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INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR AMPLIA DE ACOEXCEL
“PACLITAXEL”
1.- DENOMINACIÓN DISTINTIVA:
ACOEXCEL
2.- DENOMINACIÓN GENÉRICA:
PACLITAXEL
3.- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:
F.F. SOLUCIÓN INYECTABLE
El frasco ámpula contiene
Paclitaxel
.................................................…...
Excipiente cbp ...............................
30 mg
100 mg
300 mg
5 ml
16.7 ml
50 ml
4.- INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Paclitaxel está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario y ovárico avanzados recurrentes o resistentes
al tratamiento con otros fármacos citotóxicos. También esta indicado para el tratamiento del carcinoma
pulmonar de células no pequeñas.
5.- FARMACONÉTICA Y FARMACODINAMIA EN HUMANOS.
Paclitaxel, pertenece a la clase de medicamentos conocidos como antimicrotúbulos. Posee la característica de
estimular y promover la formación de microtúbulos. Se liga a las subunidades β-tubulina de los microtúbulos
impidiendo la despolimerización y actúa en la inhibición de la reorganización normal de la red de los
microtúbulos, que es esencial para las funciones celulares y como consecuencia el ciclo celular se detiene, en
la fase G2 y M de la mitosis.
El paclitaxel, produce formaciones o haces anormales de microtúbulos a lo largo del ciclo celular y además de
múltiples ésteres de microtúbulos durante la mitosis.
La farmacocinética de paclitaxel se ha evaluado sobre una amplia variación de dosis de hasta 300 mg/m² y
sobre la base de un programa de infusiones que van de 3 a 24 horas.
La depuración de paclitaxel es saturable y disminuye al aumentar la dosis o el tiempo y frecuencia de
administración.
En pacientes tratados con dosis de 135 y 175 mg/m² de superficie corporal administrados en infusiones de 3 a
24 horas, el promedio de vida media terminal varía de 5 a 17 horas y la eliminación total en el cuerpo varía de
42 a 162 lt./m², indicando una distribución extravascular extensa y/o unión a los tejidos o ambas.
Después de 3 horas de infusión de 175 mg/m², el promedio de la vida media terminal se calculó en 9.9 horas, la
media de eliminación total en el cuerpo fue de 12.4 lt./h/m². La farmacocinética de paclitaxel ha mostrado no ser
lineal, al incrementar la dosis, existe desproporcionadamente un aumento de Cmáx. y del área bajo la curva
(AUC), acompañado de una disminución de la eliminación total del cuerpo aparentemente relacionada a la
dosis.
Estos hallazgos son los observados más fácilmente en aquellos pacientes en los que se han alcanzado altas
concentraciones plasmáticas de paclitaxel. El proceso de saturación en la distribución y eliminaciónmetabolismo podría explicarse con estos hallazgos.
La variabilidad en la exposición sistémica de paclitaxel, como lo mide el AUC para tratamientos sucesivos fue
mínima, no hubo evidencia de acumulación de paclitaxel en múltiples tiempos de tratamiento.
En promedio, de 89 a 98% del medicamento se une a las proteínas séricas.
Después de la administración intravenosa, paclitaxel muestra una disminución bifásica de las concentraciones
en el plasma. La disminución inicial rápida, representa la distribución en el compartimento periférico y su
eliminación, ésta última fase se debe en parte, al flujo relativamente lento de paclitaxel al compartimento
periférico.
Los metabolitos hidroxilados, que se han encontrado en la bilis han demostrado ser los metabolitos principales.
Aproximadamente 20% de una dosis administrada de paclitaxel en un paciente se recuperó en la bilis como el
compuesto principal y sus metabolitos 24 horas después del tratamiento. El metabolismo hepático y la
circulación biliar pueden ser los principales mecanismos para la obtención de paclitaxel.
El paclitaxel es metabolizado en el hígado y la excreción biliar es su principal vía de eliminación. Menos de 10%
de la dosis administrada es excretada sin cambio en la orina y probablemente no es necesario el ajuste de la
dosis en pacientes con la función renal afectada. Se han comunicado rangos extremadamente amplios para el
aclaramiento total del paclitaxel. En estudios de fase I se ha informado de aclaramientos promedio desde 100
2
hasta 993 ml/minuto/m sin que los valores de aclaramiento estuviesen correlacionados con la dosis. No
obstante que no se han publicado estudios en humanos para evaluar el metabolismo del paclitaxel en pacientes
con daño hepático el paclitaxel deberá administrarse con precaución en estos casos al igual que en pacientes
que reciben fármacos que interfieren en el sistema enzimático del citocromo P450.
6.- CONTRAINDICACIONES:
No se debe administrar este medicamento en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad al
Paclitaxel o a otros fármacos elaborados con aceite de ricino polioxietilado
Paclitaxel no deberá usarse en pacientes con tumores sólidos con un recuento de neutrófilos inferior a 1500
3
células/mm o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA con un recuento de neutrófilos inferior
3
a 1,000 células/mm .
7.- PRECAUCIONES GENERALES:
La administración de paclitaxel debe ser bajo la supervisión de personal especializado en el manejo de agentes
quimioterapéuticos y en la manipulación como en la eliminación de los antineoplásicos, se han sugerido
algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina
durante la reconstitución y dilución del medicamento, para uso parenteral , colocarse guantes y si es posible
mascarilla desechable. Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el
medicamento no utilizado. Además se debe contar con lo necesario para el manejo de posibles reacciones
anafilácticas, como es epinefrina, líquidos intravenosos, difenhidramina y corticosteroides para tratar las
reacciones de hipersensibilidad graves.
Paclitaxel debe ser administrado como una solución diluida. No es recomendable el contacto de paclitaxel sin
diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la
preparación de las infusiones.
A todos los pacientes se les administrará previamente un corticosteroide difenhidramina y un antagonista de los
receptores H2 para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Quienes presentan reacciones de
hipersensibilidad graves al paclitaxel no deben recibir de nuevo el medicamento.
Se ha informado sobre efectos tóxicos en el sistema nervioso central en pacientes pediátricos que reciben dosis
altas de paclitaxel en venoclisis durante tres horas. Es posible que ocurra supresión grave de médulas ósea
(principalmente neutropenia) con la infección consiguiente. En general no debe administrarse paclitaxel a
3
enfermos con cuentas de neutrófilos de menos de 1,500/mm .
Se utilizará paclitaxel con cautela en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y se tendrá cuidado
de ajustar la dosis de paclitaxel en enfermos con insuficiencia hepática neutropenia grave o neuropatía
periférica.
8.- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Hasta el momento no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda
evitar el uso de agentes antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo en el
primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos
seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el paclitaxel se distribuye en la
leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel.
Por lo que no se recomienda el uso y administración de este medicamento durante el embarazo y la lactancia
9.- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
La frecuencia y severidad de los eventos adversos, generalmente fueron similares entre los pacientes que
recibieron tratamiento con paclitaxel por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del
pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y
frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de menor
intensidad de dosis y de tratamiento de soporte.
Hematológico: La supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de paclitaxel más
importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del
esquema utilizado y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III
de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500
3
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células/mm en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m comparado con 27% de los
2
pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (<500
3
células/mm ) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo
un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no
pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.
La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30%
de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de
todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las infecciones del tracto urinario y respiratorio
superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una
infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada
y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se
recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.
Infecciones: En 5% de las administraciones ocurrió neutropenia febril y 30% de todas las administraciones
fueron asociados con un episodio de infección. Las infecciones más comunes involucran el sistema respiratorio
superior, el sistema urinario y sanguíneo (sepsis).
Neurológico: La neuropatía periférica depende de la dosis y por lo general, se manifiesta como ligera
parestesia, ha sido reportado que 60% de los pacientes experimentaron el grado I de la toxicidad, 10% el grado
II y 2% el grado III en las dosis recomendadas. En dosis altas se reportó neuropatía en 87% de los pacientes.
La incidencia de los síntomas severos (grado III) aumentaron de 4 a 10% de los pacientes, cuando se les
administraron dosis altas. Solo ocasionalmente son experimentados síntomas severos neurológicos, en general,
en los pacientes que han recibido dosis altas de paclitaxel. Por lo general, los síntomas empeoran cuando el
paciente es expuesto al paclitaxel. La suspensión de la terapia de paclitaxel fue requerida en 2% de los
pacientes debido a la neurotoxicidad periférica. Los síntomas sensoriales, por lo general, aumentan o se
solucionan en un período de algunos meses después de la suspensión del paclitaxel. El efecto de la terapia de
paclitaxel en las neuropatías ya existentes resulta de las terapias previas que no fueron determinadas. Existe un
reporte de convulsiones en los pacientes que han recibido paclitaxel y que el ataque ocurrió después del
tratamiento. Existe un segundo reporte de pacientes con importante daño hepático durante la infusión de
paclitaxel. Otros reportes describen la neuropatía motora con resultados, debilidad distal menor y neuropatía
autonómica resultando en Íleo paralítico e hipotensión ortostática.
Cardiovascular: La hipotensión y la bradicardia asociadas con la infusión de paclitaxel han sido reportadas en
25 y 12% de los pacientes respectivamente, a menudo durante la administración actual del medicamento. Sin
embargo, no han ocurrido ambos durante el mismo esquema de la terapia. La mayoría de los sucesos
cardíacos fueron asintomáticos y manejados sin tratamiento alguno. Sin embargo, reacciones severas de
hipotensibilidad han sido asociadas con las reacciones severas de hipersensibilidad y han requerido de
intervención. Se ha reportado que incluyen arritmias taquicardia ventricular asintomática, bigemina, y episodios
sincopales y bloqueo atrioventricular.
Hepático: Han sido reportadas más comúnmente elevación en las enzimas del hígado (bilirrubina 18% de los
pacientes) fosfatasa alcalina (23%), aspartato transaminasa (AST (SGOTI) (15%) y alanin transaminasa (ALT
(SGPT)) (53%) en los pacientes con función hepática renal basal, los cuales han sido tratados con paclitaxel.
Todos los aumentos, excepto el de ALT, dependen de la dosis. La necrosis hepática y la encefalopatía hepática
que dan como resultado la muerte, han sido reportado raras veces.
Artralgia-mialgia: La artralgia o mialgia se observaron en 55% de los pacientes y estas por lo general, se
manifestaron como un dolor ligero en las articulaciones de los brazos y piernas. Los síntomas por lo general son
de corta duración y aparecen 2 ó 3 días después del tratamiento y se desaparecen en un plazo de pocos días.
Estos efectos dependen claramente de la dosis y parece ser que las incidencias más altas son en los pacientes
que han sido tratados concurrentemente con filgrastim (factor de estimulación de colonias granulocitica, GGSP).
Gastrointestinal: Los más comunes son náuseas-vómito (53% de los pacientes), diarrea (26%) y mucositis
(26%). Se ha reportado perforación intestinal en varios pacientes que han recibido paclitaxel. La perforación
intestinal debe ser excluida en los pacientes que han recibido paclitaxel y que presentan dolor abdominal.
10.- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO:
Cisplatino: La administración de cisplatino antes del tratamiento de pacliltaxel conduce a una mayor
mielosupresión de la que ha sido vista cuando se administra paclitaxel antes de cisplatino. En pacientes que
han recibido cisplatino antes de paclitaxel, existe alrededor de un 33% de disminución en la eliminación del
paclitaxel.
Ketoconazol: Como el ketoconazol puede inhibir el metabolismo del paclitaxel en los pacientes que han recibido
paclitaxel y ketoconazol, éstos deben de ser monitoreados de cerca o la combinación de estos medicamentos
debe de ser evitada.
Medicamentos metabolizados en el hígado: Debe de tenerse precaución con los medicamentos que son
metabolizados en el hígado (por ejemplo la eritromicina) ya que dichos medicamentos pueden inhibir el
metabolismo del paclitaxel.
11.- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En algunos pacientes se pueden elevar los niveles de bilirrubinas, de fosfatasa alcalina y de la ASAT (TGO). En
algunas ocasiones se ha reportado elevaciones en concentraciones de suero para triglicéridos.
La biometría hemática se altera al modificarse las cifras de neutrófilos y plaquetas. La supresión de la médula
ósea es la mayor toxicidad del paclitaxel y es dosis-dependiente y limitante. La toxicidad hematológica más
importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es en general, rápidamente
reversible. Se presenta en promedio a los 11 días. Paclitaxel no debería ser administrado a pacientes con
3
recuento basal de neutrófilos de menos de 1,500 células/mm . Durante el tratamiento con paclitaxel deberá
instituirse un frecuente monitoreo del recuento hematológico. Las pacientes no deben ser tratadas con ciclos
3
subsecuentes de paclitaxel, hasta que los neutrófilos recuperen un nivel >1,500 células/mm y un nivel de
3
plaquetas >100,000 células/mm .
12.- PRECAUCIONES Y RELACION CON
TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
EFECTOS
DE
CARCINOGENESIS,
MUTAGENESIS,
No han sido revisados los estudios del potencial de carcinogenicidad con el paclitaxel, sin embargo,
medicamentos parecidos al paclitaxel son carcinogénicos. Estudios in vitro (anormalidades de los cromosomas
en los linfocitos humanos) y in vivo (pruebas micronucleares realizadas en ratones) pruebas en mamíferos han
demostrado que el paclitaxel es mutagénico. Cuando se probaron las pruebas de Ames para el paclitaxel, estas
no produjeron mutagenicidad. Seguida del tratamiento con paclitaxel por vía intravenosa en una dosis de 1
2
mg/kg (6 mg/m ), las ratas mostraron disminución en la fertilidad y toxicidad en los fetos. Administrado el
2
paclitaxel por vía intravenosa a los ratones durante la organogénesis en dosis de 3 mg/kg (33 mg/m ), este fue
tóxico en ambos, en las madres y fetos.
13.- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:
Vía de administración: Infusión intravenosa.
Al igual que con otros medicamentos oncológicos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el manejo
de las soluciones, en este caso Paclitaxel. Se recomienda usar guantes. Si el medicamento entra en contacto
con la piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Si paclitaxel entra en contacto con las
mucosas, lavar abundantemente con agua. Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular,
dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar
cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.
No es recomendable el contacto de paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC
(cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones.
Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia particulada
y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan.
Inspeccionar el contenido del vial para detectar materia particulada, y repetir la inspección al tomar el producto
del vial con la jeringa.
Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados
antes de administrarles este medicamento
Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente)
aproximadamente 12 y 6 horas antes , difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg) I.V., 30 a 60 minutos
antes de cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de administrar el medicamento.
Carcinoma metastásico de ovario:
Esquema monofármaco: En pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado es de
2
175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Carcinoma mamario:
Esquema monofármaco, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros 6 meses
2
después de un tratamiento adyuvante: 175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Esquema monofármaco, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de
2
combinación para enfermedad metastásica: 175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Carcinoma pulmonar de células no pequeñas:
2
Esquema monofármaco puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m en 24 horas, seguido de un
compuesto de platino, cada 3 semanas.
Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA:
2
Esquema en segunda línea de tratamiento: 135 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas o
2
100 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos
2
(intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m /semana).
Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan
las siguientes modificaciones en estos enfermos:
La dosis de dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida a 10
mg por vía oral.
El tratamiento con paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de por lo menos de
3
1,000 células/mm .
Administración:
Precauciones en la preparación y administración: paclitaxel es un medicamento citotóxico contra el cáncer y,
como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo.
Deben de ser observados los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos
anticancerosos, que se han indicado al inicio de este numeral.
Paclitaxel debe ser administrado a través de un filtro en línea de membrana porosa no mayo
cual, no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración.
La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC, no ha
resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP.
En raras ocasiones, se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas
recomendadas.
La vibración, el sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse. El
equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.
14.-SOBREDOSIFICACION O INGESTA ACCIDENTAL: MANIFESTACIONES Y MANEJO (ANTIDOTOS):
No hay un antídoto conocido para la sobredosificación de paclitaxel .Las principales complicaciones que en
forma primaria pudieran anticiparse con la sobredosis consistirían en supresión de la médula ósea,
neurotoxicidad periférica y mucositis. La sobredosificación en pacientes pediátricos, puede estar relacionada
con toxicidad aguda por alcohol.
15.- PRESENTACIONES
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 30 mg, venta público y Genérico intercambiable
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con100 mg, venta público y Genérico intercambiable
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 300 mg, venta público y Genérico intercambiable
16.- RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C en un lugar seco. Protéjase de la luz.
Si los frascos ámpula sin abrir de paclitaxel, son refrigerados de 2°C a 8°C, se pueden formar pequeños
depósitos que una vez alcanzada la temperatura ambiente, se disolverán nuevamente con una pequeña o
ninguna agitación. La calidad del producto no se verá afectada. Si la solución continúa turbia o se nota la
presencia de un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento no afecta
adversamente al producto.
17.- LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente por médicos
especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplasica.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Medicamentos de alto riesgo.
18.- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:
Hecho en la India por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot No.- 457- 458, Village - Matoda,
Bavla Road Dist.- Ahmedabad, India.
Representante Legal, Distribuido e Importado por:
Accord Farma S.A. de C.V.
Moctezuma 123, Interior 2, Col. Aragón la Villa,
C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero, D.F., México.
19.- N° REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA
155M2008 SSA IV
INFORMACIÓN PARA PRESCRIBIR REDUCIDA DE ACOEXCEL
“PACLITAXEL ”
1.- DENOMINACIÓN DISTINTIVA:
ACOEXCEL
2.- DENOMINACIÓN GENÉRICA:
PACLITAXEL
3.- FORMA FARMACEUTICA Y FORMULACION:
F.F. SOLUCIÓN INYECTABLE
El frasco ámpula contiene
Paclitaxel
...............................................…...
Excipiente cbp .............................
30 mg
100 mg
300 mg
5 ml
16.7 ml
50 ml
4.- INDICACIONES TERAPEUTICAS:
Paclitaxel está indicado en el tratamiento de carcinoma mamario y ovárico avanzados recurrentes o resistentes
al tratamiento con otros fármacos citotóxicos. También esta indicado para el tratamiento del carcinoma
pulmonar de células no pequeñas.
5.- CONTRAINDICACIONES:
No se debe administrar este medicamento en pacientes con historia de reacciones de hipersensibilidad al
Paclitaxel o a otros fármacos elaborados con aceite de ricino polioxietilado
Paclitaxel no deberá usarse en pacientes con tumores sólidos con un recuento de neutrófilos inferior a 1500
3
células/mm o en pacientes con sarcoma de Kaposi relacionado al SIDA con un recuento de neutrófilos inferior
3
a 1,000 células/mm .
6.- PRECAUCIONES GENERALES:
La administración de paclitaxel debe ser bajo la supervisión de personal especializado en el manejo de agentes
quimioterapéuticos y en la manipulación como en la eliminación de los antineoplásicos, se han sugerido
algunas precauciones que a continuación se indican: utilizar una zona de seguridad biológica como una vitrina
durante la reconstitución y dilución del medicamento, para uso parenteral , colocarse guantes y si es posible
mascarilla desechable. Eliminar cuidadosa y correctamente las agujas, jeringas, viales ampolletas y el
medicamento no utilizado. Además se debe contar con lo necesario para el manejo de posibles reacciones
anafilácticas, como es epinefrina, líquidos intravenosos , difenhidramina y corticosteroides para tratar las
reacciones de hipersensibilidad graves.
Paclitaxel debe ser administrado como una solución diluida. No es recomendable el contacto de paclitaxel sin
diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC (cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la
preparación de las infusiones.
A todos los pacientes se les administrará previamente un corticosteroide difenhidramina y un antagonista de los
receptores H2 para prevenir las reacciones de hipersensibilidad. Quienes presentan reacciones de
hipersensibilidad graves al paclitaxel no deben recibir de nuevo el medicamento.
Se ha informado sobre efectos tóxicos en el sistema nervioso central en pacientes pediátricos que reciben dosis
altas de paclitaxel en venoclisis durante tres horas. Es posible que ocurra supresión grave de médulas ósea
(principalmente neutropenia) con la infección consiguiente. En general no debe administrarse paclitaxel a
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enfermos con cuentas de neutrófilos de menos de 1,500/mm .
Se utilizará paclitaxel con cautela en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave y se tendrá cuidado
de ajustar la dosis de paclitaxel en enfermos con insuficiencia hepática neutropenia grave o neuropatía
periférica.
7.- PRECAUCIONES O RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA:
Hasta el momento no se han realizado estudios bien controlados en mujeres embarazadas. Se recomienda
evitar el uso de agentes antineoplásicos, especialmente la quimioterapia de combinación, sobre todo en el
primer trimestre del embarazo. Por lo tanto, las mujeres en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos
seguros durante el tratamiento para evitar el embarazo. Aunque se desconoce si el paclitaxel se distribuye en la
leche materna, no se recomienda la lactancia durante el tratamiento con paclitaxel.
Por lo que no se recomienda el uso y administración de este medicamento durante el embarazo y la lactancia
8.- REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS:
La frecuencia y severidad de los eventos adversos, generalmente fueron similares entre los pacientes que
recibieron tratamiento con paclitaxel por cáncer de ovario, cáncer de mama, cáncer de células no pequeñas del
pulmón; sin embargo, los pacientes con sarcoma de Kaposi asociado a SIDA pueden tener más severa y
frecuentemente toxicidad hematológica, infecciones y neutropenia febril. Estos pacientes requieren de menor
intensidad de dosis y de tratamiento de soporte.
Hematológico: La supresión de la médula ósea fue la toxicidad limitante de la dosis de paclitaxel más
importante. La neutropenia, la toxicidad hematológica más importante, fue dependiente de la dosis y del
esquema utilizado y generalmente fue rápidamente reversible. Entre los pacientes tratados en el estudio fase III
de segunda línea en ovario con 3 horas de infusión, la cuenta de neutrófilos disminuyó por abajo de 500
3
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células/mm en 14% de los pacientes tratados con una dosis de 135 mg/m comparado con 27% de los
2
pacientes tratados con una dosis de 175 mg/m (p=0.05). En el mismo estudio, la neutropenia severa (<500
3
células/mm ) fue más frecuente en la infusión de 24 horas que en la de 3 horas; la duración de la infusión tuvo
un mayor impacto que la dosis. La neutropenia no pareció incrementarse con la exposición acumulativa y no
pareció ser más frecuente o severa en aquellos pacientes tratados previamente con radioterapia.
La fiebre fue frecuente (12% de todos los cursos de tratamiento). Los episodios infecciosos ocurrieron en 30%
de todos los pacientes y en 9% de todos los cursos de tratamiento; estos episodios fueron fatales en 1% de
todos los pacientes e incluyeron sepsis, neumonía y peritonitis. Las infecciones del tracto urinario y respiratorio
superior fueron las complicaciones infecciosas más frecuentemente reportadas. Se reportó por lo menos una
infección oportunista en 61% de la población inmunosuprimida de pacientes con enfermedad de HIV avanzada
y sarcoma de Kaposi relacionado a SIDA de bajo riesgo. En los pacientes que presentan neutropenia severa se
recomienda tratamiento de soporte, incluyendo factor estimulante de colonias de granulocitos.
Infecciones: En 5% de las administraciones ocurrió neutropenia febril y 30% de todas las administraciones
fueron asociados con un episodio de infección. Las infecciones más comunes involucran el sistema respiratorio
superior, el sistema urinario y sanguíneo (sepsis).
Neurológico: La neuropatía periférica depende de la dosis y por lo general, se manifiesta como ligera
parestesia, ha sido reportado que 60% de los pacientes experimentaron el grado I de la toxicidad, 10% el grado
II y 2% el grado III en las dosis recomendadas. En dosis altas se reportó neuropatía en 87% de los pacientes.
La incidencia de los síntomas severos (grado III) aumentaron de 4 a 10% de los pacientes, cuando se les
administraron dosis altas. Solo ocasionalmente son experimentados síntomas severos neurológicos, en general,
en los pacientes que han recibido dosis altas de paclitaxel. Por lo general, los síntomas empeoran cuando el
paciente es expuesto al paclitaxel.
La suspensión de la terapia de paclitaxel fue requerida en 2% de los pacientes debido a la neurotoxicidad
periférica. Los síntomas sensoriales, por lo general, aumentan o se solucionan en un período de algunos meses
después de la suspensión del paclitaxel. El efecto de la terapia de paclitaxel en las neuropatías ya existentes
resulta de las terapias previas que no fueron determinadas. Existe un reporte de convulsiones en los pacientes
que han recibido paclitaxel y que el ataque ocurrió después del tratamiento. Existe un segundo reporte de
pacientes con importante daño hepático durante la infusión de paclitaxel. Otros reportes describen la neuropatía
motora con resultados, debilidad distal menor y neuropatía autonómica resultando en Íleo paralítico e
hipotensión ortostática.
Cardiovascular: La hipotensión y la bradicardia asociadas con la infusión de paclitaxel han sido reportadas en
25 y 12% de los pacientes respectivamente, a menudo durante la administración actual del medicamento. Sin
embargo, no han ocurrido ambos durante el mismo esquema de la terapia. La mayoría de los sucesos
cardíacos fueron asintomáticos y manejados sin tratamiento alguno. Sin embargo, reacciones severas de
hipotensibilidad han sido asociadas con las reacciones severas de hipersensibilidad y han requerido de
intervención. Se ha reportado que incluyen arritmias taquicardia ventricular asintomática, bigemina, y episodios
sincopales y bloqueo atrioventricular.
Hepático: Han sido reportadas más comúnmente elevación en las enzimas del hígado (bilirrubina 18% de los
pacientes) fosfatasa alcalina (23%), aspartato transaminasa (AST (SGOTI) (15%) y alanin transaminasa (ALT
(SGPT)) (53%) en los pacientes con función hepática renal basal, los cuales han sido tratados con paclitaxel.
Todos los aumentos, excepto el de ALT, dependen de la dosis. La necrosis hepática y la encefalopatía hepática
que dan como resultado la muerte, han sido reportado raras veces.
Artralgia-mialgia: La artralgia o mialgia se observaron en 55% de los pacientes y estas por lo general, se
manifestaron como un dolor ligero en las articulaciones de los brazos y piernas. Los síntomas por lo general son
de corta duración y aparecen 2 ó 3 días después del tratamiento y se desaparecen en un plazo de pocos días.
Estos efectos dependen claramente de la dosis y parece ser que las incidencias más altas son en los pacientes
que han sido tratados concurrentemente con filgrastim (factor de estimulación de colonias granulocitica, GGSP).
Gastrointestinal: Los más comunes son náuseas-vómito (53% de los pacientes), diarrea (26%) y mucositis
(26%). Se ha reportado perforación intestinal en varios pacientes que han recibido paclitaxel. La perforación
intestinal debe ser excluida en los pacientes que han recibido paclitaxel y que presentan dolor abdominal.
9.- INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GENERO:
Cisplatino: La administración de cisplatino antes del tratamiento de pacliltaxel conduce a una mayor
mielosupresión de la que ha sido vista cuando se administra paclitaxel antes de cisplatino. En pacientes que
han recibido cisplatino antes de paclitaxel, existe alrededor de un 33% de disminución en la eliminación del
paclitaxel.
Ketoconazol: Como el ketoconazol puede inhibir el metabolismo del paclitaxel en los pacientes que han recibido
paclitaxel y ketoconazol, éstos deben de ser monitoreados de cerca o la combinación de estos medicamentos
debe de ser evitada.
Medicamentos metabolizados en el hígado: Debe de tenerse precaución con los medicamentos que son
metabolizados en el hígado (por ejemplo la eritromicina) ya que dichos medicamentos pueden inhibir el
metabolismo del paclitaxel.
10.- ALTERACIONES DE PRUEBAS DE LABORATORIO:
En algunos pacientes se pueden elevar los niveles de bilirrubinas, de fosfatasa alcalina y de la ASAT (TGO). En
algunas ocasiones se ha reportado elevaciones en concentraciones de suero para triglicéridos.
La biometría hemática se altera al modificarse las cifras de neutrófilos y plaquetas. La supresión de la médula
ósea es la mayor toxicidad del paclitaxel y es dosis-dependiente y limitante. La toxicidad hematológica más
importante es la neutropenia, que es dosis-dependiente y esquema-dependiente y es en general, rápidamente
reversible. Se presenta en promedio a los 11 días. Paclitaxel no debería ser administrado a pacientes con
3
recuento basal de neutrófilos de menos de 1,500 células/mm .
Durante el tratamiento con paclitaxel deberá instituirse un frecuente monitoreo del recuento hematológico. Las
pacientes no deben ser tratadas con ciclos subsecuentes de paclitaxel, hasta que los neutrófilos recuperen un
3
3
nivel >1,500 células/mm y un nivel de plaquetas >100,000 células/mm .
11.- PRECAUCIONES Y RELACION CON
TERATOGENESIS Y SOBRE LA FERTILIDAD:
EFECTOS
DE
CARCINOGENESIS,
MUTAGENESIS,
No han sido revisados los estudios del potencial de carcinogenicidad con el paclitaxel, sin embargo,
medicamentos parecidos al paclitaxel son carcinogénicos. Estudios in vitro (anormalidades de los cromosomas
en los linfocitos humanos) y in vivo (pruebas micronucleares realizadas en ratones) pruebas en mamíferos han
demostrado que el paclitaxel es mutagénico. Cuando se probaron las pruebas de Ames para el paclitaxel, estas
no produjeron mutagenicidad. Seguida del tratamiento con paclitaxel por vía intravenosa en una dosis de 1
2
mg/kg (6 mg/m ), las ratas mostraron disminución en la fertilidad y toxicidad en los fetos. Administrado el
2
paclitaxel por vía intravenosa a los ratones durante la organogénesis en dosis de 3 mg/kg (33 mg/m ), este fue
tóxico en ambos, en las madres y fetos.
12.- DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION:
Vía de administración: Infusión intravenosa.
Al igual que con otros medicamentos oncológicos potencialmente tóxicos, se debe tener cuidado en el manejo
de las soluciones, en este caso Paclitaxel. Se recomienda usar guantes. Si el medicamento entra en contacto
con la piel, lavar inmediata y abundantemente con jabón y agua. Si paclitaxel entra en contacto con las
mucosas, lavar abundantemente con agua. Al inhalarse, se ha reportado disnea, dolor torácico, urencia ocular,
dolor de garganta y náusea. En vista de que existe la posibilidad de extravasación, es aconsejable monitorizar
cuidadosamente el sitio de la infusión por posibles infiltraciones durante la administración del medicamento.
No es recomendable el contacto de paclitaxel sin diluir con los equipos o dispositivos que contienen PVC
(cloruro de polivinilo) y que serán utilizados en la preparación de las infusiones.
Los productos farmacéuticos parenterales se deben inspeccionar visualmente para detectar materia particulada
y decoloración antes de su administración, siempre y cuando la solución y el contenedor lo permitan.
Inspeccionar el contenido del vial para detectar materia particulada, y repetir la inspección al tomar el producto
del vial con la jeringa.
Para reducir el riesgo de severas reacciones de hipersensibilidad, todos los pacientes deben ser premedicados
antes de administrarles este medicamento
Dicha premedicación puede consistir en 20 mg de dexametasona por vía oral (o su equivalente)
aproximadamente 12 y 6 horas antes , difenhidramina (50 mg) o clorfenamina (10 mg) I.V., 30 a 60 minutos
antes de cimetidina (300 mg) o ranitidina (50 mg) I.V., 30 a 60 minutos antes de administar el medicamento.
Carcinoma metastásico de ovario:
Esquema monofármaco: En pacientes tratados previamente con quimioterapia, el régimen recomendado es de
2
175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Carcinoma mamario:
Esquema monofármaco, como primera línea de tratamiento después de recaída dentro de los primeros 6 meses
2
después de un tratamiento adyuvante: 175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Esquema monofármaco, como segunda línea de tratamiento después de falla terapéutica a esquema de
2
combinación para enfermedad metastásica: 175 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas.
Carcinoma pulmonar de celulas no pequeñas:
2
Esquema monofármaco puede ser administrado intravenoso a dosis de 135 mg/m en 24 horas, seguido de un
compuesto de platino, cada 3 semanas.
Sarcoma de Kaposi asociado a SIDA:
2
Esquema en segunda línea de tratamiento: 135 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas cada 3 semanas o
2
100 mg/m , administrado intravenoso en 3 horas con un intervalo de 2 semanas entre cursos terapéuticos
2
(intensidad de dosis de 45 a 50 mg/m /semana).
Sobre la base de la inmunosupresión observada en pacientes con enfermedad VIH avanzada, se recomiendan
las siguientes modificaciones en estos enfermos:
La dosis de dexametasona, como uno de los tres medicamentos de la premedicación, debe ser reducida a 10
mg por vía oral.
El tratamiento con paclitaxel sólo deberá iniciarse o repetirse si la cuenta de neutrófilos es de por lo menos de
3
1,000 células/mm .
Administración:
Precauciones en la preparación y administración: paclitaxel es un medicamento citotóxico contra el cáncer y,
como con otros medicamentos con alto potencial citotóxico, se debe observar precaución en el manejo.
Deben de ser observados los procedimientos para un adecuado manejo y disposición de los medicamentos
anticancerosos, que se han indicado al inicio de este numeral.
cual, no se notó pérdida significativa de la potencia después de su administración.
La utilización de equipos con filtros que incorporan tubería de entrada y salida corta, recubierta de PVC, no ha
resultado en una extracción significativa del plastificante DEHP.
En raras ocasiones, se ha reportado precipitación con infusiones de mayor duración a las de 3 horas
recomendadas.
La vibración, el sacudir o la agitación excesiva pueden inducir precipitación, por lo que deberán evitarse. El
equipo de venoclisis deberá purgarse con una solución compatible antes de utilizarse.
13.- PRESENTACIONES
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 30 mg/5 mL, venta publico y Genérico intercambiable
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con100 mg/16.7 mL, venta publico y Genérico intercambiable
Caja con 1, 5 y 10 frascos ámpula con 300 mg/50 mL, venta publico y Genérico intercambiable
14.- RECOMENDACIONES PARA EL ALMACENAMIENTO:
Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C en un lugar seco. Protéjase de la luz.
Si los frascos ámpula sin abrir de paclitaxel, son refrigerados de 2°C a 8°C, se pueden formar pequeños
depósitos que una vez alcanzada la temperatura ambiente, se disolverán nuevamente con una pequeña o
ninguna agitación. La calidad del producto no se verá afectada. Si la solución continúa turbia o se nota la
presencia de un precipitado insoluble, el frasco ámpula deberá ser desechado. El congelamiento no afecta
adversamente al producto.
15.- LEYENDAS DE PROTECCIÓN:
Su venta requiere receta médica. Este medicamento debe ser administrado únicamente
especialistas en oncología y con experiencia en quimioterapia antineoplasica.
No se use en el embarazo ni en la lactancia.
No se deje al alcance de los niños.
Literatura exclusiva para médicos.
Medicamentos de alto riesgo.
por médicos
16.- NOMBRE DEL LABORATORIO Y DIRECCIÓN:
Hecho en la India por:
Intas Pharmaceuticals Ltd.
Plot No.- 457- 458, Village - Matoda,
Bavla Road Dist.- Ahmedabad, India.
Representante Legal, Distribuido e Importado por:
Accord Farma S.A. de C.V.
Moctezuma 123, Interior 2, Col. Aragón la Villa,
C.P. 07000, Deleg. Gustavo A. Madero, D.F., México.
17.- N° REGISTRO DEL MEDICAMENTO ANTE LA SECRETARIA
155M2008 SSA IV