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SEGURIDAD DE FÁRMACOS
z REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
{Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS,
ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES
{Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD.
FARMACOGENÉTICA
{Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIÓN
{Tipo D: CARCINOGÉNESIS Y TERATOGÉNESIS
z TOXICOLOGÍA FARMACOLÓGICA
z FARMACOVIGILANCIA
Mutagénesis
z Mutación: cambio en el genotipo de
la célula que se transmite a su
progenie
z ADN en proceso de replicación es
más sensible
z Feto o embrión: TERATOGENIA
z Implicación de genes reguladores del
crecimiento: CARCINOGÉNESIS
Carcinogénesis
z Carcinógenos genotóxicos
{Primarios
{Secundarios
z Carcinógenos epigenéticos
{Promotores
{Cocarcinógenos
{Hormonas
Estudios in vitro e in vivo
Teratogenia
zMalformaciones estructurales
evidentes
zFactores
{Fármaco
{Madre
{Etapa embarazo
SEGURIDAD DE FÁRMACOS
z REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
{Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS,
ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES
{Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD.
FARMACOGENÉTICA
{Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIÓN
{Tipo D: CARCINOGÉNESIS Y TERATOGENESIS
z TOXICOLOGÍA FARMACOLÓGICA
z FARMACOVIGILANCIA
TOXICOLOGÍA FARMACOLÓGICA
Estudia la toxicidad producida por fármacos
z Difícil detección → Farmacovigilancia
z Ensayos de toxicidad en animales
{ Toxicidad a dosis altas
{ Mutagénesis, Carcinogénesis, Teratogénesis
MECANISMOS GENERALES DE TOXICIDAD
INDUCIDA POR FÁRMACOS
Necrosis. Mecanismo de lesión directo
Apoptosis o muerte celular programada
zMecanismos:
{Interacciones no covalentes
zPeroxidación lipídica
zGeneración de radicales de oxígeno tóxicos
zModificación de grupos sulfhidrilo
zReacciones que producen depleción de glutation
{Interacciones covalentes
Interacciones no covalentes:
Peroxidación lipídica
Lípidos poliinsaturados
+++
metabolitos reactivos o
radicales libres de oxígeno
peroxiradicales lipídicos
Peróxidos lipídicos
Cascada peroxidativa
Interacciones no covalentes:
Generación de radicales de oxígeno tóxicos
z Generación de radicales
libres a partir de O2
z Citotóxicos directos o
generación de
peroxidación lipídica
Interacciones no covalentes:
Modificación de grupos sulfhidrilo
z Grupos SH actividad → actividad catalítica →
inactivación enzimática
{GSH, proteínas del citoesqueleto y Ca2+-ATPasas
z Sustancias oxidantes o uniones covalentes
Interacciones no covalentes:
Depleción de glutation
z Rotura del equilibrio GSH ↔ GSSG
z Depleción de glutation (GSH) del 30% →
Muerte celular
Sistema de protección glutation-peroxidasa
Reacción de la glutation-peroxidasa
(GPX). Funciones:
1. ⋅OOH + 2 GSH Æ GSSG + ROH + H2O
2. H2O2 + 2 GSH Æ GSSG + 2H2O
3. Proteína-S-S-R + 2 GSH Æ Proteína-SH
+ GSSG + HS-R
El GSSG formado se reduce por acción de la
glutation-reductasa dependiente de
NADPH:
GSSG + NADPH + H+ Æ 2 GSH + NADP+
Interacciones covalentes
z
Fármaco-ADN
z
Fármaco-proteína
z
Fármaco-péptido
z
Fármaco-lípido
z
Fármaco-polisacáridos
Mutagénesis
Otros mecanismos
Ej. Amanita phalloides
Efectos tóxicos inducidos por fármacos:
Hepatotoxicidad
Hepatotoxinas intrínsecas
Hepatotoxinas idiosincrásicas
z Mecanismos muy variados:
{Fase I: Formación radicales,
depleción glutation, unión a
ADN, proteínas...
{Inmunológicos: Haptenos
{Colestasis
Ejemplo: Paracetamol
Efectos tóxicos inducidos por fármacos:
Hepatotoxicidad
PARACETAMOL
Conjugación glucurónico y sulfato
ó
Oxidación por CYP2E1 a N-acetilp-benzoquinona (NAPQ) y
conjugación con glutation
Efectos tóxicos inducidos por fármacos:
Nefrotoxicidad
z
z
z
z
z
z
z
Flujo sanguíneo: 1200 ml/min
Fármacos en orina 100 veces
más concentrados
Formación metabolitos tóxicos
Alteración de la filtración glomerular
Reducción de la perfusión renal. AINEs
Lesión directa por necrosis.
Obstrucción por inmunocomplejos
SEGURIDAD DE FÁRMACOS
z REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS
{Tipo A: INTERACCIONES ENTRE FÁRMACOS,
ALIMENTOS Y PRODUCTOS NATURALES
{Tipo B: REACCIONES DE HIPERSENSIBILIDAD.
FARMACOGENÉTICA
{Tipo C: TOLERANCIA Y ADAPTACIÓN
{Tipo D: CARCINOGÉNESIS Y TERATOGENESIS
z TOXICOLOGÍA FARMACOLÓGICA
z FARMACOVIGILANCIA
FARMACOVIGILANCIA
z Evaluación de la eficacia: efecto del medicamento en
condiciones óptimas
z Evaluación de la efectividad: condiciones de uso
habitual → Estudios post-comercialización
“FARMACOVIGILANCIA es la actividad de la salud
pública destinada a la identificación, cuantificación,
evaluación y prevención de los riesgos asociados al
uso de medicamentos una vez comercializados”
Identificación
z Organización Mundial de la Salud
z Sistema Español de Farmacovigilancia de
medicamentos de uso humano
{ Coordinador: Agencia Española de Medicamentos y
Productos Sanitarios
{ Centros Autonómicos de Farmacovigilancia
{ Profesionales sanitarios
z Fuentes variadas:
{Notificación espontánea
{Estudios postcomercialización
{Desarrollo clínico y preclínico,
bases de datos, literatura...
Identificación
Notificación espontánea
z Programa de notificación
espontánea de reacciones
adversas a medicamentos.
Detección de señales
postcomercialización
z Base de datos:
Farmacovigilancia Española De
Reacciones Adversas: FEDRA
Profesional sanitario
Año 2005
Año 2006
Médico de familia
3.036 (35%)
3.672 (36%)
Médico otra especialidad
2.920 (34%)
3.264 (32%)
Farmacéutico
2.189 (25%)
2.711 (26%)
Enfermero
275 (3%)
320 (3%)
Otros
187 (2%)
309 (3%)
Total
8.607 (99%)
10.276 (100%)
Cuantificación
z Estudios descriptivos
{Serie de casos
{Observacionales
z Estudios analíticos
{Ensayos clínicos
{Observacionales
z Casos y controles
z Cohortes con grupo control
Evaluación y Prevención