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ACTUALIZACION EN FARMACOTERAPIA
Dr. José A. Arguedas Quesada
INHIBIDORES DE LA ECA Y ANTAGONISTAS
DEL RECEPTOR DE ANGIOTENSINA
Descripción general
Mecanismo de acción
El sistema renina-angiotensina juega un papel fundamental
en la génesis y el mantenimiento de muchas condiciones patológicas, tales como la hipertensión arterial, la insuficiencia
cardiaca, el proceso de remodelaje cardiovascular, la isquemia del miocardio, la nefropatía diabética, etc.
a. Inhibidores de la ECA:
Estos fármacos interfieren con el funcionamiento normal del
sistema renina-angiotensina, al inhibir a la enzima responsable de la transformación de angiotensina I en angiotensina II
(Figura 1). Por lo tanto, su función principal consiste en disminuir los niveles de angiotensina II, que es la principal molécula efectora del sistema, con acciones potentes de diversa índole, tales como vasoconstricción, liberación de aldosterona y retención renal de sodio, hipertrofia e hiperplasia cardiovascular, etc. La inhibición es de tipo competitivo por el sitio catalítico de la enzima.
En la actualidad se cuenta con varios tipos de fármacos, para modificar el funcionamiento de ese sistema: los inhibidores
de la enzima convertidora de angiotensina (ECA), los antagonistas del receptor AT1 de angiotensina II y los antagonistas
del receptor de aldosterona. Aquí revisaremos solo los dos
primeros, pues el tercero de esos grupos fue revisado recientemente en esta misma sección.
La acción sobre la enzima convertidora de angiotensina
(ECA) ocurre no solo sobre la angiotensina circulante, sino
también sobre los sistemas de renina-angiotensina que funcionan de una manera autocrina o paracrina en el corazón,
los riñones y los vasos sanguíneos, entre otros. La inhibición
de la síntesis autocrina-paracrina de angiotensina II, puede
ser la responsable de que las acciones farmacológicas de los
medicamentos inhibidores de la ECA, perduren aún después
de haber desaparecido de la circulación.
Los inhibidores de la ECA fueron descubiertos de manera accidental durante la década de 1980. Debido a su extensa utilización en farmacoterapia cardiovascular, se desarrollaron
muchos miembros de esa clase. Los antagonistas del receptor de angiotensina II se desarrollaron varios años más tarde,
con el objetivo de producir fármacos que ocasionaron un bloqueo más completo en la producción de angiotensina, y con
menos efectos adversos.
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La angiotensina II, y los efectos por ella producidos, ejercen
normalmente un retrocontrol negativo sobre el funcionamiento del sistema. Este retrocontrol se altera como consecuencia de la inhibición de la ECA, por lo que suelen aumentar los
niveles de renina y de angiotensina I; el aumento de estos
sustratos, puede tener repercusiones significativas a largo
plazo con el uso de estas drogas, sobretodo si se recuerda
que la inhibición es de tipo competitiva y depende, por lo
tanto, de las concentraciones del fármaco y de su sustrato
natural.
Existen algunas diferencias entre los distintos fármacos de
este grupo, en cuanto a la interacción droga-receptor AT1.
Con losartán se ha evidenciado que el antagonismo sobre el
receptor es de tipo competitivo, lo que implica que su efecto
bloqueador puede ser superado con concentraciones altas
de angiotensina II. Por el contrario, irbesartán, valsartán,
candesartán, el metabolito activo del losartán, llamado E3174
y algunos otros, ejercen un potente tipo de bloqueo que ha sido llamado insuperable; en este tipo de antagonismo la droga se liga al receptor de una manera tan intensa que no puede ser fácilmente desplazada, aun en presencia de concentraciones elevadas del agonista y, por lo tanto, no puede conseguirse la respuesta máxima.
Debe tenerse presente que existen otras vías alternativas, independientes de la ECA, a través de las cuales puede también sintetizarse a la angiotensina II (Figura 1); como es lógico suponer, estas otras vías metabólicas no son bloqueadas
por los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina.
Como era de esperarse, la actividad de renina plasmática y
los niveles de angiotensina II aumentan durante la terapia
con estos fármacos, en relación directa con la dosis; en apariencia, el aumento en los niveles plasmáticos de angiotensina II puede ser inhibido con bloqueadores beta-adrenérgicos.
Otro aspecto importante de la acción farmacológica de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, es que
la ECA es la misma quininasa II, responsable de la degradación de las bradiquininas, por lo que estas últimas sustancias
se acumulan al estar inhibida la enzima (Figura 1). Como se
sabe, las bradiquininas poseen efecto vasodilatador y estimulante de la liberación de prostaglandinas.
Un concepto reciente, es que se han identificado receptores
AT1 para angiotensina II localizados a nivel presináptico en
las terminaciones nerviosas simpáticas; el estímulo de esos
receptores aumenta la liberación de norepinefrina. Esta acción de la angiotensina II es bloqueada por eprosartán, pero
no por losartán, valsartán ni irbesartán.
En el glomérulo, estos fármacos dilatan la arteriola eferente,
con la consiguiente disminución de la presión intraglomerular,
lo que reduce la proteinuria.
Los antagonistas del receptor de angiotensina no aumentan
los niveles de bradiquininas, pues no interfieren con su degradación.
Finalmente, se ha postulado que la presencia de un grupo
sulfidrilo en la molécula de captopril, puede tener acciones
neutralizadoras de radicales libres.
La excreción urinaria de ácido úrico aumenta con dosis usuales de losartán; esta propiedad, que no comparten los otros
antagonistas del receptor de angiotensina, ocurre aparentemente por un efecto inhibitorio del compuesto padre sobre el
transportador de aniones en el túbulo contorneado proximal.
b. Antagonistas del receptor de angiotensina II:
Estas drogas antagonizan las respuestas que produce angiotensina II, pues bloquean con gran afinidad el receptor AT1 (Figura 2).
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A partir de su farmacodinamia, pueden deducirse varias de
las diferencias con los inhibidores de la enzima convertidora
de angiotensina (Cuadro 1). Sin embargo, para poder entender completamente las implicaciones que ejercen los distintos tipos de bloqueos, es necesario que se termine de definir
la función que cumplen algunos componentes del eje, tales
como los efectos completos del estímulo de los receptores
AT2, la posible existencia de otros subtipos de receptores, la
magnitud de la acción vasodilatadora de la angiotensina 1-7,
las acciones de otros péptidos involucrados en el sistema, etc.
El losartán tiene un elevado índice de extracción en el hígado (aproximadamente 68%), por lo que su aclaramiento hepático es flujo-dependiente. Tasosartán, también requiere
biotransformación hepática para ejercer acción bloqueadora
sobre el receptor de angiotensina a través de su metabolito
activo enoltasosartán.
Estas drogas se ligan extensamente a las proteínas del plasma. En su clase, irbesartán tiene el volumen de distribución
mayor y con la excepción del metabolito activo de tasosartán,
tiene también la vida media más larga.
Farmacocinética
La vía hepática es la principal forma de eliminación de estos
compuestos. Sólo el E-3174 y el irbesartán tienen una eliminación renal significativa.
a. Inhibidores de la ECA:
Existen algunas diferencias, mencionadas en el Cuadro 2,
entre los distintos inhibidores de la enzima convertidora de
angiotensina. Sin embargo, de acuerdo con las evidencias
actualmente disponibles, el hecho de ser prodrogas o fármacos activos, la variación en su solubilidad o la presencia del
grupo sulfidrilo, no parecen tener relevancia en cuanto a su
eficacia como antihipertensivos.
Indicaciones y dosificación
El bloqueo farmacológico de las acciones de la angiotensina
II, se ha convertido en un objetivo terapéutico importante en
varias circunstancias clínicas, debido a sus múltiples y variadas implicaciones.
b. Antagonistas del receptor de angiotensina II:
Está aprobado el uso de los fármacos inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, para el tratamiento de la hipertensión arterial, de la insuficiencia cardiaca congestiva, de
la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo,
en la fase aguda y en la recuperación de un infarto agudo de
miocardio y para retardar la progresión de la nefropatía diabética, especialmente en los diabéticos tipo I. Recientemente, se ha evaluado su contribución para el mejoramiento de la
disfunción endotelial.
Estos fármacos se absorben rápidamente por la vía oral, de
forma que los niveles máximos de concentración sanguínea
se consiguen entre 1 y 3 horas después de su administración.
La biodisponibilidad oral es muy variable entre las distintas
drogas de esta clase (Cuadro 3). Irbesartán es la mejor en
ese aspecto. La biodisponibilidad de losartán es baja, porque
sufre un elevado metabolismo de primer paso en el hígado,
pero uno de sus metabolitos, E3174, tiene mayor actividad
farmacológica que el compuesto original. Se considera que
candesartán cilexetil es una prodroga, pues, durante la absorción en el tracto intestinal, es rápida y completamente hidrolizado a candesartán, la parte activa del compuesto; esa
es la razón de su baja biodisponibilidad oral.
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También se han utilizado para el tratamiento de la nefropatía
por lupus eritematoso sistémico o por esclerodermia, en el
diagnóstico de la estenosis de la arteria renal, en el síndrome
de Bartter y en el fenómeno de Raynaud.
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Efectos adversos
Por otra parte, se ha demostrado que la eficacia de los antagonistas del receptor de angiotensina II para disminuir las cifras de presión arterial, es similar a la de otros agentes utilizados con tal fin. En la actualidad, se realizan varios ensayos clínicos, con el fin de determinar el impacto que estas
drogas tienen sobre las implicaciones a largo plazo de la hipertensión arterial. Además, se ha definido que estos fármacos disminuyen la proteinuria y el deterioro de la función renal en los diabéticos tipo 2.
A pesar de los diversos efectos adversos descritos, los inhibidores de la ECA son una de las clases de antihipertensivos
mejor toleradas. Tos seca es uno de los efectos secundarios
más frecuentes; se calcula que se presenta entre 10 y 15%
de los pacientes. Es causada por el acúmulo de bradiquininas y prostaglandinas en el lecho vascular pulmonar. Por estar directamente relacionado con el mecanismo de acción de
estos medicamentos, la tos es un efecto secundario común a
todos los miembros de esta clase de fármacos; por lo tanto,
si un paciente desarrolla tos con un inhibidor de la ECA, también tendrá el mismo problema con otras drogas de esa misma clase.
Debido a que la experiencia con su uso a largo plazo es más
limitada, en la actualidad estos fármacos son muchas veces
catalogados como sustitutos de los inhibidores de la ECA,
cuando se requiera inhibir el eje renina-angiotensina y exista
una contraindicación para el uso de esas últimas sustancias.
Sin embargo, las expectativas a futuro son grandes para estas drogas.
La dilatación de la arteriola glomerular eferente, puede ocasionar un marcado descenso de la presión de filtración y un
aumento en la creatinina sérica, en los pacientes portadores de
estenosis de la arteria renal o de insuficiencia cardiaca severa.
Las dosis para algunos de los fármacos de ambos grupos se
mencionan en los Cuadros 2 y 3.
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Hiperkalemia es infrecuente, a menos que coexistan otras circunstancias que también eleven el potasio sérico.
la ventaja de una mejor tolerabilidad, especialmente en lo que
respecta a tos como efecto adverso que obliga a suspender
la terapia con inhibidores de la ECA. La experiencia a largo
plazo es más limitada con los antagonistas del receptor de
angiotensina II.
Angioedema es un efecto adverso infrecuente, pero serio, y
potencialmente mortal.
Algunos efectos adversos, incluyendo neutropenia, proteinuria, trastornos del gusto, brote cutáneo, lesiones bucales,
descritos inicialmente con el uso de dosis altas de captopril,
son muy raros cuando se usan dosis bajas o se administran
otros inhibidores de la ECA. Se cree que el grupo sulfidrilo
de captopril puede estar involucrado en esos inconvenientes.
Basados en la eficacia demostrada por los inhibidores de la
ECA para el tratamiento de diversas patologías, será importante determinar, con ensayos clínicos a largo plazo, si las diferencias farmacodinámicas entre estas dos clases de fármacos se traducen en cambios significativos a nivel práctico.
Por ahora, las implicaciones de esas diferencias no pueden
establecerse con certeza debido al desconocimiento real de
la importancia que tienen varios elementos del sistema en diversas condiciones clínicas.
Con respecto a los antagonistas de los receptores de angiotensina, la baja frecuencia reportada de efectos adversos es
uno de sus atractivos. Además, se ha observado que los
efectos secundarios no aumentan al elevar la dosis. Los
efectos adversos son similares a los descritos con los inhibidores de la ECA, pero la aparición de tos es un hallazgo infrecuente, aún en pacientes que han desarrollado ese problema con dichos fármacos. A pesar de su interferencia con el
eje renina-angiotensina, la hiperkalemia también ocurre de
manera muy esporádica; es posible que eso se deba a que
no afectan a la angiotensina III.
Por otro lado, se ha postulado que la terapia combinada con
ambos tipos de drogas podría ser beneficiosa, al conseguir
un bloqueo más completo del eje y preservando las acciones
benéficas de las bradiquininas; no obstante, las evidencias
actuales no apoyan esa combinación, especialmente por los
inconvenientes detectados en los pacientes con insuficiencia
cardiaca que ya estaban recibiendo un bloqueador beta-adrenérgico, por lo que lo que el argumento de terapia combinada con un inhibidor de la ECA y un antagonista del receptor
de angiotensina tendrá que ser validado en ensayos clínicos
controlados, que demuestren una buena tolerabilidad y una
mayor eficacia para prevenir eventos cardiovasculares.
Precauciones
En algunas situaciones puede ocurrir hipotensión arterial, especialmente en pacientes tratados con diuréticos, con insuficiencia cardiaca congestiva, hiponatremia, hipovolemia o
cuando se emplean a dosis altas.
Bibliografía complementaria
1.
2.
Ninguna de estas clases de fármacos deben usarse durante
el embarazo, pues se asocian con un riesgo aumentado de
muerte intrauterina y se catalogan como clase D.
3.
No deben usarse cuando la creatinina sérica sea mayor de
3.0 mg/dL, o en presencia de estenosis de la arteria renal.
4.
5.
Conclusión
6.
7.
La manipulación farmacológica del sistema renina-angiotensina ha demostrado ser beneficiosa en diversas condiciones
clínicas cardiovasculares. La experiencia con los inhibidores
de la ECA es amplia y firme.
8.
9.
Los antagonistas del receptor de angiotensina II son una alternativa para conseguir dicho bloqueo, ejerciendo su acción
a un nivel diferente de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina. En comparación con este último tipo
de fármacos, los antagonistas del receptor de angiotensina
tienen la limitación de no contar con los efectos vasodilatadores y antiisquémicos derivados del aumento de los niveles de
bradiquininas. Por otra parte, estos nuevos medicamentos
superan algunos de los inconvenientes de los inhibidores de
la ECA, tales como su incapacidad para bloquear las vías alternativas de producción de angiotensina II y la producción de
efectos adversos asociados al aumento de bradiquininas, con
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10.
11.
12.
13.
14.
15.
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Autoevaluación
1- A nivel celular, el estímulo del receptor AT1 de angiotensina en el músculo liso vascular provoca:
a. (
b. (
c. (
d. (
e. (
)
)
)
)
)
Aumento de la concentración intracelular de calcio
Inhibición del sistema de la proteína G
Aumento de la concentración de AMP cíclico
Todas son correctas
Ninguna es correcta
2- Los inhibidores de la ECA:
a. (
b. (
c. (
d. (
e. (
)
)
)
)
)
Inhiben de manera completa la conversión de angiotensina I a angiotensina II
Producen una inhibición de tipo competitiva sobre la enzima
Como consecuencia de su acción, disminuyen los niveles circulantes de angiotensina I
Todas son correctas
Solo a y b son correctas
3- Como consecuencia de la acción de los antagonistas del receptor de angiotensina:
a. (
b. (
c. (
d. (
e. (
)
)
)
)
)
Se inhibe la degradación de bradiquininas endógenas
Disminuye el estímulo al receptor AT2
El bloqueo sobre el receptor puede superarse fácilmente al aumentar las concentraciones del Agonista endógeno
Solo a y b son correctas
Ninguna es correcta
4- Sobre lo usos clínicos de los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina:
a. ( ) Pueden producir hipotensión arterial severa cuando se inician a dosis altas en los pacientes portadores de insuficiencia
cardiaca tratados con diuréticos
b. ( ) Están indicados para el tratamiento de la disfunción sistólica asintomática del ventrículo izquierdo
c. ( ) No deben usarse durante la fase aguda de un infarto del miocardio
d. ( ) Todas son correctas
e. ( ) Solo a y b son correctas
5- Sobre los usos clínicos de los antagonistas del receptor de angiotensina:
a. ( ) Se ha demostrado que son más eficaces que los inhibidores de la ECA en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
congestiva
b. ( ) Pueden usarse sin problemas durante el embarazo
c. ( ) Se ha demostrado que producen algunos beneficios en la función renal de los pacientes diabéticos
d. ( ) Todas son correctas
e. ( ) Solo b y c son correctas
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Respuestas correctas:
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a
b
e
e
c
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