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Efectos del tabaquismo
en pacientes
con esquizofrenia
resistente al tratamiento
b) Modelo y subunidades del receptor de acetilcolina
Sitios de unión de la acetilcolina
■ Es conocido que la esquizofrenia se asocia a un eleva-
do consumo de tabaco y que estos pacientes muestran una
importante alteración de los procesos de cognición. El interés sobre este tema se debe a que por mucho tiempo se ha
considerado que el tabaquismo es, en los esquizofrénicos,
un intento potencial de automedicación o bien de contrarrestar los efectos colaterales cognitivos y/o motores que
producen algunos de los antipsicóticos. También se ha considerado que el cigarrillo podría tener la función benéfica
de mejorar algunos de los síntomas y de reducir los efectos
indeseables que causan los medicamentos. Por otra parte,
se postula que la susceptibilidad al desarrollo de síntomas
psicóticos y la vulnerabilidad a desarrollar dependencia a
la nicotina podrían compartir un sustrato neurobiológico
común: el funcionamiento aberrante de la transmisión colinérgica mediada por los receptores nicotínicos. De hecho
ha quedado demostrado que la nicotina aumenta la liberación de dopamina en los sistemas mesolímbico y mesocortical y que por medio de este efecto se favorece la actividad
de las funciones cognitivas. Por otra parte, a las fallas cognitivas de los esquizofrénicos se les ha relacionado con una
disfuncionalidad de los receptores nicotínicos α7 y α4β2.
En estos diagramas se muestra la estructura general de los
receptores nicotínicos de la acetilcolina (a) y de las subunidades que los conforman (b).
a) Estructura de los receptores nicotínicos de acetilcolina
Fluido
extracelular
ACh
K+
Receptor
nicotínico
de acetilcolina
Citoplasma
Na+
Vol. 24, Número 9, Septiembre 2013
Poro
acuoso
4 nm
Espacio
extracelular
Doble
capa
lipídica
Citoplasma
La evidencia clínica también documenta en varios estudios clínicos que la administración de nicotina en los esquizofrénicos mejora su desempeño cognitivo en aspectos
como la atención y la memoria de trabajo. También hay estudios que han comparado estas funciones entre pacientes
esquizofrénicos que fuman y los que no lo hacen, encontrando que los no fumadores muestran un desempeño más
pobre en algunas tareas cognitivas tales como la retención
de la atención, la velocidad de procesamiento y la memoria
de trabajo; así mismo se ha comprobado que si a los fumadores se les suspende el tabaco se empeora su función
cognitiva global. Sin embargo, hay otros resultados que
muestran otros efectos de la nicotina en la esquizofrenia.
Se ha descrito que el tabaco aumenta y agrava a los síntomas positivos de la enfermedad, por lo cual los pacientes
que fuman requieren dosis más elevadas de antipsicóticos
para responder. Por ello se piensa que si bien la nicotina
puede servir para mejorar los aspectos cognitivos de la enfermedad, favorecería por otra parte el mantenimiento de
las manifestaciones positivas de estos cuadros.
Un área aún no suficientemente evaluada en este campo es la de los pacientes con condiciones de resistencia a
los tratamientos (RT). A la RT se le define como una falla
sostenida para responder al menos a dos o tres intentos de
tratamiento con antipsicóticos a pesar de su uso adecuado
en términos de dosis y de duración. Se considera que estos
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pacientes podrían representar a una subpoblación particular
de la enfermedad que muy posiblemente estuviese relacionada con modificaciones diferentes a las de los pacientes
respondedores, en cuanto a la actividad y funcionalidad de
sus receptores de dopamina. Debido al impacto que tiene
la nicotina sobre la señalización dopaminérgica, se podría
esperar que tanto la cognición como el ajuste social y los
síntomas de los pacientes con RT estuvieran más afectados.
Se han llevado a cabo diversos estudios para evaluar si estas variables difieren entre los pacientes con RT fumadores
y no fumadores. Uno de estos estudios evaluó las diferencias entre los esquizofrénicos con RT que fumaran y los
que no lo hicieran con respecto a su desempeño en ciertas
tareas cognitivas, a la gravedad de sus síntomas y a su funcionalidad social. Así también evaluaron si los fumadores
requerían de dosis mayores de los antipsicóticos. Encontraron que los pacientes fumadores con RT mostraron calificaciones significativamente más altas que los no fumadores
en la escala PANSS, sin embargo cuando se analizaron las
subescalas se encontró que no hubo diferencias en la de síntomas positivos y en la de psicopatología general, no así en
la subescala de síntomas negativos en la cual los fumadores
tuvieron calificaciones más elevadas. En lo que respecta al
funcionamiento social global no se encontraron diferencias
entre los grupos en ninguno de los dominios evaluados. Por
lo que respecta al funcionamiento cognitivo, los fumadores
mostraron un peor desempeño que los no fumadores en la
tarea cognitiva de solución de problemas. En las tareas de
fluidez verbal, de memoria verbal, de memoria de trabajo
y en la velocidad de procesamiento no se evidenciaron diferencias. Por otra parte, en los fumadores el desempeño
cognitivo mostró una correlación significativa con la gravedad de los síntomas en el sentido de que a mayor gravedad mayor afectación cognitiva. Al correlacionar el desempeño cognitivo con el nivel de funcionamiento social, se
encontró que la condición de pobre funcionamiento social
entre los fumadores se correlacionó con un peor desempeño sólo en los dominios de memoria verbal y de solución
de problemas. Estos resultados llevan a la conclusión de
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que entre los pacientes con condición de RT, los fumadores
muestran una afectación mayor que los no fumadores en
las funciones cognitivas. Este es un dato novedoso si se
toman en cuenta los resultados de otros estudios previos
que habían mostrado que la exposición a la nicotina mejora
la cognición. ¿Cuál es la posible explicación de esta controversia? Hay que recordar que el desempeño cognitivo está
regulado, al menos parcialmente, por la neurotransmisión
dopaminérgica en la corteza prefrontal dorso-lateral, así
como por la interacción de esta zona con otras áreas cerebrales tales como la corteza parietal, el tálamo y el estriado.
Se ha postulado que los pacientes con esquizofrenia tienen
una condición de hipodopaminérgia en la corteza prefrontal
que explica la presencia de los déficit cognitivos. Por consiguiente, si la nicotina incrementa la liberación de dopamina
en las proyecciones dopaminérgicas mesocorticales como
una consecuencia de la estimulación de los receptores colinérgicos, este mecanismo generaría un efecto favorable
sobre la cognición. Sin embargo, se considera que en la
condición de RT existe un estado disfuncional de la señalización de múltiples neurotransmisores y una transmisión
dopaminérgica aberrante. Esta condición explica en parte
la mala respuesta a los tratamientos convencionales, pero
también explica la posibilidad de que estas anormalidades
induzcan que el efecto de la activación de los receptores de
nicotina sobre la neurotransmisión dopaminérgica produzca efectos diferentes, que clínicamente se traducirían en un
empeoramiento de las funciones cognitivas.
Si bien los resultados de este trabajo derivan de una muestra relativamente limitada de pacientes, muestran que es muy
probable que los pacientes con esquizofrenia y condición de
RT representen un subtipo de la enfermedad con características particulares tanto clínicas como neurobiológicas.
Bibliografía
IASEVOLI F, BALLETA R, GILARDI V y cols.: Tobacco smoking in
treatment-resistant schizophrenia patients is associated with impaired
cognitive functioning, more severe negative symptoms and poorer social
adjustment. Neuropsychiatr Disease and Treatment, 9:1113-1120, 2013.
Vol. 24, Número 9, Septiembre 2013