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TROMBOSIS VENOSA PROFUNDA POR DÉFICIT DE PROTEÍNA S TRAS
INFECCIÓN PRIMARIA POR VIRUS DE EPSTEIN BARR
RESUMEN
Existen infecciones víricas que pueden asociarse a trombosis venosa profunda, como por
ejemplo el virus de la hepatitis C, el citomegalovirus o el virus de la inmunodeficiencia
humana. Como factores patogénicos del tromboembolismo venoso se han implicado el déficit
de proteína S , el déficit de proteína C , el daño endotelial directo causado por el virus y la
presencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúpico . El factor mejor caracterizado
es el déficit de proteína S, que suele ser transitorio y puede estar mediado por anticuerpos
asociados al virus que se dirigen frente a la proteína S .
La mononucleosis infecciosa, popularmente conocida como "la enfermedad del beso", es una
infección vírica causada por el virus de Epstein-Barr. La enfermedad se caracteriza
principalmente por dolor de garganta, inflamación de los ganglios linfáticos, e intensa fatiga y
fiebre. Los jóvenes entre 10 y 25 años son más vulnerables a esta infección. El tratamiento sirve
para aliviar los síntomas, y la enfermedad suele transcurrir sin problemas graves, Entre cuyas
complicaciones descritas en el pasado, se encontraban episodios de trombosis venosa profunda.
Presentamos un caso de una paciente que en el transcurso de una infección primaria por el virus
de Epstein Barr, desarrolló una trombosis venosa profunda de extremidad inferior derecha
asociada a un déficit de proteína S. Nuestro objetivo es valorar la relación entre la
primoinfección por el virus de Epstein Barr y el déficit de proteína S.
OBJETIVOS
1. Presentar un caso de trombosis venosa profunda inducida por un déficit de proteína S y
la relación de este déficit con la primoinfección del virus de Epstein Barr.
2. Estudiar la evolución de la misma y su respuesta al tratamiento instaurado
PERSONAS Y MÉTODO
Mujer de 25 años sin antecedentes patológicos de interés que acudió al servicio de Urgencias
externas de nuestro Hospital por cuadro de astenia, debilidad progresiva, edema palpebral
bilateral, fiebre de hasta 40º C con predominio vespertino y odinofagia intensa. Tras su
valoración se
objetivó una faringoamigdalitis pultácea y se le pautó tratamiento con
Amoxicilina durante una semana. Dos días más tarde y al no producirse cambios sustanciales en
el cuadro clínico, la paciente comenzó tratamiento por su cuenta con Azitromicina, presentando
a los dos días de terminar dicho tratamiento, un rash cutáneo generalizado, maculopapuloso y
ligeramente pruriginoso.
EXPLORACIÓN FÍSICA
Afebril, buen estado general. Numerosas adenopatías laterocervicales y submandibulares
bilaterales, pequeñas de exudado blanquecino. En abdomen se palpaba, una hepatomegalia no
dolorosa de un través y con la inspiración profunda, un polo de bazo. MMII: Pequeñas
adenopatías inguinales. Resto de la exploración estrictamente normal.
Se diagnosticó a la paciente de una probable Mononucleosis Infecciosa, se solicitó analítica
(sistemático, VSG, bioquímica general y serología para virus de Epstein Barr, incluido PaulBunnell) y se puso tratamiento sintomático con Paracetamol y antihistamínicos por el rash
cutáneo que presentaba.
Las lesiones cutáneas desaparecieron aproximadamente a las dos semanas de tratamiento, pero
comenzó de nuevo con fiebre, motivo por el cual acudió de nuevo a urgencias. En este
momento, refería además un cuadro de dolor y aumento de tamaño de miembro inferior derecho
de dos días de evolución, con pulsos conservados en ambos MMII.
PRUEBAS COMPLEMENTARIAS
Hemograma: Hb 11.8, hematocrito 35.1 y VCM con ligera tendencia a la hipocromía.
Leucocitos normales. VSG: 54 (7-11)
En la bioquímica general existía un ligero aumento de transaminasas (GOT 81, GPT 105).
Estudio serológico: Test de Paul-Bunnell positivo, al igual que las determinaciones de Ig M
para virus de Epstein Barr y el antígeno temprano. Anticuerpos anticardiolipina positivos.
Rx de tórax: Sin hallazgos patológicos.
TAC toracoabdominal: Destacaba la existencia de una trombosis iliofemoral derecha, llegando
a nivel de la vena Cava pero sin ocuparla.
Eco Doppler color de MID: ausencia de compresibilidad de Vena Femoral común, con flujo
no fásico a este nivel. Extensión proximal a iliaca externa de dicha trombosis. Afectación de
safena interna de ese lado. MII sin signos de trombosis (figuras 1,2 y 3).
Figura 1. Imágenes de ecodoppler color que muestra la falta de compresibilidad de la vena
femoral comun. Observamos imagen hiperecogénica en la luz de la vena femoral común
correspondiendose con trombo.
Figura 2. Ecodoppler color que muestra el trombo. A la compresión de la pantorrilla y
tras valsalva no obtenemos señales de color por ocupación de la luz por el trombo.
Figura 3. Ecodoppler color que tras provocar valsalva y con los movimientos
respiratorios.
RESULTADOS
Se decidió comenzar tratamiento anticoagulante con Heparina de bajo peso molecular
(tinzaparina 20000 u 0,7 ml cada 24 subcutáneo) por el riesgo de progresión de la trombosis . Se
ingreso a la paciente en Medicina Interna y se solicitó estudio hematológico para descartar
trombofilia ya que además tenía antecedentes familiares de trombosis (abuelo materno fallecido
de un tromboembolismo pulmonar y la madre presentó un cuadro de CID posparto).
En el estudio se encontró, un déficit de Proteína S.
Tras la fase inicial de tratamiento con tinzaparina y reposo absoluto durante 4 días, se pasó a
tratamiento con anticoagulantes orales (Acenocumarol) durante 6 meses.
Se dio de alta a la paciente con el diagnóstico de Mononucleosis Infecciosa. y trombosis venosa
profunda iliofemoral derecha.
La paciente fue citada 6 meses más tarde para repetir el estudio de coagulación. En dicho
estudio se observó que los niveles de proteína S era inferiores a los obtenidos en el proceso
agudo.
Actualmente, se encuentra asintomática, y mantiene tratamiento anticoagulante de forma
indefinida debido a la presencia de déficit de proteína S.
MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
La infección aguda por el virus de Epstein Barr es frecuente y generalmente asintomática o
inespecífica en los menores de edad y ha sido relacionada con el nivel socioeconómico de una
población. Los pacientes adolescentes o adultos jóvenes que permanecen susceptibles,
desarrollan tradicionalmente el cuadro de mononucleosis infecciosa (MI). La infección se
adquiere mediante transmisión de secreciones orofaríngeas y, luego de un período de
incubación de 30 a 50 días, la enfermedad se expresa clínicamente en más de 70% de los
adolescentes expuestos (tabla 1)
Característicamente, la MI asociada al VEB se presenta con un cuadro febril de magnitud
variable de varios días de duración (2 a 3 semanas), faringitis asociada a exudado en 30% de
los casos y adenopatías cervicales anteriores y posteriores. Durante la fase prodrómica se
observa decaimiento, anorexia, fatigabilidad, cefalea y fiebre. Los síntomas alcanzan
habitualmente su mayor intensidad al final de la primera semana y declinan progresivamente
durante las próximas semanas (1 a 3 semanas). La frecuencia de esplenomegalia es variable con
detección al examen físico en más de 17% de los pacientes y en estudios por imágenes en cerca
de 100%.
Las manifestaciones infrecuentes de la MI asociada a VEB incluyen obstrucción de la vía aérea,
dolor abdominal, exantema, hepatomegalia, ictericia y edema palpebral. El exantema ocurre en
aproximadamente 5% de los pacientes pudiendo ser de tipo macular, petequial,
escarlatiniforme, urticarial o eritema multiforme. Adicionalmente, en 90 a 100% de los
pacientes que han recibido ampicilina en los 10 días precedentes se observa un exantema
máculopapular.
Los pacientes afectados presentan una linfocitosis 50% y un recuento de linfocitos atípicos
10% (criterios de Hoagland) (1). Más de 50% de los casos tiene trombocitopenia y otro 3%
presenta anemia hemolítica, en ambos casos de tipo leve (tabla 2)
La infección aguda por VEB se establece en linfocitos B, gatillando la estimulación y
producción de una diversidad de anticuerpos dirigidos contra el propio VEB y otros antígenos
no relacionados tales como eritrocitos de otras especies mamíferas (sin exposición previa), o
ampicilina o plaquetas. Los anticuerpos dirigidos a antígenos de otras especies se denominan
anticuerpos heterófilos y pueden ser detectados mediante pruebas de aglutinación utilizando
eritrocitos de cordero (reacción de Paul-Bunnell) o mediante una diversidad de sistemas
comerciales que utilizan pruebas de aglutinación con eritrocitos o partículas de látex. Estos
anticuerpos aparecen progresivamente durante la primera semana de enfermedad por lo que su
positividad es mayor después de este período (Figura 4). Los falsos positivos son infrecuentes y
explicados por casos de linfoma, hepatitis viral o enfermedades autoinmunes.
La presencia de linfocitosis 50%, linfocitosis atípica 10% y anticuerpos heterófilos positivos
mediante cualquier técnica disponible, permiten reconocer acertadamente los casos de MI
provocados por el VEB (Figura 4).
La ausencia de anticuerpos heterófilos y de IgM-VCA, permite descartar razonablemente MI
por VEB y obliga a plantear otra etiología.
Figura 4. Evolución temporal de los títulos de anticuerpos en la mononucleosis infecciosa.
Esta enfermedad tiene en la mayor parte de los casos una evolución benigna y los pacientes
deben recibir sólo manejo sintomático y ser advertidos de potenciales complicaciones, las que
son en general muy infrecuentes , aunque el caso presentado se complicó con una trombosis
venosa profunda sin factores de riesgo conocidos.
DÉFICIT DE PROTEÍNA S
La Proteína S, es una proteína anticoagulante vitamina K dependiente y sintetizada en el
hígado(1). Su función principal es actuar como cofactor de la proteína C que, a su vez va a
activar el Factor V y VIII de la coagulación (2). En la circulación, la Proteína S existe de dos
formas: Una libre y otra unida a la proteína C4b del complemento (3).
ETIOLOGÍA
El déficit de Proteína S puede ser congénito o adquirido (4). Este último, generalmente es
debido a enfermedades hepáticas y a déficit de vitamina K, mientras el congénito, se manifiesta
como un transtorno autonómico dominante bien de forma homocigota o heterocigoto (5).
El déficit heterocigótico de Proteína S tiene una prevalencia de 1/15000-20000. Muy raramente
el déficit de Proteína S ocurre de manera homocigota. Presenta la misma prevalencia en Estados
Unidos y Europa siendo menor en Asia. No están descritas diferencias según el sexo. Cuando se
realizan estudios de grupos de pacientes con trombosis de repetición o historia familiar de
trombosis, el déficit congénito de Proteína S aumenta a un 3-6%.
CLASIFICACIÓN
Existen 3 tipos de déficit congénito de proteína S(6,7):
Tipo I: Descenso de la proteína S total y por lo tanto también de la proteína S libre (defecto
cuantitativo).
Tipo II: Tanto la forma libre de la proteína S como la total están normales, pero su actividad
está disminuida (déficit cualitativo).
Tipo III: Está caracterizada por bajos niveles de proteína S libre. La Proteína S total en plasma
es normal.
Los tipos más frecuentes son el I y el III. El diagnóstico entre un tipo y otro no implica cambios
en la clínica.
DIAGNÓSTICO
El déficit de Proteína S es diagnosticado usando tests de laboratorio que detectan antígenos de
dicha proteína y otros para medir la actividad de ésta. La forma libre de la Proteína S es la
funcionalmente activa, por lo que se utilizan especialmente tests para medir los antígenos de
ésta..
CLÍNICA
Los síntomas relacionados con el déficit de Proteína S, son los correspondientes a trombosis
venosa profunda, tromboflebitis o tromboembolismo pulmonar(8,9).
Trombosis venosas aparecen en el 60-80% de pacientes que tienen un déficit heterocigótico de
Proteína S. La mayoría de los tromboembolismos en estos pacientes ocurren antes de los 40
años (9). La asociación con trombosis arteriales está muy discutida.
Los pacientes con déficit de proteína S de rango homocigótico, presentan púrpura fulminante y
trombosis masiva neonatal o en el primer año de vida (10).
La trombosis venosa de miembros inferiores, representa aproximadamente el 90% de los
eventos.
La presentación clásica de la trombosis venosa profunda formada por la triada: Dolor en la
pantorrilla, edema y dolor a la dorsiflexión del pie (Signo de Homans), aparece en pocos
pacientes.
Ante la sospecha de esta patología, se suele observar signos de obstrucción venosa e
inflamación local.
Las venas superficiales pueden estar también trombosadas y aparecen generalmente distendidas,
palpándose un cordón venoso.
En algunos casos, se puede observar tromboflebitis asociada o no a trombosis venosa profunda.
En el síndrome postflebítico, aparece edema crónico y dolor en el miembro afectado no
pudiendo diagnosticarse un nuevo episodio de trombosis venosa si no se realiza un doppler o
una flebografía. En algunos pacientes puede asociarse un embolismo pulmonar, causa más
frecuente de mortalidad en estos pacientes (10). Se va a caracterizar por la aparición de disnea,
dolor torácico, síncope o taquicardia. La disnea va a ser el síntoma más frecuente. Puede
aparecer dolor torácico de características pleuríticas, tos o hemoptisis que sugieren un
embolismo con afectación pleural.
En el embarazo el déficit de Proteína S, suele producir episodios de trombosis venosa y abortos.
TRATAMIENTO
Inicialmente ante un episodio de trombosis venosa profunda, se administrará heparina
subcutánea de bajo peso molecular un mínimo de 5 días pasando posteriormente, a tratamiento
con anticoagulantes orales tras unos días de tratamiento asociado (11). En la mayoría de los
pacientes está recomendado, el mantener el tratamiento con anticoagulantes orales durante 6-9
meses.
La cuestión de mantener el tratamiento con anticoagulantes orales de por vida tras un primer
episodio de trombosis venosa profunda, es controvertido; si el primer episodio ocurre en
localizaciones inusuales de trombosis venosa (venas mesentéricas, cerebrales...), la mayoría de
los expertos recomiendan mantenerlo, al igual que en pacientes con trombosis venosa de
repetición.
En pacientes asintomáticos, el objetivo del tratamiento es prevenir el primer episodio de
trombosis. En estos pacientes se suprimirán los fármacos que predispongan a trombosis y se
realizará profilaxis con heparina ante situaciones de riesgo de episodios trombóticos (cirugía,
reposo prolongado, traumatismo importante...)
Durante el embarazo está recomendado tratamiento con heparina subcutánea de bajo peso
molecular, manteniéndolo hasta 4-6 semanas postparto (11).
DISCUSIÓN
El caso presentado expone una etiología diferente y poco habitual de la trombosis venosa aguda.
El déficit de proteína C que objetivamos en nuestro caso fue transitorio, es decir, tras el proceso
agudo de la infección por VEB los niveles de proteína S descendieron respecto a los niveles
obtenidos en el proceso agudo. Este acontecimiento ocurre en ocasiones en infecciones algún
tipo de infección viral. En la bibliografía consultada hemos encontrado casos de trombosis
asociados a hepatitis virales, citomegalovirus y virus de la inmunodeficiencia humana, varicela
zoster (12,13) donde en los
factores patogénicos del tromboembolismo venoso se han
implicado el déficit de proteína S, el déficit de proteína C , el daño endotelial directo causado
por el virus y la presencia de anticuerpos anticardiolipina o anticoagulante lúdico (14). El
factor mejor caracterizado es el déficit de proteína S, que suele ser transitorio y puede estar
mediado por anticuerpos asociados al virus que se dirigen frente a la proteína S. El carácter
transitorio del estado de hipercoagulabilidad observado en nuestro caso, apunta al VEB como
probable agente desencadenante, posiblemente a través de una acción sobre el endotelio y la
producción de anticuerpos anticardiolipina.
No hemos encontrado casos
en la bibliografía de déficit de proteína S asociado a la
mononucleosis infecciosa, pero dado el comportamiento parecido de este virus al
citomegalovirus, entendemos que la trombosis puede haber sido desencadenada por los mismos
factores patogénicos que los provocados por el citomegalovirus. Aunque esta afirmación la
hacemos con prudencia dado que no existen en la bibliografía muchos casos asociados a esta
infección.
En conclusión, ante un paciente joven con un proceso infeccioso habitual y signos de TVP es
necesario realizar un estudio de coagulación para detectar una posible trombofilia y realizar
serología para filiar el cuadro, dada su posible relación con el proceso trombótico.
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