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Generalización del diseño y desarrollo
tecnológico de una formulación
inyectable de Ondansetron-4.
aica
Empresa Laboratorios aica.
INTRODUCCIÓN
La Empresa
Elaboración
humano, la
cumpliendo
Prácticas de
Laboratorios aica tiene como misión la
de medicamentos inyectables para uso
Exportación y el Consumo nacional,
con los requerimientos de las Buenas
Fabricación.
Además de cumplimentar el plan de producción para
dar
respuesta
a
la
demanda
nacional
de
medicamentos, tiene también un plan de investigación
y desarrollo de medicamentos genéricos de avanzada
orientado por el Consejo de Estado para la exportación
y la sustitución de importaciones con el objetivo de
satisfacer las necesidades nacionales en el orden
económico y social. Entre estos medicamentos se
encuentra el producto inyectable Ondansetron-4 en
ampolletas de 2mL.
INTRODUCCIÓN
El Clorhidrato de Ondansetron es un principio activo de
una nueva clase de fármacos, es un antagonista selectivo
a los receptores de la serotonina del subtipo 5-HT3
empleado como antiemético en pacientes con cáncer con
emesis inducida por la quimioterapia por lo que
actualmente está indicado en la prevención de náuseas y
vómitos asociados a los agentes antineoplásicos y otros
fármacos emetogénicos.
Esta formulación ha mostrado una actividad antiemética
significativa por vía intravenosa con una baja incidencia
de efectos adversos en el uso clínico como son los
efectos extrapiramidales por lo que tiene una ventaja
terapéutica sobre los agentes antagonistas a los
receptores dopaminérgicos como fármaco profiláctico de
elección para la quimioterapia moderada y severa .
DESARROLLO
Dados los antecedentes descritos anteriormente, se diseñó la
formulación nacional y el proceso tecnológico del medicamento
inyectable Ondansetron-4 en ampolletas de 2 mL.
Como este medicamento no estaba descrito en Farmacopea, fue
necesario desarrollar y validar todos
los métodos para el
control de la calidad y estudio de estabilidad de dicho producto
inyectable en la Empresa Laboratorios aica: método por
Espectrofotometría para el control del proceso de elaboración
del producto, método por CLAR para el control de calidad y
estudio de estabilidad del producto terminado y método para la
determinación de Endotoxinas Bacterianas, lo cual permitió el
otorgamiento del registro de medicamento (1748) y de la licencia
de comercialización por el CECMED.
Una vez obtenida la licencia de comercialización se procedió a
su introducción en la producción y a su vez su generalización en
el país, en los servicios de oncología pediátrica y general que
permitieron sustituir completamente su importación desde el año
2001.
Proceso Tecnológico
Para evaluar la reproducibilidad del
proceso
tecnológico
diseñado
se
fabricaron tres lotes a nivel piloto de 10
litros cada uno, a los cuales se les
realizó el control de la calidad y el
estudio
de
estabilidad
según
las
técnicas desarrolladas y validadas. Se
introdujeron en la producción tres lotes
industriales
para
corroborar
la
factibilidad tecnológica del proceso
diseñado.
Control de la calidad del producto terminado. Escala Piloto
Resultado
Ensayo
Descripción
PH
Lote
EP-0004
Lote
EP-0005
Lote
EP-0006
Responde
Incolora
Responde
Incolora
Responde
Incolora
3.50
3.51
3.51
Identificación
(CCD)
Responde
Responde
Responde
Valoración (CLAR)
104.82
102.15
101.61
Contenido
individual
2.0 mL
2.0 mL
2.0 mL
Contenido total
10 mL
10 mL
10 mL
Esterilidad
Responde
Responde
Responde
Endotoxinas
Bacterianas
Responde
Responde
Responde
Límites de aceptación
Líquido incoloro transparente libre de
partículas extrañas
3.0-4.0
El punto principal en el
cromatograma de la solución
muestra es similar en tamaño
e intensidad que el obtenido
en el estándar de trabajo y
con un Rf de 0.70
95-105 % de Ondansetrón base
No menos de 2.0 mL
No menos de 10 mL
Producto estéril
No más que 0.25 I.U por mL
El control de la calidad realizado a los tres
lotes pilotos escalados demostró que la
formulación y tecnología diseñadas cumplen
con las especificaciones y límites de
aceptación establecidos para el producto
terminado. Los resultados obtenidos entre
los lotes corroboran la reproducibilidad del
proceso
tecnológico,
obteniéndose
un
producto estéril y apirogénico para su
administración parenteral.
Resultados de estudio de vida en estante de la formulación nacional del
producto inyectable Ondansetron-4. Temperatura 30 C
Lotes
Tiempo
(meses)
C . Org.
pH
Esterilidad
%
00004
00005
00006
12
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde
Responde
Responde
102.66
100.41
101.44
00004
00005
00006
24
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde
Responde
Responde
102.60
100.22
101.11
00004
00005
00006
36
Responde 3.6
Responde 3.6
Responde 3.6
Responde
Responde
Responde
102.35
101.91
100.16
00004
00005
00006
48
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde 3.5
Responde
Responde
Responde
99.50
100.20
99.90
Teniendo en cuenta los resultados anteriores, el producto inyectable se escaló
exitosamente a nivel industrial a partir del año 2001, cuyos resultados se
presentan a continuación.
Control de calidad del producto terminado. Escala Industrial.
Resultado
Ensayo
Lote
01001
Lote
02001
Lote
02002
Lote
03001
Lote
O1501
Límites de aceptación
Descripción
Responde
Incolora
Responde
Incolora
Responde
Incolora
Responde
Incolora
Responde
Incolora
Líquido incoloro transparente
libre de partículas extrañas
pH
3.67
3.63
3.60
3.50
3.42
3.0-4.0
Identificación
(CCD)
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
El punto principal en el
cromatograma de la solución
muestra es similar en tamaño e
intensidad que el obtenido en el
estándar de trabajo y con un
Rf de 0.70
Valoración
(CLAR
100.81
103.00
96.26
100.33
102.56
95-105 % de Ondansetron base
Contenido
individual
2.0 mL
2.0 mL
2.0 mL
2.0 mL
2.0 mL
No menos de 2.0 mL
Contenido total
10 mL
10 mL
10 mL
10 mL
10 mL
No menos de 10 mL
Esterilidad
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
Producto estéril
Endotoxinas
Bacterianas
Responde
Responde
Responde
Responde
Responde
No más que 0.25 EU / mL
El control de la calidad realizado a los lotes
industriales fabricados desde el 2001
demostró que la formulación y tecnología
diseñadas
cumplen
con
las
especificaciones y límites de aceptación
establecidos para el producto terminado.
Los resultados obtenidos corroboran la
factibilidad de introducción de este
medicamento a nivel industrial y a su vez
que nuestra empresa está en condiciones
de
asumir
la
producción
de
este
medicamento.
Introducción de la innovación en la práctica socioeconómica.
Este medicamento cuenta con la licencia de comercialización otorgada por el
CECMED con número de registro 1748 desde el tres de abril del 2001 lo cual
permitió que en ese mismo año se introdujera en la práctica económica y social
y que se encuentre distribuido actualmente en toda la red de farmacias
hospitalarias del país que prestan servicios farmacéuticos a las salas de
quimioterapia y radioterapia para el tratamiento del cáncer.
El Ritmo de introducción de este medicamento en la Práctica socioeconómica
se muestra a continuación:
Años
Unidades
fabricadas
2001
2002
18 845 107 354
2003
160 000
2004
2005
224 558 158 633
El aumento por año en la producción de unidades de este
medicamento, obedece al aumento en el nivel de consumo
como resultado de su aplicación como fármaco de elección
en el tratamiento de las náuseas y vómitos, provocados por
los medicamentos antineoplásicos y la radioterapia. En la
misma medida por la acción farmacológica de este
medicamento, se hace extensiva su aplicación clínica en
cirugía para la prevención de las náuseas y vómitos
provocados por algunos medicamentos anestésicos que
prevé un incremento en los niveles de consumo y por tanto
en la demanda social en el año 2005.
Beneficios económicos y sociales del medicamento.
Análisis Económico
Precio importación
Costo en divisa
viva
Ahorro en divisa por
unidad de Producto
$ 6.57
$ 0.126
$ 6.44
Producto
Ondansetron-4
El precio por cada ampolleta de importación es de $ 6.57 USD, precio de
la última importación, certificado por la Empresa MediCuba. El costo en
divisa viva se refiere a la divisa invertida en materias primas y materiales
para la producción de una ampolleta de Ondansetron-4. El ahorro que en
divisa viva obtiene el país por esta sustitución de importaciones por cada
ampolleta que se produzca es de $6.44 USD.
Teniendo en cuenta la producción de este medicamento en los años 2001
y 2005, que asciende a 669 390 unidades, a precio de importación, el país
hubiera tenido que invertir 4 397 892 USD; sin embargo con el costo en
divisa por ampolleta solo se gastó 84 343 USD , lo cual reportó un ahorro
en divisa viva de 4 313 548 USD.
Producto
Ondansetron-4
Precio de
importación
$ 6.57
Costo
Nacional
$ 0.184
Ahorro al Presupuesto
por unidad de
Producto
$ 6.386
La tabla anterior refleja el precio de la última importación de $ 6.57
USD certificada por MediCuba y el precio de producción nacional de $
0.184 pesos, formado a partir de las metodologías establecidas para la
formación de precios por el método de gastos, regulada en la
resolución No 21 del ministerio de Finanzas y Precios y el consiguiente
ahorro que por ampolleta vendida le traería al presupuesto de Salud
Pública que es de $ 6.386 pesos por ampolletas.
Teniendo en cuenta la producción nacional de 669 390
ampolletas, al presupuesto de Salud Pública, le costaría la
importación $ 4 397 892 USD, sin embargo al comprarlo a
precio nacional Salud Pública sólo gastaría $ 123 167
pesos y por ende el ahorro que esta compra le traería a
este presupuesto sería de $ 4 274 725 pesos.
Este producto constituye hoy un fondo exportable, es el
producto líder como antiemético para la quimioterapia y
radioterapia aplicada al tratamiento del cáncer que lo pone
al nivel de las necesidades y prioridades también de otros
países que lo han solicitado, por tal motivo está registrado
en Argelia y Venezuela, en proceso de registro en otros
países como:, México, Ecuador, Brasil etc. Y en estudio de
otros mercados en África y América Latina.
En el año 2002 se realizó una exportación de 10 000
unidades al país Argelia por convenio gubernamental por
un valor de 17 100.00 USD y se entregó además en el
último trimestre del año 2003 otras 10 000 unidades por el
mismo valor, representando un ingreso en divisas al país
y la satisfacción de otras necesidades nacionales por
este otro concepto.
Beneficio Social.
La producción de este medicamento en el país ha representado
un beneficio sustancial y de gran sensibilidad en aras
del
mejoramiento de la calidad de vida de pacientes aquejados de
enfermedades neoplásicas pudiendo disponerse del mismo en las
salas hospitalarias de quimioterapia citotóxica y contar con un
producto antiemético de elección por vía intravenosa y superior a
los agentes antieméticos actualmente disponibles para prevenir
las náuseas y vómitos inducidos por los medicamentos
antineoplásicos, de una efectiva y rápida acción, sin la incidencia
de efectos adversos.
Es importante destacar en Beneficio social y en Beneficios
económicos que este medicamento antes de su introducción se
consumía en unidades ínfimas por su alto costo en el mercado
internacional y la imposibilidad de nuestro país de su adquisición,
sin embargo desde su introducción se ha garantizado el
suministro estable logrando que dicho fármaco llegue hasta el
último paciente necesitado logrando elevar la calidad de vida de
la población y haciendo extensivo su uso a otros programas de
salud como el programa quirúrgico.
CONCLUSIONES
Se logró obtener la formulación inyectable de
Ondansetron-4 estable en el tiempo.
Se logró obtener la licencia de comercialización del
mismo por CECMED.
Se generalizó su producción y comercialización
tanto en Cuba como en el exterior.
Se ahorró al presupuesto nacional más de 4
millones USD por sustitución de importaciones en
estos 5 años.
uFIN