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PESCANDO EN INTERNET
No. 11
Dr. Ricardo Topolanski
En una de las últimas pescas estuve comentando acerca de algunas
propiedades de los progestágenos y de cómo deberían tenerse en cuenta éstas
a la hora de indicarlos, lo que culminó con el provocativo editorial de Naftolin
sobre la pertinencia de su indicación en la TRH. Dentro del mismo tema se
publicó en Circulation 2002; 104:1773-1778 un interesante trabajo
de
Wakatsuki A. y col. de la facultad de medicina de Kochi en Japón, acerca de la
Acción del acetato de medroxiprogesterona (MPA) sobre la vasodilatación
dependiente del endotelio vascular, en las mujeres postmenopáusicas que
reciben estrógenos.
El interés de este trabajo radica en que los estrógenos aumentan la
vasodilatación producida a partir de las células endoteliales vasculares, en las
mujeres posmenopáusicas. Se conoce que la vasodilatación endoteliodependiente, mediada a través de vasodilatadores como el óxido nítrico está
inhibida en las mujeres postmenopáusicas. Esta función está regulada por
múltiples factores entre los que se hallan los estrógenos, en una relación
determinada por su concentración plasmática. La acumulación de LDL y LDL
oxidado están asociados también con la disminución de los estrógenos y
pueden alterar directamente la función endotelial.
La terapia de reemplazo estrogénica tiene efectos beneficiosos sobre los
lípidos del plasma, sobre la oxidación del LDL y sobre factores hemostáticos,
además de favorecer la función endotelial aumentando la expresión de la
syntetasa-NO que produce una vasodilatación endotelio dependiente.
Debido a la posibilidad de que la administración de estrógenos provoque
hiperplasia endometrial y carcinoma, se comenzaron a administrar gestágenos
conjuntamente con los estrógenos, entre los que se emplea mucho el MPA. Se
ha comunicado que este gestágeno se opone a los efectos beneficiosos de los
estrógenos sobre la función endotelial en estudios sobre animales, razón por la
que se piensa que el MPA podría haber disminuido los efectos beneficiosos de
los estrógenos en el estudio HERS. Estos autores investigaron si el MPA
contrarresta los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre la reactividad
vascular endotelio dependiente en las mujeres postmenopáusicas.
Como resultado de sus investigaciones, observaron que los estrógenos
aumentaban la vasodilatación mediada por flujo en forma significativa, lo que
fue rervertido por el empleo del MPA, incluso a dosis de 2.5 mgs. Este efecto
se observó tanto en mujeres con, como sin enfermedad cardiovascular,
pensándose que esto se debe a las propiedades androgénicas de este
gestágeno, lo que también podría provocar alteraciones arterioescleróticas con
el uso prolongado.. En cambio la adición de progesterona micronizada, no
alteró los efectos vasodilatadores endotelio dependientes de los estrógenos,
por lo que nuevos estudios serán necesarios para ver si la adición de
progestágneos, menos o no androgenizantes, disminuye la incidencia de
coronariopatías en las mujeres postmenopáusicas con enfermedad
cardiovascular.
En una de las primeras pescas escribí acerca de los DIU de cobre y los
riesgos de infertilidad en las nulíparas (N Engl J Med 2001;345: 561). En ese
articulo de Hubacher y col. se afirmaba que el DIU no representaba un riesgo
para la fertilidad.
Dos cartas publicadas en el volumen 346, págs 376-377 del N Engl J
Med se refieren al tema. En la primera, V. Verhoeven, Avonts D y Peremans L
de Amberes, Bélgica, comentan que el insertar un DIU en una mujer portadora
de una infección por clamidias, puede extender la infección hacia el tracto
genital superior y provocar una inflamación pélvica. La infección por clamidias
es muy frecuente y a menudo es desconocida por la paciente, por lo cual la
colocación de un DIU no deja de ser riesgosa. En la otra carta, Vessey M y Doll
HA hacen algunas precisiones: sólo 6% de las mujeres del estudio de
Hubacher y col. usaron el DIU por lo que, sostienen, el número usado para
probar un efecto en la duración del uso del DIU fue muy pequeño: sólo 44
mujeres usaron el DIU de cobre durante más de una año, de las cuales sólo 8
tuvieron oclusión tubárica. La odds ratio para oclusión tubárica muestra una
tendencia moderada, no significativa, de incremento del riesgo con la duración
del uso del DIU, pero los limites superiores de los intervalos de confianza
muestran una relación, con un efecto marcado, con la prolongación del uso del
DIU. En un estudio de estos autores no se encontraron efectos deletéreos
sobre la fertilidad con el uso a corto plazo (42 meses), pero sí una fuerte
evidencia de estos efectos en el largo plazo (78 o más meses).
Hubacher y Lara-Recalde contestan diciendo que no están de acuerdo
en que su estudio no incluya suficientes casos de empleo a largo plazo para
este efecto putativo. Afirman que si el razonamiento sobre las odds ratio del
grupo de control de mujeres infértiles se hubiese aplicado al segundo grupo
control, de mujeres primigrávidas, hubieran concluido que cuanto más tiempo
se usa el DIU de cobre, menos posibilidades hay de que estas mujeres se
vuelvan infértiles.
Igualmente, sostienen que las clamidias son frecuentes y a menudo se
ignora su infección como sostienen Verhoeven y col., pero no colocar el DIU,
no es la respuesta si una mujer dice que ambos miembros de la pareja son
monógamos y ella no tiene signos de infección genital. En Bélgica, las tasas de
infección cervical por clamidias fueron inferiores en las mujeres que optaron por
DIU a las de las mujeres que optaron por los anticonceptivos orales.
Es cierto que cuando se coloca un DIU, las bacterias pueden ser transportadas
hacia el tracto genital superior, pero estudios clínicos, -que requieren
validación- indican que la enfermedad inflamatoria pélvica, mismo en presencia
de infección cervical, está dentro o por debajo de los rangos comunicados sin
inserción de DIU. Concluyen que un número cada vez mayor de
comunicaciones indica que el uso del DIU es más seguro de lo que se pensaba
anteriormente.
Un artículo de la periodista Denise Grady del New York Times del 2 de
febrero de 2002, titulado Científicos comunican éxito inicial con un examen de
sangre para el cáncer de ovario. me llevó a buscar la fuente del mismo en
Lancet 2002; 359: 572. Allí Emanuel F Petricoin y col. publican un trabajo
pionero, con la investigación de los ritmos o secuencias proteómicos (grupos
de proteínas específicas) detectables por medio de la espectrografía. El trabajo
se titula Use of proteomic patterns in serum to identify ovarian cancer. Los
autores se hacen eco de la imperiosa necesidad de detectar precozmente al
cáncer de ovario. Hacen notar que cambios patológicos en un órgano
determinado, pueden reflejarse en las secuencias proteómicas del suero y
desarrollaron un método para identificar las secuencias o ritmos proteicos en el
suero, que puedan distinguir entre una enfermedad neoplásica y una no
neoplásica del ovario.
Pero, a todo esto, ¿qué es un proteoma? Cuando estaba escribiendo
esto, aparte de conocer que se trataba de un conjunto de proteínas no sabía
gran cosa más. Recordé un artículo de la periodista Catherine Tastemain del
diario Le Monde, que se publica en Francia, y cuyo sugestivo título decía: El
estudio del “proteoma” humano, nuevo Graal de los biólogos, artículo de
divulgación que, sin embargo, me aclaró muchos aspectos del problema que
yo ignoraba totalmente.
Luego del estudio del genoma humano, los científicos se lanzan a
análisis de las proteínas, que les permitirá sumergirse en el corazón mismo del
funcionamiento de los organismos vivientes. La “proteómica” consiste en
analizar y catalogar el conjunto de las proteínas, o sea el proteoma de una
célula, de un tejido o mismo de un organismo, dice Tastemain. Son la armazón
física de los organismos vivientes, y lo que les permite funcionar. Pero no se
trata de estudiar una a una las proteínas, sino analizar el conjunto de las
proteínas presentes en una célula, en un momento dado, estudiar su
localización, sus modificaciones, sus interacciones, comparar sus variaciones
bajo diferentes condiciones. Se busca encontrar el perfil por ejemplo,
característico de la transformación cancerosa de un tejido o la aparición de otra
enfermedad, para lo que se necesitan tecnologías esenciales, pues el tema es
inmensamente complicado.
Así es pues Petricoin y sus colegas, desarrollaron una herramienta
bioinformática y la emplearon para identificar ritmos proteómicos en el suero,
que les permitiera distinguir enfermedades neoplásicas de no neoplásicas en el
ovario. El suero de proteínas de bajo peso molecular podría reflejar el estado
patológico de diversos órganos y ayudar en la detección precoz del cáncer. Se
generaron así, distintos espectros por espectroscopia de masa (SELDI-TOF:
surface-enhanced laser desorption and ionisation). Las primeras corridas se
efectuaron sobre el suero de 50 mujeres no afectadas y de 50 mujeres
afectadas por un cáncer del ovario. Se analizaron las muestras por medio de la
búsqueda iterativa de un algoritmo que identificara una secuencia proteómica,
que discriminase completamente cáncer de no cáncer. Esta secuencia fue
descubierta, y se utilizó entonces para clasificar un conjunto de 116 muestras
de suero enmascaradas, 50 de mujeres con cáncer de ovario y 66 de mujeres
no afectadas por cáncer o afectadas con enfermedades no malignas.
Se empleó una metodología para individualizar y analizar la secuencias
proteicas en forma de agrupamientos que fueran o no similares. En este
estudio utilizó un conjunto de muestras conocidas para separar los datos en
dos tipos de agrupamientos: los que contienen muestras de pacientes
afectadas y los que contienen muestras de pacientes no afectadas. La
secuencia proteómica es una secuencia discriminada formada por un pequeño
agrupamiento de proteínas o péptidos ocultos dentro del repertorio completo de
miles de proteínas representadas en el espectro de la muestra.
Este descubrimiento fue posible debido a que se desarrolló una
herramienta analítica que combina elementos de los algoritmos genéticos y
métodos de análisis de agrupamientos ya conocidos. Se desarrolló también un
software bioinformático llamado Proteome Quest versión  1.0 (Correologic
Systems Inc, Bethesda, MD, USA) y luego se procedió a efectuar un análisis
estadístico de los resultados obtenidos.
El punto en el espacio para un paciente desconocido se comparó por su
proximidad a agrupamientos en un espacio N-dimensional, correspondiente a la
locación de individuos de las pruebas preliminares, un principio de
reconocimiento de secuencias ya establecido. Los resultados arrojaron un
100% de sensibilidad (IC 95% 93-100) y una especificidad del 95% (IC 95% 8499). El valor predictivo positivo para la validación enmascarada fue de 94%, lo
que resultó ser muy superior, si se lo compara, al 35% que brinda el CA 125.
Indudablemente este estudio justificaría una investigación prospectiva de
la tecnología de la secuencia proteómica, como una herramienta para el
tamizaje o screening para todos los estadios del cáncer de ovario. Por otra
parte, la FDA en los EEUU y diversos organismos en Europa han comenzado a
investigar las secuencias del proteoma en diversos campos, como ser la
toxicidad de los medicamentos a través de los mecanismos moleculares
involucrados o bien, identificando los marcadores proteicos de diferentes
cánceres, con el objetivo de poner a punto nuevas herramientas de diagnóstico
o de seguimiento del progreso de una enfermedad. Todo un nuevo campo en la
investigación de la enfermedad. R.T.