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Químicos de la UIB aumentan los efectos
antivíricos y anticancerígenos de fármacos
mediante la interacción con iones metálicos
El Grupo de Química Bioorgánica y Bioinorgánica también ha
desarrollado compuestos cuyos efectos se muestran superiores a las
citoquininas -hormonas vegetales-, a la hora de acelerar el crecimiento
de algunas especies
Resumen
efectos superiores a los que muestran los productos
originales. Así, el grupo ya ha conseguido sintetizar
Observar cómo actúan ciertos compuestos en la
compuestos antivíricos que se han mostrado efectivos
naturaleza y tratar de perfeccionar sus acciones en
ante algunas cepas víricas resistentes.
determinado sentido, aumentando alguna de sus
En otro ámbito, el grupo investiga la capacidad de
propiedades, constituye la labor esencial del Grupo de
algunos complejos con rutenio para combatir la
Química Bioorgánica y Bioinorgánica de la UIB. Más
metástasis tumoral. Finalmente, en una línea de
concretamente, a partir de moléculas con propiedades
investigación recientemente iniciada, los
biológicas y/o farmacológicas conocidas o previsibles,
investigadores han conseguido sintetizar compuestos
los investigadores ensayan la síntesis de nuevos
que superan a las citoquininas naturales en su papel
compuestos mediante la introducción de iones
hormonal, registrando índices de crecimiento
metálicos en sus estructuras, obteniendo moléculas
espectaculares en las plantas a las que se han
que pueden tener una aplicación farmacológica y con
administrado dichos compuestos.
PALABRAS CLAVE:
complejos
metálicos,
antivíricos,
bispurinas,
bispirimidinas,
citoquininas
KEYWORDS:
metal complexes,
antivirals,
bispurines,
bispirimidines,
cytokinins
Figura 1. Un
cambio en el
átomo metálico,
magnesio en la
clorofila y hierro
en la
hemoglobina,
genera una
especificidad de
acción.
Los metales en el organismo
de hierro. Sin la unión del oxígeno a ese átomo de
hierro sería imposible transportarlo a todas las células
La interacción entre iones metálicos y moléculas de
del organismo y, por tanto, no se podría dar la
interés biológico y/o farmacológico constituye el ámbito
respiración celular.
de investigación del Grupo de Química Bioorgánica y
En el caso de la clorofila, cuatro anillos pirrólicos,
Bioinorgánica, dependiente del Departamento de
parecidos a los de la hemoglobina, se unen a un
Química de la UIB. Aunque algunos integrantes del
átomo de magnesio. Por tanto, un cambio en el átomo
grupo trabajan en este campo desde 1977, el grupo se
metálico genera una espcificidad de acción totalmente
constituyó como tal en 1992. Forman parte de él los
propia y característica (Fig. 1).
profesores Àngel Terron Homar y Joan Jesús Fiol
Arbós (química inorgánica) y Ángel García Raso
Como en estos casos, en los que la presencia de
(química orgánica).
hierro y magnesio es capital, un buen número de
elementos químicos están presentes en el organismo
y, además, resultan esenciales para la vida. Entre los
La interacción de iones metálicos
con moléculas orgánicas tiene una
primera consecuencia: la
modificación de sus características
y propiedades
elementos esenciales se encuentran el hierro, el cinc,
el silicio, el cobre, el magnesio, el níquel, el cobalto, el
manganeso, el molibdeno, el vanadio…( Fig. 2).
La interacción de iones metálicos con moléculas
orgánicas tiene una primera consecuencia: la
modificación de sus características y propiedades. Un
caso paradigmático lo constituyen los enzimas,
Este tipo de interacciones entre moléculas e iones
proteínas que catalizan las reacciones biológicas. La
metálicos, en las que el grupo centra su investigación,
actividad de los enzimas no depende, en ocasiones,
no son ajenas al metabolismo de los organismos.
sólo de su estructura como proteína, sino de un
Algunas moléculas esenciales para la vida son,
cofactor que puede ser o bien un ión metálico, o bien
precisamente, el resultado de este tipo de
otra molécula orgánica (coenzima), o bien ambos a la
interacciones.
vez.
Así, la hemoglobina es una proteína formada por
cuatro cadenas polipeptídicas a cada una de las
En estos casos, el ión metálico puede actuar como
cuales se une un grupo hemo que contiene un átomo
centro catalítico primario, como puente de unión entre
la enzima y su sustrato o con una función
El caso del aciclovir
estabilizadora de la propia actividad enzimática.
El aciclovir, 9-[(2-hidroxietoxi)metil]guanina, es un
No es extraño, pues, que distintos grupos de
análogo sintético de la guanosina, un nucleósido
investigadores como el de Química Bioorgánica y
natural, en el que se ha substituido el ciclo de azúcar
Bioinorgánica de la UIB, hayan partido de moléculas
por una cadena lateral lineal. Este fármaco se utiliza
orgánicas conocidas, o bien de moléculas diseñadas
sobre todo en el tratamiento del virus del herpes. El
artificialmente que cumplen unas características
aciclovir actúa inhibiendo la ADN-polimerasa del virus,
deseadas previamente, para preparar, a partir de la
un enzima que posibilita la replicación del material
interacción con iones metálicos, nuevas estructuras
genético y, por tanto, la multiplicación del virus. Ahora
que aumenten las propiedades de esas moléculas
bien, no todos los herpesvirus son detenidos por el
iniciales en un sentido determinado. Se trata, por
aciclovir; algunas cepas han desarrollado mecanismos
tanto, de sintetizar compuestos totalmente nuevos, no
de resistencia.
existentes en la naturaleza, y comprobar
posteriormente cuál es su comportamiento.
Así por ejemplo, el grupo ha ensayado la modulación
de la toxicidad de ciertos metales mediante la
interacción con moléculas orgánicas adecuadas. En
este estudio, realizado en Drosophila melanogaster, la
mosca del vinagre, el grupo contó con la colaboración
La aplicación farmacológica de
moléculas que contienen iones
metálicos avanza muy lentamente.
Una de las razones es el rechazo del
paciente a ser tratado con
compuestos que incorporen metales
del doctor José Aurelio Castro, del Laboratorio de
Genética de la UIB. Los trabajos sobre modulación de
toxicidad mostraron que el ión cobre, Cu (II), libre es
El Grupo de Química Bioorgánica y Bioinorgánica de
prácticamente letal a bajas concentraciones (200 ppm)
la UIB emprendió el proyecto de "perfeccionar" el
cuando es administrado a D. melanogaster. Sin
efecto de esta molécula farmacológica mediante la
embargo, si el ión se encuentra unido a ciertas
incorporación de diversos iones metálicos. La tarea de
moléculas orgánicas, se reduce su toxicidad,
los investigadores consistió en diseñar y sintetizar
requiriéndose concentraciones mucho más elevadas
nuevas moléculas, incorporando cationes níquel (II),
(500 ppm o más) para que sea letal.
cobalto (II) y cinc (II). Gracias a la colaboración con el
Figura 2.
Destacados en la
tabla periódica
pueden verse los
elementos
químicos que
está presentes
en los
organismos.
Figura 3.
Mediante
técnicas de
observación
basadas en
rayos X, los
investigadores
comprueban los
efectos de la
interacción de
iones metálicos
con el ADN
celular. En las
imagenes puede
apreciarse la
acción nucleasa
de una molécula
sobre el ADN
circular de un
plásmido.
grupo de investigación que dirige la doctora
toxicidad no se halla en el metal, sino en la dosis
Varadinova, en la Universidad de Sofia (Bulgaria), se
ingerida del metal".
ensayaron las moléculas sintetizadas por el grupo de
la UIB en cultivos in vitro de las cepas resistentes,
En todo caso el temor es infundado. Lo demuestra, por
pudiéndose comprobar un aumento del efecto
ejemplo, el hecho de que la adición de cobre al ácido
antívirico del aciclovir "perfeccionado" con cinc.
acetilsalicílico (aspirina) elimina la tendencia de éste a
desarrollar procesos ulcerosos en el apartado digestivo
Estos resultados se presentaron en agosto de 2004 en
del paciente.
la reunión COST D20 Conference, celebrada en
Garmisch-Partenkirchen (Alemania).
La investigación en cáncer
Aunque ya hayan transcurrido cuarenta años desde
que Barnett Rosenberg descubriera que pequeñas
concentraciones de platino diminuían
considerablemente la velocidad de la división celular,
descubrimiento que condujo al desarrollo de toda una
familia de fármacos antitumorales en los que interviene
ese metal, la aplicación farmacológica de moléculas
El rutenio, como en el caso del
platino, parece afectar a la molécula
de ADN. En concreto origina un
replegamiento de la cadena de doble
hélice que impide su replicación. Los
fármacos que pudieran desarrollarse
sobre ese efecto, actuarían inhibiendo
la división celular y evitando los
procesos de metástasis
que contienen iones metálicos avanza muy
lentamente. La mayoría de los fármacos contienen
únicamente moléculas orgánicas, estructuras en las
Manteniendo su interés fundamental de estudiar la
que intervienen átomos de hidrógeno, carbono,
interacción entre iones metálicos y moléculas de
oxígeno, nitrógeno, pero no iones metálicos.
interés biológico y/o farmacológico, los investigadores
En parte, esa lentitud es debida a cierto rechazo del
han ido variando el tipo de moléculas que han
paciente a ser tratado con compuestos que incorporan
centrado sus estudios. En un principio trabajaron con
metales en sus estructuras, un rechazo que no tiene
nucleótidos, péptidos y aminoácidos. La gama de
fundamentos argumentales sólidos ya que, como
moléculas se amplió con los años y el grupo se ha
hemos visto, muchos metales son elementos
marcado nuevos objetivos: la obtención de derivados
esenciales para el organismo. Como afirman los
sintéticos de purinas o pirimidinas antivíricas (el
investigadores del grupo de Química Bioorgánica y
aciclovir "mejorado" es un ejemplo de esta línea de
Bioinorgánica de la UIB, "el presunto peligro de
investigación); así como de derivados de ácidos
hipúricos (complejos ternarios con bases
sintetizadas en los meristemas. Sus efectos son
nitrogenadas).
múltiples: estimulan la germinación de las semillas e
Uno de los objetivos del grupo es ensayar la
inducen la formación de brotes juveniles, entre otros.
interacción de iones metálicos con el ADN celular (Fig.
3). En concreto, los investigadores han abordado la
El Grupo de Química Bioorgánica y Bioinorgánica
manera en que el rutenio afecta al material genético,
inició durante el año 2004 una colaboración con el
un proyecto que llevan a cabo en colaboración con el
area de Fisiologia Vegetal del Departamento de
profesor Turel, de la Universidad de Ljubljana
Biología de la UIB con el objetivo de estudiar la
(Eslovenia).
actividad citoquínica de distintas series de compuestos
El rutenio, como en el caso del platino, parece afectar
sintéticos en plantas. En este estudio los
a la molécula de ADN, provocando un replegamiento
investigadores han contado con la ayuda de la doctora
de la cadena de doble hélice que impide su
Catalina Cabot.
replicación. Como en el caso del platino, los fármacos
En este caso, como en los anteriores, se trata de
que pudieran desarrollarse sobre ese efecto del
ensayar compuestos, cuya síntesis se realiza en el
rutenio actuarían inhibiendo la división celular y
laboratorio, y que no sólo mimetizan la acción de las
evitando los procesos de metástasis.
citoquininas naturales, sino que la aumentan.
Los primeros resultados se pueden calificar de
Las citoquininas
espectaculares (Fig. 4). Diversos compuestos
sintetizados por el grupo han sido aplicados a
Las citoquininas son un grupo de reguladores del
plántulas de crisantemo, lúpulo y kiwi, registrándose
crecimiento en los vegetales. Constituyen uno de los
tasas de crecimiento muy elevadas en comparación
cinco grupos de moléculas consideradas como
con las registradas mediante el tratamiento con
fitohormonas. Estimulan la división celular y son
citoquininas naturales.
Figura 4.
Diferencias en el
crecimiento de
plantas de
crisantemo
tratadas con
citoquininas
naturales
(fotografía de la
izquierda) o bien
con compuestos
sintetizados por
el Grupo de
Química
Bioorgánica y
Bioinorgánica
(fotografía de la
derecha).
Proyecto financiado
Título: Síntesis y caracterización de ligandos derivados de bases púricas, primidínicas y compuestos con
propiedades farmacológicas. Estudio de su química de coordinación con cationes metálicos.
Acrónimo: SCLDBPPCPF
Referencia: BQU2002-02546
Entidad finaciadora: Ministerio de Ciencia y Tecnología.
Periodo: 2002-2005
Investigador responsable
Dr. Àngel Terrón Homar, profesor titular de Química Inorgánica
Grupo de Química Bioorgánica y Bioinorgánica
Departamento de Química
Edifici Mateu Orfila i Rotger
Tel.: 971 173249
[email protected]
Figura 4. En
primer término
de izquierda a
derecha: Joan
Jesús Fiol, Ángel
García Raso,
Francisca María
Albertí, María
Isabel Cabra y
Angel Terrón. En
segundo término
de izquierda a
derecha: Andrés
Tasada, Miquel
Barceló y Tomeu
Soberats.
Otros miembros del equipo
Profesores
Dr. Joan Jesús Fiol Arbós, profesor titular de Química Inorgánica
[email protected]
Dr. Angel García Raso, profesor titular de Química Orgánica
[email protected]
Dr. Luís Angel Herrero-Aísa, profesor asociado.
Dr. Bartomeu Adrover Fiol, profesor asociado.
Colaboradores
Dr. Ferran Bàdenas Jovani
Dra. Adela López-Zafra
Estudiantes de tercer ciclo
Andrés Tasada Lozano
Miquel Barceló Oliver
Francisca María Albertí Aguiló
Webs de interés
http://www.uib.es/depart/dqu/dqui/cbioinorganica/moduls/M1intro.html
Grupo de Química Bioorgánica y Bioinorgánica
Publicaciones (2001-2004)
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