogerse en el mismo formulario, y deberá incluir una evaluación de la posible relación entre el fármaco del estudio y cualquier desenlace del embarazo. Cualquier SAE que se produzca durante el embarazo deberá recogerse en el Formulario de Notificación de SAE. Deberá recogerse el desenlace del embarazo de las parejas de cualquier paciente varón que haya recibido el fármaco del estudio durante este. Dicha información debería recogerse en el Formulario de Embarazo del Ensayo Clínico. El consentimiento para que pueda recogerse información relativa a los desenlaces del embarazo debería obtenerse en el ICD. Se remitirá a la paciente a un ginecólogo/obstetra, preferentemente con experiencia en toxicidad reproductiva para su posterior valoración y asesoramiento. El investigador realizará un seguimiento de la paciente hasta que el embarazo llegue a término y comunicará inmediatamente su desenlace (ya sea normal o anómalo) al promotor del estudio. Si el desenlace del embarazo es anómalo (por ejemplo, un aborto espontáneo o terapéutico), el investigador debe comunicarlo como AA. Si el desenlace anómalo cumple alguno de los criterios de gravedad, debe comunicarse como SAE, mediante el formulario de comunicación de SAE u otro formulario autorizado equivalente, en un plazo de 24 horas desde que el investigador tenga conocimiento del acontecimiento. Toda muerte neonatal que tenga lugar en los 28 días posteriores al parto, independientemente de la causalidad, debe comunicarse como SAE. Asimismo, todo caso de muerte de un lactante, una vez transcurrido dicho plazo de 28 días, y si el investigador considera que guarda relación con la exposición al medicamento en investigación durante el embarazo, también debe comunicarse por fax u otro medio adecuado, mediante el formulario de comunicación de SAE u otro formulario Versión 3.0, 06 febrero 2015 80 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) autorizado equivalente, en un plazo de 24 horas desde que el investigador tenga conocimiento del acontecimiento. 11.5.2 Varones Si la pareja mujer de un paciente varón en tratamiento con el medicamento en investigación se queda embarazada, el varón en tratamiento con el medicamento en investigación debe comunicarlo al investigador; asimismo, se indicará a su pareja embarazada que debe contactar inmediatamente con su médico. Si se comunica un embarazo en la pareja mujer de un paciente varón, el investigador debe preguntar a la mujer si está de acuerdo en proporcionar información al Departamento de Farmacovigilancia del promotor (que a su vez informará a las compañías farmacéuticas pertinentes) y permitirle hacer un seguimiento del embarazo hasta su término. El investigador comunicará inmediatamente al promotor cualquier información relacionada con el embarazo o sospecha de embarazo (incluida una prueba de embarazo positiva independientemente de la edad) que ocurra en la pareja mujer de un paciente varón en tratamiento con el medicamento en investigación o en los 28 días posteriores a la última dosis del medicamento en investigación. Para ello utilizará el Formulario de Comunicación de Embarazo proporcionado por el promotor, o el Formulario de Informe de SAE o un formulario equivalente aprobado. 11.6 Notificación expeditiva de acontecimientos adversos 11.6.1 Notificación a las Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos El promotor notificará a las Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos pertinentes: - toda información relevante sobre acontecimientos adversos graves e inesperados que se sospeche que puedan estar relacionados con la medicación del estudio, que causen la muerte o amenacen la vida, a la mayor brevedad posible y, en cualquier caso, en un plazo máximo de siete días desde que se tenga conocimiento de ellos. La información de seguimiento relevante de estos casos se notificará posteriormente, en un plazo adicional de ocho días. Versión 3.0, 06 febrero 2015 81 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL - Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) cualquier otro acontecimiento grave e inesperado que se sospeche que está relacionado con la medicación del estudio, a la mayor brevedad posible, pero en un plazo máximo de quince días desde que el investigador tenga conocimiento de ellos. 11.6.2 Comunicación inmediata del investigador al promotor y del promotor a la compañía farmacéutica El investigador informará al promotor de todos los SAE en un plazo de 24 horas a partir de que tenga conocimiento del mismo, para que el promotor pueda dar cumplimiento a sus obligaciones de notificación a las Autoridades Sanitarias en los plazos requeridos. Los datos de contacto para la comunicación de los SAE son: Adknoma Health Research Departamento de Farmacovigilancia FAX: 93 206 66 67 El promotor proporcionará a las compañías farmacéuticas (Celgene y Array Biopharma) una copia de todos los SAE en los que haya habido exposición a un medicamento de las mismas, en un plazo de 24 horas desde que tenga conocimiento del acontecimiento, independientemente de que éste esté descrito o no en el documento de referencia (como el manual del investigador o la ficha técnica) o de que esté relacionado o no con el medicamento en investigación. En el caso de Array Biopharma, las comunicaciones se realizarán a la siguiente dirección de correo electrónico: [email protected] En el caso de Celgene, las comunicaciones se realizarán a la siguiente dirección de correo electrónico: [email protected]. Otros datos de contacto del departamento de Farmacovigilancia : Móvil: +34 630 56 48 73, Fax: +34 91 422 90 95. Asimismo, el promotor enviará a Array Biopharma los informes de sospechas de reacciones adversas graves inesperadas mediante el formulario CIOMS I y hará llegar a ambos laboratorios una copia del informe anual de seguridad, en el momento de su presentación a las Autoridades Sanitarias y a los Comités Éticos. Versión 3.0, 06 febrero 2015 82 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 12. ANÁLISIS ESTADÍSTICO 12.1 Cálculo del tamaño de la muestra Durante la parte del estudio correspondiente a la fase I, se reclutarán al menos tres pacientes evaluables por dosis para determinar la MTD. El tamaño de la muestra entre 9 y 24 pacientes que se requiere para la parte correspondiente a la fase I no tiene ninguna base estadística formal. Se estima que si se cuenta entre tres y seis pacientes por nivel de dosis se tendrán suficientes datos para evaluar la toxicidad de la medicación del estudio, y probablemente se precisarán entre 3-4 cohortes de pacientes para alcanzar la MTD. Una vez que se determine la MTD, se tratarán 32 pacientes adicionales a dicha dosis durante la fase II del ensayo. El objetivo principal de la parte del estudio correspondiente a la fase II es estimar la tasa de respuesta con suficiente exactitud como para poder diseñar el subsiguiente ensayo clínico de fase III. En esta subpoblación de pacientes la tasa de respuesta (≥ MR) que se espera obtener con pomalidomida + dexametasona es aproximadamente del 39 %, mientras que dicha tasa de respuesta es inferior con Filanesib + dexametasona (28 %). Con la combinación esperamos obtener una tasa de respuesta (≥ MR) del 65 %. Por lo tanto, considerando una tasa de respuesta del 39 % para el control histórico (hipótesis nula), y dado que se espera una tasa de respuesta de al menos el 65 % con la combinación propuesta (hipótesis alternativa), durante la fase II se reclutarán 32 pacientes. Este cálculo se ha realizado utilizando la prueba exacta de Fisher para una proporción única, con un alfa bilateral = 0,05 y un β = 0,20. 12.2 Población de análisis El análisis de eficacia incluirá a toda la población por intención de tratar (ITT). Para que se considere que un paciente es evaluable para determinar la eficacia Versión 3.0, 06 febrero 2015 83 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) deberá haberse sometido a una evaluación basal del estado de la enfermedad, haber recibido al menos un ciclo completo de tratamiento y haberse sometido al menos a una evaluación de seguimiento del estado de la enfermedad. En los análisis de seguridad relativos a la administración del tratamiento se incluirá a todos los pacientes que reciban cualquier cantidad del tratamiento del estudio. A los efectos de determinar la MTD, únicamente se considerarán evaluables aquellos pacientes que completen un período de monitorización de la seguridad de 4 semanas de duración, tras la primera administración de cualquier PEI, o que abandonen el estudio antes de la cuarta semana debido a la presencia de una DLT. 12.3 Criterios de valoración del estudio 12.3.1 Criterios principales de valoración Fase I Grado y frecuencia de las toxicidades clínicas y de las toxicidades relacionadas con los parámetros de laboratorio (AE/SAE), DLT, e interrupciones del tratamiento, tras la administración de Filanesib, en combinación con pomalidomida + dexametasona. MTD de la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Fase II Tasa de respuesta (CR + VGPR + PR + MR) al tratamiento con Filanesib + pomalidomida + dexametasona. 12.3.2 Criterios secundarios de valoración Fase II Tiempo hasta el evento (supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión y supervivencia global) tras la combinación Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Correlación entre la eficacia/seguridad de la combinación Filanesib + Pomalidomida + Dexametasona con la concentración sérica basal de AAG (glucoproteína ácida alfa-1) antes de la dosis correspondiente al día 1 del ciclo 1. Versión 3.0, 06 febrero 2015 84 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 12.4 Métodos estadísticos Para la parte del ensayo clínico correspondiente a una fase I los análisis estadísticos tendrán carácter descriptivo, dado que el objetivo de esta fase del estudio es establecer la dosis óptima recomendada de la combinación con Filanesib + pomalidomida + dexametasona. Se presentarán tablas de resumen en las que se incluirán el número de observaciones, la media, la desviación típica, la mediana, el valor mínimo y el valor máximo de las variables continuas, así como el número y porcentaje de datos categóricos en cada categoría. Los resúmenes se presentarán por nivel de dosis y en su conjunto. En relación con la parte del ensayo clínico correspondiente a la fase II, el análisis principal será el cálculo de la tasa de respuesta, que se estimará como la proporción de pacientes evaluables para determinar la eficacia que hayan alcanzado una respuesta (≥ MR). Se calculará un intervalo de confianza del 95 % para la tasa de respuesta, basándose en una distribución binomial exacta. Los análisis secundarios incluirán el cálculo de las tasas de respuestas adicionales, con sus correspondientes intervalos de confianza al 95 % (por ejemplo, ≥ PR). Para analizar los criterios de valoración definidos como «tiempo hasta el evento» (por ejemplo, supervivencia global, supervivencia libre de progresión y tiempo hasta la progresión) se utilizarán técnicas de Kaplan-Meier. Si se considera apropiado, se estimarán las medianas del tiempo hasta los diferentes eventos, junto con los intervalos de confianza al 95 % aproximado. 12.4.1 Análisis de eficacia Las categorías de respuesta de la enfermedad que se utilizarán en los análisis de eficacia serán las recogidas en el consenso modificado del grupo IMWG: respuesta completa (CR), respuesta parcial muy buena (VGPR), respuesta parcial (PR) y respuesta mínima (MR) (en el anexo 4 se definen cada una de estas categorías). También se evaluarán los períodos de supervivencia: Supervivencia global: período comprendido entre el inicio del tratamiento y la fecha del fallecimiento del paciente. Los datos de los Versión 3.0, 06 febrero 2015 85 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) pacientes con los que se haya perdido el contacto se censurarán en la fecha de la última visita. Supervivencia libre de progresión: período comprendido entre el inicio del tratamiento y la progresión de la enfermedad o el fallecimiento del paciente (independientemente de la causa del fallecimiento), lo que acontezca primero. Tiempo hasta la progresión: período comprendido entre el inicio del tratamiento y la progresión de la enfermedad. En el caso de los fallecimientos que se produzcan por causas distintas a la progresión de la enfermedad los datos se censurarán. Estas evaluaciones se realizarán utilizando técnicas de Kaplan-Meier. 12.4.2 Análisis de seguridad Las evaluaciones de seguridad dependerán de la incidencia, intensidad y tipo de los AE, así como de los cambios clínicamente significativos en los hallazgos observados en las exploraciones físicas, constantes vitales y resultados de los análisis clínicos de los pacientes. Las variables de seguridad se incluirán en una tabla, que se presentará para cada uno de los pacientes que reciban cualquier cantidad de los fármacos del estudio. Por otra parte, en otra tabla se incluirá la exposición a los fármacos del estudio y las razones que hayan motivado la interrupción del tratamiento del estudio. Todos los AE que se produzcan durante el estudio se incluirán en listados de datos que se presentarán por paciente. Los AE derivados del tratamiento se incluirán en una tabla. Estos AE son aquellos que se producen después de la administración de la primera dosis del fármaco del estudio y durante los 28 días posteriores a la administración de la última dosis del mismo, aquellos acontecimientos adversos que se consideran relacionados con el fármaco (independientemente de la fecha de aparición del acontecimiento) o cualquier acontecimiento que estuviera presente durante la visita de selección y cuya intensidad empeore, o que posteriormente el investigador considere que está relacionado con cualquiera de los fármacos del estudio. Aquellos acontecimientos que se consideren relacionados con el tratamiento (posible, probable o Versión 3.0, 06 febrero 2015 86 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) definitivamente relacionados con el fármaco) también se incluirán en una tabla. También se presentará una tabla en la que se enumerarán los AE en función de la intensidad máxima alcanzada. En otra tabla también se recogerán los fallecimientos, los SAE y los AE que motiven la interrupción de la participación en el estudio. Por otro lado, se resumirán las variaciones respecto a los parámetros basales de los análisis clínicos que se produzcan durante el estudio, y se tabulará la frecuencia con la que se produzcan valores analíticos anormales, clínicamente significativos. Se resumirán las variaciones observadas en las constantes vitales, de forma similar a los parámetros analíticos, y se tabulará cualquier valor anormal. 12.5 Notificación de desviaciones respecto al plan estadístico Todas las desviaciones respecto al plan estadístico original se incluirán en el informe final del ensayo clínico. 12.6 Comité de Monitorización de Datos Se establecerá un comité de monitorización de los datos, que contará con representantes del promotor del estudio, los investigadores principales, Array BioPharma y Celgene Corporation. 13. ASPECTOS ÉTICOS 13.1 Buena práctica clínica El estudio se llevará a cabo de acuerdo con las directrices de la Conferencia Internacional de Armonización relativas a la buena práctica clínica (ICH-BPC), así como con cualquier requisito regulador pertinente El investigador deberá tener un conocimiento exhaustivo del uso apropiado del fármaco del estudio, según se describe en el protocolo y en el Manual del Investigador. Se conservarán los documentos esenciales, a fin de demostrar la validez del estudio y la integridad de los datos recogidos. Al inicio del estudio deberá establecerse cuáles son los archivos principales, que deberán conservarse durante el estudio, de acuerdo con las pertinentes regulaciones. Versión 3.0, 06 febrero 2015 87 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 13.2 Consideraciones éticas El estudio se llevará a cabo de acuerdo con los principios éticos basados en la Declaración de Helsinki (anexo 7) y las directivas de la UE. El Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) revisará toda la documentación relevante en relación con el estudio, a fin de proteger los derechos, la seguridad y el bienestar de los pacientes. El estudio se llevará a cabo únicamente en los centros que cuenten con la aprobación del CEIC. El investigador proporcionará al CEIC la siguiente documentación: protocolo, manual del investigador, documento de consentimiento informado, anuncios (si corresponde), información por escrito que se haya proporcionado a los pacientes, actualizaciones de seguridad, informes anuales y cualquier enmienda a estos documentos. 13.3 Hoja de información al paciente y documento de consentimiento informado Una vez que la totalidad del estudio se haya explicado, se obtendrá el consentimiento informado por escrito del paciente o de su tutor o representante legal, previamente a que se inicie la participación en el estudio. El método que se utilice para obtener y documentar el consentimiento informado y su contenido debe ser acorde a las Buenas Prácticas Clínicas de la Conferencia Internacional de Armonización y a todos los correspondientes requisitos reguladores. Versión 3.0, 06 febrero 2015 88 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 13.4 Confidencialidad del paciente A fin de mantener la privacidad de los pacientes, se identificará a estos mediante el número de paciente que se les asignará, en todos los cuadernos de recogida de datos, en los registros de contabilidad del fármaco del estudio, y en los informes y comunicaciones del estudio. El investigador concederá a los inspectores y posibles auditores o a sus representantes, así como a las autoridades reguladoras, acceso a las historias clínicas originales de los pacientes, para revisar los datos recogidos en los cuadernos de recogida de datos, así como para auditar el proceso de obtención de los datos. Se mantendrá la confidencialidad de los pacientes, y la identidad de estos no se revelará en la medida en la que así lo permitan la ley y las pertinentes regulaciones, entre otras, la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre sobre protección de datos. 13.5 Cumplimiento del protocolo El investigador llevará a cabo el estudio de conformidad con el protocolo facilitado por la Fundación Pethema, una vez que cuente con la autorización o el dictamen favorable de los CEIC y las pertinentes autoridades sanitarias. El protocolo no podrá enmendarse sin el consentimiento de la Fundación Pethema. Cualquier enmienda al protocolo requiere la aprobación o dictamen favorable por escrito del CEIC antes de que aquella pueda implementarse, a menos que dicha enmienda deba implementarse para evitar un riesgo inmediato para los pacientes. Siempre que las autoridades reguladoras lo permitan, los CEIC podrán llevar a cabo la pertinente revisión y otorgar su aprobación o un dictamen favorable lo antes posible, a fin de que puedan realizarse modificaciones secundarias en los estudios en curso, para los que ya se hubiera obtenido la aprobación o dictamen favorable del correspondiente CEIC. La Fundación Pethema presentará todas las enmiendas al protocolo a las autoridades reguladoras, de conformidad con la legislación vigente. En caso de que se requiera realizar una desviación al protocolo para evitar un riesgo inmediato a los pacientes, el investigador contactará con la Fundación Pethema, si las circunstancias lo permiten, para discutir las medidas que han de adoptarse. Cualquier desviación respecto al protocolo deberá documentarse detalladamente en el CRD y en la documentación original. Versión 3.0, 06 febrero 2015 89 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 13.6 Interrupción prematura del estudio Este estudio podrá finalizarse prematuramente si, de acuerdo con el criterio del promotor, existe una causa suficientemente razonable. El investigador recibirá una notificación por escrito en la que la parte que finalice el estudio comunicará la razón que haya motivado dicha finalización del estudio. Entre otras, las siguientes circunstancias motivarán la interrupción del estudio: Determinación de un riesgo inesperado, significativo o inaceptable para los pacientes. Imposibilidad de reclutar un número aceptable de pacientes. Cumplimiento inadecuado de los requisitos del protocolo. Previsión de que el desarrollo del fármaco del estudio vaya a modificarse, suspenderse o interrumpirse. 13.7 Registro y conservación de datos El investigador conservará todos los registros del estudio de conformidad con los requisitos de las BPC de la ICH y las regulaciones vigentes. 13.8 Responsabilidad y seguro El promotor ha firmado una póliza de seguro que, de acuerdo con sus términos y condiciones, cubre la responsabilidad legal en relación con cualquier daño que los participantes sufran como resultado de esta investigación, que se llevará a cabo en estricta observancia del protocolo científico y los correspondientes estándares profesionales y legislativos. La compañía de seguros es HDI HANNOVER INTERNATIONAL (SPAIN), SEGUROS Y REASEGURADOS, S.A, con su domicilio social en Madrid, C/ Luchana 23 6º; número de póliza: 130/001/009621. Versión 3.0, 06 febrero 2015 90 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 14. CONSIDERACIONES PRÁCTICAS 14.1 Responsabilidades de los participantes en el estudio 14.1.1 Investigador El investigador debe estar de acuerdo con este protocolo y conocer en detalle las propiedades de todos los fármacos utilizados en este ensayo clínico. El investigador deberá entregar al paciente la hoja de información, y prestarle la ayuda necesaria para que aquel comprenda la información contenida en la misma. Es importante que usted informe al paciente de que la participación en el estudio es completamente voluntaria, y que ello no afectará la relación médicopaciente, y de que todas las personas implicadas en el estudio respetarán la confidencialidad de cualquier información relacionada con el paciente. El investigador principal o alguno de sus colaboradores serán responsables de recoger, registrar y notificar con exactitud los datos, y garantizarán que cualquier AE grave o inesperado se notifique a Pethema en un plazo de 24 horas. El investigador deberá informar periódicamente al CEIC del progreso del estudio y será responsable, conjuntamente con el promotor, de la preparación del informe final. 14.1.2 Promotor El promotor del ensayo clínico es la persona física o entidad legal interesada en la realización del ensayo, y suscribe las solicitudes de autorización dirigidas a los Comités Éticos de Investigación Clínica (CEIC) y/o la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), y es responsable del ensayo, lo que incluye su realización, inicio y finalización. El promotor es responsable de garantizar el cumplimiento de la normativa legal relevante. La Fundación Pethema asume las responsabilidades propias del promotor que se estipulan en el artículo 35 del Real Decreto 223/2004 de 6 de febrero de 2004, dispone de todos medios y cuenta con los colaboradores necesarios para asumir dichas responsabilidades con total garantía. Versión 3.0, 06 febrero 2015 91 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 14.2 Auditorías Las autoridades reguladoras, Array BioPharma, Celgene Corporation, el Comité Ético y el grupo de control de calidad clínica del promotor o sus representantes podrán requerir acceso a todos los documentos originales, los cuadernos de recogida de datos del paciente y el resto de la documentación del estudio para realizar una auditoría o inspección en un centro. El investigador debe garantizar el acceso directo a estos documentos, así como prestar su apoyo en todo momento con el desarrollo de estas actividades. 14.3 Contabilidad del fármaco La contabilidad del medicamento del estudio en el centro del ensayo es responsabilidad del investigador. El investigador deberá asegurarse de que el fármaco del estudio se utilice únicamente de conformidad con este protocolo. En los casos en los que esté permitido, el investigador podrá decidir transferir alguna de las responsabilidades relacionadas con la contabilidad del fármaco a un farmacéutico u otra persona cualificada. Se conservarán registros de la contabilidad del fármaco, en los que se indicará la fecha en la que el fármaco se recibió en el centro del estudio, el stock en el centro de investigación, el uso por parte de cada paciente y la devolución al promotor (o la destrucción del fármaco si el promotor lo aprueba). En estos registros se documentará adecuadamente el hecho de que los pacientes reciben las dosis especificadas en el protocolo, y se deberían recoger todos los fármacos del estudio que el promotor haya proporcionado. En los registros de contabilidad se incluirán: fechas, cantidades, números de lote y de serie, fechas de caducidad (si procede) y números de paciente. Todos los fármacos del estudio, tanto los que se hayan utilizado como los que no se hayan utilizado, se conservarán en el centro del estudio hasta que el monitor haya llevado a cabo el inventario de los mismos. Todos los fármacos del estudio utilizados, no utilizados o que hayan caducado se devolverán al promotor o, si se cuenta con la pertinente autorización, se destruirán en el centro del estudio, y ello debería documentarse. Versión 3.0, 06 febrero 2015 92 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 14.4 Conservación de los registros El investigador conservará todos los registros del estudio, de acuerdo con las directrices de buena práctica clínica de la Conferencia Internacional de Armonización y los correspondientes requisitos reguladores. 14.5 Publicaciones de los resultados del ensayo y uso de la información Los resultados de este ensayo clínico se comunicarán en reuniones científicas y se publicarán en una revista científica. Los resultados del ensayo y el artículo se enviarán al promotor al menos 30 días antes de la fecha en la que esté previsto publicarlos o presentarlos. 14.5.1 Normas básicas del ensayo El investigador principal y/o el HOSPITAL se comprometen a no utilizar o transferir a terceras partes, ni revelar y/o publicar los resultados obtenidos en este ensayo sin el consentimiento previo por escrito del promotor de este ensayo. En todo momento deberán respetarse las siguientes condiciones: a) Los resultados de este estudio no pueden publicarse hasta que el ensayo se haya completado o antes, si así lo acuerdan ambas partes, esto es, un investigador y el promotor. b) El promotor no mencionará el nombre de los investigadores sin su consentimiento, excepto en el caso de las referencias a estudios ya publicados. c) El promotor autorizará la publicación de los datos que se obtengan en este ensayo en revistas de prestigio científico, así como su divulgación en talleres y ponencias en el ámbito médico, siempre que se respeten las estipulaciones recogidas en el párrafo a) de este apartado, y que el promotor tenga la posibilidad de revisar el borrador del artículo final al menos 30 días antes. 14.5.2 Condiciones de publicación En cualquier artículo que se elabore en relación con el ensayo clínico llevado a cabo con este protocolo deberían tenerse en cuenta los siguientes puntos: a) En todos los artículos se incluirá el nombre de los centros participantes, y como autores del artículo se incluirá a las personas que hayan Versión 3.0, 06 febrero 2015 93 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) participado en el diseño del estudio, seguimiento, análisis de los resultados y elaboración del informe del estudio. b) Las personas responsables del protocolo también deberán notificar los resultados en congresos científicos y redactar los artículos derivados del protocolo. A estos efectos, y si lo consideran preciso, las personas responsables del protocolo contarán con colaboración a la hora de redactar los artículos. c) Se deja a criterio de las personas responsables del protocolo la decisión de incluir al Gestor de Datos como coautor del pertinente artículo. En caso de que no se le recoja como coautor, debería mencionarse al Gestor de Datos en el apartado de agradecimientos. d) Asimismo, el estadístico (en caso de haberlo) podrá figurar como coautor o aparecer en el apartado de agradecimientos, dependiendo de su grado de participación en el estudio y del criterio de las personas responsables del protocolo. e) Ni el estadístico ni el gestor de datos se contabilizarán a la hora de determinar el número máximo de autores, de acuerdo con el número de casos incluidos por centro. f) Se establecerá un número máximo de autores por centro que participe en el estudio, para su inclusión en el apartado de autoría del artículo. La selección de los casos incluidos se realizará de acuerdo con los criterios relativos a los casos que se hayan proporcionado para el estudio (siempre que sean evaluables y que se haya realizado seguimiento de los mismos hasta la última actualización), y de acuerdo con la siguiente norma: - En relación con los protocolos en los que se recluten menos de 200 pacientes: cada centro tendrá derecho a 1 autor por cada 5 % de pacientes incluidos, respecto al número total de pacientes reclutados en el estudio. En cualquier caso, el número máximo de autores de cualquier publicación será de 15 autores. Dicha limitación también se aplicará a las publicaciones que se realicen en congresos. Versión 3.0, 06 febrero 2015 94 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) g) En caso de que la organización del congreso o las normas editoriales de una revista establezcan alguna limitación en relación con el número de autores, el número de autores se reducirá desde el último autor que tenga derecho a firmar como tal. En caso de que surja cualquier discrepancia, prevalecerán los criterios de las personas responsables del protocolo. h) En un anexo se incluirán todos los centros y personal que hayan participado en el protocolo. Antes de enviar los resultados del estudio para su publicación se proporcionará una copia a cada autor, para que realicen cualquier enmienda y modificación que consideren adecuada. En caso de que no se obtenga ninguna respuesta en el período máximo establecido por la persona responsable del protocolo, se considerará que se está de acuerdo en relación con el contenido del estudio. Teniendo en cuenta que puede existir un número considerable de autores y que en ocasiones las sugerencias pueden ser redundantes, contradictorias o insustanciales, las personas que hubieran redactado el borrador del informe del estudio serán responsables de la versión definitiva del mismo. Versión 3.0, 06 febrero 2015 95 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) 15. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. NEnglJMed. 2004;351(18):1860-73. 2. Petrelli NJ, Winer EP, Brahmer J, Dubey S, Smith S, Thomas C, et al. Clinical Cancer Advances 2009: major research advances in cancer treatment, prevention, and screening--a report from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2009;27(35):6052-69. 3. Kyle RA, Rajkumar SV. Multiple myeloma. Blood. 2008;111(6):2962-72. 4. Kumar SK, Rajkumar SV, Dispenzieri A, Lacy MQ, Hayman SR, Buadi FK, et al. 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Boiani M, Daniel C, Liu X, Hogarty MD, Marnett LJ. The stress protein BAG3 stabilizes Mcl-1 protein and promotes survival of cancer cells and resistance to antagonist ABT-737. J Biol Chem. 2013;288(10):6980-90. 19. Oltersdorf T, Elmore SW, Shoemaker AR, Armstrong RC, Augeri DJ, Belli BA, et al. An inhibitor of Bcl-2 family proteins induces regression of solid tumours. Nature. 2005;435(7042):677-81. 20. Lonial S, Shah JJ, Zonder J, Bensinger WI, Cohen AD, Kaufman JL, et al. Prolonged Survival and Improved Response Rates With ARRY-520 In Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (RRMM) Patients With Low α-1 Acid Glycoprotein (AAG) Levels: Results From a Phase 2 Study. Blood. 2013;122(21):285-. 21. Shah JJ, Thomas S, Weber DM, Wang M, Orlowski R. Phase 1 Study Of The Novel Kinesin Spindle Protein Inhibitor Arry–520 + Carfilzomib(Car) In Patients With Relapsed And/Or Refractory Multiple Myeloma (RRMM). Haematologica. 2013;98(S1):AbstractS579. 22. Humphries MJ, Anderson D, Williams L, Rieger R, Tunquist B, Walker D. ARRY520 Combined With Pomalidomide Displays Enhanced Anti-Tumor Activity In Preclinical Models Of Multiple Myeloma. Blood. 2013;122(21):3167. Versión 3.0, 06 febrero 2015 97 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 1: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) ESCALA DE CATEGORÍA FUNCIONAL ECOG Grado Categoría funcional del Eastern Cooperative Oncology Group 0 Activo sin limitaciones. El paciente puede realizar las mismas actividades que realizaba antes del diagnóstico de la enfermedad. 1 Restricciones para aquellas actividades que resulten físicamente extenuantes, pero ambulatorio y capaz de realizar trabajos de naturaleza ligera o sedentaria, como por ejemplo trabajos domésticos ligeros o trabajo de oficina. 2 Ambulatorio y capaz de ocuparse de su cuidado personal, pero incapaz de realizar ningún tipo de actividad laboral. Pasa levantado más del 50 % del tiempo que está despierto. 3 Capaz únicamente de ocuparse de cuidados personales limitados, postrado en cama o en un sillón más del 50 % del tiempo que está despierto. 4 Completamente incapacitado. No puede ocuparse de ningún tipo de cuidado personal. Totalmente postrado en cama o en un sillón. 5 Fallecido. Versión 3.0, 06 febrero 2015 98 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 2: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PARA EL MIELOMA MÚLTIPLE Presencia de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea (≥ 10 %) y/o presencia de plasmocitoma (de acuerdo con los resultados de una biopsia). Presencia de proteína monoclonal en suero y/u orina.a Disfunción orgánica relacionada con el mieloma (1 o más de 1)b. o [C] Elevación de la concentración sanguínea de calcio (concentración de calcio en suero > 10,5 mg/l o el límite superior de la normalidad). o [R] Insuficiencia renal (concentración de creatinina en suero > 2mg/dl). o [A] Anemia (hemoglobina < 10g/dl o 2g < normal). o [B] Lesiones óseas líticas u osteoporosisc. a En caso de que no se detecte proteína monoclonal (enfermedad no secretora), entonces se requiere ≥ 30 % de células plasmáticas monoclonales en la médula ósea y/o la presencia de plasmocitoma (confirmada mediante biopsia). b Puede darse una variedad de otros tipos de disfunción orgánica que en ocasiones pueden requerir la administración de tratamiento. Dichas disfunciones son suficientes para el diagnóstico de mieloma, siempre que se demuestre que están relacionadas con el mieloma. c En caso de que los criterios de clasificación se basen en la presencia de un plasmocitoma aislado (confirmado mediante biopsia) o únicamente de osteoporosis (sin fracturas), se requiere ≥ 30 % de células plasmáticas en la médula ósea. Durie BG, Kyle RA, Belch A, et al: Myeloma management guidelines: a consensus report from the Scientific Advisors of the International Myeloma Foundation. Hematol.J 4:379398, 2003 Versión 3.0, 06 febrero 2015 99 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 3: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) CRITERIOS DE RESPUESTA DEL IMWG PARA EL MM Criterios de respuesta de la enfermedad en relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable, de acuerdo con la presencia de FLC o componente M en suero y/u orina: Respuesta Criterio de respuesta sCR CR (según se define a continuación). Razón normal de FLC. Ausencia de CP clonales (de acuerdo con los resultados de una prueba de inmunohistoquímica o de una citometría de flujo de 2-4 colores). CR - Resultados negativos en la prueba de inmunofijación en suero y orina. - Desaparición de cualquier plasmocitoma de tejidos blandos. - < 5 % de CP en médula ósea. - En relación con aquellos pacientes que presenten únicamente enfermedad mensurable de acuerdo con los valores de FLC: además de los criterios de CR mencionados anteriormente, es preciso que la razón de FLC sea normal. VGPR Proteína M detectable en suero y orina mediante inmunofijación, no así mediante electroforesis. o ≥ 90 % de reducción en el componente M en suero. Componente M en orina < 100mg/24h. En relación con aquellos pacientes que presenten únicamente enfermedad mensurable de acuerdo con los valores de FLC: disminución ≥ 90 % en la diferencia entre los valores de FLC implicadas y no implicadas, con una razón anormal persistente. PR Reducción de entre el 50 % y el 89 % en los valores séricos de proteína M. Reducción ≥ 90 % o hasta un valor < 200mg/24 horas, Versión 3.0, 06 febrero 2015 100 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Criterios de respuesta de la enfermedad en relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable, de acuerdo con la presencia de FLC o componente M en suero y/u orina: Respuesta Criterio de respuesta en los valores de proteína M en una muestra de orina de 24 horas. - En relación con aquellos pacientes que presenten únicamente enfermedad mensurable de acuerdo con los valores de FLC: disminución ≥ 50 % en la diferencia entre los valores de FLC implicadas y no implicadas, con una razón anormal persistente. - Aparte de los criterios anteriores, en caso de estar presente en el momento basal, deberá darse una reducción del ≥ 50 % en el tamaño de los plasmocitomas en tejido blando. MR - Reducción de la concentración de proteína M en suero ≥ 25 % pero ≤ 49 %, y reducción de la concentración de proteína M del 50 %-89 % en una muestra de orina de 24 horas. - Aparte de los criterios anteriores, en caso de estar presente en el momento basal, también deberá darse una reducción del 25 %-49 % en el tamaño de los plasmocitomas en tejido blando. SD - Cuando no se satisfagan los criterios de CR, VGPR, PR, MR o EP. PD / Recurrencia - Incremento del 25 % respecto al valor de respuesta más en pacientes con bajo, CR parámetros: en relación con cualquiera de los siguientes Concentración sérica de proteína M (el incremento absoluto debe ser ≥ 0,5 g/dl). Componente M en orina (el incremento absoluto debe ser ≥ 200 mg/24h). En relación con aquellos pacientes que presenten únicamente enfermedad mensurable de acuerdo con los Versión 3.0, 06 febrero 2015 101 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Criterios de respuesta de la enfermedad en relación con los pacientes que presenten enfermedad mensurable, de acuerdo con la presencia de FLC o componente M en suero y/u orina: Respuesta Criterio de respuesta valores de FLC: diferencia entre la concentración de FLC implicadas y no implicadas (el incremento absoluto debe ser ≥ 10 mg/dl), siempre que la razón de FLC sea anormal. - Desarrollo patente de nuevas lesiones óseas o de plasmocitomas de tejido blando, o incremento patente en el tamaño de las lesiones óseas existentes o de los plasmocitomas de tejido blando. - Desarrollo de hipercalcemia (concentración sérica corregida de calcio > 11,5 mg/dl) que pueda atribuirse únicamente a un trastorno proliferativo de células plasmáticas. Todas las categorías de respuesta (CR, RCs, VGPR, PR y EP) requieren que dicha respuesta se confirme en dos evaluaciones consecutivas. Las categorías de respuesta de CR, RCs, VGPR, PR, MR y EE también requieren que no haya indicios de progresión de la enfermedad o nuevas lesiones óseas (si se han llevado a cabo estudios radiográficos). Sin embargo, para estas categorías de respuesta no es necesario que se hayan realizado estudios radiológicos. Por otra parte, las categorías de respuesta VGPR y CR requieren que se hayan llevado a cabo pruebas en suero y orina, independientemente de que en el momento basal la enfermedad fuera mensurable en suero, en orina, en ambos, o no fuera mensurable. Por otra parte, no es necesario confirmar las evaluaciones medulares. En relación con la categoría de respuesta de «EP», un incremento de la concentración sérica de componente M ≥ 1g/dl es suficiente para considerar que el paciente presenta EP, siempre que la concentración inicial del componente M fuera ≥ 5g/dl. (Rajkumar SV, Harousseau JL, Durie B, et al: Consensus recommendations for the uniform reporting of clinical trials: report of the International Myeloma Workshop Consensus Panel 1. Blood 117:4691-5, 2011) Versión 3.0, 06 febrero 2015 102 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 4: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) PÓLIZA DE SEGUROS Se adjunta como documento independiente. Versión 3.0, 06 febrero 2015 103 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 5: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) CENTRALIZACIÓN DE LAS MUESTRAS DE AAG Para determinar los niveles basales de AAG, el día 1 del ciclo 1 se tomarán 10 ml de sangre periférica, antes de administrar ninguno de los PEI, y se enviarán congelados a la oficina de ICON en Nueva York. ICON Laboratories Inc. 123 Smith Street Farmingdale NY 11735 United States Versión 3.0, 06 febrero 2015 104 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 6: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) CONSENTIMIENTO INFORMADO Se proporcionará en un documento separado. Versión 3.0, 06 febrero 2015 105 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 7: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) DECLARACIÓN DE HELSINKI En el siguiente enlace puede encontrarse la última versión de este documento: http://www.wma.net/en/30publications/10policies/b3/ Versión 3.0, 06 febrero 2015 106 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 8: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) CRITERIOS PARA LA NOTIFICACIÓN DE AE A la hora de notificar los AE se seguirán los CTCAE del NCI, versión 4.03. Esta versión puede encontrarse en el siguiente enlace: http://evs.nci.nih.gov/ftp1/CTCAE/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_8.5x11.pdf Versión 3.0, 06 febrero 2015 107 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL ANEXO 9: Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) PLAN DE GESTIÓN DE RIESGOS PARA LA PREVENCIÓN DEL EMBARAZO 1.1. Plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo 1.1.1. Plan de gestión de riesgos para la prevención del embarazo con pomalidomida (CC-4047) 1.1.1.1. Plan de minimización del riesgo de embarazo con pomalidomida en ensayos clínicos Este Anexo aplica a todos los pacientes tratados con pomalidomida. En este anexo se incluyen los siguientes documentos del plan de minimización de riesgo de embarazo: 1) Riesgos de la exposición fetal a pomalidomida, directrices para la realización de pruebas de embarazo y métodos anticonceptivos adecuados (sección 1.1.1.2) 2) Guía de información y asesoramiento sobre pomalidomida (sección 1.1.1.3) 3) Hoja de Información de pomalidomida (sección 1.1.1.4) 1. El documento sobre el riesgo de la exposición fetal a pomalidomida, directrices para la realización de pruebas de embarazo y métodos anticonceptivos adecuados (sección 1.1.1.2) contiene la siguiente información: Riesgos potenciales para el feto asociados al uso de pomalidomida. Definición de mujer con capacidad de gestación. Directrices para la realización de pruebas de embarazo en aquellas pacientes con capacidad de gestación que reciben pomalidomida. Métodos anticonceptivos adecuados para mujeres con capacidad de gestación y varones que reciben pomalidomida en el estudio. Requisitos para el asesoramiento de todos los pacientes del estudio que reciben pomalidomida sobre las precauciones para la prevención del embarazo y los riesgos potenciales de la exposición fetal a pomalidomida. 2. El investigador o un asesor cualificado debe cumplimentar y firmar la guía de información y asesoramiento sobre pomalidomida (sección 1.1.1.3) en el centro clínico participante antes de cada dispensación de pomalidomida para el tratamiento del estudio. Una copia de este documento debe guardarse en la historia clínica del paciente. 3. A todos los pacientes tratados con pomalidomida en el estudio se les entregará la hoja de información de pomalidomida (sección 1.1.1.4). Los pacientes deben leer dicho documento antes del inicio del tratamiento del estudio con pomalidomida y cada vez que se les entregue un nuevo suministro del fármaco del estudio. Versión 3.0, 06 febrero 2015 108 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 1.1.1.2. Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Riesgos de la exposición fetal a pomalidomida, directrices para la realización de pruebas de embarazo y métodos anticonceptivos adecuados Riesgos asociados al embarazo En un estudio realizado en embriones de conejas se observó que pomalidomida es teratógena. Pomalidomida es un análogo de talidomida, un compuesto que produce malformaciones congénitas graves y potencialmente mortales en humanos. Si se toma pomalidomida durante el embarazo puede provocar malformaciones congénitas o la muerte del feto. Criterios para definir a las mujeres con capacidad de gestación Este protocolo define a una mujer con capacidad de gestación como una mujer sexualmente madura que: 1) no se haya sometido a una histerectomía ni a una salpingoooforectomía bilateral o que 2) no está naturalmente menopáusica (la amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de gestación) por lo menos durante 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento en los últimos 24 meses consecutivos). Asesoramiento En mujeres con capacidad de gestación, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación (es decir, todas las mujeres con capacidad de gestación deben ser asesoradas acerca de los riesgos y los requisitos siguientes antes del inicio del tratamiento del estudio con pomalidomida): Comprende el riesgo teratógeno potencial para el feto. Comprende la necesidad de utilizar métodos anticonceptivos eficaces, sin interrupción, 28 días antes de iniciar el tratamiento del estudio, durante todo el tratamiento del estudio, en caso de interrupción del tratamiento y hasta 28 días después de finalizarlo. Debe ser capaz de cumplir con las medidas anticonceptivas eficaces. Está informada y comprende las potenciales consecuencias del embarazo, y la necesidad de informar inmediatamente al médico del estudio si hay riesgo de embarazo. Comprende la necesidad de comenzar el tratamiento del estudio tan pronto como se le dispense el fármaco del estudio, y tras haber obtenido un resultado negativo en la prueba de embarazo. Comprende y acepta la necesidad de realizar pruebas de embarazo con la frecuencia indicada en este protocolo (sección 1.1.1.2). Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociados al uso de pomalidomida. El investigador debe asegurarse que, en el caso de las mujeres con capacidad de gestación: Versión 3.0, 06 febrero 2015 109 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) La paciente cumple las condiciones de minimización de riesgo de embarazo, incluida la confirmación de que tiene un nivel de comprensión adecuado. La paciente ha aceptado las condiciones mencionadas anteriormente. En mujeres sin capacidad de gestación, pomalidomida está contraindicada a menos que la paciente cumpla todas las condiciones que se indican a continuación (es decir, todas las mujeres sin capacidad de gestación deben ser asesoradas acerca de los riesgos y los requisitos siguientes antes del inicio del tratamiento del estudio con pomalidomida): Confirma que comprende los peligros y las precauciones necesarias asociados al uso de pomalidomida. El efecto de pomalidomida sobre la espermatogénesis (proceso de generación de espermatozides) no se conoce y no ha sido estudiado. Por lo tanto, los pacientes varones que estén tomando pomalidomida deben cumplir las siguientes condiciones (es decir, todos los varones deben ser asesorados acerca de los riesgos y los requisitos siguientes antes del inicio del tratamiento del estudio con pomalidomida): Comprende el potencial riesgo teratógeno si tienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación. Comprende la necesidad del uso de preservativos (aunque haya sido vasectomizado) si mantienen relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación. Anticoncepción Las mujeres con capacidad de gestación que participen en este estudio deben comprometerse a utilizar DOS métodos anticonceptivos eficaces de forma simultánea o mantener una abstinencia sexual absoluta durante los siguientes periodos de tiempo relacionados con el estudio: 1) durante al menos 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio; 2) durante su participación en el estudio; 3) durante las interrupciones del tratamiento; y 4) durante al menos 28 días después de la suspensión del tratamiento del estudio. Los DOS métodos anticonceptivos eficaces deben incluir UN método altamente eficaz y UN método eficaz adicional (de barrera). Si fuera necesario, se remitirá a las mujeres con capacidad de gestación a un asesor cualificado en métodos anticonceptivos. A continuación se indican ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces y métodos eficaces adicionales. Métodos altamente eficaces: Dispositivo intrauterino (DIU) Métodos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes) Ligadura de trompas Vasectomía de la pareja Métodos eficaces adicionales: Preservativos masculinos Diafragma Versión 3.0, 06 febrero 2015 110 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Capuchón cervical Debido al riesgo aumentado de tromboembolismo venoso en pacientes con mieloma múltiple que toman pomalidomida y dexametasona, no se recomienda el uso concomitante de anticonceptivos orales combinados. Si la paciente está actualmente tomando anticonceptivos orales combinados, debe sustituirlos por uno de los métodos eficaces mencionados anteriormente. El riesgo aumentado de tromboembolismo venoso se mantiene durante un periodo de 4-6 semanas tras la suspensión del tratamiento con anticonceptivos orales combinados. La eficacia de los anticonceptivos esteroideos puede verse reducida durante el tratamiento concomitante con dexametasona. Los implantes y los sistemas de liberación intrauterinos de levonorgestrel se asocian con un mayor riesgo de infección en el momento de la colocación y con hemorragia vaginal irregular. En especial en las pacientes con neutropenia debe considerarse el uso profiláctico de antibióticos. Pruebas de embarazo Las mujeres con capacidad de gestación deben efectuar pruebas de embarazo con una sensibilidad mínima de 25 mUI/ml bajo supervisón médica, incluyendo aquellas mujeres con capacidad de gestación que se comprometen a practicar abstinencia sexual absoluta, tal y como se menciona a continuación. Antes de iniciar el tratamiento del estudio Pacientes mujeres: Las mujeres con capacidad de gestación deben tener DOS pruebas de embarazo negativas (sensibilidad mínima de 25 mUI/ml) antes de iniciar el tratamiento del estudio. La primera prueba de embarazo debe realizarse en los 10-14 días previos al inicio del tratamiento del estudio y la segunda prueba de embarazo debe realizarse en las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio. La paciente no puede recibir el fármaco del estudio hasta que el médico del estudio haya comprobado que los resultados de estas pruebas de embarazo son negativos. Pacientes varones: Debe practicar la abstinencia absoluta o comprometerse a utilizar preservativos en sus relaciones sexuales con una mujer embarazada o con capacidad de gestación mientras participe en el estudio, durante las interrupciones del tratamiento y durante al menos 28 días después de la suspensión del tratamiento del estudio, incluso si se ha sometido a una vasectomía efectiva. Durante la participación en el estudio y hasta 28 días después de la suspensión del tratamiento del estudio. Pacientes mujeres: Las mujeres con capacidad de gestación con ciclos menstruales regulares o sin ciclos menstruales deben someterse a pruebas de embarazo semanales durante los primeros 28 días de su participación en el estudio y, luego cada 28 días durante su participación en el estudio, a la interrupción del tratamiento del estudio, y a los 28 días posteriores a la retirada del fármaco del estudio. Si los ciclos menstruales son irregulares, las pruebas de embarazo deberán realizarse Versión 3.0, 06 febrero 2015 111 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) semanalmente durante los primeros 28 días y, posteriormente, cada 14 días durante su participación en el estudio, a la interrupción del tratamiento del estudio, y en los días 14 y 28 posteriores a la retirada del fármaco del estudio. En cada visita, el investigador debe confirmar que la paciente mujer con capacidad de gestación continúa utilizando DOS métodos anticonceptivos eficaces. Debe realizarse asesoramiento acerca de las precauciones del embarazo y los riesgos potenciales de la exposición fetal, como mínimo, cada 28 días. Si se produce un embarazo o se obtiene un resultado positivo en la prueba de embarazo en una paciente del estudio, se interrumpirá inmediatamente el tratamiento del estudio. Las pruebas de embarazo y el asesoramiento sobre la prevención del embarazo deben realizarse si la paciente tiene una falta menstrual o si la prueba de embarazo o la menstruación resultan anormales. Durante esta evaluación se debe interrumpir el tratamiento del estudio. Las mujeres deben comprometerse a renunciar a la lactancia materna durante su participación en el estudio y durante al menos hasta 28 días después de la interrupción del tratamiento del estudio. Pacientes masculinos: Debe realizarse asesoramiento sobre la necesidad de la abstinencia absoluta o el uso del preservativo durante las relaciones sexuales con una mujer embarazada o con una mujer con capacidad de gestación, así como los riesgos potenciales de la exposición fetal a pomalidomida, como mínimo, cada 28 días. Si se produce un embarazo o se obtiene un resultado positivo en la prueba de embarazo en la pareja del paciente varón durante su participación en el estudio, el investigador debe ser informado inmediatamente. Precauciones adicionales: Se debe indicar a los pacientes que no den nunca este medicamento a otra persona y que devuelvan las cápsulas sin usar al médico del estudio al final del tratamiento. Los pacientes no deben donar sangre durante el tratamiento y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio. Los pacientes varones no deben donar semen durante el tratamiento del estudio y durante al menos 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio. En cada ciclo de tratamiento, sólo se debe dispensarse la cantidad suficiente de fármaco del estudio para ese ciclo de tratamiento. Versión 3.0, 06 febrero 2015 112 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 1.1.1.3. Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Guía de información y asesoramiento sobre pomalidomida A cumplimentar por el médico antes de cada dispensación del fármaco del estudio. Código del protocolo: ____________________________________________ Número de paciente (en mayúsculas): __________________ Fecha de nacimiento: _____/_____/_____ (dd/mm/aaaa) (Marque la casilla correspondiente para indicar la categoría de riesgo) Mujer Si se trata de una mujer, marque la casilla correspondiente: Mujer con capacidad de gestación: mujer sexualmente madura que: 1) no se haya sometido a una histerectomía ni a una salpingo-ooforectomía bilateral o que 2) no está es naturalmente menopáusica (la amenorrea que pueda aparecer después de un tratamiento oncológico no descarta la capacidad de gestación) por lo menos durante 24 meses consecutivos (es decir, ha tenido la menstruación en cualquier momento en los últimos 24 meses consecutivos) Mujer sin capacidad de gestación Varón No se dispensará el fármaco del estudio si: La paciente está embarazada. La paciente tiene capacidad de gestación y no se ha sometido a pruebas de embarazo. La paciente afirma no haber utilizado DOS métodos anticonceptivos eficaces (a menos que practique abstinencia total de relaciones heterosexuales) [al menos 28 días antes, durante la interrupción del tratamiento y 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio]. MUJERES CON CAPACIDAD DE GESTACIÓN: 1. He comprobado que los resultados de las pruebas de embarazo solicitadas son negativas 2. He asesorado a la paciente con capacidad de gestación con relación a lo siguiente: Riesgo potencial de exposición fetal a pomalidomida: Si se toma pomalidomida durante el embarazo, puede provocar malformaciones congénitas o la muerte del feto. Se advierte a las mujeres que eviten el embarazo durante el tratamiento con pomalidomida. No se puede descartar el potencial teratógeno de pomalidomida en los seres humanos. Las mujeres con capacidad de gestación deben comprometerse a no quedarse embarazadas durante el tratamiento con pomalidomida. Utilización de DOS métodos anticonceptivos eficaces al mismo tiempo o practicar la abstinencia absoluta de relaciones heterosexuales [al menos 28 días antes, durante la interrupción del tratamiento y 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio]. Debe seguir todos los consejos sobre anticoncepción eficaz, incluso si tiene amenorrea. Versión 3.0, 06 febrero 2015 113 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Debe utilizar un método altamente eficaz y un método eficaz adicional (de barrera) SIMULTÁNEAMENTE. A continuación se indican ejemplos de métodos anticonceptivos altamente eficaces y métodos eficaces adicionales. Métodos altamente eficaces: Dispositivo intrauterino (DIU) Métodos hormonales (píldoras anticonceptivas, inyecciones o implantes) Ligadura de trompas Vasectomía de la pareja Métodos eficaces adicionales: Preservativos masculinos Diafragma Capuchón cervical Debe someterse a pruebas de embarazo antes y durante el tratamiento (incluso si la paciente se compromete a no mantener relaciones heterosexuales). Se realizarán DOS pruebas de embarazo antes de recibir el fármaco, la primera en los 10-14 días previos al inicio del tratamiento y la segunda en las 24 horas previas al inicio del tratamiento del estudio. Frecuencia de las pruebas de embarazo durante el estudio: Cada semana durante los primeros 28 días del estudio, y una prueba de embarazo cada 28 días durante la participación de la paciente en el estudio si sus ciclos menstruales son regulares, o cada 14 días si son irregulares. Si la paciente tiene una falta menstrual o si su menstruación es anormal. Cuando la paciente finalice el estudio y en el día 28 tras la finalización del tratamiento del estudio si sus ciclos menstruales son regulares. Si los ciclos menstruales son irregulares, se realizarán pruebas de embarazo en el momento de la finalización del estudio y en los días 14 y 28 posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Si se queda embarazada, debe interrumpir inmediatamente el tratamiento del estudio e informar al médico del estudio lo antes posible. NO debe compartir el fármaco del estudio con nadie. No debe donar sangre durante el tratamiento y durante los 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio. No debe dar el pecho durante el tratamiento con el medicamento del estudio y durante los 28 días después de la interrupción del fármaco del estudio. No debe romper, masticar ni abrir las cápsulas del fármaco del estudio. Debe devolver el fármaco del estudio sin usar al médico del estudio. 3. He entregado a la paciente la hoja de información de pomalidomida. Versión 3.0, 06 febrero 2015 114 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) MUJERES SIN CAPACIDAD DE GESTACIÓN (MENOPAUSIA NATURAL DURANTE AL MENOS 24 MESES CONSECUTIVOS, HISTERECTOMÍA, O SALPINGO-OOFORECTOMÍA BILATERAL): 1. He asesorado a la paciente sin capacidad de gestación con relación a lo siguiente: Riesgo potencial de exposición fetal a pomalidomida (véase el punto n 2 del apartado de mujeres con capacidad de gestación). NO debe compartir el fármaco del estudio con nadie. No debe donar sangre durante el tratamiento y durante los 28 días después de la finalización el fármaco del estudio. No debe romper, masticar ni abrir las cápsulas del fármaco del estudio. Debe devolver el fármaco del estudio sin usar al médico del estudio. 2. He entregado a la paciente la hoja de información de pomalidomida. VARONES: 1. He asesorado al paciente varón con relación a lo siguiente: Potencial riesgo del feto a la exposición a pomalidomida (véase el punto n 2 del apartado de mujeres con capacidad de gestación). Debe mantener una abstinencia sexual absoluta o utilizar preservativo en sus relaciones sexuales (incluyendo aquellos varones que se han sometido a una vasectomía) con una mujer embarazada o con capacidad de gestación durante el tratamiento del estudio, durante las interrupciones y durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio. Debe informar al médico del estudio si su pareja se queda embarazada. Se advertirá a las parejas femeninas de los pacientes varones en tratamiento con el fármaco del estudio que deben contactar inmediatamente con su médico si se quedan embarazadas. NO debe compartir el fármaco del estudio con nadie. No debe donar sangre durante el tratamiento del estudio ni durante los 28 días posteriores a su finalización. No debe donar semen durante el tratamiento del estudio ni durante los 28 días posteriores a su finalización. No debe romper, masticar ni abrir las cápsulas del fármaco del estudio. Debe devolver el fármaco del estudio sin usar al médico del estudio. 2. He entregado al paciente la hoja de información de pomalidomida. Nombre del investigador o asesor (en mayúsculas): ____________________ (señalar con un círculo lo que aplique) Versión 3.0, 06 febrero 2015 115 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Firma del investigador o asesor: _______________________ _____/_____/_____ (señalar con un círculo lo que aplique) Fecha: **Una copia de esta guía de información y asesoramiento debe conservarse en la historia clínica del paciente** Versión 3.0, 06 febrero 2015 116 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL 1.1.1.4. Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) Hoja de Información de pomalidomida DOCUMENTO DIRIGIDO A PACIENTES QUE PARTICIPAN EN ESTUDIOS DE INVESTIGACIÓN CLÍNICA Debe leer esta hoja de información de pomalidomida antes de iniciar el tratamiento del estudio y cada vez que se reciba un nuevo suministro del medicamento. Esta hoja de información no sustituye al consentimiento informado para participar en una investigación clínica ni a las explicaciones que debe proporcionarle el médico del estudio u otro profesional sanitario sobre su enfermedad o su tratamiento. ¿Qué es lo más importante que debo saber sobre pomalidomida? 1. Pomalidomida puede provocar defectos congénitos (defectos en bebés) o la muerte del feto. Pomalidomida es un medicamento de naturaleza similar a talidomida, que causa defectos congénitos que pueden pueden poner en peligro la vida del feto. Pomalidomida no se ha investigado en mujeres embarazadas, pero también podría producir defectos congénitos. En un estudio realizado con hembras de conejo en gestación, pomalidomida provocó defectos congénitos. Si usted es una mujer con posibilidad de quedarse embarazada: No debe tomar el medicamento del estudio si está embarazada o tiene intención de quedarse embarazada. Debe abstenerse de mantener relaciones sexuales con un hombre o, si lo hace, debe utilizar dos métodos anticonceptivos efectivos al mismo tiempo: en los 28 días antes del inicio del tratamiento del estudio durante el tratamiento del estudio durante las interrupciones del tratamiento del estudio durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio Debe hacerse pruebas de embarazo con la siguiente frecuencia: dentro de los 10-14 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio y otra prueba más, en las 24 horas previas a la primera dosis de pomalidomida cada semana durante los primeros 28 días cada 28 días después del primer mes o cada 14 días si sus reglas son irregulares si tiene una falta o experimenta alguna hemorragia anormal durante los 28 días posteriores a la última dosis del medicamento del estudio (14 y 28 días después de la última dosis si sus periodos menstruales son irregulares) Si se queda embarazada durante el tratamiento, debe dejar de tomar el medicamento del estudio Si, en algún momento durante el estudio, sospecha que está embarazada, debe dejar de tomar el medicamento del estudio e informar al médico del Versión 3.0, 06 febrero 2015 117 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) estudio inmediatamente. Éste comunicará todos los casos de embarazo a Celgene. No debe dar el pecho durante el tratamiento con el medicamento del estudio El médico del estudio le indicará dónde puede obtener más información sobre métodos anticonceptivos. Si usted es una mujer sin posibilidad de quedarse embarazada: Para impedir la exposición fetal a pomalidomida, el médico del estudio debe confirmar que usted no puede quedarse embarazada. Si usted es un varón: No se sabe, ni se ha investigado cómo afecta pomalidomida al desarrollo de los espermatozoides. Por ahora se desconoce el riesgo para el feto en mujeres con capacidad de quedarse embarazadas cuya pareja sea un varón en tratamiento con pomalidomida. 1. Los varones (incluyendo aquellos que se han sometido a una vasectomía) deben abstenerse de mantener relaciones sexuales con una mujer embarazada o con capacidad de quedarse embarazada o, si lo hacen, deben utilizar preservativo: o durante el tratamiento del estudio o durante las interrupciones del tratamiento del estudio o durante los 28 días posteriores a la finalización del tratamiento del estudio 2. Los varones no deben donar semen durante el tratamiento del estudio ni durante los 28 días posteriores a su finalización. 3. Si, en algún momento durante el estudio, sospecha que su pareja está embarazada, debe comunicárselo inmediatamente al médico del estudio. Éste comunicará todos los casos de embarazo a Celgene. Su pareja debe informar inmediatamente a su médico si se queda embarazada. 2. Restricciones para compartir el medicamento del estudio y donar sangre: 1. No comparta el medicamento del estudio con otras personas. Manténgalo fuera del alcance de los niños y no se lo dé a otras personas. 2. No done sangre durante el tratamiento del estudio ni durante los 28 días posteriores a su finalización. 3. No rompa, mastique ni abra las cápsulas del medicamento del estudio. 4. Se le entregará sólo la cantidad de medicamento necesaria para un ciclo de tratamiento del estudio. 5. Devuelva las cápsulas sin usar del medicamento al médico del estudio. Versión 3.0, 06 febrero 2015 118 Promotor: Fundación PETHEMA Código del protocolo: POMDEFIL Pomalidomida + Dexametasona + Filanesib (ARRY-520) En el consentimiento informado encontrará más información; si necesita cualquier información adicional también puede preguntársela al médico del estudio. Versión 3.0, 06 febrero 2015 119
