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FOLLETO DE INFORMACIÓN AL PROFESIONAL
Dormonid®
Midazolam
_______________________________________________________________________
1.
DESCRIPCIÓN
1.1
Grupo farmacoterapéutico
Dormonid, comprimidos, es un inductor del sueño perteneciente a la clase de las
benzodiacepinas.
Código ATC: N05CD08.
1.2
Forma farmacéutica
Comprimidos.
1.3
Vía de administración
Vía oral.
1.4
Declaración de esterilidad / radiactividad
No procede.
1.5
Composición cualitativa y cuantitativa
Principio activo: midazolam (en forma de maleato).
Comprimidos con maleato de midazolam en cantidad equivalente a 7,5 mg y 15 mg de
midazolam.
Excipientes: descritos según los requisitos locales (los comprimidos de Dormonid
contienen lactosa anhidra. Véase la advertencia relativa a la lactosa monohidrato en 2.4.1
Advertencias y precauciones generales.
2.
DATOS CLÍNICOS
2.1
Indicaciones terapéuticas
- Tratamiento del insomnio a corto plazo.
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Las benzodiacepinas están indicadas únicamente cuando el trastorno es grave,
incapacitante o provoca una honda ansiedad.
- Sedación preanestésica ante una intervención quirúrgica o diagnóstica.
2.2
Posología y forma de administración
El tratamiento debe ser lo más breve posible; por lo general, la duración del tratamiento
oscila entre unos días y 2 semanas como máximo. El proceso de retirada gradual de la
medicación debe ajustarse a las necesidades de cada paciente. El tratamiento con
Dormonid no debe terminarse bruscamente (v. 2.4 Drogadicción y dependencia).
En ocasiones, puede ser necesario prolongar el tratamiento más de 2 semanas. Si así
ocurre, antes de hacerlo habrá que evaluar de nuevo la situación del paciente. Dada la
rápida instauración del efecto, Dormonid debe tomarse inmediatamente antes de
acostarse, ingiriendo los comprimidos enteros con algún líquido. Ahora bien, Dormonid
puede tomarse en cualquier momento del día, siempre y cuando el paciente tenga la
seguridad de poder disfrutar a continuación de un mínimo de 7-8 horas de sueño
ininterrumpido.
Dosis habitual
De 7,5 mg a 15 mg
El tratamiento debe iniciarse con la dosis mínima recomendada. No debe sobrepasarse la
dosis máxima recomendada, pues aumentaría el riesgo de efectos secundarios sobre el
sistema nervioso central (SNC), incluida posiblemente una depresión respiratoria y
cardiovascular clínicamente significativa.
Medicación preanestésica
Como medicación preanestésica, Dormonid debe administrarse entre 30 y 60 minutos
antes de la intervención.
2.2.1
Pautas posológicas especiales
Ancianos y pacientes debilitados
En los ancianos y pacientes debilitados se recomienda una dosis de 7,5 mg.
En los pacientes ancianos se observa un mayor efecto sedante, por lo que pueden correr
también un mayor riesgo de depresión cardiorrespiratoria. Por ello, Dormonid debe
utilizarse con mucha cautela en los pacientes ancianos y en caso necesario deben
considerarse dosis más bajas.
Pacientes con insuficiencia hepática
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En caso de insuficiencia hepática, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Dormonid debe
usarse con mucha cautela en los pacientes con insuficiencia hepática. En caso necesario
deben considerarse dosis más bajas (v. 3.2.5 Farmacocinética en poblaciones especiales).
Pacientes con insuficiencia renal
En los pacientes con insuficiencia renal grave puede producirse acumulación del
principal metabolito del midazolam, el glucurónido de 1’-hidroximidazolam, lo que causa
una sedación más patente y prolongada, que posiblemente incluya una depresión
respiratoria y cardiovascular clínicamente significativa. Por lo tanto, en esta población de
pacientes debe seleccionarse con especial cuidado la dosis. La recomendada es de 7,5 mg,
pero en caso necesario deben considerarse dosis más bajas.
2.3
Contraindicaciones
- Insuficiencia respiratoria grave
- Insuficiencia hepática grave
- Síndrome de apnea del sueño
- Niños
- Antecedentes de hipersensibilidad a las benzodiacepinas o a algún componente del
producto
- Miastenia grave
- Tratamiento simultáneo con ketoconazol, itraconazol, voriconazol o inhibidores de la
proteasa del VIH, incluidas formulaciones de inhibidores de la proteasa potenciados con
ritonavir (v. 2.4.5 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción )
2.4
Advertencias y precauciones
2.4.1
Advertencias y precauciones generales
Debe informarse a los pacientes acerca de las advertencias y las precauciones señaladas a
continuación.
Tolerancia (habituación)
Las benzodiacepinas de acción corta pueden perder cierta eficacia hipnótica cuando se
utilizan repetidamente durante varias semanas.
Duración del tratamiento
La duración del tratamiento con hipnóticos benzodiacepínicos debe ser lo más breve
posible (v. 2.2 Posología y forma de administración) y no superar las 2 semanas. El
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proceso de retirada gradual del medicamento debe ajustarse individualmente. Nunca debe
prolongarse el tratamiento más de 2 semanas sin una evaluación previa de la situación.
Insomnio de rebote
Cuando se suspende el tratamiento con Dormonid, puede reaparecer el insomnio,
posiblemente más acusado que antes de empezar el tratamiento (“insomnio de rebote”).
Este insomnio de rebote es un síndrome transitorio que puede cursar con otros síntomas,
como cambios del estado de ánimo, ansiedad o inquietud.
El riesgo de reacciones de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende
bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma paulatina (v. 2.4.2
Drogadicción y dependencia).
Amnesia
Dormonid puede causar amnesia anterógrada, sobre todo durante las primeras horas tras
la ingestión del medicamento. Para disminuir el riesgo es importante que el paciente
pueda disfrutar de 7-8 horas ininterrumpidas de sueño (v. 2.6 Reacciones adversas).
Efectos residuales
Siempre y cuando la dosis oral de Dormonid no supere los 15 mg/día y el paciente tenga
la seguridad de poder disfrutar de un mínimo de 7 u 8 horas de sueño ininterrumpido, no
se observan efectos residuales en pacientes “estándar” tras la administración oral de
Dormonid en comprimidos, según se ha confirmado en observaciones clínicas en las que
se utilizaron métodos farmacológicos sensibles.
Reacciones psiquiátricas y “paradójicas”
Se han descrito las siguientes reacciones paradójicas a las benzodiacepinas: inquietud,
agitación, irritabilidad, agresividad y, con menos frecuencia, delirios, ira, pesadillas,
alucinaciones, psicosis, comportamiento inadecuado y otros efectos conductuales. Si se
presenta alguna de estas reacciones paradójicas, debe retirarse el fármaco.
Estas reacciones son más frecuentes en los ancianos.
Grupos específicos de pacientes
En los ancianos y pacientes debilitados, así como en los pacientes con trastornos
respiratorios o cardiovasculares, la dosis recomendada es de 7,5 mg. Estos pacientes
pueden ser más sensibles a los efectos secundarios clínicos del midazolam, como la
depresión cardiorrespiratoria. Por consiguiente, Dormonid debe usarse con mucha cautela
en estas poblaciones de pacientes y en caso necesario deben considerarse dosis más bajas
(v. 2.2.1 Pautas posológicas especiales).
Las instrucciones sobre la dosificación en pacientes con insuficiencia hepática o renal se
describen en 2.2.1 Pautas posológicas especiales.
No se recomienda el uso de benzodiacepinas para el tratamiento primario de los
trastornos psicóticos. Tampoco deben utilizarse las benzodiacepinas en régimen
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monoterápico como tratamiento de la depresión o la ansiedad asociada con depresión, ya
que tales pacientes tienen tendencias suicidas.
Uso simultáneo de alcohol o de depresores del SNC
Debe evitarse el uso simultáneo de Dormonid y de alcohol o depresores del SNC, ya que
pueden intensificarse los efectos clínicos de Dormonid, incluidos, posiblemente, sedación
profunda y depresión respiratoria o cardiovascular clínicamente significativa (v. 2.4.5
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Antecedentes médicos de alcoholismo o drogadicción
Debe evitarse la administración de Dormonid en pacientes con antecedentes médicos de
alcoholismo o drogadicción.
Tratamiento simultáneo con medicamentos que alteran la actividad del CYP3A
La farmacocinética del midazolam se altera en los pacientes que reciben simultáneamente
compuestos que inhiben o inducen el CYP3A. Como consecuencia de ello, los efectos
clínicos y adversos pueden aumentar o disminuir, respectivamente (v. 2.4.5 Interacción
con otros medicamentos y otras formas de interacción).
Intolerancia a la lactosa
Pacientes con raros problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia de
lactasa de los lapones (o deficiencia Lapp lactasa) o malabsorción de glucosa-galactosa
no deben tomar este medicamento.
2.4.2
Drogadicción y dependencia
Dependencia
Dormonid puede crear dependencia física y psíquica. El riesgo de dependencia aumenta
con la dosis y la duración del tratamiento: también es mayor cuando existen antecedentes
médicos de alcoholismo o drogadicción.
Abstinencia
Síntomas de abstinencia pueden ser: cefalea, mialgia, ansiedad extrema, tensión,
inquietud, confusión e irritabilidad. En los casos graves pueden presentarse los siguientes
síntomas: desrealización, despersonalización, hiperacusia, parestesias en las
extremidades, hipersensibilidad a la luz, al ruido y al contacto físico, alucinaciones y
convulsiones.
Dado que el riesgo de reacciones de abstinencia y de rebote es mayor cuando se suspende
bruscamente el tratamiento, se recomienda disminuir la dosis de forma paulatina (v. 2.2
Posología y forma de administración y 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
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2.4.3
Efectos sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas
Sedación, amnesia, disminución de la concentración y alteración funcional muscular
pueden afectar negativamente a la capacidad para conducir vehículos y utilizar máquinas.
Si la duración del sueño es insuficiente, aumenta la probabilidad de trastornos de la
atención (v. 2.4.4 Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción).
2.4.4
Interacciones con otros medicamentos y otras formas de
interacción
Interacciones farmacocinéticas con otros fármacos (v. 2.3 Contraindicaciones y 2.4.1
Advertencias y precauciones generales)
El midazolam es metabolizado casi exclusivamente por el citocromo P450 3A (CYP3A),
por lo que los moduladores del CYP3A pueden alterar las concentraciones plasmáticas y,
consiguientemente, los efectos clínicos del midazolam.
Cuando se administra junto con un inhibidor del CYP3A, los efectos clínicos del
midazolam oral pueden ser más intensos y también más duraderos, por lo que puede ser
necesario emplear dosis más bajas. A la inversa, el efecto del midazolam puede ser más
débil y durar menos tiempo cuando se administra junto con un inductor del CYP3A, por
lo que pueden ser necesarias dosis más altas.
En el caso de inducción y inhibición irreversible (denominada inhibición suicida) del
CYP3A, el efecto sobre la farmacocinética del midazolam puede persistir desde varios
días hasta unas semanas tras la administración del modulador del CYP3A. Son ejemplos
de estos moduladores la claritromicina, la eritromicina, los inhibidores de la proteasa del
VIH, el verapamilo y el diltiazem.
En la administración conjunta con etinilestradiol y norgestrel (inhibidores suicidas),
utilizados como anticonceptivos orales, la exposición al midazolam no se modifica en
grado significativo.
Clasificación de los inhibidores del CYP3A
Los inhibidores del CYP3A pueden clasificarse según la potencia de su efecto inhibidor
y de la importancia de las modificaciones clínicas cuando se administran
simultáneamente con midazolam oral en:
 Inhibidores muy potentes: el área bajo la curva (ABC) del midazolam se multiplica
por más de 10 y la Cmáx se multiplica por más de 3. Pertenecen a esta categoría los
medicamentos siguientes: ketoconazol, itraconazol, voriconazol e inhibidores de la
proteasa del VIH, incluidos los potenciados con ritonavir:
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Está contraindicada la administración conjunta de midazolam por vía oral y de
inhibidores muy potentes del CYP3A (v. 2.3 Contraindicaciones)
 Inhibidores potentes: el ABC del midazolam aumenta entre 5 y 10 veces y la Cmáx se
multiplica por más de 3, e inhibidores moderados: el ABC del midazolam aumenta
entre 2 y 5 veces y la Cmáx es entre 2 y 3 veces más alta. Entre los inhibidores
moderados se han identificado los medicamentos siguientes: fluconazol,
claritromicina, telitromicina, eritromicina, diltiazem, verapamilo, nefazodona,
aprepitant y tabimorelina.
La administración conjunta de midazolam e inhibidores potentes o moderados del
CYP3A exige una valoración detenida del estado del paciente, que podría resultar en
que éste fuera sensible a los posibles efectos secundarios clínicos del midazolam (v.
2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
 Inhibidores débiles: el ABC del midazolam aumenta entre 1,25 veces y menos de 2
veces y la Cmáx aumenta entre 1,25 veces y menos de 2 veces. Pertenecen a esta
categoría los medicamentos y productos de fitoterapia siguientes: posaconazol,
roxitromicina, cimetidina, ranitidina, fluvoxamina, bicalutamida, propiverina, zumo
de pomelo (toronja), equinácea (Echinacea purpurea) e hidrastis o sello de oro
(Hydrastis canadensis).
En general, la administración simultánea de midazolam e inhibidores débiles del
CYP3A no modifica significativamente el efecto clínico del midazolam.
Fármacos inductores del CYP3A
Los pacientes que reciben simultáneamente midazolam e inductores del CYP3A pueden
necesitar dosis más altas de midazolam, en particular si éste se administra junto con
inductores potentes del CYP3A, entre los que son bien conocidos la rifampicina, la
carbamazepina y la fenitoína; entre los inductores moderados del CYP3A se hallan el
efavirenz y la hierba de san Juan (hipérico).
Interacciones farmacodinámicas con otros fármacos
Es probable que la administración simultánea de midazolam y otros agentes sedantes o
hipnóticos aumente los efectos sedantes o hipnóticos. Entre dichos agentes se cuentan el
alcohol, los opiáceos y opioideos (cuando se utilizan como analgésicos, antitusivos o
tratamientos de sustitución), los antipsicóticos, otras benzodiacepinas utilizadas como
ansiolíticos o hipnóticos, los barbitúricos, el propofol, la ketamina, el etomidato; los
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antidepresivos sedantes, los antihistamínicos y los antihipertensivos de acción central. El
midazolam reduce la concentración alveolar mínima (CAM) de los anestésicos
inhalatorios.
También pueden producirse efectos secundarios más intensos, como sedación y depresión
cardiorrespiratoria, cuando el midazolam se administra simultáneamente con algún
depresor de acción central, incluido el alcohol. Debe evitarse combinar los efectos del
alcohol y del midazolam (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
En el apartado 2.7 Sobredosis se recogen las advertencias relativas a otros depresores del
sistema nervioso central, entre ellos el alcohol.
Los fármacos que aumentan el nivel de vigilia o la memoria, como el inhibidor de la
acetilcolinesterasa denominado fisostigmina, invierten los efectos hipnóticos del
midazolam. De la misma forma, 250 mg de cafeína invierten parcialmente el efecto
sedante del midazolam.
2.5
Uso en poblaciones especiales
2.5.1
Embarazo
Los datos disponibles sobre el midazolam son insuficientes para valorar su inocuidad
durante el embarazo.
En general, las benzodiacepinas deben evitarse durante el embarazo, salvo que no exista
otra alternativa toxicológicamente más segura. Si se prescribe este fármaco a una mujer
en edad fértil, se le debe indicar la necesidad de que informe a su médico en el caso de
que sospeche que está embarazada o tenga previsto quedarse embarazada, con objeto de
considerar la posibilidad de suspender el tratamiento.
Se ha observado que la administración de midazolam en el último trimestre del embarazo
o en dosis altas durante el parto provoca irregularidades de la frecuencia cardíaca fetal,
así como hipotonía, succión deficiente, hipotermia y depresión respiratoria moderada en
el neonato.
Además, hijos de madres que hayan tomado regularmente benzodiacepinas durante los
últimos meses del embarazo pueden haber desarrollado dependencia física y correr cierto
riesgo de sufrir síntomas de abstinencia durante el período posnatal.
2.5.2
Parto
Véase 2.5.1 Embarazo.
2.5.3
Lactancia
Dado que el midazolam pasa a la leche materna, Dormonid no debe administrarse a
madres lactantes.
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2.5.4
Uso en pediatría
Véase 2,3.
Contraindicaciones
2.5.5
Uso en geriatría
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales y 2.4.1 Advertencias y precauciones
generales.
2.5.6
Insuficiencia renal
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales
2.5.7
Insuficiencia hepática
Véase 2.2.1 Pautas posológicas especiales.
2.6
Reacciones adversas
2.6.1
Experiencia tras la comercialización
Trastornos del sistema inmunitario: pueden producirse reacciones de hipersensibilidad en
personas predispuestas y angioedema.
Trastornos psiquiátricos: estado confusional, trastorno emocional. Aparecen
principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparecen en el curso del
mismo. Se han notificado ocasionalmente trastornos de la libido.
Depresión: durante el tratamiento con benzodiacepinas puede revelarse una depresión
preexistente.
Se sabe que en los tratamientos con benzodiacepinas o con medicamentos similares a
éstas se producen reacciones paradójicas como inquietud, agitación, irritabilidad,
agresividad, delirios, ira, pesadillas, alucinaciones, psicosis, comportamiento inapropiado
y otros efectos adversos comportamentales. En caso de que se produzcan, debe
suspenderse el medicamento. Estos efectos son más probables en los ancianos.
Dependencia: incluso en dosis terapéuticas puede desarrollarse dependencia física: la
interrupción del tratamiento puede dar lugar a fenómenos de abstinencia o de rebote,
como insomnio de rebote, cambios del estado de ánimo, ansiedad e inquietud (v. 2.4.1
Advertencias y precauciones generales). Puede aparecer dependencia a psicofármacos. Se
han notificado casos de adicción en politoxicómanos.
Trastornos del sistema nervioso: somnolencia durante el día, cefalea, mareos,
disminución del nivel de vigilia, ataxia. Estos efectos aparecen principalmente al
comienzo del tratamiento y, en general, desaparecen en el curso del mismo.
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Cuando se utiliza como medicación preanestésica, este producto puede contribuir a la
sedación postoperatoria.
Puede producirse amnesia anterógrada con dosis terapéuticas, riesgo que aumenta al
aumentar las dosis. Los efectos amnésicos pueden asociarse a comportamientos
inapropiados (v. 2.4.1 Advertencias y precauciones generales).
Trastornos oculares: diplopía; aparece principalmente al comienzo del tratamiento y, en
general, desaparece en el curso del mismo.
Trastornos gastrointestinales:
gastrointestinales.
se
han
notificado
ocasionalmente
alteraciones
Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo: se han notificado ocasionalmente
reacciones cutáneas.
Trastornos musculoesqueléticos y del tejido conjuntivo: debilidad muscular; aparece
principalmente al comienzo del tratamiento y, en general, desaparece en el curso del
mismo.
Trastornos generales y alteraciones en el lugar de administración: fatiga; aparece
principalmente al comienzo del tratamiento y suele desaparecer en el curso del mismo.
Lesiones traumáticas, intoxicaciones y complicaciones de procedimientos terapéuticos:
se ha notificado un mayor riesgo de caídas y fracturas en las personas ancianas que toman
benzodiacepinas.
Trastornos respiratorios: se ha notificado depresión respiratoria.
Trastornos cardiacos: se ha notificado insuficiencia cardiaca, incluido paro cardiaco.
2.7
Sobredosis
Síntomas
Las benzodiacepinas suelen causar somnolencia, ataxia, disartria y nistagmo. Una
sobredosis de Dormonid pocas veces llega a ser potencialmente mortal si el medicamento
se toma solo, pero puede causar arreflexia, apnea, hipotonía, hipotensión, depresión
cardiorrespiratoria y, en raras ocasiones, coma. Cuando se produce, el coma suele durar
unas breves horas, pero puede prolongarse y ser cíclico, sobre todo en los ancianos. El
efecto depresor respiratorio de las benzodiacepinas es más grave en presencia de una
enfermedad respiratoria.
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Las benzodiacepinas potencian el efecto de otras sustancias depresoras del SNC, el
alcohol inclusive.
Tratamiento
Se vigilarán las constantes vitales del paciente y se aplicarán las medidas de apoyo que
requiera su estado clínico. En particular, los pacientes pueden requerir tratamiento
sintomático de los efectos cardiorrespiratorios o centrales.
En caso de ingestión oral, debe prevenirse que prosiga la absorción aplicando un método
adecuado, por ejemplo mediante el tratamiento con carbón activado en el plazo de 1-2
horas. Si se utiliza carbón activado, es absolutamente necesario proteger las vías
respiratorias en los pacientes somnolientos. Si se han ingerido varias sustancias, puede
considerarse el lavado gástrico, pero no como medida rutinaria.
Si la depresión del SNC es intensa, puede considerarse la administración de flumazenil
(Lanexat®), antagonista de las benzodiacepinas. Este medicamento sólo debe
administrarse bajo estrecha vigilancia del paciente. Dado que su semivida de eliminación
es corta (aproximadamente una hora), los pacientes tratados con flumazenil han de
mantenerse bajo vigilancia tras la desaparición de su efecto. El flumazenil ha de utilizarse
con suma precaución en presencia de fármacos que reduzcan el umbral epileptógeno (por
ejemplo: antidepresivos tricíclicos). Para más información sobre la utilización correcta
de este medicamento, véase la información para el prescriptor sobre el flumazenil
(Lanexat®).
3.
PROPIEDADES Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS
3.1
Propiedades farmacodinámicas
Dormonid es un inductor del sueño, caracterizado principalmente por la rapidez y la
brevedad de su acción. También ejerce un efecto ansiolítico, anticonvulsivo y relajante
muscular. Dormonid altera el funcionamiento psicomotor tras la toma de dosis únicas o
múltiples, pero causa mínimas alteraciones hemodinámicas.
Al igual que con otras benzodiacepinas, se piensa que los efectos de Dormonid se
producen fundamentalmente a través de la unión agonista a receptores del ácido γaminobutírico (GABAA) en el SNC. La hipótesis es que las benzodiacepinas no activan
directamente los receptores GABAA, sino que necesitan del ligando endógeno, es decir, el
GABA, para ejercer sus efectos.
3.2
Propiedades farmacocinéticas
3.2.1
Absorción
El midazolam se absorbe rápida y completamente tras su ingestión oral.
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Dado el importante efecto de primer paso hepático, la biodisponibilidad absoluta del
midazolam oral se sitúa en un 30-50%. La farmacocinética del midazolam es lineal para
el intervalo de dosis orales de 7,5-15 mg.
Tras la administración de un único comprimido de 15 mg, se alcanza una concentración
plasmática máxima (Cmáx) de 70-120 ng/ml en el espacio de una hora. La comida alarga
el tiempo hasta Cmáx en una hora, lo que denota una menor velocidad de absorción del
midazolam. La semivida de absorción es de 5-20 minutos.
3.2.2
Distribución
El midazolam se distribuye con gran rapidez por los tejidos; en la mayoría de los casos,
no se evidencia una fase de distribución o ya ha concluido al cabo de 1-2 horas de la
administración oral. El volumen de distribución en estado de equilibrio es de 0,7 - 1,2 l/kg.
El 96-98% del midazolam se une a las proteínas plasmáticas, en su mayor parte a la
albúmina. El midazolam pasa lentamente al líquido cefalorraquídeo, pero en cantidad
insignificante. Se ha observado que el midazolam atraviesa poco a poco la barrera
placentaria y entra en la circulación fetal. En la leche materna humana son detectables
pequeñas cantidades de midazolam.
3.2.3
Metabolismo
Casi todo el midazolam se elimina metabolizado. Menos del 1% de la dosis se elimina
inalterada por la orina. El midazolam es hidroxilado por la isoenzima 3A4 del citocromo
P450. Ambas isoenzimas, CYP3A4 y también CYP3A5, participan activamente en el
metabolismo oxidativo hepático del midazolam.
Los dos principales metabolitos oxidados son el 1’-hidroximidazolam (también
denominado α-hidroximidazolam) y el 4-hidroximidazolam. El principal metabolito en la
orina y el plasma es el 1’-hidroximidazolam. El 60-80% de la dosis experimenta
glucuronidación y se excreta con la orina en forma de conjugado de 1’hidroximidazolam. Las concentraciones plasmáticas de 1’-hidroximidazolam pueden
alcanzar el 30-50% de las del fármaco original. El 1’-hidroximidazolam tiene actividad
farmacológica y contribuye significativamente (alrededor del 34%) a los efectos del
midazolam.
Anteriores investigaciones no han mostrado ningún polimorfismo genético clínicamente
significativo en el metabolismo oxidativo del midazolam.
3.2.4
Eliminación
En voluntarios sanos jóvenes, la semivida de eliminación oscila de 1,5 a 2,5 horas.
Tomado una sola vez al día, el midazolam no se acumula. La administración repetida de
midazolam no da lugar a la inducción de enzimas metabolizadoras.
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La semivida de eliminación del metabolito 1’-hidroximidazolam es inferior a 1 hora.
3.2.5
Ancianos
Farmacocinética en poblaciones especiales
En los varones ancianos de más de 60 años, la semivida de eliminación del midazolam es
significativamente más prolongada (se multiplica por 2,5) que en los varones más
jóvenes. En los varones ancianos disminuye significativamente el aclaramiento total del
midazolam y aumenta significativamente la biodisponibilidad de los comprimidos orales.
Sin embargo, no se observan diferencias significativas en las mujeres ancianas,
comparadas con los sujetos más jóvenes.
Pacientes con insuficiencia hepática
La farmacocinética del midazolam se modifica significativamente en los pacientes con
hepatopatías crónicas como la cirrosis hepática avanzada. En particular, y debido a la
disminución de la depuración hepática, la semivida de eliminación se prolonga y la
biodisponibilidad absoluta del midazolam oral aumenta significativamente en los
pacientes cirróticos, comparados con los testigos.
Pacientes con insuficiencia renal
La farmacocinética del midazolam no se altera en los pacientes con insuficiencia renal
crónica. Sin embargo, el principal metabolito del midazolam, el glucurónido de 1’hidroximidazolam, que se excreta por vía renal, se acumula en los pacientes con
insuficiencia renal crónica grave. Esta acumulación causa una sedación prolongada. Por
consiguiente, el midazolam oral debe administrarse con cautela a los pacientes con
insuficiencia renal.
Pacientes obesos
En los pacientes obesos, el volumen de distribución del midazolam es mayor. Como
consecuencia de ello, en estos pacientes la semivida de eliminación del midazolam es
más larga que en los no obesos (5,9 horas frente a 2,3 horas). La biodisponibilidad oral de
los comprimidos de midazolam no difiere entre los pacientes obesos y los que no lo son.
4.
DATOS FARMACÉUTICOS
4.1
Almacenamiento
Dormonid en comprimidos recubiertos de 15 mg: mantenga el envase en el embalaje
externo para protegerlo de la luz.
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Este medicamento no debe utilizarse después de la fecha de caducidad, indicada con EXP
en el envase.
5.
PRESENTACIÓN
Comprimidos de 7,5 mg (blancos)
30
Comprimidos de 15 mg (azules)
30
Medicamento: guárdese fuera del alcance de los niños
Información de Octubre 2014
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