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INFORME DE EVALUACIÓN DE MEDICAMENTOS
PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA
Fecha: 23/04/09 Acta II/09
.
SILDENAFILO
HIPERTENSIÓN ARTERIAL PULMONAR CLASE III
1. SOLICITUD
Solicitado por Dr. Nieves Tarín Vicente. Servicio de Cardiología.
Justificación de la solicitud: Creación de la Unidad de Hipertensión Arterial Pulmonar (UHP).
Fecha de recepción de la solicitud: 17 de Octubre de 2008.
Autores: Cristina Calderón Acedos/ Juncal Pardo de Torres
2. DESCRIPCIÓN DEL FÁRMACO
Nombre genérico: Sildenafilo
®
Nombre comercial: Revatio 20 mg 90 comprimidos
Laboratorio fabricante: Pfizer
Grupo terapéutico: Fármacos utilizados en disfunción eréctil Código ATC: GO4BE03
Vía de administración: Oral
Tipo de dispensación: Uso Hospitalario (Medicamento Huérfano)
Excipientes de declaración obligatoria: Lactosa
Vía de Registro: EMEA (2005)
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase de 90 unidades Código
Coste por unidad PVP
PVP con IVA
con IVA
558,05
6527344
6,2
Comprimidos recubiertos 20 mg
Nota: Sildenafilo también está comercializado con el nombre comercial de VIAGRA® para el tratamiento de la
hombres
Coste
por
unidad PVL
5,46
disfunción eréctil en
3. ACCIÓN FARMACOLÓGICA
3.1 Mecanismo de acción:
Inhibidor potente y selectivo de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) específica de la guanosin monofosfatasa
cíclica (CMPC) que es la enzima responsable de la degradación de GMPC . Además de la presencia de
esta enzima en el cuerpo cavernoso del pene, la PDE5 está presente en la vasculatura pulmonar.
Sildenafilo, por tanto, eleva el GMPC en las células de la vasculatura muscular lisa pulmonar produciendo
relajación. En pacientes con hipertensión pulmonar esto puede llevar a vasodilatación del lecho vascular
pulmonar y, en menor grado, vasodilatación en la circulación sistémica.
3.2 Farmacocinética
Tras la administración oral, en estado de ayuno, se observan concentraciones plasmáticas máximas
entre 30 y 120 minutos post-dosis. La biodisponibilidad oral absoluta media es del 41% (rango del 25 al
63%). Cuando sildenafilo se administra con alimentos, la velocidad de absorción disminuye con un
retraso medio de la Tmax de 60 minutos. No obstante, el grado de absorción no se vio significativamente
afectado. Se une en un 96% a proteínas plasmáticas y se metaboliza predominantemente por las
isoenzimas microsomales hepáticas CYP3A4 (principalmente) y CYP2C9 (en menor medida). Su vida
media es de 3-5 horas. Se excreta en forma de metabolitos predominantemente en heces
(aproximadamente el 80% de la dosis oral administrada) y en menor medida en orina (aproximadamente
el 13% de la dosis oral administrada)
3.3 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación
Agencia Europea del Medicamento (EMEA) y Agencia Española del Medicamento (AEM): Tratamiento
de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional III de la OMS, para
mejorar la capacidad de ejercicio. Se ha demostrado eficacia en hipertensión pulmonar primaria e
hipertensión pulmonar asociada con enfermedades del tejido conjuntivo. Fecha autorización Octubre
2005.
U.S. Food and Drug Administratión (FDA): Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar
(HAP). Fecha autorización Mayo 2005.
3.4 Indicación clínica solicitada:
Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar tipificada como grado funcional III de la
OMS, para mejorar la capacidad de ejercicio.
3.5 Posología, forma de preparación y administración:
La dosis recomendada en adultos ( ≥ 18 años) es de 20 mg tres veces al día. Los comprimidos deben
tomarse a intervalos de aproximadamente 6 a 8 horas con o sin alimentos.
3.6
Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en
el Mercado
Características Comparadas Con Otros Medicamentos Similares
Nombre
Sildenafilo
Sitaxentan
Presentación
Revatio
Thelin
Posología
20 mg/8 h oral
100mg/24 h oral
Mecanismo
de
Antagonista del receptor de
Inhibición 5-fosfodiesterasa
acción
endotelina
Características
Precio más favorable
diferenciales
Posología desfavorable
Cómoda pauta posológica
Distinto mecanismo de acción
Otros Fármacos Indicados Para La Hipertensión Pulmonar Comercializados En España
Nombre
Epoprostenol
Iloprost
Presentación
Flolan
Ventavis
Posología
2,5-5 microg inhalados 6-9
Perfusión iv 20-40 ng/kg/min
veces/día
Grado funcional de
Tratamiento iv de larga duración
la OMS para el que
en pacientes III y IV
III
esta indicado
Mecanismo
acción
de
Análogo de prostaglandina I2
Análogo de prostaglandina I2
Bosentan
Tracleer
125 mg/12 h oral
Antagonista del receptor de
endotelina
Mayor experiencia de uso
Hepatotoxicidad
Óxido Nítrico
Inomax
En función del estado del
paciente
Mejora la oxigenación y reduce
la necesidad de oxigenación por
medio de una membrana
extracorpórea en todas las clase
Vasodilatador endotelial
4. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
4.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se dispone del informe EPAR de la EMEA y del informe CDER de la FDA.
Ensayo clínico para evaluar la eficacia y seguridad del fármaco (pivotal):
Galiè N, Ghofrani HA, Torbicki A, Barst RJ, Rubin LJ, Badesch D, Fleming T, Parpia T,
Burgess G, Branzi A, Grimminger F, Kurzyna M, Simonneau G; Sildenafil Use in Pulmonary
Arterial Hypertension (SUPER) Study Group. Sildenafil citrate therapy for pulmonary arterial
hypertensión. N Engl J Med. 2005 Nov 17;353(20):2148-57.
Ensayo de extensión a largo plazo.
Otros ensayos:
Sastry BK, Narasimhan C, Reddy NK, Raju BS. Clinical efficacy of sildenafil in primary
pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study. J
Am Coll Cardiol. 2004 Apr 7;43(7):1149-53.
Singh TP, Rohit M, Grover A, Malhotra S, Vijayvergiya R. A randomized, placebo-controlled,
double-blind, crossover study to evaluate the efficacy of oral sildenafil therapy in severe
pulmonary artery hypertension. Am Heart J. 2006 Apr;151(4):851.e1-5.
Ensayo comparativo con bosentán:
Wilkins MR, Paul GA, Strange JW, Tunariu N, Gin-Sing W, Banya WA, Westwood MA,
Stefanidis A, Ng LL, Pennell DJ, Mohiaddin RH, Nihoyannopoulos P, Gibbs JS. Sildenafil
versus Endothelin Receptor Antagonist for Pulmonary Hypertension (SERAPH) study. Am J
Respir Crit Care Med. 2005 Jun 1;171(11):1292-7.
Estudio de eficacia de sildenafilo en combinación con epoprostenol:
Simonneau G, Rubin LJ, Galiè N, Barst RJ, Fleming TR, Frost AE, Engel PJ, Kramer MR,
Burgess G, Collings L, Cossons N, Sitbon O, Badesch DB; PACES Study Group. Addition of
sildenafil to long-term intravenous epoprostenol therapy in patients with pulmonary arterial
hypertension: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008 Oct 21;149(8):521-30.
4.1.a. Resultados de los ensayos clínicos.
ESTUDIO PIVOTAL SUPER-1
-Nº de pacientes: 277 pacientes, 63% diagnosticados de Hipertensión Pulmonar (HAP) primaria (PPH), 30% con HAP asociada a
enfermedad del tejido conectivo (ETC) y el 6% con HAP asociada a cirugía reparadora cardíaca, todos mayores de 18 años.
-Diseño: Ensayo aleatorizado de grupos paralelos, doble-ciego, multinacional, multicéntrico.
-Tratamiento: cuatro grupos de tratamiento: placebo, sildenafilo 20mg, sildenafilo 40mg o sildenafilo 80mg tres veces al día (TID)
(1:1:1:1) durante 12 semanas. Los sujetos que fueron randomizados al grupo de sildenafilo 80 mg, recibieron durante los primeros
siete días 40 mg.
-Pérdidas: 12 pacientes.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar.
Resultados eficacia
Variable evaluada
Tratamiento comparado con placebo
Sildenafilo 20 mg
Sildenafilo 40 mg
Sildenafilo 80 mg
Resultado principal
TID
TID
TID
- Tolerancia al ejercicio (cambios en la prueba de marcha
de 6 min tras 12 semanas de tratamiento, expresada en
distancia en metros)
N (Placebo N=66)
67
64
69
Diferencia de medias (IC 99%)
45,3 (9,6)
46,1 (10,2)
49,7(10,4)
p
< 0,0001
< 0,0001
< 0,0001
Resultados secundarios de interés
- Cambios en la Presión media de la Arteria Pulmonar
(mmHg)
N (Placebo N=65)
65
63
65
Diferencia de medias (IC 95%); Placebo 0,6 (-0,8 a 2)
- 2,1 (-4,3 -0,0)
-2,6 (-4,4 –( -0,9))
-4,7 (-6,7-( -2,8))
p
0,04
0,01
< 0,001
- Empeoramiento clínico N (%). Placebo 7(10)
3 (4)
2 (3)
5 (7)
Notas:
•
La distancia media inicial 345 metros en 6 minutos. Se asumió que el tratamiento era efectivo si cambiaba la distancia en
55 metros.
•
La PAP media inicial fue de 53 mmHg.
•
La mayoría de los pacientes presentaban una HAP tipificada como grado funcional III (58%) o grado II (39%) de la OMS
•
Se permitió añadir sildenafilo al tratamiento base para HTA (anticoagulantes, digoxina, bloqueantes de los canales de
calcio, diuréticos u oxígeno) de los pacientes excepto si estaban en tratamiento con análogos de prostaciclinas y/o
prostaciclinas.
ESTUDIO DE EXTENSIÓN
La mayoría de los pacientes del estudio pivotal fueron incluidos posteriormente en un estudio de extensión. En este estudio se
incluyeron 259 pacientes que recibieron dosis de 80 mg de Sildenafilo TID, junto con sus tratamientos adicionales para PAH,
incluidos prostaciclinas (epoprostenol, iloprost) y excepto bosentán. La dosis de 80 mg fue bien tolerada por la mayoría de los
pacientes (94%). Los pacientes que habían sido tratados con placebo en el ensayo pivotal mejoraron su capacidad de ejercicio en
la prueba de marcha de 6 min, en 46 metros tras 24 semanas de tratamiento
ESTUDIO SERAPH
-Nº de pacientes: 26 pacientes diagnosticados de HPA primaria o HPA asociada con ETC con una PAP > 25 mmHg y tipificados
como grado funcional III de la OMS. Todos sintomáticos a pesar de su tratamiento convencional de HAP.
-Diseño: Ensayo aleatorizado doble-ciego.
-Tratamiento: dos grupos de tratamiento: Sildenafilo 50mg tres veces al día o Bosentan 125 mg dos veces al día duranes 16
semanas. Todos los pacientes recibieron bosentan en el quinto mes.
-Pérdidas: 1 paciente.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar.
Resultados eficacia
Diferencia de
Variable evaluada
Sildenafilo 50
p
Bosentan 125
medias
(IC
mg TID
mg BID
95%)
N = 13
N = 12
Resultado principal
- Cambios en la masa del ventrículo derecho, en
gramos.
Resultados secundarios de interés
- Tolerancia al ejercicio (cambios en la prueba de
marcha de 6 min tras 16 semanas de tratamiento,
expresada en distancia en metros)
- Calidad de vida mediante el cuestionario Kansas City
Cardiomyopathy Quality-of-life
Notas:
-8,8
-3
-5,8 (-14-2,1)
0,142
114
59
55 (2-108)
0,044
27
6
22 (9-35)
0,002
•
•
Las dosis iniciales de Sindenafilo fueron de 50 mg dos veces al día cuatro semanas.
Las dosis iniales de Bosentan fueron de 62,5 mg dos veces al día cuatro semanas
ESTUDIO PACES
-Nº de pacientes: 267 pacientes diagnosticados de HPA estabilizados con epoprostenol intravenoso. La mayoría, 79%
diagnosticados de HPA primaria, y HPA asociada con ETC (21%).
-Diseño: Ensayo aleatorizado de grupos paralelos, doble-ciego, controlado con placebo.
-Tratamiento: dos grupos de tratamiento: placebo o Sildenafilo 80mg tres veces al día (TID), en una titulación fija que se iniciaba con
20 mg, pasando pro 40 mg y posteriormente 80 mg.
-Pérdidas: 11 pacientes.
-Tipo de análisis: Por intención de tratar.
Resultados eficacia
Tratamiento comparado con placebo N = 123
Diferencia
de p
Variable evaluada
Sildenafilo 80 mg
medias (IC 95%)
TID
N = 133
Resultado principal
(13,9-43,8)
0,0009
- Tolerancia al ejercicio (cambios en la prueba de
28,8
marcha de 6 min tras 16 semanas de tratamiento,
expresada en distancia en metros)
Resultados secundarios de interés
(-5,6-(-2,1))
0,00003
- 3,8
- Cambios en la Presión media de la Arteria Pulmonar
(mmHg)
Notas:
•
Los pacientes que inicialmente alcanzaban una distancia de marcha ≥ 325 metros, el efecto del tratamiento era de 38,4
metros a favor de sildenafilo.
•
Los pacientes que inicialmente alcanzaban una distancia de marcha < 325 metros, el efecto del tratamiento fue de 2,3
metros metros a favor de placebo.
•
La mayoría de los pacientes presentaban una HAP tipificada como grado funcional III (66%) o grado II (26%) de la OMS,
pocos pacientes estaban tipificados como grado funcional I(1%) o IV(6%).
4.1.b Evaluación de la validez y de la utilidad practica de los resultados
Consideraciones sobre el ensayo pivotal:
- El análisis por intención de tratar fue estadísticamente significativo y clínicamente relevante comparado
con el placebo, mejorando la capacidad de ejercicio en la prueba de la marcha de 6 minutos en 45-50
metros en los tres grupos de tratamiento. Los resultados del análisis de sensibilidad y de tratamiento por
protocolo confirmaron los resultados del análisis por intención de tratar.
- No se produjeron aumentos importantes por encima de la dosis de 20mg tres veces al día. El rango de
dosis de 20-40 mg TID resultó ser eficaz, la dosis de 80 mg TID no mejora la eficacia del tratamiento
pudiendo dar lugar a mayores efectos adversos. Los efectos del tratamiento se produjeron tras cuatro
semanas, después de las mismas los incrementos en la distancia recorrida fueron menores.
- En cuanto a las condiciones hemodinámicas hubo una disminución significativa de la PAP comparado
con placebo. La PAP media inicial fue de 53 mmHg, y se produjo una reducción media de -2,1 mmHg
para la dosis de Sildenafilo 20 mg, se observó una disminución dosis dependiente de la PAP. Sin
embargo, no se produjo un aumento dosis-dependiente de la tolerancia al ejercicio, probablemente
porque la inhibición de la de la 5 fosfodiesterasa sea completa con dosis de 20mg. No hay evidencias en
la reducción de la disnea en pacientes con PAH tratados con sildenafilo 20-80 mg TID.
- La duración del ensayo fue de 12 semanas, tiempo suficiente para obtener resultados clínicos, pero es
necesario realizar estudios a largo plazo que demuestren la eficacia en el tiempo.
- La mayoría de los pacientes presentaban una HAP tipificada como grado funcional III (58%) o grado II
(39%) de la OMS, a diferencia de otros estudios en los que se incluye pacientes más enfermos (III o IV) y
por tanto, la respuestas son mayores. El grupo de tratamiento ¿? un grado funcional de la OMS, sin
embargo los pacientes incluidos en la clase II fueron mayoritariamente severos, con lo cual no eran
representativos de este grado en la práctica clínica habitual. Población HAP no representativa muchos
tipo II y duración estudio corta. ¿para grado II no está bien estudiado? Indicado solo grado III
- La HAP es una enfermedad grave con una alta mortalidad y por tanto seria necesario realizar ensayos
con el objetivo de determinar los efectos de Sildenafilo sobre la mortalidad en estos pacientes. Otra
limitación de este estudio que no se incluyen a pacientes con HAP asociada a infección por VIH,
hipertensión portal…etc, por lo que no podemos valorar el efecto de sildenafilo en estos pacientes.
-Limitaciones:
Duración del estudio suficiente para mostrar resultados de eficacia clínica relevante, pero es
necesaria información sobre la eficacia a largo plazo
Exclusión de ciertas poblaciones de pacientes, como aquellos con hipertensión portal o
cortocircuitos sistémicos-pulmonares congénitos
No se diseño para medir mortalidad
población con otros tipos de HAP, tipo OMS no represetativo y no valoran efectos sobre la
mortalidad. La mayoría de los pacientes presentaban una PAH primaria (63%) o CTD asociada a PAH
(30%) no se tuvo en cuenta PAH por otras causas
Consideraciones sobre el estudio de extensión:
Este estudio sugiere que el efecto de sildenafilo se mantiene sobre la capacidad para tolerar el ejercicio
durante un año de tratamiento, pero no es posible extraer conclusiones definitivas debido a que fue un
estudio abierto y sin brazo control.
Consideraciones sobre los ensayos comparativos con otros fármacos:
No hubo diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento en ningún punto
cuando se realizó un análisis por intención de tratar. El tratamiento con sildenafilo se asoció a una
reducción estadísticamente significativa en la masa del ventrículo derecho que no se observó con
bosentán. Sin embargo, la variación en la masa del ventrículo derecho no se contempla como una
medida final en los ensayos clínicos de hipertensión pulmonar arterial y su importancia clínica es incierta.
También hay que tener en cuenta que la dosis de sildenafilo no se corresponde con la finalmente
autorizada.
Consideraciones sobre el tratamiento combinado:
- La combinación de sildenafilo a epoprostenol mejoró la capacidad de ejercicio en determinados
pacientes, ya que al igual que en estudios anteriores, una limitación de este estudio es la exclusión de
pacientes con HAP originada por otras causas. Además mejoró algunos parámetros hemodinámicas,
como el PAP, aunque no mejorá la disnea. En cuanto a la seguridad de esta combinación, la adición de
sildenafilo aumentó la indicencia del dolor de cabeza 23% (CI 95%, 12-35) con respecto al grupo control
aunque las dosis empleadas (80 mg TDI) fueron superiores a las empleadas en la práctica clínica (20mg
TDI)..
El tratamiento combinado con fármacos de distintas categorías (antagonistas del receptores de
endotelina y prostaciclinas) puede estar indicado si con un régimen de monoterapia no se consigue situar
al paciente en un perfil de bajo riesgo y aceptable control de la HP. No se dispone en este momento de
información suficiente sobre la combinación más eficaz, su dosificación y los efectos secundario que
pueden producirse. En la actualidad hay varios ensayos clínicos en marcha para valorar la eficacia y
seguridad de diferentes combinaciones de tratamiento.
Los estudios sobre el uso combinado de fármacos aún se encuentran pendientes de finalización, pero los
expertos establecen en el momento actual las siguientes recomendaciones.
1. Epoprotenol asociado a sildenafilo (B)
2. Iloprost asociado a antagonistas de los receptores de la ET-1(B)
3. Epoprostenol asociado a antagonistas de los receptores de la ET-1 (B)
4.2 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones:
Se evaluaron los siguientes Meta-Análisis:
- Avouac J, Wipff J, Kahan A, Allanore Y. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic
sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a meta-analysis of randomised controlled trials. Ann
Rheum Dis 2008; 67:808-814.
- Galiè N, Manes A, Negro L, Palazzini M, Bacchi-Reggiani ML, Branzi A. A meta-analysis of randomized
controlled trials in pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J. 2009 Feb;30(4):394-403.
META-ANALISIS. Effects of oral treatments on exercise capacity in systemic sclerosis related pulmonary arterial hypertension: a
meta-analysis of randomised controlled trials.
-Nº de pacientes: 885 pacientes diagnosticados de HAP primaria o idiomática, secundaria a enfermedades de tejido conectivo
(ETC) o asociada a enfermedad cardiaca congénita
-Diseño: 10 ensayos clínicos aleatorizados, controlados frente a placebo
-Tratamiento: Bosentan, Sitaxsentan, Sildenafilo vía oral frente a placebo
-Pérdidas: 31
Variable evaluada
Bosentan
Sitaxentan
Sildenafilo
Placebo
165
241
207
272
Pacientes
175 (64%)
133 (64%)
130 (54%)
119 (72%)
HAP idiopática
70 (26%)
62 (30%)
70 (29%)
46 (28%)
CTD
36 (13%)
30 (14,5%)
50 (21%)
37(22%)
SSC
27 (10%)
12 (6%)
41 (17%)
0
Otros
Clase Funcional II/III/IV
0/151/14
84/154/4
75/126/6
78/181/13
Magnitud de efecto capacidad de ejercicio (IC 0,61 (0,38 a 0,84) 0,33 (0,15 a 0,41) 0,58 (0,38 a 0,79)
95%)
0,31 (-0,22 a
0,26 (-0,06 a
0,53 (-0,02 a
Magnitud de efecto capacidad de ejercicio de
0,83)
0,57)
0,89)
pacientes con HAP asociada a esclerosis
sistémica (IC 95%)
La magnitud de efecto (diferencias de medias tto y placebo/desviación estándar) con los 3 fármacos es
pequeña o moderada, pero significativa. Cuando se analiza el subgrupo de pacientes con HAP asociada
a esclerosis la magnitud de efecto no es significativa. La principal limitación es la falta de poder de los
estudios (el número de pacientes con esclerosis sistémica es de 153); además la diferencia en los
criterios de inclusión hace difícil la comparación directa de los fármacos.
4.3 Evaluación de fuentes secundarias.
Guías de Práctica Clínica:
Sociedad Europea de Cardiología. Grupo de Trabajo sobre el diagnóstico y tratamiento de la
Hipertensión Arterial Pulmonar se la Sociedad Europea de Cardiología. Guías de Práctica Clínica
sobre el diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005; 58
(5):523-66.
En el momento que se editó la guía, consideraron que se debía valorar el tratamiento con sildenafilo
en pacientes con HAP en los que las terapias aprobadas no surtieran efecto o que no fueran
candidatos para ellas.
Recomendación de clase I; nivel de evidencia A.
En cuanto a la terapia combinada consideraron que seria una opción a tener en cuenta en pacientes
con HAP que presenten deterioro a pesar del tratamiento crónico con prostanoides no parenterales,
y consistiría en la adición de bosentán o sildenafilo al tratamiento instaurado.
Recomendación de clase IIb; nivel de evidencia C.
American Collage of Chest Physicians (ACCP). Badesch D.B, Abman S.H, Simonneau G,
Rubin L.J., McLaughlin V.V. Medical Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Chest 2007;
131:1917-1928.
En la actualidad existen 5 medicamentos aprobados para la HAP tipo III. La mayoría de expertos
consideran de primera elección las terapias orales, bosentan o sildenafilo indistintamente, para
pacientes con HAP tipo III “temprana”. La elección entre estas dos moléculas dependerá de su
toxicidad relativa. Por ejemplo, un paciente con alteraciones hepáticas sería candidato a tratamiento
con sildenafilo; mientras que otro paciente con alteraciones visuales o sangrado recurrente sería
candidato a bosentán. Si consideramos el coste del tratamiento, sildenafilo es más económico.
Pacientes con HAP tipo III avanzada serian candidatos a tratamiento con prostaciclinas.
En cuanto al tratamiento combinado, todavía no hay evidencias clínicas, hasta que se disponga de
estos datos la terapia combinada debería practicarse en el entorno de un ensayo clínico.
5. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
5.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad)
En los dos ensayos controlados con placebo, los efectos adversos fueron generalmente de leves a
moderados. Los efectos adversos más comúnmente comunicados que se produjeron con mayor
frecuencia (mayor o igual a 10%) fueron dolor de cabeza, rubefacción, dispepsia, dolor de espalda,
diarrea y dolor en un miembro.
- Sistema nervioso: Cefalea (46% frente a 39% con placebo).
- Vasculares: Rubefacción (12% frente a 4% con placebo).
- Musculoesqueléticos: Dolor en los miembros (10% frente a 6% con placebo), mialgia (6% frente a 4%
con placebo).
- Gastrointestinales: Dispepsia (11% frente a 7% con placebo), diarrea (10% frente a 6% con placebo).
- Respiratorios: Tos (7% frente a 6% con placebo), epistaxis (7% frente a 1% con placebo).
- Psiquiátricos: Insomnio (6% frente a 1% con placebo).
- Generales: Pirexia (6% frente 3% con placebo).
- Infecciones e ingestaciones: Gripe (5% frente a 3 con placebo)- Oculares: Trastornos oculares no especificados de otra forma (4%).
Las reacciones adversas, que se produjeron entre un >1% y un <3% y más frecuentemente con
sildenafilo que con placebo, se muestran en la siguiente tabla agrupadas por grupos y frecuencias (muy
frecuentes (≥ 1/10), frecuente (≥1/100, < 1/10), poco frecuente ((≥ 1/1000, < 1/100) y frecuencia no
conocida (no puede estimarse con los datos disponibles)). Dentro de cada grupo de frecuencias, se
presentan los efectos adversos en orden descendente de gravedad.
Las reacciones adversas notificadas durante la experiencia post-comercialización se incluyen en cursiva.
Clasificacion de Organos del Sistema MedDRA
Infecciones e infectaciones
Frecuentes
Trastornos sanguíneos y linfáticos
Frecuentes
Reacción Advversa
Celulitis, gripe, sinusitis no especificada de otra forma (NOS)
Anemia NOS
Trastornos del metabolismo y de la
nutrición
Trastornos psiquiátricos
Frecuentes
Retención de líquidos
Frecuentes
Insomnio, ansiedad
Trastornos del sistema nervioso
Muy Frecuentes
Frecuentes
Trastornos oculares
Frecuentes
Dolor de cabeza
Migraña NOS, temblor, paresteis, sensación de ardor NOS,
hipoestesia
Hemorragia retiniana, trastornos oculares NOS, visión borrosa,
fotofobia, cromatopsia, sianopsia, irritación ocular, ojos
inyectados en sangres-ojos rojos
Reducción de la agudeza visual, diplopía, sensación anormal
en el ojo
Vértigo
Sordera súbita*
Poco Frecuentes
Trastornos del oído y del laberinto
Trastornos vasculares
Trastornos respiratorios, torácicos y
meidastínicos
Trastornos gastrointestinales
Trastornos de
subcutáneo
piel
y
del
tejido
Trastornos musculoesqueléticos, del
tejido conjuntivo y de los huesos
Trastornos del aparato reproductor y
de la mama
Trastornos generales y alteraciones en
el lugar de administración
Frecuentes
Frecuencia
no
conocida
Muy frecuentes
Frecuentes
Muy frecuentes
Frecuentes
Frecuentes
Frecuencia
no
conocida
Muy Frecuente
Frecuentes
Poco Frecuentes
Frecuencia
no
conocida
Frecuentes
Rubefacción
Bronquitis NOS, epistaxis-rinitis NOS, tos, congestión nasal
Diarrea, dispensia
Gastritis NOS, gastroenteritis NOS, enfermedad por relflujo
gastroesofágico, hemorroides, distensión abdominal, sequedad
de boca
Alopecia, eritema, sudores nocturnos
Erupción cutánea
Dolor en extremidades
Mialgia, dolor de espalda
Ginecomastia
Priapismo, erección prolongada
Pirexia
*Durante los ensayos clínicos y la experiencia post-comercialización se han notificado un número
reducido de casos de disminución o pérdida súbita de la audición en pacientes tratados con inhibidores
de la PDE5, incluido sildenafilo.
Durante el seguimiento post-comercialización de los inhibidores del PDE5 en el tratamiento de la
disfunción eréctil en varones (DE), se han comunicado casos raros de los siguientes efectos adversos
sobre la visión: neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica (NAION), oclusión venosa retiniana,
visión borrosa y defectos del campo visual.
No existen estudios de comparativos entre sildenafilo y otros tratamientos para la HAP como el bosentán.
5.2 Precauciones de empleo en casos especiales
Uso en Ancianos ≥ 65 años
No se requiere ajuste de la dosis en ancianos. La eficacia clínica, medida por la prueba de marcha de 6
minutos, puede ser menor en pacientes ancianos.
Uso en pacientes con insuficiencia renal
No se requiere ajuste inicial de la dosis en pacientes con insuficiencia renal, incluyendo insuficiencia renal
grave (aclaración de creatinina < 30 ml/min). Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe
considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al día, tras una cuidadosa evaluación riesgobeneficio.
Uso en pacientes con insuficiencia hepática
No se requiere ajuste de la dosis en pacientes con insuficiencia hepática (Chile-Pugh clase A y B).
Únicamente si la terapia no es bien tolerada, debe considerarse un ajuste de dosis a 20 mg dos veces al
día, tras una cuidadosa evaluación riesgo-beneficio.
Uso en niños y adolescentes (< 18 años)
La seguridad y eficacia en niños y adolescentes no ha sido estudiada en grandes ensayos clínicos
controlados. Por tanto, el uso de sildenafilo no se recomienda en estos pacientes.
Interrupción del tratamiento
Datos limitados sugieren que una interrupción abrupta del tratamiento no se asocia con un
empeoramiento de rebote de la hipertensión arterial pulmonar. No obstante para evitar la posible
aparición de un deterioro repentino durante la interrupción, debe considerarse una reducción gradual de
la dosis. Se recomienda un estrecho seguimiento durante el preriodo de retirada.
Embarazon y Lactancia
No hay datos sobre el uso de sildenafilo en mujeres embarazadas. Los estudios en animales no indican
efectos perjudiciales directos o indirectos respecto al embarazo y desarrollo embrionario/fetal. Los
estudios en animales han revelado toxicidad respecto al desarrollo postnatal.
Por falta de datos, no debe ser utilizado en mujeres embarazadas a menos que sea estrictamente
necesario. No se sabe si penetra en la leche materna. No debe usarse en mujeres lactanates.
Advertencias Especiales :
No se ha establecido la eficacia de Revatio en pacientes con hipertensión arterial pulmonar grave (grado
funcional IV). Si la situación clínica se deteriora, deben reconsiderarse las terapias que se recomiendan
inicialmente en las etapas más graves de la enfermedad (por ejemplo, epoprostenol).
Contraindicaciones:
De acuerdo con sus conocidos efectos sobre la vía óxido nítrico/guanosisna monofosfato cíclica (GPMc),
sildenafilo ha demostrado potenciar los efectos hipotensonres de los nitratos, estando contraindicada la
administración concomitante de sildenafilo con los dadores de óxido nítrico o nitratos en cualquiera de
sus formas.
Pacientes que han perdido la visión en un ojo debido a neuropatía óptica isquémica anterior no arterítica
(NOIA-NA), independientemente de si este episodio se asoció o no con la exposición previa a un
inhibidor de la PDE5
Insuficiencia hepática grave, antecedentes de ictus o infarto de miocardio reciente, hipotensión grave
(presión sanguínea < 90/50 mmHg) al inicio.
Interacciones:
El metabolismo de sildenafilo está mediado predominantemente por el citocromo P450 (CYP) isoformas
3A4 (principalmente) y 2C9 (en menor medida). Por lo tanto, los inhibidores de estas isoenzimas pueden
reducir el aclaramiento de sildenafilo y los inductores de estas isoenzimas pueden aumentar el
aclaramiento de sildenafilo.
- Los inductores del CYP3A4 parecen tener un impacto substancial sobre la farmacocinética de
sildenafilo en pacientes con hipertensión arterial pulmonar, que ha sido confirmado en un estudio de
interacción in vivo con el inductor del CYP3A4, bosentan.
- La administración concomitante del antagonista de la endotelina, bosentan, que es un inductor
moderado del CYP3A4, CYP2C9 y posiblemente del CYP2C19, en estado de equilibrio (125 mg dos
veces al día) con sildenafilo en estado de equilibrio (80 mg tres veces al día) produjo una reducción del
62,6% en el ABC de sildenafilo y una reducción del 55,4% de la Cmax de sildenafilo. La combinación de
ambos fármacos no produjo cambios clínicamente significativos en la tensión sanguínea (supina y
erguida). En aquellos pacientes que utilizan inductores potentes del CYP3A4, como carbamazepina,
fenitoína, fenobarbital, hierba de San Juan y rifampicina, debe vigilarse estrechamente la eficacia de
sildenafilo.
- La administración conjunta de ritonavir, inhibidor de la proteasa del VIH, que es un potente inhibidor del
citocromo P450, en el estado de equilibrio (500 mg dos veces al día) junto con sildenafilo (dosis única de
100 mg) produjo un aumento del 300% (4 veces) en la Cmax de sildenafilo y del 1000% (11 veces) en la
ABC plasmática de sildenafilo. A las 24 horas, los niveles plasmáticos de sildenafilo eran todavía de
aproximadamente de 200 ng/ml, en comparación con los aproximadamente 5 ng/ml cuando se administra
sólo sildenafilo. Este hecho concuerda con los notables efectos de ritonavir sobre un gran número de
sustratos del P450. En base a estos resultados farmacocinéticos está contraindicada la administración
concomitante de sildenafilo y ritonavir en pacientes con hipertensión arterial pulmonar.
- La administración conjunta de saquinavir, inhibidor de la proteasa del VIH, un inhibidor del CYP3A4, en
el estado de equilibrio (1200 mg tres veces al día), con sildenafilo (dosis única de 100 mg) produjo un
aumento del 140% en la Cmax de sildenafilo y del 210% en la ABC de sildenafilo. Sildenafilo no tuvo
efecto sobre la farmacocinética de saquinavir.
.- Se espera que los inhibidores potentes del CYP3A4 como ketoconazol e itraconazol tengan efectos
similares a los de ritonavir (ser sección 4.3). De los inhibidores de potencia intermedia del CYP3A4 (por
ejemplo, claritromicina, telitromicina y nefazodona) se espera que tengan un efecto entre el de ritonavir y
el de los inhibidores de potencia media del CYP3A4 (por ejemplo, saquinavir/eritromicina) y se asume un
aumento de 7 veces en la exposición. Por tanto, se recomiendan ajustes de dosis cuando se utilizan
inhibidores de potencia intermedia del CYP3A4.
6. EVALUACIÓN ECONÓMICA
6.1 Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Comparación con la terapia de
referencia a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otras alternativas
Sildenafilo
Sitaxentan
Presentación
Revatio
Thelin
Posología
20 mg/8 h oral
100mg/24 h oral
Precio unitario (PVL +IVA)
6,20
42,24
Coste día
18,60
84,49
Coste tratamiento anual
6.789,61
30.837,81
Coste relativo
22%
100%
Bosentan
Tracleer
125 mg/12 h oral
84,49
84,49
30.837,81
100%
Como se puede observar el coste del medicamento evaluado es 4,5 veces más económico que sus
alternativas.
6.2. Estimación del número de pacientes / año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anuales.
Según las guías de práctica clínica se estima que se producirán 5 casos nuevos al año mantenidos
durante 3 años consecutivos y al menos 30 pacientes en seguimiento clínico activo.
El número de pacientes tratados durante el 2008 en nuestro hospital fue de 2.
Comparación de costes de cada tratamiento en función del número de nuevos casos
Sildenafilo
Sitaxentan
1 caso
6.789,61
30.837,81
3 casos
20.368,83
92.513,42
5 casos
33.948,04
154.189,04
30 casos
203.688,25
925.134,21
Bosentan
30.837,81
92.513,42
154.189,04
925.134,21
El ahorro que supondría el uso de Sildenafilo en un hospital con una Unidad de Hipertensión Arterial
Pulmonar (UHP), 30 pacientes al año de promedio, es de 721 k€.
7. CONCLUSIONES
7.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
El medicamento evaluado resulta mejorar la tolerancia al ejercicio de pacientes con hipertensión arterial
pulmonar tipificada como grado funcional III de la OMS, a dosis de 20mg cada 8 horas, sin embargo no
ha demostrado mejorar la disnea, ni la mortalidad en estos pacientes.
En cuanto a su perfil de seguridad, los efectos adversos más comúnmente comunicados fueron dolor de
cabeza, rubefacción, dispepsia, dolor de espalda, diarrea y dolor en un miembro. Este fármaco se
debería utilizar con precaución en pacientes con alteraciones visuales y pacientes con riesgo de
hemorragia y estaría totalmente contraindicado en pacientes en tratamiento con dadores de óxido nítrico
o nitratos en cualquiera de sus formas.
Desde el punto de vista económico resultaría mucho más rentable el empleo de este fármaco en su
indicación, comparado con otras alternativas, sin embargo podría resulta más incómodo para el paciente
por su pauta posológica de tres veces al día, comparado con dos o una vez al día.
Las guías de referencia de práctica clínica recomiendan indistintamente el uso de antagonista de
endotelina (bosentán) o inhibidores de fosfodiesterasa 5 (sildenafilo) en primera línea para el tratamiento
de HAP III temprana.
La propuesta de los autores del informe es que sea clasificado como: D- Se incluye en GFT con
recomendaciones específicas.
Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada
con enfermedades del tejido conjuntivo tipificada como grado funcional III de la OMS, para mejorar la
capacidad de ejercicio. En el entorno de un protocolo de tratamiento de pacientes de la Unidad de
Hipertensión Pulmonar.
7.2 Lugar en la terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y
conclusiones al hospital.
Tratamiento de pacientes con hipertensión arterial pulmonar primaria e hipertensión pulmonar asociada
con enfermedades del tejido conjuntivo tipificada como grado funcional III de la OMS, para mejorar la
capacidad de ejercicio. En el entorno de un protocolo de tratamiento de pacientes de la Unidad de
Hipertensión Pulmonar.
7.3. Indicaciones y servicios aprobados.
HAP: Cardiología, Neumología
7.4. Especificar si la inclusión del fármaco va acompañada con la propuesta de retirada de algún
otro fármaco.
No
7.5 Especificar si se produce algún cambio en el protocolo de intercambio terapéutico.
No
Acuerdo de la Comisión de Farmacia
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Presentado en Comisión de Farmacia y Terapéutica con fecha 23/04/09: Acta: II/09.
RESULTADO:
Propuesta aceptada
Propuesta no aceptada
Autorización adquisición nuevo medicamento. Vº Bº Dirección Médica:
Fecha: