Download Sedoanalgesia en recién nacidos: Introducción

PUESTA AL DÍA EN
SEDACIÓN Y
ANALGESIA EN RN
Daniela Masoli Lertora
Pontificia Universidad Católica
Marzo 2012
www.bibliotecaneonatal.com
Bitácora de navegación
 Introducción
 Evaluación del dolor en RN
 Medidas de tratamiento
 No farmacológicas / farmacológicas
 Recomendaciones basadas en la evidencia
 Síndrome de deprivación
Definiciones
 Dolor: experiencia sensorial y emocional subjetiva
desagradable asociada con un daño tisular potencial o de
facto
 Nocicepción: activación de vías nerviosas espinales sin la
experiencia emocional subjetiva de dolor
 Stress: cualquier factor que cause tensión física o mental
que puede resultar en enfermedad
Algunos cambios conceptuales…
Pensamiento tradicional
 Los RN no sienten dolor por
inmadurez de las vías
Ahora sabemos que…
 Las vías del dolor están
completamente desarrolladas
incluso en RNPT
 Los RN no recuerdan el dolor
y sin lo hacen no tiene efectos
adversos
 La analgesia es muy peligrosa
para utilizarse en RN
 Los RN responden al dolor con
stress y recuerdan el dolor
 La analgesia puede usarse en
forma segura
 El dolor prolongado aumenta
Rubenstein SD
la morbilidad
Corteza:
29 semanas: Potenciales evocados sómatosensoriales
Tálamo:
24 semanas: aferentes alcanzan la placa cortical
Médula espinal:
8 semanas: Arco reflejo frente a un estímulo
19 semanas: Neuronas del dolor en raíz dorsal
Algunas consideraciones…
 Transición perinatal y metabolismo de fármacos
 Analgesia administrada a la madre durante el parto
 Maduración de sistemas enzimáticos en la primera semana
 Cambios en VEC
 Diferencias entre RNT/ RNPT
 Albúmina
 Dosis e intervalos muy variables entre RN y en un mismo RN por EG, edad
cronológica, comorbilidades, uso de otros fármacos, polimorfismos
genéticos
Rubenstein SD
RN: mayor sensibilidad analgésica
 Clearance disminuido
 Dosis única: mayor duración de acción
 Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM
 Metabolitos activos
 Menor unión a proteínas
 BHE inmadura; receptores µ inmaduros
 Dosis única: mayor duración de acción
 Dosis múltiples: acumulación, potenciación de RAM
Rubenstein SD
R. Whit Hall. Clin Perinatol 39 (2012) 239-254
Neurotoxicidad: estudios en humanos

Efectos deletéreos a nivel neurológico:



Toxicidad directa por efectos farmacológicos del fármaco sobre
neuronas inmaduras y vías de neurodesarrollo
Toxicidad indirecta por eventos adversos como depresión respiratoria,
hipotensión, bradicardia o hipoxemia
A la fecha no existen ERC que evalúen prospectivamente estos
efectos en humanos
Pediatr Res 67:117-127,2010
Neurotoxicidad: estudios en humanos
 Morfina (Estudio NEOPAIN):



Morfina en BIC no aumentó el riesgo de alteraciones neurológicas de RN en VM
Hipotensión en RN ya hipotensos y en BIC mayor a 10 ug/Kg/h
Necesidad de volumen, DVA y desarrollo de HIC fue similar en ambos grupos
 Midazolam:





Su uso en BIC se ha asociado a disminución significativa de la PA y a aumento de HIC
Disminuye la velocidad del FSC
En RNPT: mayor estadía hospitalaria y peor outcome neurológico
Uso junto a atropina para intubación: eventos adversos frecuentes
Uso junto a remifentanyl para intubación en cohorte pequeña: sin efectos adversos
Pediatr Res 67:117-127,2010
Neurotoxicidad: estudios en humanos
 Barbitúricos:


FNB: mayor escape aéreo en RN ventilados y mayor necesidad de VM
Tiopental: efectiva sedación para intubación endotraqueal
 Ketamina:


En procedimientos cortos disminuyó FC y PA sin alterar el GC
Su uso en cateterismo cardíaco produce HTA y deterioro respiratorio
 Propofol:

Resultados contradictorios en uso para intubación en RNPT: en algunos estudios
no se asocia a eventos adversos; otros han demostrado hipotensión, apnea,
obstrucción respiratoria y mioclonías.
Pediatr Res 67:117-127,2010
Evaluación del
dolor neonatal
Evaluación del dolor
 “El 5° signo vital”
 El gold standard es de reporte personal
imposible en RN
 Más de 40 herramientas de evaluación del dolor
 Basados en medidas fisiológicas y del comportamiento
 RNPT muestran respuestas distintas al dolor
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Dolor: conceptos cruciales
 La severidad del dolor y efectos de la analgesia pueden ser
evaluados en RN
 RN presentan respuestas fisiológicas y de comportamiento
a estímulos dolorosos
 La ausencia de estas respuestas no significa ausencia de
dolor
 Sedación ≠ analgesia!!!
Rubenstein SD
Respuestas al dolor en RN
 Aumento de FC y PA
 Aumento de la FR
 Disminución de la saturación de O2
 Muecas/ llanto
 Aumento de la PIC
 Sudoración palmar
Rubenstein SD
Evaluación del dolor neonatal
 La mayoría de los test de evaluación de dolor son para
dolor agudo
 Problemas frecuentes en UCI neonatal que significan
dolor crónico: NEC, VM crónica, post cirugía
 2 escalas validadas a la fecha para evaluación de dolor
crónico en RN: the Neonatal Pain and Discomfort Scale y
la Echelle Douleur Inconfort Nouveau-Ne
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J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
Manejo del
dolor en RN
Medidas no farmacológicas
 Utilidad en dolor leve a moderado
 Técnicas más estudiadas: succión no nutritiva (con y sin sucrosa),
alimentación al pecho, “lulo”, canguro, piel a piel y masajes
 Mecanismo: secreción de endorfinas
 Uso en: screening de ROP, punciones venosas, colocación de SNG
 Participación de los padres
J. Best Pract Res Clin Anaes 2010
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Fármacos
Opioides: generalidades
 Compuestos endógenos y sintéticos que activan receptores opioides
µ especialmente (también los K y δ) a nivel de SNC
 Efecto sedante y analgésico
 RAM: depresión respiratoria, hipotensión, retención urinaria y
disminución de la motilidad intestinal; generan tolerancia
 Se usan en dosis de carga y mantención
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Morfina
 Opioide más frecuentemente usado a toda edad para el manejo del
dolor crónico y el más usado en RN ventilados.
 Lento inicio de acción: 5 minutos, con peak a los 15 minutos. Tolerancia
en 2 semanas
 Metabolismo hepático en 2 compuestos activos: morfina-3-glucorónido
(antagonista opioide) y morfina-6-glucorónido (potente analgésico).
Excreción renal.
 RAM: hipotensión en RN ya hipotensos y EG menor a 26 semanas;
diminución de la precarga si volumen disminuido; VM prolongada y
mayor tiempo en alcanzar volumen enteral total. Se ha sugerido
deterioro en la mecánica respiratoria. Convulsiones en dosis altas.
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Morfina
 2 grandes estudios de uso de morfina vs placebo en RN
 RCT holandés, 150 RN en VM, uso de morfina durante 7 días
 No produjo alivio del dolor
 No mejoró outcome neurológico (HIC severa, LMPV) ni mortalidad
primeros 28 días.
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Morfina
 Estudio NEOPAIN (RN en VM de 16 centros de EEUU y Europa)
 BIC morfina en prematuros: sin efecto en outcome neurológico
 Mayor incidencia de hipotensión en aquellos que ya la tenían y en dosis
mayor a 10 ug/Kg/h
 Uso de volumen y vasoactivos fue similar en ambos grupos
 No se encontró relación entre uso de morfina, variabilidad de la PA y HIV
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Morfina
 1 estudio sobre outcome neurológico a largo plazo (5-6
años) evaluó 2 estudios de uso de morfina en RNPT
menores a 34 semanas en VM
 Se utilizaron 3 escalas de evaluación neurológica
 Sin efectos adversos en inteligencia, función motora ni
comportamiento con uso de morfina
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Morfina
 ERC 68 RNT con cirugía cardíaca/ abdominal
 RN menores de 7 días comparados con los mayores de 7 días
 Menores requerimientos de morfina
 Requerimientos de menos dosis extra
 Mantuvieron niveles plasmáticos más altos
 Menor conversión de MSO4 a M6G
 Sin diferencia significativa en score de dolor
Bouwmeester. Int Care Med, 2003
Fentanyl

50-100 veces más potente que la morfina

Rápido inicio de acción; peak en 5 minutos

Uso en bolos cada 2-4 horas o en BIC

Metabolismo hepático (citocromo P450); excreción renal

Genera tolerancia y síntomas de deprivación luego de 3- 5 días de uso en BIC

Efectivo en dosis única para tratar dolor agudo en RNPT en VM; aumenta los
niveles de HG

RAM menores que morfina: bradicardia, tórax rígido y tolerancia. Raro:
náuseas y vómitos, depresión respiratoria

Puede usarse transdérmico
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Morfina vs Fentanyl
Morfina
Fentanyl
Dosis equianalgésica
100 ug
1 ug
Liposolubilidad
Pobre
Alta
Inicio acción/ peak
2-3 min/ 15 min
15 seg/ 5 min
Vida media
RNT 6,5 h/ PT 9 h
RNT 5-13 h/ PT 6-32
Duración
2-7 h
0,5-1 h
Metabolismo
Hepático
Hepático
Eliminación
Renal
Renal
Metabolitos activos
Si (excreción renal)
No
Metadona
 Analgésico potente
 Rápido inicio de acción
 Duración prolongada
 Mínimos RAM
 Buena biodisponibilidad enteral
 Bajo costo
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Otros opioides
 Corta duración: sulfentanyl, alfentanyl y remifentanyl
 Útil en procedimientos cortos
 Los 2 primeros: metabolismo hepático
 Remi: eliminado por esterasas plasmáticas; útil en cirugías cortas
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Opioides: Cochrane
 Insuficiente evidencia como para su recomendación
sistemática en RN ventilados
 Efecto beneficioso en score de dolor de distintas escalas
 Sin efectos significativo en mortalidad, duración de VM,
resultados en neurodesarrollo, HIC ni LMPV.
 Sin aumento de efectos adversos a corto plazo
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Sem Fetal and Neon Med 2006;11
Benzodiazepinas: generalidades
 Acción a nivel de receptores GABA (potencian su acción
inhibitoria)
 Ansiolíticos con efecto analgésico muy limitado. Efecto
sedante, relajante muscular, amnésico y anticonvulsivante
 RAM: sedación excesiva, depresión respiratoria, mioclonías
e hipotensión. Midazolam disminuye velocidad del FSC
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Midazolam
 Inicio de acción en 2-5 min; vida media 30- 60 min; mayor en PT y RN
enfermos (4 h)
 Usada comúnmente con morfina alcanzando mejor sedación que
con morfina sola, sin efectos adversos. Utilidad en ECMO
 Dosis mínima efectiva 0,2 mg/Kg
 Puede usarse vía oral; uso intranasal no estudiado
 Metabolismo por glucoronidación hepática; riesgo de menor
metabolismo de Bb (especialmente RNPT y asfixiados). Riesgo de
exposición a benzyl alcohol
 No hay estudios a largo plazo
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Midazolam
 Su uso en BIC disminuyó la PA significativamente en 1 ERC y
aumentó el riesgo de HIC en otro
 Comparado con morfina en VM: peores resultados a corto plazo
(mortalidad, HIC severa, LMPV)- estudio NOPAIN
 Un metaanálisis concluyó que no debería usarse en prematuros
ventilados en forma rutinaria ya que prolonga la estadía en UCI y
podría tener efectos neurológicos deletéreos
 Para intubación, su uso combinado con atropina tuvo efectos
adversos frecuentes; asociado a remifentanyl no se asoció a estos
problemas
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Lorazepam
 BZD de mayor duración: 8-12
horas
 Menos estudios que midazolam
 Utilidad en convulsiones
resistentes a fenobarbital/
fenitoína
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Barbitúricos
 Acción en receptores GABA
 Fenobarbital en niños ventilados se ha asociado a
escapes aéreos y a mayor necesidad de VM
 Uso como sedante asociado a opioides; escasa evidencia
 Uso en síndrome de abstinencia
 Tiopental se ha usado en intubación, con resultados
favorables
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Hidrato de cloral
 Útil cuando se requiere sedación sin analgesia
 Mecanismo de acción?
 Se convierte en tricloroetanol, compuesto activo responsable
de su efecto depresor del SNC
 Un estudio retrospectivo encontró mayor incidencia de apnea
y desaturaciones en RNT menores de 1 mes y en RNPT
menores de 60 semanas de EGC
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Ketamina
 Anestésico con efecto analgésico, amnésico y sedante
 Bloquea el receptor de NMDA, inhibiendo su
neurotransmisión; además interactúa con otras vías de
transmisión (colinérgicas y opiodérgicas)
 Dosis 2 mg/Kg
 Considerarlo en procedimientos invasivos
 Estudios en instalación de CVC
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Ketamina
 Escasos estudios en RN
 Produce un leve aumento en FC y PA, mínima depresión
respiratoria y broncodilatación; escaso efecto en FSC
 Evaluación de efectos hemodinámicos
 En procedimientos cortos, dosis altas de ketamina (2 mg/Kg)
disminuyó la FC
 Dosis más altas (5 mg/Kg) disminuyeron PA
 Sin cambios en GC
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Propofol
 Mecanismo de acción desconocido; actuaría en sistema
gabaminérgico
 Anestésico de rápida y corta acción
 Su uso para intubación ET en prematuros no produciría efectos
hemodinámicos adversos ni HIC

Otros estudios han demostrado hipotensión, bradicardia, apnea, obstrucción
respiratoria y mioclonías transitorias
 Comparado con morfina, atropina y suxametonio : menor tiempo de
intubación, mayor saturación y menor trauma
Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96
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Acetaminofeno
 Inhibidor de COX a nivel cerebral
 Analgésico y antipirético; uso en dolor leve- moderado;
ampliamente estudiado en RN
 Dosis 20 mg/Kg vo o rectal. Uso cada 6- 8 horas dado
variabilidad inter- paciente
Thewissen L. Arch Dis Child Pract Ed 2011;96
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Anestésicos locales
 Lidocaína
 Bloquea canales de Na
 Uso frecuente en circuncisión
 Anestésicos tópicos
 Útil en punciones venosas, lumbares e inmunizaciones
 Complicaciones: methemoglobinemia y rash cutáneos
 Lidocaína 4%
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Recomendaciones
basadas en la
evidencia
Recomendaciones basadas en la
evidencia: VM
 Opioides:
 Uso rutinario no recomendado ya que no existen beneficios a
largo plazo demostrados
 Cuidado especial en menores de 26 semanas y RN hipotensos
 Cuidado en dosis mayores a 10 ug/Kg/h de morfina por
potenciales efectos adversos hemodinámicos, respiratorios y
neurológicos
 Fentanyl: estudios más limitados de seguridad
 Otros derivados del fentanyl requieren mayor estudio
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la
evidencia: VM
 Midazolam/ barbitúricos:
 Su uso rutinario no puede ser recomendado. Uso cuidadoso de
midazolam, sobre todo como adyuvante de otros analgésicos (pese a
escasa evidencia que apoye esta práctica)
 Estudios experimentales sugieren escaso efectos analgésico y
sedante en RN
 Su uso combinado con opioides se ha asociado a hipotensión, apnea e
hipoxemia en RNPT
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la
evidencia: analgesia post operatoria
 Morfina y fentanyl son eficientes en disminuir dolor post operatorio
 Paracetamol no recomendado de rutina
 AINE son una alternativa interesante a los opioides; requieren mayor
estudio
 Sedación post operatoria no recomendada de rutina
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la
evidencia: intubación ET
 El régimen más documentado es la asociación de un opioide con un
bloqueador muscular
 Opioides de rápida acción (fentanyl) son de mayor utilidad
 Escasa evidencia para alfentanyl y remifentanyl
 Propofol y tiopental son útiles y fáciles de usar; sin embargo
evidencia es insuficiente. No han sido comparados con opioides
 Midazolam no recomendado para intubación como droga única
Pediatr Res 67:117-127,2010
Recomendaciones basadas en la
evidencia: procedimientos
 Lo más recomendado es reducir los eventos dolorosos y los tiempos
de manipulación del RN
 Medidas no farmacológicas deben considerarse de primera línea;
son consideradas seguras y efectivas
 Uso concomitante de opioide es discutido. Resultados
controversiales de morfina para aspiración ET y punciones. Útil en
instalación de CVC. Alfentanyl es efectivo en succión ET pero tiene
riesgo de tórax rígido. Ketamina no parece apropiada.
Pediatr Res 67:117-127,2010
Consecuencias de la sedoanalgesia a largo plazo
 Tolerancia: necesidad de incrementar la dosis para alcanzar el efecto
anterior

Relación con saturación de receptores (celular)
 Dependencia: necesidad de administración continua del fármaco para
prevenir síntomas de deprivación
 Deprivación: estado de hiperactividad generalizado: ansiedad,
hiperalerta, alteración de los patrones sueño- vigilia
Síndrome de abstinencia
Excitabilidad neurológica
Disfunción gastrointestinal

Temblores

Mala tolerancia alimentaria

Irritabilidad

Succión constante no coordinada

Estado hiperalerta

Vómitos

Llanto agudo

Diarrea

Hipertonía

Deshidratación

ROT exaltados

Mal incremento ponderal

Moro exagerado

Signos autonómicos

Convulsiones

Sudoración excesiva

Bostezos y estornudos frecuentes

Congestión nasal

Fiebre

Piel moteada

Inestabilidad térmica
Pediatrics, 2012
Cómo evitar la deprivación
 Evitado el desarrollo de dependencia!
 Medidas de confort
 Opioides alternativos
 Sedantes concomitantes: clonidina, alfa 2 agonistas, FNB, etc.
 Titular según respuesta clínica
 Administración intermitente vs continua
 Uso de opioides naturales (morfina)
Pediatrics, 2012
Pediatrics, 2012
Recuerdos para la práctica
clínica diaria
 Evitar eventos dolorosos/ estresantes
 Conocer y utilizar una escala para evaluar dolor
 Entrenamiento del equipo médico
 Manejo escalonado del dolor
 Medidas no farmacológicas
 Fármacos para tratar stress, dolor y síndrome de deprivación
Cochrane: Midazolam

Three trials were included in the review. Using different sedation scales, each study showed a statistically
significantly higher sedation level in the midazolam group compared to the placebo group. However, since none of
the sedation scales used have been validated in preterm infants, the effectiveness of midazolam in this population
could not be ascertained. One study showed a statistically significant higher incidence of adverse neurologic
events (death, grade III-IV IVH, PVL), and meta-analysis of data from two studies showed a statistically significant
longer duration of NICU stay in the midazolam group compared to the placebo group.

Authors' conclusions

There are insufficient data to promote the use of intravenous midazolam infusion as a sedative for neonates
undergoing intensive care. This review raises concerns about the safety of midazolam in neonates. Further
research on the effectiveness and safety of midazolam in neonates is needed.
Cochrane: Opioides

Thirteen studies on 1505 infants were included. Infants given opioids showed reduced premature infant pain profile
(PIPP) scores compared to the control group (weighted mean difference -1.71; 95% confidence interval -3.18 to 0.24). Differences in execution and reporting of trials mean that this meta-analysis should be interpreted with
caution. Heterogeneity was significantly high in all analyses of pain, even when lower quality studies were
excluded and analysis limited to very preterm newborns. Meta-analyses of mortality, duration of mechanical
ventilation, and long and short-term neurodevelopmental outcomes showed no statistically significant differences.
Very preterm infants given morphine took significantly longer to reach full enteral feeding than those in control
groups (weighted mean difference 2.10 days; 95% confidence interval 0.35 to 3.85). One study compared morphine
with a sedative: the treatments showed similar pain scores, but morphine had fewer adverse effects.
Reviewers' conclusions

There is insufficient evidence to recommend routine use of opioids in mechanically ventilated newborns. Opioids
should be used selectively, when indicated by clinical judgment and evaluation of pain indicators. If sedation is
required, morphine is safer than midazolam. Further research is needed.
Cochrane: Propofol

One open-label randomised controlled trial of 63 neonates was eligible for inclusion. Thirty-three neonates in the
propofol group were compared to 30 infants in the morphine-atropine-suxamethonium group. There was no
statistically significant difference in the number of infants who required multiple intubation attempts (39% in the
propofol group versus 57% in the morphine-atropine-suxamethonium group; RR 1.40, 95% CI 0.85 to 2.29). Times
required to prepare medication, to complete the procedure and for recovery to previous clinical status were shorter
in the propofol group. No difference in clinically significant side effects was observed; however, the number of
events was small.

Authors' conclusions

No practice recommendation can be made based on the available evidence regarding the use of propofol in
neonates. Further research is needed on the pharmacokinetics of propofol in neonates and once a relatively safe
dose is identified, randomised controlled trials assessing the safety and efficacy of propofol are needed.