Download 1. DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO Kineret 100

1.
DENOMINACIÓN DEL MEDICAMENTO
Kineret 100 mg, solución inyectable en jeringa precargada.
2.
COMPOSICIÓN CUALITATIVA Y CUANTITATIVA
Cada jeringa precargada contiene 100 mg de anakinra en 0,67 ml (150 mg/ml).
Anakinra es un antagonista del receptor humano para la interleucina 1 (r-metHuIL-1ra),
producido por tecnología ADN recombinante y expresado en E coli.
Lista de excipientes en 6.1
3.
FORMA FARMACÉUTICA
Solución inyectable en jeringa precargada.
4.
DATOS CLÍNICOS
4.1
Indicaciones terapéuticas
Kineret está indicado para el tratamiento de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en
combinación con metotrexato, en aquellos pacientes que no hayan respondido bien a la
administración de metotrexato solo.
4.2
Posología y forma de administración
La dosis recomendada de Kineret es de 100 mg administrados una vez al día en inyección
subcutánea. La dosis debe administrarse cada día a la misma hora aproximadamente.
Para mayor comodidad del paciente, Kineret se suministra listo para inyectar en una jeringa
precargada. Las instrucciones de uso y manejo se dan en la sección 6.6.
Se recomienda alternar el lugar de la inyección para evitar molestias en el mismo.
El tratamiento con Kineret deberá ser iniciado y controlado por médicos especialistas con
experiencia en el diagnóstico y tratamiento de la artritis reumatoide.
Pacientes de la tercera edad (≥ 65 años)
No es necesario ajustar la dosis. La posología y administración es la misma que en los adultos
de 18 a 64 años.
Niños y adolescentes (< 18 años)
No se dispone de datos suficientes para recomendar el uso de Kineret en niños o adolescentes
menores de 18 años.
Insuficiencia hepática
No es necesario ajustar la dosis.
Insuficiencia renal
No es necesario ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal leve (CLcr 50 a 80
ml/minuto). A falta de datos adecuados, Kineret debe usarse con precaución en pacientes con
insuficiencia renal moderada (CRcr 30 a 50 ml/minuto). No se utilizará Kineret en pacientes
con insuficiencia renal grave (CLcr<30 ml/minuto) (ver la sección 4.3).
4.3
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo, a alguno de sus excipientes o a proteínas derivadas de E
coli.
No se administrará Kineret a pacientes con insuficiencia renal grave (Clcr<30 ml/minuto) (ver
la sección 4.2),
4.4
Advertencias y precauciones especiales de empleo
Reacciones alérgicas
En los ensayos clínicos raramente se produjeron reacciones alérgicas asociadas a Kineret. La
mayoría de las reacciones fueron sarpullidos maculopapulares o urticariales. En caso de que
se produjera una reacción alérgica grave, se deberá interrumpir la administración de Kineret e
iniciar el tratamiento apropiado.
Infecciones graves
La administración de Kineret se ha asociado con una mayor incidencia de infecciones graves
(1,8%) comparado con el placebo (0,7%). En un reducido grupo de pacientes con asma, la
incidencia de infecciones graves también fue mayor en los pacientes tratados con Kineret
(4,5%) comparada con la de los pacientes tratados con placebo (0%). No se ha evaluado la
seguridad y eficacia de Kineret en pacientes con infecciones crónicas.
Los médicos deberán actuar con precaución cuando administren Kineret a pacientes con una
historia de infecciones recurrentes o con enfermedades subyacentes que puedan
predisponerlos a infecciones.
Neutropenia
La administración de Kineret estuvo asociada a neutropenia (RAN < 1,5 x 109/l) en el 2,4%
de los pacientes, comparado con un 0,4% en los pacientes del grupo placebo. Ninguno de
ellos presentó infecciones graves asociadas con la neutropenia
El tratamiento con Kineret no deberá comenzarse en pacientes con neutropenia (RAN<1,5 x
109/l). Se recomienda medir el recuento de neutrófilos antes de comenzar el tratamiento con
Kineret y mientras dure su administración, mensualmente durante los primeros 6 meses de
tratamiento y trimestralmente después. En los pacientes que desarrollen una neutropenia
(RAN<1,5 x 109/l) se vigilará estrechamente el RAN y se interrumpirá la administración de
Kineret.
Inmunosupresión
No se ha estudiado el efecto del tratamiento con Kineret en pacientes con neoplasias
preexistentes. Por tanto, no se recomienda el uso de Kineret en estos pacientes.
Vacunas
En un ensayo clínico controlado con placebo (n = 126), no se detectaron diferencias en la
producción de anticuerpos antitetánicos entre los grupos de tratamiento con Kineret o con
placebo cuando se administró la vacuna toxoide tetánico/diftérico concomitantemente con
Kineret. No se dispone de datos sobre los efectos de la vacunación con otros antígenos
inactivados en pacientes tratados con Kineret.
No se dispone tampoco de datos sobre los efectos de la vacunación con microorganismos
vivos, ni sobre la transmisión secundaria de infecciones por vacunas de microorganismos
vivos en los pacientes tratados con Kineret. Por tanto, no se deben administrar vacunas con
microorganismos vivos concomitantemente con Kineret.
Tercera edad (≥ 65 años)
En los ensayos clínicos se han estudiado un total de 635 pacientes ≥ 65 años, incluyendo 131
pacientes ≥ 75 años. No se apreciaron diferencias globales en la seguridad o eficacia entre
estos pacientes y los más jóvenes. Debido a la mayor incidencia de infecciones en las
personas de la tercera edad en general, se actuará con cautela al tratar a este grupo de edad.
Tratamiento conjunto con Kineret y antagonistas del Factor de Necrosis Tumoral (TNF)
La administración conjunta de Kineret y etanercept se ha relacionado con un incremento del
riesgo de sufrir infección grave y neutropenia comparado con etanercept solo. Este
tratamiento combinado no ha demostrado que incremente el beneficio clínico.
La administración conjunta de Kineret y etanercept u otros antagonistas del TNF no está
recomendada (ver sección 4.5).
4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción
Las interacciones de Kineret con otros medicamentos no se han investigado en estudios
formales. En los ensayos clínicos, no se han observado interacciones entre Kineret y otros
medicamentos (incluyendo medicamentos antiinflamatorios no esteroideos, corticoides y
fármacos modificadores de la enfermedad).
Tratamiento conjunto con Kineret y antagonistas del TNF
En un ensayo clínico con pacientes que estaban recibiendo metotrexato como tratamiento de
base, se observó que el grupo de pacientes tratados con Kineret y etanercept presentaron una
mayor incidencia de infecciones graves (7%) y neutropenia que el grupo tratado con
etanercept solo y mayor que la observada en ensayos previos en los que Kineret se administró
solo. El tratamiento combinado de Kineret y etanercept no ha demostrado que incremente el
beneficio clínico.
No se recomienda el uso concomitante de Kineret y etanercept o cualquier otro antagonista
del TNF (ver sección 4.4).
Para información sobre vacunaciones, ver la sección 4.4.
4.6
Embarazo y lactancia
No se dispone de datos adecuados sobre el uso de Kineret en mujeres embarazadas.
Los ensayos en animales no muestran efectos nocivos, directos o indirectos, sobre el
embarazo, el desarrollo embrio-fetal, el parto o el desarrollo post-natal (ver la sección 5.3).
No se recomienda la utilización de Kineret en mujeres embarazadas.
Durante el tratamiento con Kineret, las mujeres con capacidad procreadora deberán utilizar
medidas anticonceptivas eficaces.
Se desconoce si anakinra se excreta en la leche humana. No se recomienda la administración
de Kineret a mujeres en periodo de lactancia.
4.7
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
No se han realizado estudios sobre los efectos de Kineret sobre la capacidad para conducir y
utilizar máquinas.
4.8
Reacciones adversas
En todos los estudios controlados con placebo, el acontecimiento adverso comunicados con
mayor frecuencia durante el tratamiento con Kineret fue la reacción en el lugar de la
inyección (RLI), que fue leve o moderada en la mayoría de los pacientes. Esta reacción fue la
causa más frecuente de abandono del estudio entre los pacientes tratados con Kineret. La
incidencia de acontecimientos adversos graves en los sujetos tratados con la dosis
recomendada de Kineret (100 mg/día) es comparable a la del placebo (7,1% frente a un 6,5%
en el grupo placebo).
La incidencia de infección grave fue mayor en los pacientes tratados con Kineret, comparados
con los pacientes tratados con placebo (1,8% frente a 0,7%). El descenso de neutrófilos se
produjo con mayor frecuencia entre los pacientes tratados con Kineret comparados con
placebo.
Frecuencia
Muy frecuente (>
10%)
Frecuentes (1% a
10%)
Sistema Corporal
Trastornos de la piel y tejido
subcutáneo
Trastornos del sistema nervioso
Trastornos de la sangre y sistema
linfático
Infecciones e infestaciones
Reacción Adversa
Reacción en el lugar de la
inyección
Dolor de cabeza
Neutropenia
Infecciones graves requiriendo
hospitalización
Reacciones en el lugar de la inyección
Los acontecimientos adversos más frecuentemente c comunicados como asociados con la
administración de Kineret fueron las RLI. La mayoría de ellas (95%) se describieron como
leves o moderadas y se caracterizaron típicamente por 1 o más de los siguientes signos o
síntomas: eritema, equimosis, inflamación y dolor. A la dosis de 100 mg/día, el 71% de los
pacientes desarrolló una RLI, comparado con el 28% entre los pacientes tratados con placebo
y normalmente se comunicaba en las primeras 4 semanas de tratamiento. La mediana de la
duración de la sintomatología típica anteriormente mencionada fue de 14 a 28 días. El
desarrollo de RLI en pacientes que previamente no la habían experimentado fue infrecuente
después del primer mes de tratamiento.
Infecciones graves
La incidencia de infecciones graves en los estudios realizados con la dosis recomendada (100
mg/día) fue del 1,8% entre los pacientes tratados con Kineret y del 0,7% entre los pacientes
tratados con placebo. En estudios hasta 3 años, la tasa de infecciones graves se mantuvo
estable en el tiempo. Las infecciones observadas consistieron, principalmente, en afecciones
bacterianas, como celulitis, neumonía e infecciones óseas y articulares. La mayoría de los
pacientes continuó recibiendo el fármaco en estudio después de que se resolviera la infección.
No se produjeron muertes durante los estudios debido a episodios infecciosos graves.
En estudios clínicos y en la experiencia tras la comercialización, raramente se han observado
casos de infecciones de patógenos oportunistas incluyendo hongos, micobacterias, bacterias y
virus. Las infecciones aparecieron en todos los sistemas corporales y en pacientes que
recibieron Kineret solo o en combinación con agentes inmunosupresores.
Neutropenia
En los estudios controlados con placebo realizados con Kineret, el tratamiento se asoció con
pequeñas reducciones en la media del recuento total de leucocitos y en el recuento absoluto de
neutrófilos (RAN). Se comunicó neutropenia (RAN < 1,5 x 109/l) en el 2,4% de los pacientes
tratados con Kineret comparados con el 0,4% de los tratados con placebo.
Neoplasias malignas
Los pacientes con artritis reumatoide pueden tener un mayor riesgo (una media de 2 a 3 veces
superior) de desarrollar linfoma. En ensayos clínicos, los pacientes tratados con Kineret
presentaron una mayor incidencia de linfoma respecto a la tasa esperada en la población
general, dicha tasa es coherente con las tasas comunicadas generalmente en pacientes con
artritis reumatoide.
En ensayos clínicos, la tasa bruta de incidencia de neoplasias malignas fue la misma entre los
pacientes tratados con Kineret y los pacientes tratados con placebo, y no fue diferente de la
observada en la población general. Además, la incidencia total de neoplasias no se incrementó
en 3 años de exposición de pacientes a Kineret.
4.9
Sobredosis
En los ensayos clínicos con pacientes con artritis reumatoide no se observó toxicidad
limitante de la dosis.
En los ensayos en sepsis, 1.015 pacientes recibieron Kineret a dosis hasta 2 mg/kg/hora
durante un periodo de tratamiento de 72 horas. El perfil de acontecimientos adversos en estos
ensayos no muestra ninguna diferencia significativa con lo observado en los ensayos en
artritis reumatoide.
5.
PROPIEDADES FARMACOLÓGICAS
5.1
Propiedades farmacodinámicas
Grupo farmacoterapéutico: Agente inmunosupresor. Código ATC: L04AA14
Anakinra neutraliza la actividad biológica de la interleucina-1α (IL-1α) e interleucina-1β (IL1β) al inhibir por mecanismos competitivos su unión al receptor de tipo I de la interleucina-1
(IL-1RI). La interleucina-1 (IL-1) es una citocina pro-inflamatoria clave, que interviene en
muchas respuestas celulares entre ellas aquellas importantes en la inflamación sinovial.
La IL-1 se encuentra en el plasma y el líquido sinovial de los pacientes con artritis
reumatoide, y se ha indicado una correlación entre las concentraciones de IL-1 en plasma y la
actividad de la enfermedad.
Anakinra inhibe las respuestas producidas por la IL-1 in vitro, incluyendo la inducción de
óxido nítrico y prostaglandina E2 y/o la producción de colagenasa por las células sinoviales,
los fibroblastos y los condriocitos.
Datos clínicos
Se ha demostrado la seguridad y eficacia de anakinra en combinación con metotrexato en
pacientes con distintos grados de severidad de la enfermedad.
En humanos, la respuesta clínica de anakinra generalmente se observó a las 2 semanas de
iniciar el tratamiento, manteniéndose con la administración continuada de anakinra. La
máxima respuesta clínica generalmente se observó a las 12 semanas de iniciar el tratamiento.
El tratamiento combinado con anakinra y metotrexato demuestra una reducción estadística y
clínicamente significativa en la severidad de los signos y síntomas de la artritis reumatoide en
pacientes con respuesta inadecuada a la administración de metotrexato solo (38% vs. 22% de
respuestas, usando como criterio de medida el ACR20). Se han observado mejorías
significativas en el dolor, en el recuento de articulaciones dolorosas, en la funcionalidad física
(puntuación HAQ),en los reactantes de fase aguda y en las valoraciones globales del paciente
y del médico.
Se han realizado exploraciones mediante rayos X en un estudio clínico con anakinra. No se
ha demostrado un efecto perjudicial sobre el cartílago articular.
5.2
Propiedades farmacocinéticas
La biodisponibilidad absoluta de anakinra en sujetos sanos (n = 11) después de inyectar 70
mg en bolo s.c. es del 95%. El proceso de absorción es el factor limitante de la velocidad de
desaparición de anakinra del plasma después de la inyección s.c. En sujetos con AR, las
concentraciones plasmáticas máximas de anakinra se produjeron entre las 3 y 7 horas después
de la administración s.c. del fármaco a dosis clínicamente relevantes (1 a 2 mg/kg; n = 18); la
semivida terminal osciló entre 4 y 6 horas. En los pacientes con AR no se apreció una
acumulación inesperada de anakinra después de la administración de dosis diarias s.c. durante
un periodo de hasta 24 semanas.
Se estudió la influencia de las covariables demográficas sobre la farmacocinética de anakinra
utilizando un análisis farmacocinético poblacional que incluyó 341 pacientes tratados con una
inyección diaria s.c. de anakinra en dosis de 30, 75 y 150 mg en un periodo de hasta 24
semanas. El aclaramiento estimado de anakinra aumentó al aumentar el aclaramiento de
creatinina y el peso corporal. El análisis farmacocinético poblacional demostró que el
aclaramiento plasmático medio después de la administración en bolo s.c. fue
aproximadamente un 14% mayor en los varones que en las mujeres y aproximadamente un
10% mayor en sujetos < 65 años que en los ≥ 65 años. Sin embargo, después de ajustar según
el aclaramiento de creatinina y el peso corporal, el sexo y la edad ya no fueron factores
significativos de la media del aclaramiento plasmático.
5.3
Datos preclínicos sobre seguridad
Anakinra no produjo ningún efecto observable sobre la fertilidad, desarrollo inicial, desarrollo
embrio-fetal o desarrollo peri o post-natal en la rata a dosis de hasta 100 veces la dosis en
humanos. Tampoco se han observado efectos en el desarrollo embrio-fetal en el conejo a
dosis 100 veces la humana.
En una serie estándar de pruebas diseñada para identificar riesgos sobre el ADN, anakinra no
indujo la aparición de mutaciones genéticas en bacterias o células de mamífero. Anakinra
tampoco aumentó la incidencia de anomalías cromosómicas o micronúcleos en las células de
la médula ósea del ratón. No se han realizado estudios a largo plazo para evaluar el potencial
carcinogénico de anakinra. Los datos obtenidos en ratones que sobreexpresan el IL-1ra y en
ratones mutantes carentes de IL-1ra no indicaron un mayor riesgo de desarrollo tumoral..
Un ensayo formal sobre las interacciones toxicológicas y toxicocinéticas en ratas no reveló
ninguna prueba de que Kineret altere el perfil toxicológico o farmacocinético del metotrexato.
6.
DATOS FARMACÉUTICOS
6.1
Lista de excipientes
Citrato sódico
Cloruro sódico
Edetato disódico
Polisorbato 80
Hidróxido sódico
Agua para inyectables
6.2
Incompatibilidades
En ausencia de estudios de compatibilidad, Kineret no debe mezclarse con otros
medicamentos.
6.3
Periodo de validez
2 años.
6.4
Precauciones especiales de conservación
Conservar entre 2°C y 8°C (en nevera).
No congelar.
Conservar en el embalaje original para preservarlo de la luz.
Para el uso ambulatorio, Kineret puede mantenerse a temperaturas de hasta 25ºC durante un
único periodo de hasta 12 horas.
6.5
Naturaleza y contenido del recipiente
Los envases de Kineret contienen 1, 7 ó 28 jeringas precargadas.
Puede que no todos los tamaños de envase estén disponibles comercialmente.
Las jeringas precargadas son de vidrio tipo I transparente con una aguja de acero inoxidable.
6.6
Instrucciones de uso, manipulación y eliminación
Kineret es una solución estéril que no contiene conservantes. Para un solo uso, cualquier
resto de producto que quede en la jeringa debe ser desechado.
No agitar. Dejar que la jeringa alcance la temperatura ambiente antes de inyectarlo.
Antes de la administración, comprobar que la solución no contenga partículas. Solamente se
inyectarán las soluciones que sean transparentes, de incoloras a blanquecinas
La eliminación de los productos no utilizados o de los envases se establecerá de acuerdo con
las normativas locales.
7.
TITULAR DE LA AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
Amgen Europe B.V.
Minervum 7061
4817 ZK Breda
Países Bajos
8.
NÚMERO(S) DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN
EU/1/02/203/001-003
9.
FECHA DE LA PRIMERA AUTORIZACIÓN/RENOVACIÓN DE LA
AUTORIZACIÓN
8 Marzo 2002
10.
FECHA DE LA REVISIÓN DEL TEXTO
28 Julio 2005