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20è CURS DE FORMACIÓ MÈDICA CONTINUADA EN GERONTOLOGIA CLÍNICA I CURES PALIATIVES Barcelona, 14-02-2009 Situació actual dels tractaments per a la malalatia d’Alzheimer i les altres demències (aspectes pràctics) Jordi Peña-Casanova Secció de Neurologia de la Conducta i Demències Servei de Neurologia. Hospital del Mar Grup de Neurologia de la Conducta Programa de Neuropsicofarmacologia Institut Municipal d’Investigació Mèdica Barcelona NOTA MUY IMPORTANTE Aunque se ha tratado que la información incluida en esta presentación sea correcta (fármacos, dosis, indicaciones, etc.), la responsabilidad última del tratamiento la tiene el prescriptor. El autor no es responsable de las consecuencias de los posibles errores contenidos en este documento. Pueden existir nuevas informaciones aparecidas en fechas posteriores. Bibliografía básica: Azanza et al, 2006 Demencia: del diagnóstico sindrómico al diagnóstico nosológico Demència Síndrome definida per una alteració crònica de la cognició que interfereix en el funcionament de la vida diària (American Psychiatric Association, 1994). Diagnòstic... quan apareixen dèficits en múltiples dominis cognitius. DEMENCIA: Criterios Diagnósticos DSM-IV (1994) A. Desarrollo de múltiples trastornos cognitivos: – 1. Alteración de la memoria – 2. Alteración de uno o más de los siguientes aspectos: » » » » Afasia Apraxia Agnosia Alteración de la función ejecutiva: planificar, iniciar, secuenciar, abstraer... B. Alteración significativa del funcionamiento familiar, social o laboral. C. Inicio gradual y disminución cognitiva continuada respecto al nivel previo de función. Demència. Diagnòstic Procès en dues fases 1. Diagnòstic sindròmic: Demència 2. Diagnòstic nosològic: Diagnòstic d’una malaltia específica (aplicació de criteris diagnòstics en funció de dades clíniques). » » » » » » Malaltia d’Alzheimer Demència vascular Malaltia amb cosos de Lewy Demència Fronto-temporal Parkinson-Demència Etc. Problemas graves del diagnóstico sindrómico de demencia Alteració cognitiva i funcional Dintell a partir del qual es realitza el diagnòstic (identificació d’alteracions cognitives i funcionals significatives) = DEMÈNCIA Instruments cognitius Instruments funcionals Criteri Clínic PROBLEMES GREUS DELS CRITERIS DIAGNÒSTICS ACTUALS Dintell Clínic DEMENCIA M A L A L T I A Neuropsychological symptoms Distribution of lesions in the brain Early lesions: Transentorhinal region (medial temporal lobe) Evolution: Predictable anatomical pattern Predictable clinical pattern Adapted from Braak & Braak, 1991 Global Dementia Staging, 1 GDS Concept Deficits / Capacities 1 Normal adult No deficit 2 Normal aged adult Subjective complaints of memory loss only e.g. forgetting where one has placed familiar objects No objective evidence of loss on clinical interview 3 Mild cognitive impairment Decreased performance in demanding employment and social settings. Objective evidence of impairment only obtained in intensive interview Prodromal AD ? No dementia Reisberg et al., 1982. Am J. Psychiatry 139:1136-1139 Global Dementia Staging, 2 GDS Concept Deficits / Capacities 4 Discrete dementia Decreased knowledge of current events Decreased ability to perform complex tasks Decreased ability to market, handle finances 5 Moderate dementia 6 Severe dementia Unable to recall a major aspect of current life. Can no longer survive without some assistance Requires assistance to… a. Dressing; b. Bathing properly; c. Toileting (e.g. flushing, wiping); d. Urinary incontinence; e. Fecal incontinence 7 Very severe dementia a. Speech ability reduced to about half-dozen words; b. Speech ability reduced to approximately one word; c. Ambulatory ability lost; d. Ability o sit up lost; e. Ability to simile lost; f. Ability to hold head up lost Reisberg et al., 1982. Am J. Psychiatry 139:1136-1139 Preclinical AD – The long asymptomatic period between the first brain lesions and the first appearance of symptoms and which concerns normal individuals that later fulfill AD diagnostic criteria Prodromal AD – The symptomatic predementia phase of AD, generally included in the mild cognitive impairment category; this phase is characterized by symptoms not severe enough to meet currently accepted diagnostic criteria. AD dementia – The phase of AD where symptoms are sufficiently severe to meet currently accepted dementia and AD diagnostic criteria Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Mild Cognitive Impairment – Variably defined but includes subjective memory or cognitive symptoms or both, objective memory or cognitive impairment or both, and generally unaffected activities of daily living, affected people do not meet currently accepted dementia or AD diagnostic criteria. Amnestic Mild Cognitive Impairment – A more specificied term describing a subtype of mild cognitive impairment category, in which there are subjective memory symptoms and objective memory impairment; other cognitive domains and activities of daily living are generally unaffected; affected people do not meet currently accepted dementia or AD diagnostic criteria Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Clasificación de las demencias (SEN) Demencias degenerativas primarias – Demencia tipo Alzheimer – Otras demencias degenerativas primarias Demencias secundarias – Demencias vasculares – Otras demencias secundarias Demencias combinadas (o de etiología múltiple) – Mixta (vascular y degenerativa) – Otras demencias combinadas Demencias secundarias Vasculares Por mecanismos expansivos intracraneales Asociadas a carcinoma De origen infeccioso De origen endocrino-metabólico, carencial o tóxico Por enfermedad desmielinizante Por alteraciones del colágeno y vasculares Por traumatismos craneales En enfermedades psiquiátricas Asociadas a epilepsia Otras Enfermedad de Alzheimer: Fármacos en el mercado (febrero 2009) Jordi Peña-Casanova Secció de Neurologia de la Conducta i Demències Servei de Neurologia. Hospital del Mar Grup de Neurologia de la Conducta Programa de Neuropsicofarmacologia Institut Municipal d’Investigació Mèdica Barcelona Fármacos autorizados por el Ministerio de Sanidad y Consumo (febrero 2009) Tacrina Donepezilo Rivastigmina Galantamina Inhibidores de la acetilcolinesterasa Memantina Agonista no competitivo del receptor NMDA del glutamato Enfermedad de Alzheimer: de la hipótesis colinérgica a los primeros tratamientos Hipótesis colinérgica Tratamientos colinérgicos – Distintas aproximaciones farmacológicas Enfermedad de Alzheimer: mas allá de la hipótesis colinérgica. Β-amiloide y proteina tau Inflamación Etc. Tratamientos Medidas de efectividad (Outcome measures) Cognición: ADAS-Cog, MMSE Función: Escalas de AVD Medidas Globales: CIBIC, CIBIC-plus Medidas neuropsiquiatricas: NPI Medidas de Calidad de Vida Medidas fármacos-económicas – Medidas de consumo de recursos ANTICOLINESTERASICOS Generalidades Anticolinesterásicos Tacrina (1996) – Tetra-hidro-amino-acridina. – Hepatotoxicidad. En la actualidad no se utiliza. Donepezilo (1998) – Inhibidor piperidínico no competitivo y reversible de la AcE Rivastigmina (1998) – Carbamato inhibidor lentamente reversible (pseudoirreversible) de la AcE y de la BcE (Butiril cE) Galantamina (2000) – Alcaloide aislado de los bulbos del Galantus nivalis. Inhibidor competitivo y reversible de la AcE. Modulador alostérico de los receptores nicotínicos. Anticolinesterásicos. Farmacocinética f Tmax Vd Cl t1/2 U F.P. (%) (h) (l/kg) (l/h/kg) (h) (%) (%) 100 4 9-12 0,12 70 17 95 Rivastigmina 36±13 1 1,8-2,7 - 1-2 <1 40 Galantamina 1 2,5 0,17 7-8 20 - Donepezilo 88,5 f (%). Biodisponibilidad: % de la dosis administrada disponible para realizar el efecto farmacológico Tmax: Tiempo máximo: tiempo desde la administración hasta la concentración plasmática máxima Vd: Volumen de distribución: Volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto Cl: Aclaramiento: volumen de plasma del que es eliminado el fármaco totalmente, por unidad de tiempo t1/2:Vida media de eliminación: tiempo en el que se reduce a la mitad la conc. plasmática del fármaco U. Eliminación urinaria: % del fármaco que es eliminado por la orina sin metabolizar F.P: Fijación a proteínas: % del fármaco que circula en plasma fijado a proteínas Efecto de los inhibidores de la Acetilcolinesterasa: un ejemplo Fármaco activo Placebo Efecto placebo Supresión de la medicación: caída Anticolinesterásicos. Reacciones adversas Bradicardia, síncope, bloqueo sinoauricular o Cardiovasculares auriculoventricular Digestivas Náuseas, diarrea, dolor abdominal (epigastralgia), vómitos, dispepsia, estreñimiento, anorexia, pérdida de peso, hipersalivación. Nerviosas Insomnio, pesadillas, mareo, vértigo, cefalea, somnolencia, agitación, ansiedad Otras Calambres musculares, debilidad, mialgias, artralgias, elevación de la CPK, astenia Anticolinesterásicos: Intoxicación Signos y síntomas Nauseas, vómitos, salivación, espasmos gastrointestinales, lacrimeo, sudoración, incontinencia urinaria y fecal, bradicardia, hipotensión, debilidad muscular, fasciculaciones, broncoespasmo, convulsiones, parálisis muscular Tratamiento Atropina 1-2 mg. vía IV. Readministración posterior de acuerdo con la evolución clínica Anticolinesterásicos: interacciones comunes Fármaco AINE (p. ej. Ibuprofeno) Anticolinérgicos Colinérgicos Causa Consecuencias Suma de efectos Riesgo de hemorragia digestiva Antagonismo de efectos Riesgo de ineficacia de los anticolinérgicos Evitar Suma de efectos Riesgo de crisis colinérgica Evitar Aumento del bloqueo neuromuscular Precaución Succinilcolina1 Suma de efectos Observaciones Precaución 1. Cloruro de suxametonio, Relajante muscular usado en anestesiología. Anticolinesterásicos. Interacciones específicas Fármaco Causa Consecuencias Observaciones DONEPEZILO: fármacos que inducen o inhiben: isoenzimas CYP2D6 y CYP3A4 Inhibición Ligero aumento de la Ketoconazol Precaución enzimática AUC RIVASTIGMINA: transformación inicial mediante descarbamilación. El metabolito sufre procesos de N-desmetilación y/o conjugación con sulfato en los que pueden encontrarse implicadas isoenzimas de CYP450 GALANTAMINA: ídem donepezilo Inhibición Riesgo de toxicidad por Reducir dosis Paroxetina enzimática galantamina mantenimiento Fluoxetina Ketokonazol Eritromicina Anticolinosterásicos: Precauciones y contraindicaciones Precauciones Epilepsia, asma, EPOC, glaucoma. Alteraciones cardiacas (arritmia, bloqueo AV, enf. del seno, bradicardia). Hipotensión ortostática –Vigilar la FC si fármacos bradicardizantes: digoxina, betabloqueantes, bloqueadores canales de Ca y amiodarona Ulcus (gástrico o duodenal). Alts. del peristaltismo Alteraciones miccionales (sínd. prostático, obstrucciones) Anestésicos Contraindicaciones Antecedentes de alergia al medicamento Insuficiencia hepática (rivastigmina, galantamina) o renal graves (galantamina) Anticolinesterásicos. Situaciones especiales Embarazo, lactancia y niños Ancianos Sin información, evitar Insuf. renal o hepática Pueden acumularse. Precaución y ajuste individualizado. Sin precauciones específicas DONEPEZILO: en insuficiencia hepática grave está contraindicado o administrar a dosis bajas DONEPEZILO Donepezilo clorhidrato Aricept® (Pfizer) Donepezilo Autorizado en 1998 Piperidina que inhibe selectivamente y de modo reversible a la AcE. Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA – – – – EA leve-moderada (Evidencia grado I) Demencia vascular (Evidencia grado I) Demencia - E de Parkinson (Evidencia grado II) Demencia con cuerpos de Lewy (Evidencia grado II) – Tambien activo an fases graves (pero no autorizado) – No activo en MCI Donepezilo: posología y presentación Dosis inicial: 5mg./24 h durante 30 días. Tras 4-5 semanas de tratamiento, la dosis se puede incrementar hasta 10 mg./24 h. Puede administrase con o sin alimentos, preferentemente en el descanso nocturno N. comercial Aricept (Pfizer) F. Farmacéutica Compos. (mg.) Comp. recubiertos 5 y 10 Forma Flas 5 y 10 No. unidades 28 y 50 RIVASTIGMINA Exelon® (Novartis Farmacéutica, S.A.) Prometax® (Laboratorios del Dr. Esteve, S.A.) Rivastigmina Autorizado en 1998 Inhibidor pseudoirreversible de la AcE. Relativamente selectivo en el SNC. – También inhibe la BcE a nivel periférico. Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA – EA leve-moderada (Evidencia grado I) – Demencia vascular (Evidencia grado I) – Demencia - E de Parkinson (Evidencia grado I) – Demencia con cuerpos de Lewy (Evidencia grado I) – Tambien activo an fases graves (Evidencia I, pero no autorizado) – No activo en MCI No aconsejable en asmáticos y EPOC Rivastigmina oral: posología y presentación Dosis inicial: 1,5 mg /12 horas (4 semanas), incrementar de forma escalonada cada 4 semanas a 3, 4,5 y 6 mg cada 12 horas. Después del desayuno y de la cena N. comercial Exelon F. Farmacéutica (Esteve) No. unidades Cápsulas 1,5 3; 4,5; 6 28, 56, 112 56 y 112 Solución 2 / ml 120 ml (Novartis) Prometax Compos. (mg.) Rivastigmina en parches: posología y presentación Dosis inicial: 4,6 mg / 24 h (4 semanas). Mantenimiento: 9,5 mg /24 h. N. comercial F. Farmacéutica Compos. (mg.) Exelon parche transdémico (Novartis) Parches Prometax parche transdérmico (Esteve) Mayor tolerabilidad que la presentación clásica No. unidades 4,6 mg. 30 y 60 parches 9,5 mg. 60 parches Parche de rivastigmina de 9,5 mg/24h Permite realizar con normalidad las actividades cotidianas (bañarse, ducharse, etc.) Parche de rivastigmina transdérmico: Administración controlada y continua a lo largo de 24 h Concentración plasmática (ng/mL) 25 Parche 9,5 mg/24 h Cápsula 6 mg BID 20 15 10 5 0 0 6 12 18 24 Tiempo (horas) El parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h administró concentraciones medias comparables (AUC) con las proporcionadas por una dosis oral de 6 mg BID (12mg/día)* * Análisis previsto del modelo basándose en datos concretos de pacientes corregidos por el peso ¿Dónde se puede colocar el parche de rivastigmina? Parte superior o inferior de la espalda Parte superior del brazo En el pecho Antes de colocar el parche, la piel debe estar limpia, seca y sin pelo Tecnología del parche transdérmico: Reservorio versus Matricial Parche con reservorio controlado con membrana Capa externa Parche matricial controlado por dispersión Capa externa Reservorio de principios activos Principio activo + Polímero + Adhesivo Lámina dérmica Membrana de liberación Lámina de adhesivo El principio activo está situado en una lámina separada, controlado por una membrana Membrana de liberación El principio activo está situado en una lámina adhesiva junto con el polímero Más pequeños y finos que los parches con reservorio Nitti VW, et al Urology. 2006;67:657–64 Parche de rivastigmina Tecnología matricial de nueva generación Capa externa de color PET 23 µm Matriz acrílica 30% Principio activo 20% Polibutilmetacrilato, metilmetacrilato 49,9% Copolímero acrílico 0,1% Vitamina E Matriz de silicona 98,9% Polímero de silicona 1% Aceite de silicona 0,1% Vitamina E Capa de liberación Dosificación en pacientes de novo Parche de rivastigmina de 4,6 mg/ 24 h Dosis inicial Mínimo 4 semanas Parche de rivastigmina de 9,5 mg/ 24 h Dosis óptima Cambio de rivastigmina oral a parche Rivastigmina Oral Rivastigmina Parche 3 mg/día* 6 mg/día* 9 mg/día – mal tolerado* Rivastigmina parche 4.6 mg/24 h mínimo 4 semanas 9 mg/día – bien tolerado* 12 mg/día *la buena/mala tolerabilidad se refiere a la tolerabilidad en la fase de la titulación con las formas orales Rivastigmina parche 9.5 mg/24 h Náuseas y vómitos: Parche de rivastigmina 9,5 versus cápsulas Rivastigmina Cápsulas 12 mg/día Parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h (10 cm2) Pacientes que notificaron efectos adversos (%) 25 Placebo 23,1% 20 17,0% 15 10 7,2% 5,0% 5 6,2% 3,3% 0 Náuseas Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67 Vómitos Estudio IDEAL : Tolerabilidad cutánea % de pacientes que notificaron (cuando se les preguntó) En cada visita, se preguntó a los pacientes si habían tenido alguna reacción Para recoger los datos se usó una escala específica de evaluación de la irritación cutánea Aquí se presentan las peores valoraciones únicas 100 Parche placebo (10 cm2) 100 80 80 60 60 40 40 20 20 0 0 Ninguna Muy Ligera/leve Moderada Ninguna Grave Dolor, escozor, quemazón Winblad B, et al. Int J Geriatr Psychiatry 2007;22:456–67 Parche de rivastigmina 9,5 mg/24 h (10 cm2) Prurito Edema Muy Ligera/leve Eritema Moderada Grave GALANTAMINA Reminyl® (Janssen-Cilag, S.A.) Galantamina bromhidrato Autorizado en 2000 Alcaloide aislado de los bulbos del Galantus nivalis. Inhibidor competitivo y reversible de la AcE. Modulador de los receptores nicotínicos centrales Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA – EA leve-moderada (Evidencia grado I) – Demencia vascular (Evidencia grado I). EA asociada a enfermedad vascular cerebral (Evidencias I, II) – Tambien activo an fases graves (Evidencia I, pero no autorizado) – No activo en MCI No aconsejable en asmáticos y EPOC Galantamina: posología y presentación (formas iniciales) Dosis inicial: 4 mg / 12 h durante 4 semanas. Incrementar a 8 mg /12 h (4 semanas) hasta 12 mg /12 horas N. comercial Reminyl (Janssen Cilag) F. Farmacéutica Compos. (mg.) No. unidades Comp. recubiertos 4 8 y 12 14 y 56 56 Solución 4 / ml 100 ml Galantamina: posología y presentación (forma prolongada) Dosis inicial: 8 mg / 24 h durante 4 semanas. Incrementar a 12 mg /24 h (4 semanas) hasta 24 mg /24 horas N. comercial Reminyl liberación prolongada (Janssen Cilag) F. Farmacéutica Cápsulas duras liberación prolongada Compos. (mg.) 8 16 24 No. unidades 28 28, 56, 84 28, 56, 84 Mayor tolerabilidad que la presentación clásica Puede que no estén comercializados todos los tamaños de contenido del envase MEMANTINA Clorhidrato de memantina Axura® (Grupo Grünenthal, S.A.) Ebixa® (Lundbeck España, S.A.) Clorhidrato de memantina Autorizado en 2003 Mecanismo de acción: antagonista no competitivo de receptores NMDA, de afinidad moderada. – Bloquea la entrada excesiva de Ca y disminuye las altas concentraciones de glutamato generadoras de disfunción neuronal Indicaciones: fases leves/moderadas de la EA – EA leve-moderada (Evidencia grado I) – Demencia vascular leve/moderada (Evidencia I, pero no autorizado) Memantina. Farmacocinética Memantina f Tmax Vd Cl t1/2 U F.P. (%) (h) (l/kg) (l/h/kg) (h) (%) (%) 100 3-8 10 170 - - 45 f (%). Biodisponibilidad: % de la dosis administrada disponible para realizar el efecto farmacológico Tmax: Tiempo máximo: tiempo desde la administración hasta la concentración plasmática máxima Vd: Volumen de distribución: Volumen de agua corporal en el que el fármaco se encuentra disuelto Cl: Aclaramiento: volumen de plasma del que es eliminado el fármaco totalmente, por unidad de tiempo t1/2:Vida media de eliminación: tiempo en el que se reduce a la mitad la conc. plasmática del fármaco U. Eliminación urinaria: % del fármaco que es eliminado por la orina sin metabolizar F.P: Fijación a proteínas: % del fármaco que circula en plasma fijado a proteínas Memantina. Reacciones adversas Taquicardia Cardiovasculares Digestivas Vómitos, nausea, diarrea, estreñimiento, hipersalivación, sequedad de boca Nerviosas Alucinaciones, confusión, vértigo, cefalea, ansiedad Otras Fatiga, Visión borrosa, cistitis Memantina: Intoxicación Signos y síntomas Agitación, psicosis, alucinaciones visuales, somnolencia, estupor y coma, convulsiones Tratamiento sintomático Memantina: interacciones específicas, 1 Fármaco Causa Consecuencias Observaciones Agonistas DA Suma efectos Riesgo efectos adversos Precaución Amantadina Suma efectos Riesgo psicosis farmacológica Evitar Anticolinérgicos Suma efectos Riesgo efectos adversos Precaución Antiespasmód. Desconocida Riesgo ineficacia Reajuste de dosis Cimetidina Desconocida Riesgo toxicidad por memantina Precaución Dextrometorfano Suma efectos Riesgo efectos adversos (dantroleno, baclofeno) Precaución Memantina: interacciones específicas, 2 Fármaco Causa Fenitoína Suma efectos Riesgo de toxicidad Hidroclorotiazida Reducción E Consecuencias Observaciones Riesgo de toxicidad por hidroclorotiazida Ketamina Suma efectos Riesgo efectos adversos Neurolepticos Desconocida Nicotina Procainamida Quinidina Quinina Ranitidina Competencia con el Riesgo de toxicidad por transporte memantina catiónico renal Reducción del efecto neuroléptico Precaución Memantina: Precauciones y contraindicaciones Precauciones Se debe controlar el pH urinario y todas aquellas situaciones que puedan producir un cambio drástico del mismo (sustancias alcalinizantes u acidificantes), ya que la modificación del pH puede dar lugar a cambios en la eliminación de la memantina Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes Memantina. Situaciones especiales Embarazo Sin información. No utilizar Lactancia Sin información. Alta liposolubilidad: no se recomienda lactancia materna Niños y adolescentes No se ha establecido la seguridad y la eficacia en menores de 18 años Insuficiencia renal Epilepsia Hipertensión1 IM2 reciente IC3 grave No se recomienda el uso ya que se produce acumulación del fármaco Sin información que avale la seguridad de memantina en estos pacientes. No se recomienda su uso 1. No controlada, 2. IM: infarto agudo de miocardio, 3. IC: insuficiencia cardiaca Memantinaina: posología y presentación Adultos y mayores de 65 años: Dosis inicial: Primera semana 5 mg / día, segunda semana 10 mg/día; tercera semana 15 mg. día, a partir de la cuarta semana dosis de mantenimiento de 20 mg. día. Puede administrase con o sin alimentos N. comercial Axura (Grünenthal) F. Farmacéutica Compos. (mg.) No. unidades Comp. cubierta pelicular 10, 20 112, 56 Gotas 10 mg/ g 100 g Ebixa (Lundbeck) Enfermedad de Alzheimer: Tratamiento Tratamiento combinado: anticolinesterásicos y memantina Memantina + Anticolinesterásico Se pueden asociar los IAcE y la memantina Fases en las que ambos fármacos están indicados. Estudios (Tariot et al., 2004; Raina et al., 2008): mejoría superior al uso de donepezilo solo. (Evidencia I) Enfermedad de Alzheimer: ensayos clínicos en curso y nuevas vías EA: Ensayos clínicos registrados crinicaltrials.gov (A service of the U.S. National Institutes of Health) EA: Terapias en desarrollo Nutracéuticos Fármacos aprobados para otras indicaciones que actuarían sobre factores de riesgo Fármacos que actúan sobre neurotransmisores Fármacos “Neuroprotectores” y neurotróficos Moduladores gliales Terapias anti-amiloide Terapias sobre la proteina Tau Otras… Modificación del curso de la enfermedad de Alzheimer: cascada β-amiloide Modificación del curso de la enfermedad: concepto Terapia que actúa sobre el mecanismo patogenético que conduce a la muerte neuronal – Basada en estudios preclíncos – Precisa de biomarcadores en los ensayos clínicos Debe producir una lentificación mesurable del curso de la enfermedad – Requiere resultados claros en los ensayos clínicos Serían especialmente útiles en fase prodrómicas de la enfermedad (antes de la fase de demencia) Se podría actuar sobre distintos objetivos (“targets”) y de forma simultanea con los tratamientos sintomáticos Investigación netamente translacional Del laboratorio a la aplicación clínica Modificación de la cascada β-amiloide Figura: Cummings, J. ICAD. 2008 Cascada β-amiloide: Generalidades Central en la patogénesis de la enfermedad Ofrece diversos puntos (“targets”) de intervención La reducción de Aβ oligómeros podría dar lugar a una modificación del curso de la EA La modificación del curso implica una acción sobre los mecanismos patogenéticos de una forma claramente medible y evidente EA: Cascada Fisiopatológica ML Farlow. ICAD, 2008 LaFerla. Poster ELAN Procesamiento de la Tau y de la APP en las neuronas α-secretasa: Via no amiloidogénica. AICD: Amyloid Intracellular Domain fragment BACE: Beta-secretasa; sAPPβ: Soluble beta APP. sAPPα: Soluble alfa APP. p3: peptide GPI: Glycosyl phosphoinositol LaFerla. Poster ELAN γ-secretasa (que consiste en la PS1 o Ps2, nicastrina, APH1 y PEN2 Efectos de la hiperfosforilación de la Tau en las neuronas CDK5: Cyclin-dependent kinase 5 GSK3β: Glycogen synthase kinase 3 beta MARK: MARK Kinase LaFerla. Poster ELAN Afectos del β-Amiloide en la función sináptica PSD-95: Gene: encodes a guanylate kinase PLC: Phospho Lipase C PKC: Protein Kinase C83, C99: γ-secretase substrates AMPA receptor (no NMDA-type receptor for glutamate) NMDAR (N-methil-D-Aspartate): Ionotropic receptor for Glutamate. VGCC: Voltage-gated calcium channel nAChR: Nicotinic Acetylcholine Receptor M1 receptor: Muscarinic Acetylcholine Receptor LaFerla. Poster ELAN Objetivos terapéuticos en la EA Terapias que actúan sobre la cascada β-amiloide Acción sobre la cascada β-amiloide Figura: Cummings, J. ICAD. 2008 Demencia con cuerpos de Lewy: tratamiento (aspectos prácticos) Demencia con cuerpos de Lewy: tratamiento Problema: los fármacos que mejoran los síntomas motores pueden empeorar los síntomas psicóticos. En la DCL existe un déficit colinérgico importante, mayor que en la EA. Ensayo clínico con Rivastigmina (McKeith et al, 2000). – – – – Mejoría de los trastornos de conducta Mejoría de la cognición No empeoran los signos parkinsonianos Efectos adversos: digestivos minor – Mejoría fundamental; apatía, alucinaciones, delirios, ansiedad, déficit atencional – Las fluctuaciones cognitivas no responden al tratamiento Demencia con cuerpos de Lewy: tratamiento de síntomas psicóticos ATENCIÓN! – En la demencia con cuerpos de Lewy puede existir una HIPERSENSIBILIDAD A LOS NEUROLEPTICOS! Demencia con cuerpos de Lewy: tratamiento de síntomas psicóticos Alucinaciones: tratar si ansiedad o agitación – Pueden ceder con anticolinesterásicos Ideas paranoides – Peor toleradas y perturban mucho el cuidado. Neurolépticos convencionales – Haloperidol, etc. contraindicados, por hipersensibilidad de los pacientes y por bloquear los receptores D2 Neurolépticos atípicos – Quetiapina, clozapina, risperidona, olanzapina... – Dosis bajas, incrementos paulatinos Demencia con cuerpos de Lewy: fármacos dopaminérgicos Efectos indesados: agitación, psicosis o alucinaciones, más frecuentes que en la EP Se deben usar con mucha cautela Enfermadad de Parkinson con demencia: tratamiento (aspectos prácticos) Enfermedad de Parkinson y demencia: Anticolinesterásicos Rivastigmina – Doble ciego 24 semanas. 541 pacientes. – Entrada: media del MMSE = 19,4 ± 3,8 Resultados – Modestamente efectivo en la mejoría de la cognición. Leves efectos adversos. – Mejoría en todas las variables » Fármaco activo: Mejoran más pacientes, empeoran menos pac » Empeoran más los síntomas parkinsonianos. – Pauta diaria: la habitual Enfermedad de Parkinson: tratamiento de alteraciones psicóticas Primera elección: anticolinesterásicos – Podrían sustituir a los neurolépticos en el tratamiento de la EP, la DEP y DCLewy (McKeith et al, 2004) » Alucinaciones: están relacionadas con el sistema colinérgico (Aarsland et al, 2001) Segunda elección: antipsicóticos atípicos – Acción predominante sobre regiones mesolímbicas, antagonismo de receptores 2HT-2ª – Un 50% desarrollan efectos adversos con el tratamiento neurolépticos » Clozapina: Efecto anticolinérgico. No usar si demencia » Risperidona y Olanzapina: empeoramiento motor » Quetiapina: Confusión y alteraciones del comportamiento ? Demencia vascular: tratamiento (aspectos prácticos) Déficit colinérgico en la demencia vascular Pruebas de disfunción colinérgica en ausencia de lesiones de EA. Mecanismos – – – Isquemia de los núcleos colinérgicos basales (p. ej. de Meynert) Infartos de los ganglios basales o de la sustancia blanca Estimulación de núcleos colinérgicos en animales: incrementa el flujo sanguíneo en la corteza cerebral. – Los inhibidores de la acetilcolinesterasa mejoran el cuadro y su evolución. Roman. Curr Psychiatry Rep, 2005 (Revisión) Alzheimer’s disease with cerebrovascular disease Vacular dementia • • • • AD w/CVD CVD = pathology; VaD = disorder VaD with no AD pathology is relatively uncommon Many patients have overlap of AD and significant CVD Overlap = AD with/CVD Alzheimer disease Prevención de la EA y el deterioro cognitivo vascular Hipertensión – Protección: Diuréticos e hipotensores Diabetes (Tipo II duplica el riesgo de EA) Sobrepeso Homocisteína elevada (daño endotelial) Niveles bajos de ácido fólico y B12 Dislipemia. Hipercolesterolemia (modulación del progreso de la EA). Estatinas Tabaquismo Demencia vascular: Fármacos disponibles (enero 2009) Inhibidores de la acetilcolinesterasa (anticolinesterásicos) – Donepezilo – Rivastigmina – Galantamina (Memantina)… Estudios. No indicación. Demencia vascular: Donepezilo (como ejemplo) Estudios E2020 307 y E2020 308 – Donepezilo vs placebo – 1219 pacientes: fase discreta/moderada de DV » MMSE superior de 10 e inferior de 26 – Criterios NINDS-AIREN. TAC o RM – Donepezilo 5 o 10 mg. / 24 h; 24 semanas Mejorías – MMSE, ADAS-cog, CIBIC, ADFACS (IADL), CDR-sob Demencia: Tratamiento farmacológico de los trastornos psicológicos y del comportamiento Trastornos psicológicos y del comportamiento en las demencias Forman parte del cuadro clínico Frecuente (80%) y amplio espectro sintomático Posible síntoma de inicio Variables a lo largo de la evolución del cuadro Importante demanda de consultas Importante carga para el cuidador Impacto en la calidad de vida de paciente y cuidador Frecuente causa de ingreso Demencia: Tratamiento farmacológico de los trastornos psicológicos y del comportamiento Antipsicóticos Antipsicóticos –Neurolépticos, 1 Benzamidas Benzixoxazoles Sulpirida (Dogmatil, Guastil, Tepavil), tiaprida (Tiaprizal), amisulpirida (Solian) Ziprasidona (Zeldox) Risperidona (Risperdal) Butirofenomas Haloperidol (Haloperidol) Dibenzodiacepinas Clozapina (Leponez), olanzapina (Zyprexa) Dibenzotiacepinas Clotiapina (Etumina), quetiapina (Seroquel) Diclorofenilquinolinas Aripiprazol (Abilify) Benzisotiazolilpiperacinas Antipsicóticos –Neurolépticos, 2 Difenilbutilpiperidinas Pimozida (Orap) Fenotiazianas Alifáticas: Clorpromazina (Largactil), levomepromazina (Sinogan), trifluropromazina Piperidinas: pipotiazina (Lonseren), periciazina (Nemactil) Piperazinas: flufenazina (Modecate), perfenazina (Mutabase), tioproperazina (Majeptil), trifluoroperazina (Eskazine) Flupentixol, tiotixeno, zuclopentixol (Cisordinol) Tioxantenos Afectos adversos de los antipsicóticos Hipotens Ortostat Efecto anticol Sintom. extarpir + Tioridazina ++ Clozapina +++ Risperidona ++ Olanzapina ++++ Quetiapina + Ziprasidona ± Aripripazol ± + +++ +++ + +++ ++ ± ± +++ ++ + ++ + ± ± ± Haloperidol Potencia Sedación +++ ++ + +++ + + + + + +++ ++ + + ++ ± ± Elevac prolactin Prolong QT ++ ± ± ++ ± ± ± ± + ± + ± ± ± + ± Demencia: Antipsicóticos Neurolepticos convencionales: los que más se han utilizado. – Acción: incremento de la transmisión dopaminérgica mesolímbica (y ganglionar basal). Haloperidol Risperidona (Risperdal) Olanzapina (Ziprexa)… orden de las autoridades: retirar este fármaco Quetiapina (Seroquel) Amisulpirida (Solian) Ziprasidona (Zeldox) Haloperidol El neuroléptico más efectivo en el control de las síntomas psicóticos (Evidencia I) – Hasta un 26% superior al placebo – Dosis: 2-3 mg / dia – NUMEROSOS AFECTOS ADVERSOS – Su empleo más de 6 semanas: empeora la capacidad cognitiva. – INDICACIÓN: agresividad (de forma limitada). Evidencia I Risperidona (Risperdal®) Unico fármaco con indicación aprobado para el tratamiento de los trastornos psicológicos y del comportamiento por la Agencia Española del Medicamento La indicación del fármaco se restringe al tratamiento de la agresividad grave o los síntomas psicóticos graves que no hayan respondido a medidas no farmacológicas. Duración del tratamiento: lo mas breve posible. – Valorar su necesidad si antecedentes de enfermedad vascular cerebral Risperidona (Risperdal®) Antagonista monoaminérgico selectivo con gran afinidad por los receptores 5-HT2 y D2, y no por los receptores Acolina. Buenos resultados en el control de los SPC: – Dosis medias: aprox 1mg./ dia (Evidencia I). » Síntomas psicóticos y conducta agresiva (Evidencia I) – Dosis > a 2 mg: efectos extrapiramidales y no mejoran el control de los síntomas – Usar en periodo cortos (no > 12 semanas) Antipsicóticos y riesgo vascular en el anciano Posibilidad de mayor riesgo de ictus y muerte (resultado de un meta-analisis de 15 ensayos clínicos): 3.353 pacientes con Risperidona, Olanzapina, Quetiapina y Aripiprazol. – 3,5% frente a 2,3% en casos de placebo Olanzapina (Zyprexa®) Nota de la Agencia Española del Medicamento (y de la Conselleria de Sanitat de la Generalitat de Catalunya): Retirar la medicación a los pacientes que la tomaban. Quetiapina (Seroquel®) Pocos efectos extrapiramidales Buena seguridad y tolerabilidad en ancianos Pocos efectos anticolinergicos Dosis: entre 25 y 200 mg/día – Control de la agitación sin afectar las funciones cognitivas (Evidencia II): 25-200 mg/dia » Efectos adversos: somnolencia, mareos, hipotensión postural – Control de síntomas psicóticos: 100 mg/dia Uso en periodos cortos (meses) Ziprasidona (Zeldox®) Bloquea los receptores D2,con una afinidad 8 veces mayor sobre los receptores 5-HT2A (inhibe la recaptación de 5-HT y NA). Poder ansiolítico y antidepresivo Eficaz y seguro en ancianos. Ficha técnica: esquizofrenia y episodios maníacos o mixtos bipolares Demencia: Tratamiento farmacológico de los trastornos psicológicos y del comportamiento Antidepresivos Antidepresivos: Clasificación general Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas (NA, DA, 5-HT): (1) Antidepresivos tricíclicos; (2) Otros Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos (NaSSA) Inhibidores de la recaptación de Noradrenalina Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO Otros fármacos Antidepresivos, 1 Inhibidores no selectivos de la recaptación de aminas (NA, DA, 5-HT): Antidepresivos tricíclicos: amitriptilina (Tryptizol), clomipramina (Anafranil), desipramina, doxepina (Sinequan), nortriptilina (Norfenazin, Paxtibi), imipramina (Tofranil), trimipramina (Surmontil) Otros: amoxapina, dosulepina (Prothiaden), naprotilina (Ludiomil), mianserina (Lantanon), trazodona (Deprax) Antidepresivos, 2 Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS): Citaloparm (Prisdal, Citalopram), escitalopram (Cipralex), fluoxetina (Prozac), fluvoxamina (Dumirox), paroxetina (Seroxat), sertralina (Besitran, Aremis) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina: Duloxetina (Cymbalta, Xeristar), venlafaxina (Vandral, Dobupal) Antidepresivos, 3 Noradrenérgicos y serotoninérgicos específicos: mirtazapina (Rexer) Inhibidores de la recaptación de noradrenalina: Reboxetina (Norebox) Inhibidores selectivos y reversibles de la MAO (RIMA): moclobemida (Manerix) Inhibidores no selectivos e irreversibles de la MAO: Tranilcipromina (Parnate) Otros fármacos: L-5-hidrotriptófano Antidepresivos en demencias, 1 Trazodona (Deprax): 50-200 mg/día – Control de insomnio y ansiedad Fluoxetina (Prozac): 20 mg/día (estimulante) – Ligero extrapiramidalismo, Anorexia Paroxetina (Seroxat): 20mg/dia – Ligero efecto anticolinérgico y extrapiramidal Fluvoxamina (Dumirox): 50-150 mg/día – Sedante. Recomendado en impulsividad Sertralina (Besitran, Aremis): 50-200 mg/día Citalopram (Prisdal): 20-40 mg/dia Escilalopran (Cipralex): 10-30 mg/día Venlafaxina (Vandral, Dobupal): 75-150 mg/día Mirtazapina (Rexer): 7,5-30 mg/día Duloxetina (Cymbalta, Xeristar): 60-90 mg/día Demencia: Tratamiento farmacológico de los trastornos psicológicos y del comportamiento Ansiolíticos Ansiolíticos: Clasificación Ansiolíoticos puros Acción sobre receptores de la serotinina: buspirona Ansiolíticos y sedantes Acción sobre receptores GABA: benzodiacepinas Benzidiazepinas: Clasificación. Duración del efecto Corta Bentazepam (Tiadipona). Brotizolam, clotiazepam, midazolam, triazolam Inrerme- Alprazolam (Trankimazin), bromazepam dia (Lexatin), flunitrazepam, ketazolam (Marcen, Larga Sedotine), loprazepam, lorazepam (Orfidal), lormatazepam, oxacepam (Suxidina), pinazepam (Duna), temazepam Camazepam, clobazam (Noiafren), clonazepam, clorazepato (Tranxilium), clordiazepóxido (Huberplex, Onmalio), diazepam (Valium), flurazepam, halazepam (Alapryl), medazepam, nitrazepam, prazepam, quazepam Benzodiazepinas: Clasificación. Indicaciones Ansiedad Alprazolam (Tankimazin), bentazepam (Tiadipona), bromazepam (Lexatin), camazepam, clobazam (Noiafren), clorazepato (tranxilium), clordiazepóxido (Huberplex, Omnalio), clotiazepam (Distensan), diazepam (Valium), flunitrazepam, halazepam (Alapryl), ketazolam (Marcen, Sedotine), lorazepam (Orfidal), medazepam, oxacepam (suxidina), pinazepam (Duna), prazepam, temazepam. Angustia1 Alprazolam (tankimazin) Insomnio Bentazepam, brotizolam, clorazepato, diazepam, flunitrazepam, flurazepam, lorazepam, lormetazepam, loprazolam, midazolam, nitrazepam, oxacepam, oxazolam, prazepam, quazepam, temazepam, triazolam Convulsiones Clobazam, clonazepam, diazepam, lorazepam 1. Con o sin agorafobia Benzodiazepinas Hipnoticas: Clasificación Corta Brotizolam (Sintonal), midazolam (Dormicum), oxazolam, triazolam (Halcion) Interme- Flunitrazepam (Rohipnol), lormetazepam dia (Noctamid, Loramet), loprazolam (Somnovit) Larga Nitrazepam, Flurazepam (Dormodor), quazepam (Quiedorm) Todas las benzodiazepinas producen efecto hipnótico. Las incluidas en esta tabla son las usadas con mayor frecuencia para el tratamiento del insomnio Hipnóticos Fármacos Benzodiazepinas: acción larga, intermedia o corta Barbituricos: acción larga, intermedia o corta Clometiazol (Distraneurine) Antihistamínicos: – Difenhidramida (Benadryl, Soñodor) – Doxilamina (Dormidina): comp – Hidroxicina (Atarax): comp y solución Zaleplon Zolpiden Zopiclona Diagnostic criteria for Alzheimer’s Disease NEW RESEARCH CRITERIA Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Probable AD: Core diagnostic criteria A. Presence of early and significant episodic memory impairment that includes the following features: 1. Gradual and progressive change in memory function reported by patients or informants over more than 6 months. 2. Objective evidence of significant impairmed episodic memory on testing: This generally consists of recall deficit that does not improve significantly or does not normalise with cueing or recognition testing and after effective encoding of information has been confirmed. 3. The episodic memory impairment can be isolated or associated with other cognitive changes at the onset of AD or as AD advances Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Probable AD: Supportive features Presence of medial temporal lobe atrophy B. – Abnormal cerebrospinal fluid biomarker C. – – Low amyloid β1-42 concentrations, increased total tau concentrations, or increased phospho-tau concentrations, or combinations of the three. Other well validated markers to be discovered in the future Specific pattern on functional neuroimaging with PET D. – – E. Volume loss of hippocampi, enthorhinal cortex, amygdala evidenced on MRI with qualitative ratings using visual scoring (referenced to well characterised population with age norms) or quantitative volumetry of regions of interest (referenced to well characterised population with age norms) Reduced glucose metabolism in bilateral temporal parietal regions Other well validated ligands, including those that foreseeably will emerge such as Pittsburg compound B or FDDNP Proven AD autosomal dominant mutation within the immediate family Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Probable AD: Exclusion criteria History • Sudden onset • Early occurrence of the following symptoms: gait disturbances, seizures, behavioral changes Clinical features • Focal neurological features including hemiparesis, sensory loss, visual field deficits • Early extrapyramidal signs Other medical disorders severe enough to account for memory and related symptoms • Non-AD dementia • Major depression • Cerebrovascular disease • Toxic and metabolic abnormalities, all of which may require specific investigations • MRI FLAIR ot T2 signal abnormalities in the medial temporal lobe that are consistent with infectious or vascular insults Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007 Criteria for definite AD AD is considered definite if the following are present: • Both clinical and histopathological (brain biopsy or autopsy) evidence of the disease, as required by the NIA-Reagan criteria for the post-mortem diagnosis of AD; criteria must both be present • Both clinical and genetic evidence (mutation on chromosome 1, 14, or 21) of AD; criteria must both be present. Dubois et al. Position paper. The Lancet Neurology. Vol 6, 2007
