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Luis María Zieher María Cristina Brió Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen II Trastornos depresivos Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Luis María Zieher María Cristina Brió Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia Volumen II Trastornos depresivos Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Editorial Sciens BUENOS AIRES Tratado de psicofarmacología y neurociencia: trastornos depresivos. Parte II: farmacología y estrategias terapéuticas / Luis María Zieher ...[et.al.], dirigido por Luis María Zieher. - 1a ed. - Buenos Aires: Sciens, 2010. v. II, 232 p. ; 24x17 cm. ISBN 978-987-23649-7-7 1. Psicofarmacología 2. Farmacología. 3. Neurología. I. Zieher, Luis María, dir. CDD 616.8 PRIMERA EDICIÓN SEPTIEMBRE DE 2010 IMPRESO EN ARGENTINA Queda hecho el depósito que establece la Ley 11.723 ISBN: 978-987-23649-7-7 © 2010, Editorial Sciens S.R.L. ® Juan F. Seguí 3569, 2° “C”, C.A.B.A. Tel/Fax: (5411) 4802-8775 www.sciens.com.ar [email protected] No se permite la reproducción parcial o total, el almacenamiento, el alquiler, la transmisión o la transformación de este libro, en cualquier forma o por cualquier medio, sea electrónico o mecánico, mediante fotocopias, digitalización u otros métodos, sin el permiso previo y escrito del editor. Su infracción está penada por las leyes 11.723 y 25.446. Índice Autores ................................................................................................................................................... 10 Prólogo ................................................................................................................................................... 13 María Cristina Brió Presentación de la obra ......................................................................................................................... 15 1 - Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión ............................. 19 Luis María Zieher 2 - Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos ................................................................................... 27 Sebastián Alejandro Alvano, Mariana Moncaut, Luis María Zieher 3 - Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática .................................................................. 59 Luis María Zieher 4 - Farmacología de las drogas antidepresivas .................................................................................... 69 Héctor Jorge Bertera, Natalia Fantacone 5 - Tratamiento farmacológico de la depresión mayor ...................................................................... 123 Héctor Jorge Bertera, Carolina Kralj 6 - Abordaje farmacológico de la depresión resistente ...................................................................... 151 Héctor Jorge Bertera 7 - La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos ................................................................................ 187 Rafael Groisman Apéndice - Clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos ......................................................................................................... 221 Sebastián Alejandro Alvano EDITORIAL SCIENS 9 Director Luis María Zieher Médico. Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología, 1º Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Investigador Principal del CONICET. Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica, FEFyM. Editora María Cristina Brió Médica. Especialista en Psiquiatría infantil. Especialista en Pediatría. Magister en Psiconeurofarmacología y en Psiconeuroinmunoendocrinología, Universidad Favaloro. Docente del Posgrado de Psiconeurofarmacología, Universidad Favaloro. Médica psiquiatra del CESAM Nº 1 “Hugo Rosarios”, CABA. 10 Autores Sebastián A. Alvano Médico Psiquiatra Universitario, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro (UF). Profesor a cargo de Terapéutica I en la Carrera de Médico Especialista Universitario en Psiquiatría (UBA), dictada en la Unidad Académica Hospital Moyano. Supervisor y Docente del Servicio de Psicopatología del Hospital Ramos Mejía. Senior Member, WPA Educational Liaisons Network (WPA ELN) for Argentina, World Psychiatric Association (WPA). Presidente Honorario y Miembro del Consejo Asesor Permanente de la Asociación de Psicofarmacología y Neurociencia Argentina (APNA). Héctor J. Bertera Médico Psiquiatra. Médico Especialista en Psiquiatría y en Psicología Médica. Profesor de "Terapéuticas Biológicas", Carrera de Especialistas en Psiquiatría, Universidad del Salvador. Docente Adscripto UBA. Jefe de Trabajos Prácticos, 1ª Cátedra de Farmacología, Universidad de Buenos Aires. Natalia Fantacone Médica. Residente de Psiquiatría, Hospital Tornú. Departamento de Docencia e Investigación, CITPAD. Ex Becaria de la Fundación contra la Lucha de las Enfermedades Neurológicas de la Infancia (FLENI). Ex Becaria del Hospital Italiano de Buenos Aires. Rafael Groisman Médico especialista en Psiquiatría. Miembro titular en función didáctica de la Asociación Psicoanalítica Argentina (APA). Magister en Psiconeurofarmacología (Universidad Favaloro). Presidente del Capítulo Interfase Neurociencia-Psicoterapia de la Asociación de Psiquiatras Argentinos (APSA). Presidente del Capítulo Deporte y Salud Mental de la Asociación Argentina de Salud Mental (AASM). Integrante del Grupo Universitario de Psiconeurofarmacología. Profesor adjunto de Psicopatología y Psicoanálisis II de las carreras de Psicología y Psicopedagogía, Universidad del Museo Social Argentino (UMSA). Profesor adjunto de Neurobiología en el Instituto Superior de APSA, carrera de médico especialista. EDITORIAL SCIENS 11 Profesor adjunto de Neurobiología en la maestría en Psicopatología en el Instituto Universitario de Salud Mental de la Asociación Psicoanalítica de Buenos Aires (APdeBA). Carolina Kralj Médica. Residente de Psiquiatría, Hospital Cosme Argerich. Departamento de Docencia e Investigación, CITPAD. Ex docente de la 3ª Cátedra de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires. Mariana C. Moncaut Médica Psiquiatra Universitaria, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires (UBA). Coordinadora y Docente de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la Universidad Favaloro (UF). Prólogo La segunda parte del volumen sobre depresión se enfoca en las terapéuticas para tratar la enfermedad, por un lado los abordajes psicoterapéuticos y, por el otro, los farmacológicos. Una resiliencia inadecuada para enfrentar el estrés, vinculada con la enfermedad depresiva, puede presentarse a nivel psicológico, biológico o ambos. Por lo tanto, la psicoterapia orientada a detectar y resolver los estresores psicosociales, y la farmacoterapia a restablecer la funcionalidad de los circuitos neurobiológicos implicados, son estrategias que ofrecen, desde lugares diferentes, la posibilidad de tratar adecuadamente el trastorno. En este volumen se proporcionan los principios básicos de los tratamientos que incluyen la individualización del plan terapéutico, los cuidados a largo plazo así como recomendaciones relacionadas con la remisión y la recaída de la patología basándose en el consenso internacional en la materia. También se analiza el papel que cumple el ejercicio físico en la prevención y en el tratamiento de los estados depresivos. Los mecanismos a través de los cuales ejercería su acción son similares al de los antidepresivos, como lo demostraría el hecho de que involucran a factores neurotróficos como el BDNF. A la descripción detallada de la farmacología de las principales drogas antidepresivas se agregan una gran cantidad de consideraciones y sugerencias prácticas destinadas a colaborar con el psiquiatra en la toma de decisiones cuando debe medicar. Dra. María Cristina Brió EDITORIAL SCIENS 13 Descripción de la obra Capítulo 1 Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnerables a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Se describen, por otro lado, los circuitos y mecanismos que permiten alcanzar, mantener o restaurar el equilibrio homeostático como también los desajustes que provocan patología. Capítulo 2 Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos Este artículo explora cómo las estrategias psicoterapéuticas asociadas con la farmacoterapia son eficaces en el tratamiento de la depresión. Relaciona cada abordaje con su sustrato neurobiológico y brinda una explicación de los mecanismos que subyacen a cada tratamiento específico. Capítulo 3 Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática Describe el estado de la investigación y el desarrollo de nuevos antidepresivos con un mecanismo diferente al monoaminérgico que pudiera mejorar el perfil de los actualmente utilizados. También se analizan las dificultades con las que tropieza la investigación debido a la falta de modelos animales de depresión, la imposibilidad de la utilización de placebos y la corta duración de los ensayos clínicos. Por otra parte, se resumen las áreas del cerebro vinculadas con la depresión y las alteraciones observadas en estudios de imágenes. Capítulo 4 Farmacología de las drogas antidepresivas Este capítulo está destinado a presentar las particularidades de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antidepresivos de uso frecuente, y plantea los fundamentos farmacológicos para el uso racional de estas drogas. Se detallan las bases moleculares y la cascada de eventos que, finalmente, promoverán los efectos terapéuticos, ya sea en el abordaje de los trastornos depresivos como en otras aplicaciones. Capítulo 5 Tratamiento farmacológico de la depresión mayor Se delinean las principales estrategias farmacológicas que rigen por consenso internacional, en la actualidad, para la depresión mayor y la depresión resistente. Se describe, además, el interjuego que se plantea entre el cuadro bajo tratamiento, las características de cada paciente en particular y la farmacología de los antidepresivos, trabajando exhaustivamente los fundamentos de su uso racional derivados de la interacción de los factores referidos. Capítulo 6 Abordaje farmacológico de la depresión resistente El tratamiento de la depresión resistente es un problema central en la salud pública a nivel mundial. Este capítulo trata sobre la necesidad de delimitar y diferenciar los conceptos de respuesta al tratamiento, respuesta parcial, ausencia de respuesta, síntomas residuales, remisión y recuperación. Por otra parte, se prioriza la realización de un diagnóstico presuntivo ante toda falta de respuesta, y la revisión del diagnóstico y del tratamiento, así como la posibilidad de optimización del abordaje. EDITORIAL SCIENS 15 Capítulo 7 La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos Este texto analiza las evidencias que muestran el papel del ejercicio físico en la prevención y en el tratamiento de los estados depresivos. Describe la vinculación del ejercicio con el mecanismo de acción de los antidepresivos y brinda una perspectiva nueva a tener en cuenta para las estrategias terapéuticas indicadas en el trastorno. Apéndice Clasificación de antidepresivos Esta clasificación establece las diferencias de los antidepresivos sobre la base de los mecanismos de acción y la incidencia de efectos adversos. Permite, de esta manera, la selección del fármaco a través de criterios farmacocinéticos y farmacodinámicos, indispensables a la hora de medicar a un paciente. 16 1 Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión Luis M. Zieher Resumen Si bien la exposición al estrés tiene impacto considerable en el desarrollo de la depresión existe considerable variación en la susceptibilidad de los individuos a sus efectos adversos. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistemas neuromodulatorios que participan en el procesamiento de los eventos amenazantes producen rápidas adaptaciones conductuales que pueden reconfigurar redes anatómicamente definidas en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la función cognitiva (percepción, atención, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnerables a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Esto genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrés, sustentada en parte en alteraciones del eje HPA y en la pérdida de las interacciones sociales que permiten afrontar las situaciones adversas. Cuando la hiperactividad amigdalina se cronifica, la corteza prefrontal es incapaz de moderar al cerebro límbico y, por ende, es indispensable el uso de las herramientas psicofarmacológicas junto con las terapias psicológicas de base cognitiva-conductual y cognitivo-emocional. La percepción de eventos externos amenazantes se vincula con circuitos que en el sistema nervioso central (SNC) son capaces de evaluar su calidad e intensidad (procesamiento bottom up, o de abajo hacia arriba) para generar la respuesta top down (de arriba hacia abajo) tendiente a proteger o defender la integridad psicofísca del individuo (respuesta alostática) y, finalmente, alcanzar o restaurar nuevamente el equilibrio homeostático. En ello intervienen mecanismos fásicos (rápidos) que involucran la activación del locus coeruleus (LC), la amígdala y la corteza prefrontal (PFC) y otros más lentos (plásticos) de tipo neuroendócrino con participación del eje hipotálamo pituitario adrenal (eje HPA). EDITORIAL SCIENS 19 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Reseteo de las redes: una teoría simplificada de la función del LC En modelos derivados de estudios en crustáceos, el input sincronizado de un pequeño número de células neuromodulatorias puede interrumpir abruptamente la actividad de las redes neurales y reorganizar los elementos en nuevas redes funcionales. Una sola memoria puede participar en varias redes, y una red anatómicamente única puede participar en múltiples funciones dependiendo del estado del sistema. Esto permite al organismo desarrollar rápidas adaptaciones conductuales en respuesta a cambios imperativos del entorno. Los neuromoduladores pueden reconfigurar redes anatómicamente definidas en circuitos funcionales diferentes, tanto en propiedades intrínsecas de neuronas como de fuerza sináptica. El sistema NA emerge evolutivamente en la transición de los cefalocordados a los vertebrados, y las características de los sistemas neuromodulatorios son claramente preservados a través de la filogenia: anfibios – reptiles – peces y aves. Las neuronas NA se concentran en pequeños núcleos. En los invertebrados, si bien no se concentran en núcleos, se distribuyen y descargan de modo simultaneo en distintas áreas que proyectan ampliamente sobre blancos (redes), actuando sobre GPCR (receptores acoplados a proteínas G) influenciando tanto la excitabilidad celular como la fuerza sináptica. De lo que se deduce que la función general de los sistemas neuromodulatorios consiste en promover una rápida plasticidad en redes. Las neuronas modulatorias NA modulan la ganancia de la actividad evocada en las áreas sensoriales que, o mejoran la selectividad o aumentan la magnitud de las respuestas neuronales a la estimulación sen20 sorial, aumentando los inputs extracorticales y su relación con los intracorticales, todo lo cual constituye influencia aguda a corto plazo, pero además la NA promueve la plasticidad a largo plazo. Esto influye en la función cognitiva (percepción, atención, aprendizaje y memoria). El LC es el que primero varía con el estado de vigilancia, aumentando fásicamente su nivel de actividad la que varía de acuerdo con el nivel de la vigilia (arousal) y la atención: las neuronas del LC muestran baja actividad durante los estadíos de baja vigilancia conductual, como la alimentación y la interacción social, pero responde fásicamente a estímulos nuevos y salientes de todas las modalidades sensoriales. Estudios en primates indican que la actividad del LC mantiene enfocada la atención on line pero se habitúa rápidamente si no hay refuerzo (condicionado o extinción). La manipulación farmacológica (antidepresivos monoaminérgicos) facilita la adaptación a cambios conductuales por estímulos discriminativos y pude ser deteriorada por la desnervación noradrenérgica proveniente de la corteza frontal medial. En la figura 1 se muestran las interacciones anatómicas entre el LC y otras estructuras cerebrales, que reciben aferencias de un conjunto limitado de estructuras cerebrales (CF y núcleo central de la amígdala) y, por el contrario envían proyecciones a prácticamente todas las estructuras del cerebro anterior (núcleo basolateral de la amígdala, tálamo, sistema olfatorio, neocorteza e hipocampo). En registros simultáneos de la actividad del LC la mFCx (corteza frontal medial) y el CeA (núcleo central de la amígdala) se observa que, ante la presentación del estímulo y con una latencia media de 155 ms, se activan las neuronas del LC y, a los 250 ms, se produce la inhibición tónica de la LM Zieher // Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión FIGURA 1 Tomado de Bouret S y Sara SJ. Network reset: a simplified overarching theory of locus coeruleus noradrenaline function. Tins 28 (N°11) Nov 2005. 28: 574-581. neuronas del CeA y de la mFCx. Esto indica que la activación de las neuronas del LC es siempre temprana en los ensayos y precede cualquier expresión conductual de aprendizaje. Esto mostraría que la actividad del LC facilita la transición y permite el reseteo de las redes involucradas en la adaptación neuronal y conductual. Haciendo una extensión de los modelos simples hasta el rol de los neuromoduladores del SNC de los vertebrados y las funciones cognitivas superiores, se deduce que estados cognitivos como la focalización de la atención, la expectativa y la preparación de respuestas se corresponden con patrones electrofisiológicos específicos que reflejan redes, funcionalmente también específicas, y que las transiciones se corresponden con modificaciones abruptas de los patrones de actividad oscilatoria de las redes (no hay cambios progresivos) (Figura 2). La señal NA tiene una función de reseteo, y facilita cambios en redes difusas del cerebro anterior que median funciones cognitivas específicas (promueve cambios cognitivos). Cambios a largo plazo en frecuencias de descargas (firing rate) se correlacionan con estados atencionales y performance conductual en una tarea. Modelo neurocognitivo de la depresión/ansiedad Los individuos con altos rasgos de ansiedad desarrollan una aumentada reactividad amigdalina que influencia la actividad en el hipocampo y la PFC. A la inversa, la PFC ejerce una débil inhibición de la función amigdalina. Este perfil está acompañado por un aumento fásico de la actividad del eje HPA y su consecuente incremento de los niveles de GC (fásicos) que acrecientan aún más la activación amigdalina (Figura 3). Este patrón de interacciones entre el cerebro y el sistema neuroendócrino acompañado, en las personas con altos rasgos de ansiedad, por un patrón cognitivo de respuestas interrelacionadas donde se presta mayor atención a los estímulos de tipo amenazante, se interpretan los estímulos ambiguos o neutros como negativos y se incrementan las respuestas al miedo o temor. Esto se acompaña de déficits neuropsicológicos en la función ejecutiva, atención, memoria de trabajo y nuevos aprendi- EDITORIAL SCIENS 21 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas FIGURA 2 Tomado de Bouret S y Sara SJ. Network reset: a simplified overarching theory of locus coeruleus noradrenaline function. Tins 28 (N°11) Nov 2005. 28: 574-581. zajes. A su vez, se incrementan las memorias negativas, tanto las asociadas con miedo, así como las memorias episódicas. Cuando los individuos ansiosos son expuestos a eventos vitales estresantes, este perfil neurocognitivo vulnerable responde con: sensibilización amigdalina (hiperreactividad al miedo o temor), que progresivamente se cronifica a hiperactivación aun bajo condiciones basales con mayor influencia (en los dos sentidos) sobre las funciones del hipocampo y de la PFC, cuya funcionalidad resulta disminuida. La PFC no es efectiva, por lo tanto, en su función de restringir o limitar la hiperreactividad amigdalina, sea por medios directos o por incrementar el efecto inhibitorio de la PFC sobre la amígdala (objetivo de la psicoterapia cognitiva conductual o terapia cognitiva emocional). Sin embargo, debe notarse que la habilidad que tienen personas ansiosas no depresivas de limitar la actividad amigdalina a través de la PFC no 22 alcanza en individuos depresivos para “enfriar” la actividad de una amígdala hiperreactiva por lo que se deberán explorar otras alternativas en estas condiciones. Es fundamental entender que, en estos casos, la cronificación de la hiperactividad amigdalina no puede ser revertida solamente con las terapias de base psicológica, y que resulta necesaria la utilización de psicofármacos que limitan directamente la actividad amigdalina. El bias (sesgo o prejuicio) atencional y las memorias negativas se traducen en un sesgo anímico congruente de “pensamientos negativos”, presta atención selectiva hacia lo negativo y se recuerdan sólo las memorias negativas. Este patrón de dinámicas neurales lleva a una funcionalidad alterada del eje HPA (con eventual incremento en los niveles de glucocorticoides basales) como consecuencia de una cronificación de la hiperactividad amigdalina basal. Las funciones de la PFC y el hipo- LM Zieher // Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión campo resultan por tanto afectadas, lo que lleva a una alteración cognitiva progresiva con déficits en: - la atención, - la memoria de trabajo, - los nuevos aprendizajes, - la función ejecutiva. Tanto el sesgo de “reverberación” negativa (rumiación) como los déficits cognitivos vuelven al individuo ansioso inefectivo para enfrentar los desafíos cotidianos de la vida y se incrementan los sentimientos de: - (helplessness) desamparo, impotencia, - (hopelessness) desesperanza, falta de remedio, - (worthlessness) sentimiento de inutilidad, falta de autoestima, falta de mérito. Todas ellas son alteraciones características de la depresión, junto con las alteraciones fisiológicas típicas como los patrones alterados del: - apetito, - sueño, - actividad sexual, - peso corporal. Estas disfunciones llevan, en otro nivel, a la pérdida de los refuerzos o ayudas del medio social y sus graves alteraciones socio-psico-fisiológicas que son el “código” de la depresión. A su vez, el patrón neurocognitivo característico de los individuos con alta ansiedad determinan tanto el incremento como la reverberación de estos procesos neurocognitivos que pavimentan el camino que muda un “episodio” depresivo a un trastorno depresivo mayor (MDD). En apoyo de este modelo neurocognitivo, los estudios de neuroimágenes indican que los sistemas relacionados con la motivación y el estrés que incluyen a la amígdala están patológicamente activados en la depresión mayor, y que este incremento se asocia con un juzgamiento automático sesgado hacia la negatividad, un procesamiento emocional alterado, una mayor sensibili- FIGURA 3 Tomado de Sandi C, Richter-Levin G. From high anxiety trait to depression: a neurocognitive hipothesis. Trends in Neurosciences. 2009. 32: 312-320. EDITORIAL SCIENS 23 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas dad de la memoria hacia los eventos negativos que hacia los neutros o positivos (siendo la activación amigdalina por la memoria correlacionada con la severidad de la depresión), y por último, la disfunción de la corteza prefrontal y de los sistemas de neurotransmisión monoaminérgicos que modulan esas respuestas. Hay correlación positiva de los niveles plasmáticos de cortisol con la depresión, y aquellos depresivos que portan alelos cortos del gen para el transportador de serotonina muestran mayor incremento de actividad amigdalina, comparados con los depresivos que no tienen los alelos de riesgo, aun cuando los estímulos emocionales se encuentran enmascarados y no son accesibles al procesamiento conciente. La depresión se asocia, además, con déficits cognitivos, particularmente de la memoria de trabajo, y disminuye la capacidad de la corteza medial prefrontal para modular las salidas de la amígdala en eventos relacionados con ansiedad. Sin embargo, en humanos normales, una actividad amigdalina aumentada por eventos, predice respuestas más rápidas y ayuda a la detección de estímulos relevantes, con lo que no se puede asignar significado patológico sólo a un aumento de actividad amigdalina, por lo que deberán buscarse otros índices o marcadores para optimizar la detección de aquellos individuos con rasgos de alta ansiedad que puedan desarrollar este proceso neurocognitivo que desemboca en depresión, antes de que se vuelva irreversible. Esto involucra un enfoque holístico con estudios combinados: - genéticos, - neuroendócrinos, - neuropsicológicos. Se deberá prestar particular atención a entender, en estos pacientes de riesgo, el 24 papel de las memorias distorsionadas de los eventos adversos, el condicionamiento al miedo y la dificultosa extinción de las memorias de eventos traumáticos desarrollados por individuos con alta ansiedad expuestos a diferentes fuentes de estrés. Propuestas referentes a la clasificación de los trastornos del ánimo en el DSM V En este apartado se reseñará un comentario publicado recientemente por Constance Holden en la revista Science destinado a mostrar los avances que se discuten para la futura edición del DSM V, prevista para 2013. Muchos debates se han generado por los esfuerzos de revisar en el DSM la conexión entre ansiedad y depresión. Si bien la ansiedad no está listada entre los síntomas de la depresión mayor, la mayoría de los casos de depresión son depresión ansiosa (Goldberg, en Holden, 2010). En el DSM V se propone una “deconstrucción” de las enfermedades psiquiátricas y se reconoce que pocas de ellas existen en su forma pura y que la norma es la comorbilidad y el entrecruzamiento de características. Quizás la depresión es el mejor ejemplo de ello, ya que puede coexistir con cualquier otra condición psiquiátrica y cuando es la principal queja, su curso es influenciado por muchos otros factores entre los cuales el abuso de sustancia y la ansiedad son dos de los más importantes. Tanto que la relación entre ansiedad y depresión es tan cercana que quizás la depresión se podría subsumir en una supercategoría de desesperanza humana, miedo (o temor) y angustia existencial (Fawcett, en Holden, 2010). Los depresivos ansiosos tienen mayor riesgo de suicidio y hay una diferencia de cinco veces en respuesta a los AD, con mucha mejor respuesta de la depre- LM Zieher // Rasgos de ansiedad: modelo neurocognitivo de su relación con la depresión sión no ansiosa. De ahí que se propone a la depresión mixta con ansiedad como categoría plena y no como apéndice (DSM IV). Esto crea cuestiones de categoría ya que los trastornos de ansiedad son un grupo separado que incluye: - trastorno de ansiedad generalizado, - fobias, - pánico, - TOC, - PTSD. Los síntomas que definen estos dos últimos son mucho más variados que los asociados con la ansiedad y la depresión. Muchos de los nuevos datos hablan de una relación entre la ansiedad y la depresión; otros son discrepantes. Los estudios de familias y de genoma completo muestran que ambos comparten los mismos genes. Imágenes neuroquímicas y respuestas a drogas sugieren, en cambio, importantes diferencias, “el cerebro ansioso no se ve igual al depresivo” (Schatzberg, en Holden, 2010). Estudios en gemelos muestran una vulnerabilidad genética común subyacente, pero los factores ambientales parecen determinar si un gemelo se vuelve ansioso o depresivo (Schatzberg, en Holden, 2010). En otra área de fronteras del “reino sombrío de la depresión” resulta difícil, a veces, distinguirla de la enfermedad bipolar en que la depresión alterna con manía (grandiosidad, hiperactividad, pensamientos acelerados, y la depresión mayor puede coexistir con uno o dos síntomas maníacos, con riesgo de aparición de un TBP completo o que los AD gatillen un episodio maníaco en los vulnerables. Esto llevó al grupo de trabajo a bajar un poco la barrera para el diagnóstico bipolar. Otra área de frontera difusa es con la psicosis que involucra ideas delirantes y alucinaciones. La separación entre enfermedad bipolar y esquizofrenia como enfermedades distintas ha empezado desvanecerse con estudios genéticos e imagenología y semejanzas biológicas (en ondas cerebrales y movimientos oculares) (Goldlberg, en Holden, 2010). En el bipolar I, la forma más severa, la psicosis es frecuente. Estudios genéticos han demostrado que la vulnerabilidad a la psicosis es un “común denominador en algunas familias tanto con esquizofrenia como con enfermedad bipolar, las que serían los extremos de un continuum y con el trastorno esquizoafectivo en algún punto intermedio”. Se desconoce donde conducirán las revisiones propuestas (Regier, en Holden, 2010) considera que la ansiedad y la depresión podrían combinar o converger en una supercategoría de “trastornos de internalización”. Referencias bibliográficas 1. Aston-Jones. Discharge of noradrenergic locus coeruleus neurons in behaving rats and monkies suggets a rol in vigilance. Prog. Brain. Res. 1991; 88: 501-520. 2. Bishop SJ et al. State anxiety modulation of the amygdala response to unattended threat-related stimuli. J Neurosc. 2004 ; 24: 19364-10368. EDITORIAL SCIENS 25 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas 3. Bittner A et al. What characteristic of primary anxiety disorders predict subsequent major depressive disorder? J Clin Psychiatry. 2004; 65: 618-626. 4. Bouret S. y Sara S.J. Network reset: a simplified overarching theory of locus coeruleus noradrenaline function. Tins 28(N°11) Nov 2005; 28: 574-581. 5. BouretS, Sara SJ. Reward expectation, orientation of attention and locus coeruleus- medial frontal cortex interplay during learning. Eur J. Neurosc. 2004; 20: 791-802. 6. Brown RA et al. Locus coeruleus activation suppresses feedforward interneurons and reduces beta-gamma electroencephalogram frequencies while it enhances theta frequencies in rat dentate gyrus. J. Neuros. 2005; 25: 1985-1991. 7. Crow TJ. Cortical sypnases and reinforcement: a hipothesis. Nature. 1968. 219: 736-737. 8. Drvets WC. Neuroimaging abnormalities in the amygdala in mood disorders. Ann N Y Acad Sci. 2003; 985: 420-444. 9. Hariri AR et al. 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Van Stegeren AH, et al. Endougenous cortisol levels interacts with noradrenergic activation in the human amygdale. Neurobiol Learn Mem. 2006; 87: 57-66. 2 Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos Sebastián A. Alvano, Mariana C. Moncaut, Luis María Zieher Resumen En los trastornos depresivos y de ansiedad, al igual que en el resto de los trastornos psiquiátricos, diferentes reportes y estudios clínicos avalan que el tratamiento conjunto de farmacoterapia con una psicoterapia adecuada logra mejores resultados que cada una por separado. Los primeros reportes clínicos han sido sustentados a lo largo del tiempo con diferentes ensayos clínicos controlados. En la actualidad, el entendimiento de los factores etiopatogénicos y de la neurobiología subyacente a los diferentes trastornos psiquiátricos comienzan a relevar el sustrato neurobiológico de estos estudios, dejando atrás viejas dicotomías teóricas. En última instancia, los distintos tipos de terapias modulan las áreas y los procesos involucrados en los mecanismos de aprendizaje y memoria. Si bien la mayor cantidad de trabajos presentados fueron realizados con terapia cognitiva o terapia cognitiva conductual (CBT), en la actualidad también se están relevando los sustratos neurobiológicos sobre los cuales actuaría la terapia psicoanalítica. Las áreas involucradas, los tipos de memoria y sus procesos de modificación, presentarían algunas diferencias según la medicación o la terapia utilizada, así como la latencia y el efecto sostenido a lo largo del tiempo. En su conjunto, estos trabajos demuestran que el uso racional de la medicación debe incluir, entre las diferentes variables para tener en cuenta, el uso combinado de terapia farmacológica con un procedimiento psicoterapéutico. Introducción Los avances neurocientíficos, clínicos y farmacológicos se articulan para una mejor comprensión del uso racional de la terapéutica. Un cuerpo creciente de estudios clínicos y farmacológicos diseñados avalan (ensa- yos clínicos controlados) en su mayoría, los reportes clínicos previos que demostraban mayores beneficios con el accionar conjunto de terapias farmacológicas y psicoterapéuticas en los distintos desórdenes psiquiátricos (1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11). A su vez, los trabajos neurocientíficos EDITORIAL SCIENS 27 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas sobre las variables etiopatogénicas, y el sustrato biológico que subyace a los diferentes trastornos, fundamentan la combinación de ambos procedimientos. Los estudios en los cuadros depresivos y de ansiedad son un ejemplo de esto (12, 13, 14, 15, 16). Las diferentes áreas que conforman las redes neuronales involucradas en estos trastornos son las mismas, o por lo menos están muy emparentadas, con aquellas que intervienen en procesos fisiológicos normales como el procesamiento emocional y la respuesta al estrés. Las modificaciones en esta red se van a producir por la interacción gen–entorno, sobre todo con las experiencias tempranas de la vida, donde los circuitos involucrados son altamente plásticos, esto es, capaces de modificar su citoarquitectura y sus funciones fisiológicas. Así, las transformaciones de los circuitos neuronales por procesos de plasticidad podrán modificar el pensamiento, la conducta y los sentimientos futuros, y serán las que proporcionan la individualidad de cada uno de nosotros (17, 18, 19, 20). Numerosos estudios en humanos, simios y roedores, revelaron los efectos significativos del entorno en favorecer, o provocar, una disfunción en los mecanismos de neuroplasticidad, incluyendo tanto el nivel celular, como el molecular, y modificaciones epigenéticas durante el desarrollo. En el caso de los desórdenes depresivos y de ansiedad, diferentes estudios avalan un modelo de disrupción de la neuroplasticidad, por temor y otros diferentes tipos de estresores, que llevarán a una carga alostática, que contribuye en forma importante en la fisiopatología de estos trastornos, y es bloqueada o revertida por la medicación (21, 22, 23, 24). Nestler advierte que los modelos animales no han permitido separar estos dos 28 trastornos. La validación reversa establece que un modelo de depresión o ansiedad no es válido si no es corregido por la medicación en uso; sin embargo, fármacos como los antidepresivos pueden modificar ambos tipos de trastornos (25). La diferencia entre los distintos trastornos depresivos y de ansiedad estaría dada, por un lado, por las experiencias previas de vida y los recuerdos resultantes (que junto con la predisposición genética afectarán la red previamente mencionada) y, en segundo lugar, porque en los diferentes trastornos no intervendrían exactamente las mismas áreas, dentro de la red involucrada, ni estas se afectarían con igual fuerza. Se provocan, así, diferencias disfuncionales por niveles de sistemas altamente interconectados, y el procesamiento final de esta red en conjunto es distinto para cada desorden (12, 13, 17, 18, 19, 20). De esta manera, las variables etiopatogénicas involucradas permiten comprender que en el tratamiento de los diferentes trastornos, si bien la medicación puede conducir las alteraciones fisiológicas y neuroplásticas a su rango de normalidad y disminuir la signosintomatología, así como a facilitar en muchos casos nuevos engramas de aprendizaje y memoria, un tratamiento adecuado debe incluir diferentes procedimientos psicoterapéuticos (12, 13). Más allá de la mejoría sintomática lograda por la medicación, los abordajes psicoterapéuticos y psicosociales cumplen un papel central en la mejoría del funcionamiento vincular, social y laboral. También, en la disminución del riesgo de recaídas y/o recurrencias a mediano y largo plazo, etapas en las cuales trabajos previos demuestran menor efecto terapéutico para las benzodiazepinas en los trastornos de ansiedad y los últimos estudios farmacológicos discuten la eficacia de los antidepresivos en SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos los trastornos depresivos. Por otro lado, ante la falta de respuesta, el agregado de una psicoterapia, a diferencia de una polifarmacia irracional, evita interacciones riesgosas y la potenciación de efectos adversos. Los hallazgos fisiológicos y neurobiológicos también avalan la importancia de la implementación conjunta de estas herramientas terapéuticas (3, 6, 9, 12, 13, 14, 15, 16, 26, 27). El entendimiento de los mecanismos subyacentes sobre los que actúan las terapias farmacológicas y psicológicas, junto con un correcto diagnóstico clínico del desorden involucrado, y la comprensión de la problemática vital que aqueja a la persona tratada, orientan al terapeuta en el proceso de recuperación del paciente para que adquiera nuevas y positivas experiencias de vida (12, 13). Método Se realiza una revisión bibliográfica de los principales artículos publicados en PUBMED y en revistas especializadas en Farmacología, Psicofarmacología y Psiquiatría. Se toman, también, los libros de los autores más jerarquizados sobre el tema bajo tratamiento. La información recogida ha sido categorizada, ordenada y clasificada según los hallazgos más relevantes y mejor documentados. Sinopsis del procesamiento emocional y la respuesta al estrés Emociones y sentimientos Las emociones ponen pasión a nuestros actos, refuerzan nuestros recuerdos y gobiernan parte de nuestra vida. Un estado emocional tiene dos componentes, a saber, uno que, utilizando el cuerpo como su teatro, produce una suma de cambios corporales, mediados por un grupo de respuestas periféricas: autóno- mas, endócrinas y del sistema motor, donde participan estructuras subcorticales, que serán activadas por el complejo nuclear amigdalino, como el hipotálamo y diferentes núcleos del tronco encefálico. Este componente se denomina emoción propiamente dicha, estado corporal emocional (ECE), o expresión somática de las emociones, y se diferencia del que le sigue, que es el sentimiento o experiencia conciente emocional. La toma de conciencia de la emoción se produce en segundo término, una vez que diferentes cortezas reciben la suma de los cambios que ocurren en el ECE. Es decir que la “experiencia emocional conciente o sentimiento” se produce por la lectura que las cortezas hacen de lo que le sucede al cuerpo (12, 13, 28). La amígdala (estructura con forma de almendra enterrada, literalmente, en la porción anteromedial de cada lóbulo temporal) desempeña un papel fundamental en el procesamiento emocional y en la respuesta al estrés. Distinto tipo de información puede llegar a la amígdala como: 1- las aferencias sensoriales que traen la información del mundo externo, o 2- la información proveniente de señales viscerales y nociceptivas, capaces de desencadenar estados de miedo, ansiedad o depresión. La información que viaja por vías que utilizan el tálamo como una estación previa puede llegar a la amígdala a través de dos vías separadas: la vías talámicas directa, que por arribar a la amígdala sin pasar por corteza es más rápida; y la indirecta, que más lenta, ya que previamente la información es llevada y procesada a nivel cortical. Una vez que la información llega a la amígdala, esta será quien coordine la activación de las áreas encargadas del procesamiento emocional. EDITORIAL SCIENS 29 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas FIGURA 1 El procesamiento emocional Esquema general Algunas áreas relacionadas con el procesamiento emocional estarían afectadas en la neurobiología de diferentes trastornos de ansiedad y/o del estado de ánimo. Tomado de Alvano. Avatares de la clínica, 2004. Como ya se dijo, un estado emocional tiene dos componentes, el primero es su “expresión” somática, que se manifiesta en el cuerpo y que va seguido, en segundo término, del sentimiento o la “experiencia” emocional conciente, que es la toma de conciencia de la emoción. La información sensorial llega al grupo basolateral de la amígdala y se proyecta luego al núcleo central (CeA), desde donde salen las eferencias recíprocas hacia las estructuras diana. De esta forma, la amígdala va a coordinar la activación tanto de las áreas que intervienen en la “expresión” somática inconsciente de las emociones (áreas del hipotálamo y núcleos del tronco encefálico), como la de las cortezas que están relacionadas con la “experiencia” emocional conciente (formación del hipocampo, corteza cingulada anterior, corteza prefrontal, la ínsula). 30 Las vías talámicas directa e indirecta permiten entender cómo la información puede llegar a la amígdala dando una respuesta somática, antes que tomemos conciencia de lo que ha ocurrido y nos demos cuenta de que tenemos miedo. Así, la evaluación inconciente de un estímulo que causa temor precederá a la evaluación conciente. Si se toman como ejemplo la signosintomatología que caracteriza una crisis de angustia, esta consta, al igual que lo que ocurre con otras emociones, de dos componentes: el primero de ellos se manifiesta por la expresión somática (palpitaciones, sudoración, temblores, sensación de ahogo o de atragantarse, opresión torácica, náuseas, mareos), mientras que el otro tiene que ver con la experiencia emocional conciente o sentimiento, donde se ubican los síntomas cognitivos como desrealización, miedo a perder el control o volverse loco, SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos miedo a morir (12, 13, 15, 16, 17, 18, 20). La interacción gen–entorno como base etiológica de los trastornos de ansiedad y depresivos Según lo mencionado se podrá comprender que, tanto los factores ambientales, como la predisposición genética desempeñan un papel esencial en el desarrollo de los cuadros depresivos y de ansiedad, y muy probablemente, con diferente peso, en la totalidad de los trastornos psiquiátricos (17, 18, 21, 22, 23, 29, 30, 31, 32). En este sentido, se debe considerar que desde diversas disciplinas siempre han existido investigadores que intentaron salir de interpretaciones simplificadoras, considerando una policausalidad en la etiología de los diferentes cuadros. Dentro de este contexto no podemos dejar de remitirnos a las “Series Complementarias” de Sigmund Freud, quien en su obra Lecciones de Introducción al Psicoanálisis (1916-1917), describe estas series, en las cuales explica que la constitución hereditaria, más las experiencias infantiles, componen la predisposición a partir de la cual el vivenciar traumático del adulto puede desencadenar la neurosis (33). Esta línea de pensamiento tiene vigencia en los científicos más celebres de la actualidad. En una publicación de la serie Nature, Charney, citando a Petronis y Glazier, describe: “Podríamos decir entonces que lo que más se acepta en la actualidad es que muchos genes involucrados, y no uno solo, al interactuar con factores evolutivos y ambientales –tanto los del "día tras día" como otros más profundos–, provoquen modificaciones epigenéticas del ADN. Esto, se suma a mecanismos enteramente aleatorios, que pueden conducir finalmente hacia el desarrollo de conductas humanas tanto normales como patológicas’’ (31). Por su parte Hen, en otra publicación de la misma serie, señala: “La susceptibilidad a un trastorno (en el decurso de la vida) puede determinarse mediante la influencia combinada de factores genéticos y ambientales durante el inicio del desarrollo’’. Los circuitos emocionales son particularmente vulnerables a esos factores durante los períodos evolutivos tempranos, cuando se elaboran y refinan las conexiones sinápticas y cuando los circuitos cerebrales son altamente plásticos. En el mismo artículo, Hen demuestra que, tanto una buena predisposición genética, como un entorno favorable durante el desarrollo facilitan la resiliencia; es decir, la capacidad de recuperación frente a un daño. Sin embargo, esto no ocurre cuando a una mala predisposición genética se le suma un entorno desfavorable (34). Weaver y Meaney demostraron que un buen cuidado maternal en las ratas durante la primera semana de vida promueve mecanismos epigenéticos a través de los cuales aumenta la expresión de los receptores a glucocorticoides (GR) hipocampales, lo que lleva a una disminución de la respuesta del eje hipotálamo–pituitario– adrenal (HPA) frente al estrés, con mayor supervivencia celular, sinaptogénesis y performance cognitiva. Estos fenómenos no ocurren con un mal cuidado maternal, pero pueden ser revertidos si las crías se cruzan y son amamantadas por madres con buen cuidado (22, 35, 36). En un trabajo reciente, Meaney et al. demostraron que en humanos los niños abusados alteran la respuesta al estrés del eje HPA y se incrementa el riesgo de suicidio. Los estudios post mórtem mostraron diferencias en las víctimas de suicidio con historia de abuso infantil, en los mecanismos epigenéticos que regulan la expresión de los GR a nivel hipocampal. Estos hallazgos se correlacionan con los resultados EDITORIAL SCIENS 31 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas previos en ratas, y demuestran que el cuidado parental desempeña un papel central en la regulación epigenética de la expresión de los GR (36). Zimmermann señala que, tanto los eventos adversos de la vida relacionados con pérdidas o separaciones (como muerte y divorcio), como la exposición a un evento traumático, predicen un sustancial incremento en la incidencia de episodios depresivos entre los sujetos con labilidad familiar, pero no en aquellos sin esta labilidad. Los humanos muestran heterogeneidad en las variaciones individuales de la respuesta al estrés y a la adversidad. De esta manera, los eventos estresantes durante la vida desarrollan solo un riesgo moderado de sufrir depresión (37). El trastorno por estrés postraumático (PTSD) constituye un ejemplo, al igual que otros trastornos psiquiátricos, en el cual los factores ambientales de riesgo parecen estar modulados por factores genéticos. El trastorno solo emerge en el 10 al 20 % de los individuos expuestos al trauma (38). Así, la predisposición genética puede contribuir a esta heterogeneidad en la respuesta, ya sea por una menor capacidad de recuperación luego de sufrir una perturbación (resiliencia), o por cambios adaptativos incorrectos después de la exposición al estrés, como la disminución de la neurogénesis y de la concentración del BDNF (Brain derived neurotrophic factor; Factor neurotrófico derivado del cerebro, en español) en el hipocampo, entre otros (21, 22, 32). De esta forma, la interacción gen-entorno se encuentra en el centro de la etiología de este tipo de trastornos, y cada una de estas variables es necesaria, concomitantemente con la otra, aunque raramente suficiente para poder provocar, por sí sola, un desorden determinado (32, 37). Las variables que entran en juego en la 32 etiología de este tipo de trastorno permiten comprender la importancia del tratamiento conjunto psicofarmacológico y psicoterapéutico. Mientras que la medicación regula los disbalances fisiológicos y neuroplásticos provocados por la interacción genentorno, llevando al cerebro a un estado donde la formación de nuevos engramas de aprendizaje y memoria sean posibles, serán los procesos psicoterapéuticos los que permitan que el paciente module los mecanismos que modifican esos engramas, posibilitándose nuevas experiencias vitales, que a su vez refuercen esa modificación. Por su parte, el conocimiento de las modificaciones neurobiológicas subyacentes permite una mayor comprensión del accionar, tanto de las terapias farmacológicas, como el de las psicológicas. Asimismo, los diferentes reportes y estudios clínicos diseñados avalan las ventajas del tratamiento combinado (6, 9, 12, 13). Anormalidades neuroanatómicas y fisiológicas relacionadas con la patogenia de los trastornos de ansiedad y depresivos Tal como se ha mencionado, la interacción gen-entorno opera como causa etiológica para desarrollar cuadros depresivos y/o de ansiedad; es decir, desenvolviendo la patogenia al facilitar cambios disfuncionales dentro de regiones límbicas altamente interconectadas. Intentaremos abordar las principales fallas en cada una de estas regiones, así como en las conexiones entre ellas (12, 17, 18). Comenzaremos con las alteraciones en la amígdala, como el área capaz de coordinar a muchas otras relacionadas con el procesamiento emocional. En contraste con las reducciones observadas en la corteza prefrontal y en el hipocampo de los pacientes depresivos, estudios de imágenes de resonancia magnética funcional SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos (fMRI) y de tomografía por emisión de positrones (PET) mostraron que la actividad de la amígdala está aumentada en estos pacientes. Estas modificaciones se observan en estados de tristeza transitoria en voluntarios sanos, y se hacen crónicas en pacientes depresivos, pero revierten a niveles normales con los tratamientos exitosos (23, 31, 39, 40). Distintos estudios demostraron que la amígdala es hipertrófica e hiperactiva en la depresión. El aumento en la actividad de la amígdala se ha relacionado tanto con variaciones genéticas del SERT, como con el estrés crónico. A su vez, este enaltecimiento activa al eje hipotálamo-pituitario-adrenal (HPA) con la consiguiente liberación de CRH. Este, además de dar la respuesta neuroendócrina correspondiente (que si no se apaga contribuirá a dañar el hipocampo), posee efectos directos por los cuales provocará un feed-back positivo, principalmente por la activación de los receptores CRF1, en áreas como la amígdala, entre otras, con aumento del estado de alerta y del estrés. Se produce, así, una sobreactivación del circuito neuronal que controla las emociones, el miedo y la ansiedad, facilitándose tanto expresiones faciales congruentes con los diferentes cuadros emocionales, como la hipertimia, observable en distintos trastornos del estado de ánimo (que será displacentera para la depresión), y el alerta excesivo (hiperarousal), (incremento del estado de vigilia) presente en determinados desórdenes de ansiedad (12, 17, 18, 41). La relación del aumento de la actividad de la amígdala con emociones disfóricas se podría deber a la relación de esta con diferentes tipo de memoria. Las fallas en el aprendizaje y en la memoria episódica desempeñarán un papel preponderante, tanto en los trastornos depre- sivos como en los de ansiedad, aunque también pueden intervenir componentes amigdalinos de la memoria emocional, principalmente en algunos cuadros de ansiedad. En los cuadros depresivos, el paciente presentará incapacidad para incorporar nuevos engramas de memoria autobiográfica, capaces de modificar el carácter desagradable de los sucesos vitales previos. Estas fallas en la memoria declarativa se deberían, entre otras variables, a una disminución de la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo. El estrés disminuye la expresión de dos factores neurotróficos, que serían entre otros, fundamentales en la regulación de la neurogénesis. El BDNF, que interviene principalmente en la supervivencia neuronal, por aumentar en el interior de la célula la expresión de la principal proteína antiapoptótica, la Bcl-2, y el VEGF (Vascular endotelial growth factor; Factor de crecimiento del endotelio vascular, en español), que participa fundamentalmente en los mecanismos de proliferación. La contribución genética también puede influir en alterar la expresión tanto del BDNF y de la Bcl2, como la de los receptores a glucocorticoides, necesarios para la retroalimentación negativa del eje HPA. Todas estas alteraciones van a ser revertidas por el uso de antidepresivos. Una de las primeras alteraciones que provoca una conducta estresante prolongada a nivel hipocampal es la atrofia y la retracción de las dendritas apicales de las células piramidales, principalmente del área CA3. Este efecto lleva a una reducción del neuropilo (conjunto de axones y dendritas dentro de la materia gris) sin que exista una franca pérdida neuronal, tal como ha sido documentado en estudios post mórtem y de neuroimágenes en pacientes que habían sufrido múltiples episodios depresi- EDITORIAL SCIENS 33 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas vos. En ellos se observó una disminución del volumen hipocampal (inespecífica para este trastorno). Esta alteración, entonces, sería una consecuencia de estados depresivos repetitivos, a diferencia de lo que ocurriría en el PTSD, como se verá luego, donde la misma presidiría al trastorno (12, 17, 18, 23, 38, 40, 42, 43, 44, 45). En un reciente trabajo de perspectivas publicado en la revista Neuron en su 20º aniversario (octubre de 2008), Barres analizó las evidencias del papel de las células gliales tanto en el desarrollo, como en la función del cerebro y sus enfermedades. Sorprendentemente, nuevas evidencias involucran en la depresión una pérdida masiva de oligodendrocitos y mielina dentro del lóbulo temporal. Al extraer el RNAm de lóbulos temporales humanos y analizar los perfiles genéticos se encontró una disminución de tres veces en los genes totales de oligodendrocitos. Estos hallazgos se corresponden con estudios histológicos previos y son independientes de tratamientos con antidepresivos. Por su parte, la pérdida de mielina es la más drástica anormalidad que se ha reportado en esta enfermedad (46, 47). Estos hechos tendrían un correlato con la tan mencionada disminución de serotonina en el SNC de los depresivos; es de hacer notar que los oligodendrocitos expresan altos niveles de actividad de dopa-decarboxilasa, enzima involucrada en la síntesis de serotonina a través de la decarboxilación del 5-OH-triptofano, lo que indicaría que los bajos niveles de serotonina son un efecto más que una causa de la depresión. Dado el bajo recambio de los oligodendrocitos a lo largo de la vida, la pérdida de mielina no sería fácilmente reemplazada tal como se sabe que ocurre en las neuronas hipocampales. Si la tasa de nueva generación es aún menor por estrés, esto llevaría 34 a una pérdida sustancial de mielina. Tratamientos que promuevan la generación de nuevos oligodendrocitos podrían ser beneficiosos para el abordaje de la depresión (46, 47, 48). El hipocampo, junto con la porción anterior de la corteza cingulada (CCA), la corteza prefrontal (CPF) y la ínsula, entre otras estructuras, interviene en los sentimientos. En estos casos se producirá lo observable en los pacientes depresivos: sentimientos de inutilidad, desamparo, culpa, fatalidad (ver luego tríada de Beck) e ideación suicida (12, 17, 18, 49). Más allá de su claro papel en la memoria declarativa, el hipocampo es una llave reguladora de muchas otras áreas, entre ellas, de las funciones de la corteza prefrontal (CPF) (17, 18, 40). Un largo cuerpo de estudios post mórtem y de neuroimágenes de pacientes depresivos han reportado reducciones en el volumen de la materia gris y la densidad de la glia en la CPF, en forma similar a lo que ocurre en el hipocampo, como consecuencia del estrés crónico. Esta “hipofrontalidad” se observó en diferentes áreas de la CPF. Esta desempeña un papel central en la fisiopatología de muchos trastornos, entre los cuales se encuentran los desórdenes de depresión y ansiedad, así como en la modulación que diferentes terapéuticas pueden desarrollar (17, 18, 40). Las alteraciones cognitivas en la depresión mayor fueron postuladas como un endofenotipo central. Estas se observan principalmente en dos dominios, por un lado, las fallas en la memoria explícita, para la cual el hipocampo desempeña un papel central; y por otro lado, aquellas que son establecidas como un criterio diagnóstico, como las fallas en la concentración y en la atención, tareas donde está ampliamente involucrada la CPF dorsolateral SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos (CPFDL), al igual que en las tareas ejecutivas y en la memoria del trabajo (working memory), aunque en esta última también interviene en menor grado la corteza prefrontal subgenual (13, 31, 40). A su vez, el hipocampo y la CPFDL funcionan en forma cooperativa, y pueden participar en los déficits mencionados. La sección orbitofrontal (superficie orbital y medial) de la CPF (COF) posee conexiones recíprocas con la amígdala. La existencia de vías inhibitorias de la COF y de las regiones ventromediales (rostral y subgenual) del giro cingulado explica el papel de dampening (proceso de atenuar o frenar) de la corteza prefrontal subgenual sobre la amígdala. En particular, el papel de las áreas 24 y 25 de Brodman (corteza cingulada rostral y subgenual) que tienen conexión directa con la amígdala y están afectadas en la depresión. También, indirectamente la PFCDL, filogenéticamente más nueva, inhibe a la amígdala, a través de la modulación de las cortezas ventrales y mediales (más antiguas filogenéticamente). Todo ello en su conjunto conlleva a una desinhibición con incremento continuo de la actividad amigdalina y aumento de la reactividad emocional. Por su parte, las conexiones inhibitorias de la amígdala que vuelven a la PFC tienden a volver deficitario el control de la emoción. El depresivo agudo tiene disminuida la función de la CPF, posiblemente a punto de partida de la aumentada reactividad amigdalina. Estos hechos quedan confirmados por estudios de PET y fMRI en sujetos sometidos a tareas de control ejecutivo como de working memory, que son deficientes en la depresión, fenómeno que es aún más marcado en la PFCDL izquierda, según se ha corroborado también en estudios de EEG (13, 27). El estrés agudo afecta la plasticidad sináptica en la proyección de la amígdala a la corteza prefrontal, en ambos sentidos. Así, la CPF es hipoactiva en la depresión, y la potenciación de las vías excitatorias hacia esta se encuentran disminuidas. Contrariamente, la amígdala es hipertrófica e hiperactiva en la depresión, y los inputs hacia esta, provenientes de la CPF, aumentan esta hiperactividad, ya que el estrés puede cambiar los mecanismos habituales de LTD (depresión a largo plazo) a LTP (potenciación a largo plazo) (21, 23). De esta manera, existe una importante modulación recíproca entre la amígdala, la CPF y el hipocampo, que desempeñará un papel preponderante en la fisiopatología de los cuadros depresivos y de ansiedad. Factores genéticos o del entorno pueden afectar a cualquiera de las tres áreas y la interacción entre ellas, generando las variaciones individuales, y las alteraciones en el procesamiento de la información, que pueden llevar a los síntomas observados en los diferentes trastornos de ansiedad. Distintos desórdenes de ansiedad fueron asociados con un aumento de la actividad de la amígdala y con una reducción de la neurogénesis hipocampal (hecho que se ha relacionado con una más rápida respuesta al miedo aprendido). En el PTSD, por ejemplo, se observó tanto un aumento de la respuesta de la amígdala como una disminución del volumen del hipocampo. A través de los trabajos de Gross y colaboradores, en 2004, se postula que, en los pacientes con PTSD, el volumen hipocámpico reducido es un cuadro preexistente que determina la susceptibilidad de sufrir el trastorno. En sentido inverso, se piensa que en la depresión la disminución del volumen del hipocampo sería una consecuencia del desorden, sobre todo cuando es repetitivo, aunque en este trastorno el proceso no EDITORIAL SCIENS 35 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas está del todo dilucidado. Estas correlaciones indicarían que tener un hipocampo pequeño aumenta la predisposición hacia el estrés ambiental. A su vez, la reducción de esta área, que se observa en diferentes desórdenes, no se produciría solamente por factores genéticos, sino también estará influida por variables ambientales. También la inhabilidad de la CPFm en regular la respuesta amigdalina, puede facilitar la aparición de cuadros de ansiedad (13, 38). Investigaciones realizadas con seres humanos y con roedores demuestran que los sistemas neurales que almacenan recuerdos inconscientes, implícitos, con carga emotiva, son diferentes de los que generan los recuerdos de sentimientos conscientes y explícitos. La lesión selectiva de la amígdala impide que un estímulo con carga emotiva suscite una respuesta emocional, sin afectar la memoria explícita. Por su lado, las lesiones del hipocampo, el parahipocampo y/o las cortezas de asociación producen una alteración clara de la memoria declarativa, consciente. En el ejemplo anterior afectará la capacidad de recordar el contexto en que se produjo el estímulo. Así, mientras que un área interviene en la memoria del hecho aversivo (hipocampo), la otra desempeña un papel central en la experiencia productora del miedo (amígdala). La amígdala, entonces, ejercería un papel fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), interviniendo en los recuerdos vinculados al temor, los que puede conservar toda la vida, y en el procesamiento inconsciente de los indicios del miedo (12, 15, 16). La amígdala desempeña un papel central tanto en el temor innato, como en el temor aprendido, que es, según demuestran los 36 trabajos del Premio Nobel Eric Kandel, un componente crucial del pánico, del trastorno por estrés postraumático (PTSD), de las fobias y de otras formas de ansiedad, como se verá en la segunda parte de este trabajo (15) (16). Pero la amígdala no es la única área implicada en el miedo condicionado; ya que cuando recibe un estímulo emocional su respuesta es regulada tanto por la CPF medial (CPFm), como por el hipocampo. El hipocampo está involucrado en el procesamiento de la situación o contexto que despierta miedo, y brinda, así, la información que determina que la respuesta sea diferente frente a una situación de miedo real o imaginaria. La CPFm, por su parte, es central en regular el grado por el cual la amígdala expresa la respuesta al miedo; es decir que la misma ajusta la reacción de miedo en respuesta a la condición de cambio ambiental, e interviene también en su extinción del (el proceso por el cual un estímulo condicionado pierde su propiedad de despertar miedo cuando no predice un daño durante un largo período). Los estudios de Liz Phelps confirmaron el papel del hipocampo humano en el procesamiento contextual del estímulo de miedo; mientras que los trabajos de Le Doux demostraron que la activación de la CPFm humana puede estar alterada durante su extinción (13, 38). Por su parte la “fatalidad”, observable durante los cuadros depresivos, sería el resultado de la incapacidad de modificar la visión negativa que han dejado vivencias previas adversas. Beck, quien si bien provenía del psicoanálisis fue uno de los precursores de la terapia cognitiva, postuló que el estado de ánimo depresivo es una consecuencia de la alteración cognitiva que describió en una tríada formada por la visión negativa o fatídica del paciente depresivo SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos sobre sí mismo, sobre el entorno y sobre el futuro. Estudios neuroimagenológicos (PET y fMRI) permitieron demostrar que los aspectos emocionales de la depresión sobre los cuales actuaría la CBT, en particular el “pensamiento negativo repetitivo” se asocia con: - Actividad límbica incrementada, - Actividad disminuida en la PFC. Las proyecciones amigdalinas a estructuras corticales y subcorticales como el hipocampo intervienen en la creación y el mantenimiento de las asociaciones emocionales de la memoria. El incremento de su actividad guarda relación con los aumentos en el pensamiento negativo repetitivo (incremento de la actividad amigdalina no modulado) (12, 17, 18, 27, 49). Este circuito neuronal desempeña un papel central en el accionar de diferentes psicoterapias, como se verá en la segunda parte de este trabajo. La hipofuncionalidad del lado izquierdo de la corteza cingulada subgenual, con la consiguiente falta de inhibición amigdalina, fue relacionada con un incremento tanto en el alerta simpático como en las respuestas del eje HPA ante el estrés, tal como se observa en determinados cuadros depresivos. La mujer demuestra mayor respuesta al estrés que el hombre, lo que guarda relación directa con la mayor incidencia de la depresión en la mujer (17, 18). La desregulación neuroendócrina en la depresión atípica sería diferente de la que ocurre en el patrón melancólico. Mientras que en este último existe una hiperfunción del eje HPA y de la función noradrenérgica (mediado por el CRH), en la depresión atípica se describió lo contrario. Por otro lado, las alteraciones neuroendócrinas descriptas en el PTSD, también serían distintas de aquellas observadas en la depresión. En el PTSD se sugiere un aumento de la activación simpática y central mediada por CRH con un incremento del feed-back negativo por cortisol, con su consiguiente disminución. Los glucocorticoides pueden modular diferentes mecanismos orgánicos (entre ellos los de aprendizaje y memoria), y se requieren oscilaciones fisiológicas para su normal funcionamiento. En el PTSD posiblemente la alta activación simpática en conjunto con los bajos niveles de cortisol faciliten una sobreconsolidación de la memoria en el momento del trauma. Por su parte, la alteración hipocampal anteriormente mencionada, limita la flexibilidad cognitiva haciendo más dificultoso contextualizar y reinterpretar la experiencia del trauma, y alterando de esta manera la recuperación, aun en ausencia de la vivencia traumática (38, 50). Tanto la CPF como el hipocampo interactúan con la vía mesolímbica relacionada con la gratificación y la motivación. A este nivel el estrés puede aumentar la liberación de dopamina desde el área tegmental ventral (ATV) hacia el núcleo accumbens (Nac). Sin embargo, el estrés crónico puede causar una adaptación de larga duración en esta vía, que puede contribuir a la desregulación observada en la depresión (Nestler, 2006). Se produce, así, una activación atenuada del Nac en respuesta a estímulos novedosos, que cursa con anhedonia. Este efecto es mediatizado, en parte, por la liberación de BDNF, actividad dependiente, dentro de las neuronas del Nac. De esta manera, en este nivel el BDNF sería sintetizado en la glía, inducido por el estrés y pro-depresivo, y podría participar también en la vulnerabilidad para desarrollar evitación social. Por otro lado, se hipotetizó que una proyección excitatoria indirecta del hipocampo al ATV es crítica para coordinar la frecuen- EDITORIAL SCIENS 37 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas cia de disparo de las células dopaminérgicas del ATV en respuesta a estímulos novedosos. Las fallas en la función hipocampal, antes descriptas, pueden facilitar la reducción del tono dopaminérgico a este nivel y contribuir a la anhedonia. Por su parte, los síntomas neurovegetativos de la depresión, como las alteraciones del ritmo circadiano, el aumento (o la disminución) del sueño y del apetito, o la disminución del interés sexual, fueron relacionados con alteraciones del hipotálamo. Diferentes trabajos demuestran que el estado metabólico influye fuertemente en el humor y la motivación. Neuronas que contiene la hormona concentradora de melanina (MCH) se encuentran en proyecciones que van del hipotálamo lateral a distintas regiones límbicas, incluyendo el Nac, y proveen una importante señal orexínérgica. Una disminución global, o dentro del Nac, de MCH produce efecto antidepresivo. En contraste con este efecto prodepresivo, otros péptidos, estimulantes del apetito, tales como la orexina y la ghrelina, pueden ejercer una función antidepresiva, sobre todo en condiciones de baja ingesta calórica. Además de modular otras áreas, el hipocampo también regula la respuesta frente al estrés del eje HPA, a través de su proyección al hipotálamo, que provee una importante fuente de modulación negativa, como ya se ha dicho. De esta manera, la disfunción hipocampal puede contribuir a la desregulación de la respuesta al estrés observada durante la depresión. Finalmente, se debe tener presente que la mayoría de los circuitos prosencefálicos antes mencionados, son significativamente modulados por las proyecciones monoaminérgicas del mesencéfalo y los núcleos del tronco encefálico: dopamina proveniente del ATV, serotonina del núcleo dorsal del rafe, localizado en la sustancia gris peria38 cueductal, y noradrenalina del locus coeruleus (17, 18, 25, 31, 40, 52). En la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central (13, 27, 38). La terapia conductual, incluyendo lo cognitivo conductual (CBT), opera por aumentar (bolstering) la función de la CPF y facilitar los mecanismos de extinción, mientras que los antidepresivos, muchos de los cuales tienen eficacia demostrada tanto en los trastornos depresivos como en los de ansiedad, actúan más directamente sobre el hipocampo y la amígdala. En cambio, las benzodiazepinas, que son utilizadas principalmente en los trastornos de ansiedad, tienen un importante efecto amigdalino. Así, los distintos tratamientos terminarían en el mismo estado final común, con la normalización fisiológica y neuroplástica de estas áreas, entre otras. Sin embargo, las diferencias en los efectos a corto plazo serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas. Por su parte, los circuitos y mecanismos modulados tampoco tendrían la misma preponderancia en las diferentes tipos de terapias. Si bien en este sentido no se puede hacer una división estricta, ya que diferentes áreas y procesos estarían involucrados en distintas clases de psicoterapias. La CBT es menos dependiente de la toma de conciencia, e involucra principalmente el aprendizaje implícito, los mecanismos de extinción y los sistemas neurales implicados en estos procesos. Por su parte, en la terapia psicoanalítica, que presenta menor cantidad de trabajos clínicos, desempeñarían un papel central la working memory, la memoria declarativa (especialmente la epi- SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos sódica), los procesos de reconsolidación, y las áreas y circuitos relacionados, aunque en este tipo de psicoterapia también se modificaría, aunque más lentamente, el aprendizaje implícito (12, 13, 15, 16, 27). Uso combinado de abordajes psicoterapéutico y psicofarmacológico Según datos proporcionados por la Asociación Americana de Psiquiatría (American Psychiatric Association, APA) y el Colegio Americano de Neuropsicofarmacología, el tratamiento de un episodio depresivo no debe finalizar con la remisión de la “fase aguda”, sino que esta fase debe ser seguida por una “fase de continuación” y, en la mayoría de los casos, por una “fase de mantenimiento”. Mientras que la falta de “continuación” facilita las recaídas (retorno de la signosintomatología dentro del mismo episodio), el no “mantenimiento” predispone a las recurrencias (nuevos episodios), que en los pacientes depresivos con discontinuación de la medicación es de 3 a 5 veces mayor que el riesgo experimentado por la población general en experimentar un primer episodio. La fase aguda tiene como meta la “respuesta” del antidepresivo. En humanos se denomina “respuesta terapéutica” a una disminución de la gravedad del síndrome mayor o igual (≥) a un 50 %, esperable en un lapso de 4 a 8 semanas. La evaluación se debe realizar, en la medida de lo posible, a través de las escalas estándar de depresión: HAM-D 17 (Hamilton para la depresión de 17 ítem), o en la MADRS (Montgomery– Asberg). En estas escalas la reducción antes mencionada (del 50 % o más), se debe considerar a partir de la puntuación de la línea de base. Por su parte, el objetivo de esta fase es la “remisión” del episodio. Se entiende como tal el retorno al estado premórbido, lo cual es definido por el hecho de que el clínico no hallará ningún criterio diagnóstico para el síndrome, ya que el paciente presentará una abstinencia completa de síntomas (remisión completa), o hallará solamente síntomas mínimos, que deben ser del 10 % o menos que el cuadro original (remisión incompleta). La “remisión”, entonces, es un grado de mejoría mayor que la respuesta, en el cual los individuos regresan a su funcionamiento normal. Generalmente se considera una puntuación menor o igual (≤) a 7 en la escala HAM-D17, o menor o igual a 12 en la MADRS, durante un período de tres semanas. Un porcentaje de pacientes pueden tener una “respuesta” insatisfactoria con el tratamiento antidepresivo inicial a la dosis habitual del antidepresivo, por lo que serán designados como “no respondedores o refractarios al tratamiento”. Por su parte, el porcentaje de remisión logrado en la población en estudio es menor que el porcentaje de respuesta. Mientras que el rango de “respuesta” en los trabajos clínicos varía entre el 50 y el 70 %, solo un pequeño porcentaje de los pacientes, alrededor del 20 al 30 %, logra una “remisión” del cuadro, retornando al estado premóbido. Estos cuadros son definidos como “depresión residual”. Diferentes estudios demuestran que, tanto las fallas en la respuesta como en la remisión, y también la falta de las fases de continuación o de mantenimiento, pueden empeorar el curso clínico de la enfermedad, con recaídas, recurrencias y peor respuesta a los tratamientos posteriores. En este sentido, la psicoterapia debe ser considerada una herramienta terapéutica esencial para optimizar el tratamiento. Diferentes trabajos clínicos y neurobiológicos avalan estos hechos (26, 53, 54). EDITORIAL SCIENS 39 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Datos clínicos El tratamiento secuencial alternativo para aliviar la depresión (STAR*D: The Sequenced Treatment Alternative to Relive Depression) es el más extenso y costoso estudio, patrocinado por el Instituto Nacional de Salud Mental (National Institute of Mental Health, NIMH) de los Estados Unidos, que se ha realizado hasta ahora sobre la eficacia de los antidepresivos en la depresión unipolar (26). Para completar el objetivo de la remisión, los investigadores del STAR*D trabajaron con diferentes tipos de estrategias en aquellos pacientes que no alcanzaron tal objetivo con el tratamiento inicial. Las estrategias fueron establecidas en cuatro niveles (desde una monoterapia inicial con citalopram), por los cuales van pasando los pacientes que no lograron el objetivo en el nivel anterior. Algunas de ellas coinciden con las recomendaciones de las guías de tratamiento de la Asociación Americana de Psiquiatría (53). Más allá de su objetivo inicial, el STAR*D ha brindado diferente tipo de información. Si bien algunas de ellas son contradictorias, como la combinación de medicación que potencialmente puede desarrollar un síndrome serotonérgico, otras son de gran utilidad, como los resultados beneficiosos que aporta el tratamiento combinado de psicoterapia con psicofármacos. Diversos artículos detallaron las conclusiones obtenidas a partir del STAR*D, dentro de las cuales encontramos que la depresión mayor es frecuentemente crónica, grave, y se asocia con comorbilidades tanto psiquiátricas como médicas (55). La información obtenida revela que, una vez iniciado el tratamiento farmacológico, el tiempo necesario para alcanzar la respuesta o la remisión ha sido mayor al esperado (55). 40 Por otro lado, cuando la remisión se da en el tiempo esperado es consistentemente asociada con un mejor pronóstico. El abandono o el descuido del seguimiento una vez alcanzada la remisión aumenta las recaídas. Esto valida la jerarquía de la remisión, como punto clínicamente significativo e indica, además, la importancia de un tratamiento con un seguimiento minucioso. A su vez, estos resultados en el seguimiento señalan la necesidad de efectuar estudios futuros, a más largo plazo, para examinar la durabilidad de la mejoría y para identificar a los pacientes con repetidas recaídas (55). Al evaluarse la eficacia de las estrategias de utilización de terapia cognitivo conductual (CBT), contra medicación en el segundo nivel de tratamiento, en pacientes con depresión mayor externados, quienes no habían recibido beneficio luego de que se les administra un tratamiento inicial con citalopram, los datos han reportado resultados beneficiosos (56). La CBT es la forma de psicoterapia mejor estudiada como terapia aguda para la depresión mayor y fue propuesta como alternativa útil para aquellos pacientes que no responden a los antidepresivos. Un trabajo publicado por Schatzberg et al. donde compara CBT con nefazodona demuestra que la CBT resulta ser más efectiva cuando es utilizada después de haber habido respuesta a la nefazodona, que cuando la nefazodona es utilizada luego de no haber respuesta a la psicoterapia (53, 57). Por su parte, en el STAR*D la estrategia de aumentación en el segundo nivel de tratamiento con CBT y con medicación fue igualmente bien tolerada y no se observaron diferencias significativas entre los grupos, en los porcentajes de pacientes que alcanzaron la remisión de acuerdo con la SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos HAM-D score (Hamilton Rating Scale for Depresión - Escala de Hamilton para la depresión), ni en los porcentajes de los que alcanzaron la remisión o la respuesta evaluados por el QIDS-SR (Quick Inventory of Depressive Symptomatology-Self Rating/ Cuestionario breve de sintomatología depresiva) (56). El hallazgo más importante de este estudio fue que la CBT, tanto sola como combinada con citalopram, resultó generalmente tan efectiva como varias de las estrategias farmacológicas estudiadas en el segundo nivel del STAR*D. Entre los participantes que optaron por la estrategia de aumentación, la adición de CBT, resultó en la misma probabilidad de remisión y exhibió una similar disminución de los síntomas que con el agregado de bupropión o buspirona. Sin embargo, menos de un tercio de los pacientes estudiados remitieron con alguna de las estrategias del segundo nivel en el STAR*D, lo cual indica que todavía hay espacio para lograr mejoras en el tratamiento de la depresión. Los pacientes que fueron asignados al grupo con aumento de la medicación tendieron a alcanzar la remisión y la respuesta más rápido que aquellos con CBT. El beneficio de la CBT fue más lento de observarse, resultando en una media de 15 a 20 días de diferencia para alcanzar la remisión, en relación con la medicación. El tiempo en llegar a la remisión fue de 55,3 días para el grupo con CBT y de 40,1 días para el grupo con medicación. Cuando la necesidad de mejoría es imperativa, estas semanas de ventaja resultan considerablemente importantes en pacientes con sintomatología grave (56). Los trabajos previos de Klein (1993) y de Elkin (1995) sugieren que con la terapia interpersonal (IPT) se obtienen mejores resultados que con la terapia cognitiva en los pacientes con síntomas depresivos más graves (58, 59). Un estudio aleatorizado, que utilizó IPT semanal, mensual y bimensual como tratamiento de mantenimiento para mujeres con depresión recurrente, puso de manifiesto que es un buen método de profilaxis en aquellas pacientes que alcanzaron la remisión. Ese trabajo revela que en las pacientes que requirieron la adición de farmacoterapia, la monoterapia con IPT resultó menos eficaz en el tratamiento de mantenimiento. Lo que sugiere que, en estas mujeres, una vez alcanzada la remisión, se debe continuar con ambas y no solo con IPT (10). El tratamiento a largo plazo de la depresión recurrente se ha transformado en un importante foco de investigación en la práctica psiquiátrica. Existe suficiente evidencia para avalar que la farmacoterapia más efectiva para la profilaxis resulta del mantenimiento de la misma dosis del antidepresivo con la cual fue alcanzada la remisión. En este sentido, la psicoterapia también puede resultar beneficiosa. Jarret y Hollon demostraron la eficacia del tratamiento de continuación, con sesiones de refurerzo (booster), con CBT seguidas al tratamiento agudo; así también diferentes resultados señalan la posible utilidad de la IPT como estrategia de mantenimiento a largo plazo (10). En 1991, Frank publicó un trabajo aleatorizado y controlado donde evaluó la eficacia del mantenimiento con IPT en los pacientes que habían recibido, durante el tratamiento agudo, IPT e imipramina. El tiempo medio de recurrencia fue de 54 semanas durante una fase de mantenimiento de 3 años. En aquellos pacientes en cuyo tratamiento se intensificó la IPT, el tiempo medio de recurrencia se duplicó, y fue cercano a 102 semanas (10, 60). Beneficios similares fue- EDITORIAL SCIENS 41 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas ron observados en un estudio aleatorizado, doble ciego y controlado contra placebo, realizado por Reynolds en 1999 y publicado en JAMA, con IPT de mantenimiento en pacientes de edad avanzada (10, 61). En 2007, Berger et al. publicaron en American Journal of Psychiatry, los datos obtenidos en un estudio aleatorizado controlado, realizado en 124 pacientes hospitalizados con diagnóstico de depresión mayor (DSM-IV), durante 5 semanas, en el que compararon los resultados del tratamiento de un grupo que recibió IPT más farmacoterapia contra un régimen que incluyó medicación además de manejo clínico intensivo. En los resultados se observó que los pacientes tratados con medicación más IPT presentaron una reducción significativa de los síntomas depresivos en la 5º semana. Las diferencias en los rangos de respuesta favorecen al grupo que, además de medicación, recibió IPT (70 %) comparada con los que recibieron medicación con manejo clínico (51 %). También los rangos de remisión resultaron más altos (49 % contra 34 %) para los pacientes que recibieron IPT. Los pacientes que recibieron IPT mostraron menor rango de recaídas, solo un 3 % experimentó recaídas comparados con el 25 % obtenido en el otro grupo. A partir de los datos obtenidos, se sugiere que la combinación de psicoterapia y farmacoterapia puede ofrecer mayores ventajas para el tratamiento, que el tratamiento estándar, especialmente en depresiones graves (62). Las ventajas a largo plazo del tratamiento combinado en pacientes depresivos graves también quedan demostradas con los trabajos de Miller y Bowers (62, 63, 64, 65). También, en los trastornos de ansiedad la utilización de psicoterapia ha reportado importante beneficios. En 2007, Gorman 42 publicó los resultados de un trabajo aleatorizado y controlado, con 172 pacientes con pánico que fueron asignados a grupos que recibieron solo imipramina, imipramina más CBT, o placebo. Los pacientes que recibieron imipramina más CBT experimentaron menos efectos adversos, por disminución de la percepción de los mismos, en comparación con aquellos que solo recibieron imipramina (66). Las Guías de Tratamiento para el Desorden de Pánico de la Asociación Americana de Psiquiatría de 2009 también recomiendan enfáticamente el uso de psicoterapia. La CBT es considerada primera línea de tratamiento, junto con los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS) y los inhibidores de la recaptación de noradrenalina y serotonina (IRNS), presentado los primeros la mayor cantidad de evidencia. Otras terapias que presentan, junto con estas, la mayor cantidad de trabajos controlados aleatorizados que demostraron alta eficacia en el pánico, son los antidepresivos tricíclicos (los cuales presentan una alta incidencia de efectos adversos, con alto riesgo de efectos cardiovasculares y anticolinérgicos) y algunas benzodiazepinas (principalmente alprazolam y, en segundo lugar, clonacepam, entre otras). Estas últimas si bien presentan la ventaja de una respuesta más rápida, tienen como inconvenientes la sedación (con el riesgo que implica usar maquinaria), las alteraciones cognitivas, el síndrome de abstinencia y la imposibilidad de utilizarlas como monoterapia, cuando existe comorbilidad con trastorno del estado de ánimo o adicción, aún existen pocos trabajos que demuestren su eficacia a largo plazo. La psicoterapia psicodinámica focalizada en el pánico también demostró ser eficaz en un trabajo controlado aleatorizado. Si bien para el tratamiento inicial no exis- SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos ten suficientes evidencias de la superioridad de un tratamiento sobre otro, ni que el tratamiento combinado de farmacoterapia con psicoterapia haya reportado mayor eficacia, esta última sí es recomendada para los pacientes en los que no se obtiene respuesta con la monoterapia inicial. Además, resulta conveniente señalar que el agregado de un tratamiento psicosocial a la farmacoterapia, tanto en el inicio como en algún punto del tratamiento más tardío, puede reducir las recaídas cuando la farmacoterapia es retirada (67). Con respecto a las normativas para el tratamiento del trastorno obsesivo compulsivo (TOC), tanto la CBT como los IRSS son estrategias terapéuticas recomendadas en las Guías de Tratamiento de la Asociación Americana de Psiquiatría de 2007. Sin embargo, la elección de las estrategias más apropiadas, dependerá de factores como la naturaleza y la gravedad de los síntomas, las comorbilidades psiquiátricas y médicas con sus respectivos tratamientos, la disponibilidad de CBT, la historia personal y las preferencias del paciente. Inicialmente, la CBT es recomendada para pacientes que no se encuentren gravemente deprimidos y/o ansiosos como para cooperar con esta modalidad de tratamiento, o que prefieran no recibir farmacoterapia. Sin embargo, en los pacientes que no estén dispuestos a colaborar con la CBT, y que previamente hayan tenido buena respuesta a los fármacos, o que prefieran ser tratados solo con farmacoterapia, los IRSS son la opción recomendada. El tratamiento combinado deber ser considerado en pacientes con inadecuada respuesta a la monoterapia, con comorbilidades psiquiátricas en las cuales los IRSS resultan efectivos, y en aquellos que deseen limitar el tiempo de tratamiento con IRSS, ya que estudios de seguimiento no contro- lados sugieren que la CBT podría retrasar o atenuar las recaídas cuando se suspende el tratamiento con IRSS. El tratamiento con farmacoterapia solamente también debe considerarse en aquellos pacientes con TOC grave, buscando que la medicación disminuya la gravedad de los síntomas, lo suficiente para permitir al paciente comenzar con el tratamiento combinado con psicoterapia (18). Las Guías Prácticas para el Tratamiento de Pacientes con Estrés Agudo y Estrés Postraumático (TEPT) de la Asociación Americana de Psiquiatría (marzo de 2009) sugieren a la psicoterapia como mecanismo estandarizado para el tratamiento de estos trastornos. Mientras que estudios recientes demostraron la eficacia de la psicoterapia en el tratamiento de excombatientes, el tratamiento combinado con farmacoterapia manifestó una mayor disminución de la sintomatología del TEPT en sobrevivientes a una injuria aguda. Con excepción del prazosín, no existe evidencia significativa respecto de la utilización de farmacoterapia en el TEPT presente en excombatientes. Incluso algunos estudios sugieren que los IRSS no son recomendados sin un nivel de confidencia previa en esta población particular. En este terreno, donde los estudios epidemiológicos demuestran un creciente aumento en el número de casos, y donde todavía se precisa una mayor cantidad de estudios clínicos que permitan estandarizar las medidas de éxito de un tratamiento, resulta central comprender la importancia de la utilización de psicoterapias que puedan ser potenciadas por nuevos fármacos u otras formas de intervención (69). Basado en diferentes trabajos, Gahemi postula que existe una desconexión básica entre la mejoría sintomática y funcional en EDITORIAL SCIENS 43 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas muchos pacientes con trastornos del estado de ánimo. En este sentido, se debe considerar la importancia de las intervenciones psicosociales para los trastornos del estado de ánimo, ya que frecuentemente la farmacoterapia produce mejoría sintomática pero no recuperación funcional. Frecuentemente -refiere el autor- los pacientes no retornan a su nivel previo de trabajo, estudio y/o relaciones interpersonales, y presentan solo una remisión parcial. El agregado irracional de medicación, con la posible potenciación de efectos adversos, solo empeora la calidad de vida; mientras que la psicoterapia y las intervenciones psicosociales facilitan una mejor recuperación funcional, y en los pacientes internados facilitan las externaciones. Por otro lado, en la actualidad se discute la eficacia del tratamiento antidepresivo a largo plazo. La Guía de Tratamiento para los Desórdenes Psiquiátricos de la Asociación Americana de Psiquiatría (Compendium 2006), advierte que interpretar los datos de la eficacia sobre los trabajos clínicos de la farmacoterapia para depresión mayor puede ser complicado, ya que entre otros factores, los datos frecuentemente son por eficacia de prueba a corto plazo (6-12 semanas), las cuales no revelan si los tratamientos son efectivos en el mediano o en el largo plazo. También Gahemi, en su Guía de Tratamiento para los Desórdenes Anímicos (2008), menciona que la eficacia de los tratamientos antidepresivos a largo plazo es menos establecida que la eficacia a corto plazo. Fue publicado un metaanálisis sobre 10 trabajos de tratamiento a largo plazo con nuevos antidepresivos que avalan su eficacia. Sin embargo, la mayoría de estos estudios (con IRRS y otros nuevos antidepresivos) tienen solo un año de duración. Últimamente algunos trabajos sugieren 44 una falta de beneficio a largo plazo con antidepresivos. En un estudio realizado en Italia, 80 pacientes fueron transferidos, aleatoriamente, del tratamiento con antidepresivos a CBT, con un seguimiento de 4 a 10 años; los resultados indicaron que aquellos que continuaron con el tratamiento antidepresivo empeoraron más que los que cambiaron a la CBT (26, 53). De esta manera, a diferencia de lo que ocurre con los trabajos que avalan el uso de la psicoterapia, existen pocas evidencias sobre los efectos duraderos de la terapia antidepresiva que brinde protección contra las recurrencias. Un trabajo realizado por de Rubeis et al. comparó los resultados de la CBT con los obtenidos con medicación antidepresiva (ADM) en el tratamiento de pacientes depresivos. En esta investigación, 240 pacientes gravemente depresivos fueron asignados aleatoriamente a ADM (n = 120) CBT (n = 60) y placebo (n = 60). El grupo ADM fue tratado con paroxetina (más litio o desipramina, según la necesidad). Más allá de lo criticable de la combinación por el potencial síndrome serotonérgico y/o interacciones a nivel del citocromo P450 que puede acarrear, las deducciones que se extraen son interesantes. En este estudio se demostró que en las primeras 8 semanas, en las cuales los resultados fueron comparados contra placebo, tanto el grupo con CBT como el que recibió ADM superaron al placebo. En las siguientes 8 semanas, período en que no se continuó con placebo, tanto el grupo con ADM como el tratado con CBT cumplieron con los criterios de respuesta sin diferencia significativa entre ambos, con aproximadamente un 58 % de pacientes “respondedores” en cada uno a las 16 semanas (57.5 para ADM contra 58,3 para CBT). En una segunda fase se demuestran los SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos resultados de la continuación del estudio durante un año. Para esto los pacientes que respondieron con ADM a 16 semanas, fueron asignados aleatoriamente a ADM o placebo, mientras que los que respondieron a CBT, quedaron solamente con sesiones de refuerzo (booster), de tres sesiones al año, con un máximo de una por mes. Los resultados revelaron que el 76 % de los tratados con placebo tuvieron recaídas, contra el 31 % que recibieron refuerzo con CBT. Los pacientes que continuaron con ADM también obtuvieron mejores resultados que los que continuaron con placebo con un 47 % de recaída. Después de la fase de continuación, a los pacientes con ADM que no recayeron se les discontinuó la medicación. De ellos, el 54 % presentó recurrencia (es decir, un nuevo episodio) comparados con sólo 17 % de pacientes con CBT. Estos hallazgos son consistentes con estudios previos, e indican que la CBT tiene un efecto duradero que no se obtiene con la medicación antidepresiva (70). Estos datos clínicos tendrían algún sustrato biológico, como se explicará a continuación. Datos neurobiológicos En un artículo reciente publicado en Nature Reviews Neuroscience, de Rubeis refiere que, mientras que la CBT y la ADM posiblemente provoquen modificaciones neuronales similares capaces de disminuir la signosintomatología relacionada con la depresión, algunos efectos duraderos de la CBT pueden deberse a mecanismos que normalmente no son modulados en el mismo sentido por la ADM (27). Según mencionamos, en la fisiopatología de los trastornos depresivos y de ansiedad, diferentes porciones de la corteza prefrontal, la amígdala y el hipocampo, entre otras áreas, desempeñarían un papel central (13, 27, 38). En el trabajo mencionado de Rubeis demostró, mediante estudios neuroimagenológicos, que la terapia conductual, que incluyó lo cognitivo conductual (CBT), opera por aumentar (bolstering) la función de la CPF, y facilitar los mecanismos de extinción; mientras que los antidepresivos, muchos de los cuales tienen eficacia demostrada tanto en los trastornos depresivos como en los de ansiedad, actúan más directamente sobre el hipocampo y la amígdala (27). En cambio, las benzodiazepinas, que son utilizadas principalmente en los trastornos de ansiedad, tienen un importante efecto amigdalino. Los trabajos del Premio Nobel Eric Kandel explican en gran medida el accionar de las diferentes terapias. Según se señaló en la primera parte de este trabajo, los sistemas neurales que almacenan recuerdos inconscientes, implícitos, con carga emotiva, son diferentes de los que generan los recuerdos de sentimientos conscientes y explícitos. Así, mientras la lesión de la amígdala podría desempeñar un papel fundamental en ciertos tipos de memoria implícita (no declarativa), e intervenir en los recuerdos vinculados con el temor (sin afectar la memoria explícita), las lesiones del hipocampo, el parahipocampo y/o las cortezas de asociación producirían una alteración clara de la memoria declarativa, consciente. En una de sus últimas obras, Kandel postula que el temor aprendido es un componente crucial del pánico, del trastorno por estrés postraumático (TEPT), de las fobias y de otras formas de ansiedad (16). A través del condicionamiento clásico se puede comprender el temor aprendido. Este le enseña a un animal a asociar dos estímulos, uno inocuo (como un sonido) y otro lo suficientemente intenso como para generar temor instintivo, por ejemplo, como una descarga eléctrica. EDITORIAL SCIENS 45 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Si bien el sonido solo no suscita respuesta, cuando se aplican los dos estímulos juntos, reiteradamente, el animal aprende a asociarlos, ya que el sonido anuncia la descarga eléctrica. Una vez que se hace esta asociación, el sonido solo puede generar la respuesta de temor. Tanto en los roedores como en los humanos, el temor innato y el aprendido discurren por un circuito neural cuyo centro es la amígdala. La información relativa al sonido y a la descarga son conducidas por vías distintas. Así, el sonido pasará de la cóclea al tálamo, y a partir de allí seguirá por dos vías, una directa, que llega al núcleo lateral de la amígdala, y otra indirecta, que primero pasa por la corteza auditiva. Finalmente, las dos vías que trasmiten información sobre el sonido terminan en las neuronas piramidales del núcleo lateral amigdalino (16). Este circuiterío permite comprender los siguientes dos hechos. Por un lado, que la existencia de dos vías separadas, una que pasa por la corteza y la otra que la evita, determinará que la eva- FIGURA 2 Temor aprendido El condicionamiento clásico enseña a un animal a asociar dos estímulos: EC (sonido) con el ENC (descarga eléctrica) que genera temor instintivo. El temor aprendido refuerza las vías talámicas directa (más rápida), e indirecta (más lenta), y las conexiones sinápticas de la amígdala, a través de mecanismos de LTP e incrementa la respuesta al mismo, y es un componente crucial TP, PTSD, de las fobias y de otras formas de ansiedad. Kandel observó que las células piramidales del NLA utilizan, como transmisor del GLU, el PLG (péptido liberador de gastrina). Este es un NT excitatorio que será liberado sobre interneuronas gabaérgicas inhibitorias. Se establece, así, un circuito de retroalimentación negativa. En ratones modificados genéticamente sin receptores del PLG, se interrumpe, y se observa un aumento del LTP en el NLA, con un recuerdo significativamente intensificado y persistente del temor aprendido, y un incremento descontrolado del mismo, mientras que el temor innato no se modificó (Kandel, 2007). Tomado de Alvano SA. Avatares de la clínica. 2004. 46 SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos luación inconsciente de un estímulo que causa temor preceda a la evaluación consciente. De esta manera, la vías talámicas directa (más rápida), y la indirecta (más lenta), permiten entender cómo la información puede llegar a la amígdala y generar una respuesta somática antes de que tomemos conciencia de lo que ha ocurrido y nos demos cuenta de que tenemos miedo, como ya se ha expuesto en la primera parte de este trabajo (12, 16). El otro hecho observado es que el temor aprendido refuerza las vías correspondientes y las conexiones sinápticas de la amígdala, a través de mecanismos de potenciación a largo plazo (LTP), incrementando así la respuesta. Kandel, al investigar los mecanismos capaces de controlar este tipo de temor, observó que las células piramidales del núcleo lateral utilizan un neurotransmisor peptídico, denominado péptido liberador de gastrina. Al igual que el glutamato producido por estas neuronas, este péptido es un neurotransmisor excitatorio, que será liberado sobre interneuronas gabaérgicas inhibitorias, que poseen receptores para él, y son células blanco del núcleo lateral amigdalino. Estas, a su vez, se conectan nuevamente con las células piramidales. Se establece, así, un circuito de retroalimentación negativa: una neurona excita una interneurona inhibitoria, que, a su vez, inhibe a la neurona que la excitó (16). Con el fin de investigar si a través de este circuito se podía controlar el temor, Kandel utilizó ratones modificados genéticamente en los que se habían eliminado los receptores del péptido liberador de gastrina, por lo que el circuito de retroalimentación inhibitorio estaba interrumpido. En estos ratones se observó una mayor excitación que, a su vez, provocaba un incremento descontrolado del temor. El mecanismo en juego era un aumento de la potenciación a largo plazo (LTP) en el núcleo lateral, con un recuerdo significativamente intensificado y persistente del temor aprendido, mientras que el temor innato no se modificó. Una vez demostrado esto, el mismo grupo de investigadores trabajó sobre el sentimiento opuesto al temor, la sensación de seguridad. Para esto provocaron una disociación entre el estímulo condicionado (sonido), y el estímulo no condicionado (descarga eléctrica), y observaron que cuando estos dos estímulos eran separados los ratones dejaban de actuar defensivamente. El mecanismo que en este caso había entrado en juego era el opuesto al LTP, denominado depresión a largo plazo (LTD), hecho que sugiere que la señal hacia la amígdala se había reducido notablemente (16). Como ya se señaló, la amígdala no es la única área implicada en el miedo condicionado, ya que cuando recibe un estímulo emocional, su respuesta es regulada tanto por la CPF medial (CPFm), como por el hipocampo. El hipocampo está involucrado en el procesamiento de la situación o el contexto que despierta miedo y brinda, así, la información que determina una respuesta diferente según si la situación de miedo es real o imaginaria. La CPFm, por su parte, es central en regular el grado por el cual la amígdala expresa la respuesta al miedo. De esta manera, la CPFm ajusta la reacción de miedo según el cambio ambiental, e interviene también en su extinción (38). La extinción es el proceso por el cual un estímulo condicionado pierde su propiedad de despertar miedo cuando no predice un daño durante un largo período. Se trata así de un nuevo aprendizaje durante el cual un animal comienza a aprender que el estímu- EDITORIAL SCIENS 47 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas lo no condicionado ya no sigue más al estímulo condicionado. De esta manera, si no hay un reforzador de la memoria, interno o externo, esta tiende a la extinción (12). Factores genéticos o del entorno pueden afectar a cualquiera de las tres áreas, y a la interacción entre ellas; quedan las variaciones individuales, y las alteraciones en el procesamiento de la información, que pueden llevar a los síntomas observados en los diferentes trastornos de ansiedad. Por ejemplo, diferentes trastornos de ansiedad fueron asociados con un aumento de la actividad de la amígdala y una reducción de la neurogénesis hipocampal (hecho que fue relacionado con una respuesta más rápida al miedo aprendido). Por su parte, la disminución del tamaño del hipocampo fue vinculada con la predisposición a sufrir un TEPT. También la inhabilidad de la CPFm en regular la respuesta amigdalina puede facilitar la aparición de cuadros de ansiedad (12, 38). Por su parte, la “fatalidad”, observable durante los cuadros depresivos, sería el resultado de la incapacidad de modificar la visión negativa que han dejado vivencias previas adversas. Como ya se dijo, Beck postuló que el estado de ánimo depresivo es una consecuencia de la alteración cognitiva que describió en una tríada (ver “Anomaliades neuroanatómicas y fisiológicas...”). Así, la disminución de la neurogénesis hipocampal, ya descripta, podría estar relacionada, entonces, con esta visión fatídica. El incremento de la actividad amigdalina guarda también relación con los aumentos en el “pensamiento negativo repetitivo”. Estos descubrimientos podrían explicar el accionar de diferentes terapéuticas, entendiéndose por un lado algunos de los mecanismos a través de los cuales los moduladores gabaérgicos, como las ben48 zodiazepinas, ejercen un efecto ansiolítico (16). Por otro lado, permite comprender cómo los antidepresivos, por su parte, actuarían al facilitar cambios plásticos a mediano y largo plazo, que están bien demostrados principalmente a nivel hipocampal, y que favorecen el armado de nuevos engramas de memoria, capaces de evitar las asociaciones facilitadoras del temor aprendido (12). Finalmente, estos hallazgos permiten que se comience a deducir el efecto de ciertas psicoterapias sobre estos mecanismos de aprendizaje y memoria. Por ejemplo, se puede provocar una extinción del temor aprendido, logrado por los mecanismos de condicionamiento, a través de la presentación repetida del estímulo condicionado (sonido), sin que sea seguido del estímulo no condicionado (descarga eléctrica), como ya se señaló más arriba. También la evocación, a través de los mecanismos de reconsolidación de la memoria, puede ayudar a la reinterpretación y la contextualización de los hechos, según se verá más abajo. Los distintos tratamientos farmacológicos y psicoterapéuticos terminarían en el mismo estado final común, con la normalización fisiológica y neuroplástica de las áreas involucradas. Sin embargo, determinadas diferencias en su accionar serían cruciales para comprender por qué la CBT produce un mayor efecto sostenido en el tiempo que los antidepresivos, y éstos que las benzodiazepinas. Parecería que la modulación plástica sobre los mecanismos más complejos de aprendizaje y memoria, más que los simples cambios fisiológicos, sería directamente proporcional a la duración sostenida del efecto. Por su parte, los circuitos y mecanismos modulados tampoco tendrían la misma preponderancia en los diferentes tipos de terapias. Si bien en este sentido no se SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos puede trazar una división estricta, ya que diferentes áreas y procesos estarían involucrados en distintas clases de psicoterapias. La CBT es menos dependiente de la toma de conciencia, e involucra principalmente el aprendizaje implícito, los mecanismos de extinción y los sistemas neurales implicados en estos procesos. Por su parte, en la terapia psicoanalítica, que presenta menor cantidad de trabajos clínicos, desempeñarían un papel central la memoria de trabajo, la memoria declarativa (especialmente la episódica), los procesos de reconsolidación, y las áreas y los circuitos relacionados, aunque en este tipo de psicoterapia también se modificaría, aunque más lentamente, el aprendizaje implícito. Como ya se dijo, el paciente depresivo presenta disminuida la función de la CPF con una reactividad amigdalina aumentada. En el trabajo publicado en Nature Reviews Neuroscience, de Rubeis demostró, mediante estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) y de imágenes por resonancia magnética funcional (fMRI), que la CBT opera por aumentar la función de la FIGURA 3 La hiperactividad de la amígdala ↓ la función o la eficiencia de la CPF. CPF, y provoca un efecto top down que disminuye la actividad amigdalina. Por su parte, la medicación antidepresiva opera más directamente al disminuir la actividad de la amígdala y, en el hipocampo, al provocar un efecto botom up (27). De esta manera, ambos tipos de tratamiento conducen a la normalización de funciones corticolímbicas. Sin embargo, el efecto duradero de la CBT se debería a su actividad sobre la CPF, a través de la cual se facilitan los mecanismos de extinción, al conformar un “modelo cognitivo” capaz de corregir el pensamiento maladaptativo (lo cual requiere la operación activa de la CPF), y construir nuevos habilidades (skills). Estos hechos determinan la importancia de prestar atención a la evolución temporal de los aspectos cognitivos y emocionales, no solo durante las etapas iniciales del tratamiento, sino también en el largo plazo. Controlar cognitivamente las reacciones emocionales prepotentes que generan los aspectos negativos de la sintomatología depresiva a largo plazo, ayuda a “acomodar las creencias y los sentimientos a nuevas evidencias”, con efectos largamente duraderos. Según lo mencionado, el hecho de que la CPF subgenual (corteza cingulada anterior –CCA-: área 24 de Brodmann, y CPF orbitomedial –CPFOM-), que habitualmente, a través de vías inhibitorias, atenúa o frena (dampening) la actividad amigdalina, presente una actividad disminuida, puede predecir una buena respuesta a CBT. Por su parte, una actividad aumentada de la misma puede predecir una mejor respuesta a la medicación antidepresiva. También los pacientes adultos que reportan trauma en edades tempranas de la vida responden mejor a CBT. En el futuro, determinados endofenotipos podrían ser herramientas de valor pronóstico en la selección de CBT o de medicación EDITORIAL SCIENS 49 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas antidepresiva (27). Si bien para la terapia psicoanalítica la cantidad de trabajos básicos y clínicos es escasa, el hecho de que requiera, entre otras condiciones, de la toma de conciencia, y que trabaje facilitando los mecanismos de evocación, ha permitido hipotetizar sobre los sustratos biológicos que podrían estar en juego. Prestigiosos neurocientíficos como Joseph LeDoux, Eric Kandel, Patricia Goldman Rakic y Michael Gazzaniga, han relacionado, por lo menos en parte, la toma de conciencia con la memoria de trabajo o working memory (WM). Este tipo de memoria se encuentra afectada en pacientes depresivos graves (27). Más allá de la definición práctica de este tipo de memoria, como una memoria de corto plazo crucial para planificar y ejecutar, la misma abarcaría mecanismos complejos, que requieren de la coordinación de información sincronizada a través de diferentes regiones cerebrales (13). Alan Baddeley, quien en 1986 desarrolló la idea de WM, sugirió que este tipo de memoria integra momento a momento las percepciones a través del tiempo, las ensaya, y las combina con la información guardada sobre la experiencia, las acciones y los conocimientos pasados (15). De esta manera, la WM puede procesar información de diversas fuentes, permitiendo que la información sea comparada, contrastada, integrada, y cognitivamente utilizada para las funciones ejecutivas. Para lograr estas operaciones mentales, la WM debe permitir guardar la información temporariamente. En consecuencia, esta memoria es crucial para muchos aspectos, aparentemente simples, de la vida cotidiana, como llevar adelante una conversación, añadir una lista de números, o conducir un automóvil, así como para otras actividades 50 notablemente más complejas (13, 20). Diferentes áreas de la CPF intervienen en WM. La parte de la CPFm correspondiente a la CCA fue involucrada en las funciones ejecutivas; en cambio la CPF ventral –CPFV– especialmente la COF interviene en la WM brindando la información emocional. Pero es la CPF lateral –CPFL–, filogenéticamente más nueva, ya que solamente está presente en los primates, la mayor región implicada en la WM. Su desarrollo confiere una característica única a la cognición de los animales superiores, ya que permite la integración con diferentes funciones envueltas en áreas mediales y ventrales. Por ejemplo, animales inferiores, como las ratas, pueden emplear almacenamientos temporarios, especialmente sobre información emocionalmente relevante, y también pueden focalizar la atención en determinados estímulos, pero están más limitados que los primates para categorizar el mundo, discriminar entre diferentes estímulos y eventos, relacionar o asociar una cosa con otra on line, y usar el resultado de ese análisis cognitivo para guiar la resolución del problema y la decisión que conviene tomar (13). La idea de que el lenguaje embellece la WM, y hace la conciencia humana única, tiene alguna relación con la noción de Michael Gazzaniga, quien fue el tutor de la tesis doctoral de LeDoux, y autor del libro El pasado de la mente. La esencia de la teoría interpretativa de Gazzaniga es que nuestro conocimiento consciente de quiénes somos depende de la interpretación lingüística que hacemos de nuestras experiencias previas. Hecho que está relacionado con la noción de una narrativa o conciencia construida de sí mismo. De esta manera, la emoción desempeña un importante papel en la teoría de la conciencia de Gazzaniga y, a su vez, la conciencia, en la SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos forma de WM, está fuertemente implicada en el procesamiento emocional, especialmente en la toma de conciencia o en los sentimientos (13, 72). La memoria episódica o autobiográfica, que forma parte de la memoria explícita o declarativa, junto con la memoria semántica, también está íntimamente relacionada con la toma de conciencia de sí mismo, la WM y la CPF (12, 13, 20). Como ya se dijo, la memoria declarativa, consciente, se altera claramente con las lesiones del hipocampo, el parahipocampo y/o las cortezas de asociación. Dentro de estas últimas, el daño de la CPF en humanos provoca una alteración clara de la recuperación consciente de la memoria episódica, además de la de otras memorias de largo plazo. La CPF es activada durante la recuperación de la memoria episódica e interviene junto con el hipocampo y el parahipocampo en su formación (12, 13, 20). Estos hallazgos sugieren que, para tener una memoria explícita consciente, además de no tener dañadas las áreas involucradas, se requiere de dos condiciones: 1- se debe haber sido consciente de la información en el momento de la experiencia original; lo cual significa que la experiencia ha sido representada en la WM en el momento que esta ocurrió, y 2- durante la recuperación se debe transferir la información del circuito cortical almacenado a la WM (13, 15). A su vez, la evocación de un recuerdo consolidado puede hacer que este vuelva a un estado lábil, similar al de la memoria a corto plazo, en el cual pueda ser modificado, robustecido, cambiado e, incluso, hasta borrado. Una vez que se produce la evocación, dos procesos compiten entre sí, tendiendo a la extinción, y a la reconsolidación, proceso por el cual se reformula, de alguna manera, la memoria. De esta manera, el recuer- do será actualizado, y re-armado, antes de que se vuelva a almacenar. Un dato interesante, desde el punto de vista terapéutico, es que algunos trabajos sostienen que la evocación de un recuerdo consolidado puede volver a un estado de labilidad, capaz de ser re–armado, especialmente si las personas están en estado de vigilia. Esto podría tener alguna relación con las observaciones previamente realizadas por Freud, sobre la ineficacia de la hipnosis (12). Kandel, al retomar los trabajos previos de Patricia Golman Rakic, da una explicación de cómo las memorias y los pensamientos preconscientes e inconscientes pueden volverse conscientes. Este autor menciona que los principales aspectos de la WM están representados en la corteza de asociación prefrontal y que el recuerdo de alguna información explícita de memoria, el llamado de preconsciente a consciente, requiere de la WM. El autor refiere que, en determinados tipos de condicionamientos (como en el condicionamiento de traza, que es una variable del condicionamiento clásico, antes mencionado) el estímulo no condicionado puede activar la WM en la CPF dorsolateral –CPFDL- y de este modo actuar, frecuentemente junto con el hipocampo, para reproducir dentro de la conciencia, a través de un proceso asociativo, aspectos de la memoria procedimental (inconsciente). El autor refiere, tal como lo sugería Solms, que la CPF puede estar relacionada con la coordinación de las funciones capaces de ser moduladas por el psicoanálisis (15, 16). Conclusiones Como ya se ha expresado, los circuitos y mecanismos modulados no tendrían la misma preponderancia en los diferentes tipos de terapias. La CBT es menos depen- EDITORIAL SCIENS 51 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas diente de la toma de conciencia, e involucrar principalmente el aprendizaje implícito, los mecanismos de extinción y los sistemas neurales implicados en estos procesos. Esta terapia opera por aumentar la función de la CPF, principalmente subgenual, y provoca un efecto top down, que disminuye la actividad amigdalina. Por su parte, la medicación actúa principalmente a nivel subcortical, y genera un efecto botom up. Los antidepresivos con eficacia demostrada en los trastornos depresivos, y muchos de ellos también en los desórdenes de ansiedad, actúan más directamente al disminuir la actividad de la amígdala, y a nivel hipocampal, así como las benzodiazepinas con eficacia demostrada en los trastornos de ansiedad, modulan principalmente la descarga amigdalina. De esta manera, los diferentes tipos de tratamiento terminan con la normalización de funciones corticolímbicas. Sin embargo, los distintos modos de accionar determinarían las diferencias en el comienzo y en la duración de acción, según lo demuestran distintos trabajos clínicos. Así, la CBT tiene un efecto más prolongado que la medicación antidepresiva, y esta que las benzodiazepianas, hechos que serían inversamente proporcionales al comienzo de acción. Por su parte, en la terapia psicoanalítica, que presenta menor cantidad de trabajos básicos y clínicos, desempeñarían un papel central la working memory, la memoria declarativa (especialmente la episódica), los procesos de reconsolidación, y las áreas y los circuitos relacionados con los mismos, aunque en este tipo de psicoterapia también se modificaría, aunque más lentamente, el aprendizaje implícito. Las terapias que requieren del entendimiento consciente para alcanzar el efecto terapéutico requieren de modo preponde- 52 rante la función de la working memory y, por ende, del área más desarrollada filogenéticamente: la CPFL. Si bien esta es la principal zona involucrada con la WM, en menor proporción, en este tipo de memoria, también intervienen la CPFm y la CPFV. Parecería, entonces, que la modulación plástica sobre los mecanismos más complejos de aprendizaje y memoria, más que los simples cambios fisiológicos, sería directamente proporcional a la duración sostenida del efecto. Si bien la CPFL, filogenéticamente más nueva, puede modular la CPFOF, filogenéticamente más vieja, y esta inhibir a la amígdala, la ausencia de conexión directa de la CPFL con la amígdala puede estar relacionado con el mayor retardo en el tiempo requerido para alcanzar el efecto terapéutico, que tiene la terapia psicoanalítica. Sobre todo en los trastornos de ansiedad donde la extinción del temor aprendido desempeña un papel central. De esta manera, mientras que la medicación permite un rápida respuesta signosintomatológica, hecho fundamental cuando la necesidad de mejoría es imperativa, la psicoterapia provee un efecto más duradero. Pero, es con el tratamiento combinado, que se logra un grado más alto de remisión, de restablecimiento funcional, una mejor compliance, y un menor número de recaídas y recurrencias, a mediano y largo plazo. Así, mientras el agregado de medicación a los pacientes refractarios, o que quedan con síntomas residuales, no siempre cuenta con estudios que avalen su utilización, esto es que demuestren que la polifarmacia es más efectiva que la monoterapia, sin producir interacciones riesgosas, ni potenciar efectos adversos que alteren la calidad de vida del paciente, diferentes trabajos con- SA Alvano, MC Moncaut, LM Zieher // Farmacoterapia y psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depresivos: aspectos neurobiológicos y resultados clínicos trolados aleatorizados avalan las ventajas del agregado de una psicoterapia. Hecho que según los datos actuales se debe considerar dentro del uso racional de la terapéutica. Referencias bibliográficas 1. Brent D et al. Switching to another SSRI or to Venlafaxine with or without cognitive behavioural therapy for adolescents with SSRI-resistant depression. JAMA, 2008; 299:8 901-913. 2. DeRubeis RJ, Gelfand LA, Tang TZ, Simons AD. 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EDITORIAL SCIENS 57 58 3 Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática Luis María Zieher Resumen El desarrollo de nuevos antidepresivos que pueden mejorar el perfil de los actualmente en uso que actúan por mecanismos monoaminérgicos tropieza con una serie de dificultades. En primer término, de destacar la falta de modelos experimentales (animales) específicos ya que los existentes se muestran activos tanto en depresión como en ansiedad por lo que no resultan específicos. Esto se correlaciona con las actuales discusiones sobre la verdadera ubicación de la depresión mayor en los manuales de clasificación diagnóstica ya que la depresión ¨pura¨ no alcanza al tercio de los pacientes que presentan este síndrome y el 70 % restante resultan ser comórbidas, en particular con la ansiedad, por lo que la depresión con ansiedad pasa a ser un cuadro nosológico con estatuto propio. Los antidepresivos son cinco veces más efectivos en la depresión sin ansiedad. La investigación clínica de los fármacos sintetizados y evaluados en modelos animales es también dificultosa en la depresión, ya que muchos países y organismos regulatorios no permiten el uso de placebos y estos tienen una alta efectividad debido a que los fármacos activos aprobados y con larga experiencia terapéutica incrementan un 20-25 % la efectividad de los placebos. Otra limitación en la investigación clínica es la corta duración de los ensayos (6 a 8 semanas) que resultan autorizados. Se resumen los centros emocionales del cerebro vinculados con la depresión y sus modificaciones en imagenología funcional, así como las principales líneas de desarrollo de fármacos por fuera de los mecanismos monoaminérgicos de los empleados actualmente. La depresión es una enfermedad crónica, recurrente, que afecta hasta el 20 % de la población en el mundo (1,2). Es una de las 10 causas más frecuentes de morbi-mortalidad, según la OMS. Se registra un 40-50 % de heredabilidad, pero no se conocen genes específicos que estén involucrados, y, por ende, resulta problemático identificar los factores ambientales que, al interactuar con genes (no identificados) desencadenan y sostienen la afección. El 50-60 % del riesgo no es genético, y se postula que el trauma infantil temprano, el estrés emocional, las enfermedades físicas o las infecciones virales podrían estar vinculados (3,4). Más que una enfermedad es un síndrome, por lo cual la compilación de síntomas EDITORIAL SCIENS 59 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas es muy variable, según los manuales diagnósticos y la interpretación de los profesionales, al igual que su curso y la respuesta a los tratamientos disponibles, lo que indica que la depresión incluye numerosos estados mórbidos de distinta etiología y, posiblemente, diferente patofisiología (5). Una complicación auxiliar es la falta de pruebas diagnósticas de buena fe, fuera de la compilación de los síntomas y el conocimiento limitado de las regiones cerebrales y los circuitos involucrados. Dada la heterogeneidad de la afección, diferentes partes del cerebro podrían estar involucradas en distintos individuos, pero se conocen áreas cerebrales relacionadas con los diversos síntomas. En estudios con animales, el hipocampo y las regiones frontales del cerebro fueron las más estudiadas y se asocian con las anormalidades cognitivas presentes en muchos pacientes. La amígdala, muy estudiada en la asociación de los estímulos aversivos o gratificantes con las claves ambientales, fue asociado, al igual que los circuitos cerebrales de recompensa (neuronas dopaminérgicas del ATV y sus targets, en particular el NAc) por la prevalencia de la anhedonia (disminución del interés y la capacidad de experimentar sensaciones placenteras), la motivación disminuida y el descenso de los niveles de energía. El hipotálamo se vincula con las anormalidades del apetito, el sueño, las disfunciones sexuales, y de los ritmos circadianos (6). Los antidepresivos (AD) en uso actúan sobre la transmisión monoaminérgica (7) (DA, 5-HT, NA, A o histamina). Lo importante o peculiar de la depresión es que, si bien no hay una etiología o una patofisiología claramente definidas, existen buenos tratamientos y la mayor parte de los pacientes responden con los tratamientos óptimos, como los AD asociados con psicoterapia y, 60 para los casos más graves, las terapias somáticas (no farmacológicas ni psicoterápicas) como las electroconvulsivas (ECT) y algunas otras bajo investigación, como la estimulación magnética transcraneal y la estimulación cerebral profunda de una región de la corteza cingulada que muestra funcionamiento anormal en los estudios imagenológicos de los pacientes depresivos (15). Sin embargo, estos tratamientos no son aconsejables ya que sus riesgos y beneficios no están adecuadamente sustentados en ensayos clínicos controlados. Las terapias en uso incrementan la actividad de los sistemas noradrenérgicos o serotonérgicos del cerebro, pero al necesitarse de 2 a 6 semanas de latencia para que los efectos se manifiesten, los cambios inducidos por estas drogas que redundan en el efecto antidepresivo no son aún claros. Si bien las drogas o los tratamientos son buenos y seguros, no resultan ideales: por los efectos adversos, y el hecho de que solo 50 % de los pacientes alcanzan la remisión completa, aun con psicoterapia incluida. Se necesitan tratamientos que sean más rápidos, eficaces y seguros. Los desarrollos farmacológicos se han basado en obtener bloqueantes de captación más específicos o duales o bien más seguros. Los AD llamados atípicos (bupropion, mirtazapina, tianeptina), o no son atípicos, o modifican la transmisión noradrenérgica o serotonérgica, o bien no se está seguro de su mecanismo de acción. En cuanto a la agomelatina, recientemente lanzada, que es un agonista de receptores de la melatonina, también modifica la neurotransmisión serotonérgica o noradrenérgica. Al mismo tiempo, se ha acumulado una significativa cantidad de conocimiento sobre sistemas no aminérgicos que puden contribuir a la patofisiología de la depresión, pero LM Zieher // Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática aún no se han logrado resultados trasladables a la clínica, ya que los modelos animales con los que se estudiaron los clásicos AD, no funcionan bien para esas nuevas drogas o porque no hay medicación usada en clínica que no sea monoaminérgica, por lo que la situación no se resuelve al involucrar condiciones conflictivas o dependientes una de la otra. Además, los estudios de investigación de eficacia en fase III son extremadamente costosos (largos tratamientos en cientos o miles de pacientes) e involucran el riesgo asociado al uso de placebos, indispensables en el diseño de los estudios clínicos, aún cuando los pacientes depresivos presentan respuestas muy altas a los placebos, conduciendo a la falla de los ensayos clínicos. Por eso, las empresas no se embarcan en el estudio de drogas no monoaminérgicas o buscan que estas tengan algún efecto sobre la transmisión 5-HT o NA en algún área del cerebro, lo que aumenta la factibilidad de lograr su aprobación por las autoridades regulatorias (FDA, EMEA, etcétera). Esto finalmente lleva a que no se creen drogas con nuevos mecanismos de acción (5). Si a esto se agrega que los AD monoaminérgicos producen réditos económicos muy altos y que los eticistas, con criterios dogmáticos, no permiten usar placebos en los ensayos controlados, en muchos países, a pesar de estar adecuadamente protegidos los posibles participantes por criterios de exclusión muy estrictos en cuanto a los síntomas de ideación suicida, y la corta duración de los ensayos que es de 6 a 8 semanas, se comprende la falta de avances concretos en este sentido. La falta de modelos animales equiparables (no se conocen con precisión los factores genéticos y ambientales que la producen) ha llevado a la búsqueda de modelos que consideran el estrés agudo o crónico. Pero la relación entre estrés y depresión es controversial: el estrés solo no produce per se depresión en la mayoría de los individuos normales; falta una buena distinción entre depresión y ansiedad, muchos pacientes depresivos padecen de ansiedad, mientras que otros tienen emocionalidad disminuida (8). Más aún: la mayoría de los AD putativos son tan activos en depresión como en ansiedad. Por último, se han buscado a nivel molecular los mensajeros alterados en los modelos de estrés para definir los mecanismos de acción AD de las drogas monoaminérgicas, por lo que no disponemos de otras alternativas que nos permitan salir de esta situación (“corset” monoaminérgico). Modelos animales No existe un síndrome tipo depresión en roedores que recapitule o reproduzca todas las características del síndrome humano. Además, los genes que subyacen en la vulnerabilidad humana a la depresión no han sido identificados, por lo que esta no puede ser reproducida en animales (5). En general, se ha buscado criar linajes de roedores con sensibilidad aumentada a estresores o por inducir vulnerabilidad al estrés vía mutaciones aleatorias. Los modelos solo tienen validez predictiva; los gatilladores experimentales validez etiológica por un lado y, por el otro, los puntos finales (end points neuroconductuales) que permiten validar los constructos (face validity) por la apariencia o aspecto de los animales. Así, la validación etiológica de un modelo se refiere a la similitud del gatillador de eventos neuroconductuales en animales y los factores etiológicos de la depresión humana. De esta manera, los eventos traumáticos en la infancia o la adultez huma- EDITORIAL SCIENS 61 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas nas (estrés) pueden desencadenar depresión, por lo que numerosos modelos de estrés en animales se han usado para gatillar eventos neuroconductuales que –necesariamente– deben medirse con técnicas de evaluación objetiva. Los modelos basados en estrés aparentan tener mayor correlación etiológica si se los compara con los modelos de lesión cerebral (bulbectomía olfatoria), los relacionados con la depleción monoaminérgica: por reserpina o por disminución de la ingesta de triptófano o la estimulación inmune por endotoxinas o citoquinas proinflamatorias. Estos tres últimos no son factores etiológicos corrientes en la depresión humana. La validez de aspecto (face) o validez nominal se refiere a la relación entre una anormalidad neuroconductual en animales, por ejemplo, la disminución de recompensa, con síntomas parecidos en seres humanos (anhedonia) (5). La validez predictiva relaciona la habilidad de un test conductual animal para predecir la eficacia terapéutica de los tratamientos AD. La validación reversa consiste en asociar la eficacia AD de un tratamiento dado con un modelo animal que es afectado por la droga en un mismo sentido, lo que implica deducir que actúan sobre mecanismos biológicos posiblemente similares. Así, los modelos de desesperanza (despair) tienen buen valor predictivo para los efectos AD monoaminérgicos, pero su habilidad para detectar efectos AD no monoaminérgicos ha sido puesta en duda, en buena parte, porque no existen AD no monoaminérgicos aprobados para su uso en humanos. Los tests de desesperanza responden tanto a la administración aguda como subcrónica de drogas (reproduciendo de manera imperfecta lo que sucede en humanos). Modelos animales que responden a la 62 administración crónica de drogas son los modelos de estrés crónico (de baja intensidad o impredecible y el estrés psicosocial por aislamiento), la bulbectomía olfatoria y la hiponeofagia (novelty supression test) que no es selectivo para AD, ya que también responde a ansiolíticos benzodiazepínicos (BZD), por lo cual es necesario ajustar los parámetros temporales del tratamiento farmacológico para diferenciarlos. Circuitos neuronales de la emoción Las regiones frontales de la corteza y el hipocampo median aspectos cognitivos de la depresión como: • alteraciones de la memoria, • disminución de la autoestima, • falta de esperanza o de remedio (“no hay remedio”), • culpa (guilt), • ruina (doom) o predestinación a la ruina o al fracaso, • suicidabilidad, • conductas emocionales en general. El estriado (en particular el ventral o nucleus accumbens) y la amígdala son importantes en mediar respuestas emocionales a estímulos gratificantes o aversivos y con ellos se vinculan la anhedonia, la ansiedad y la motivación reducida. El hipotálamo está involucrado en los síntomas neurovegetativos de la depresión como poco o mucho sueño, poco o mucho apetito y energía, y el desinterés sexual y en otras actividades placenteras (5). Todas estas áreas están fuertemente interconectadas por circuitos paralelos, por lo que se comienza a diseñar el circuito neural de la depresión, una enfermedad de las redes de procesamiento (ver el capítulo sobre hipótesis de redes en depresión). LM Zieher // Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática Estrategias en el descubrimiento de nuevos AD (9) 1) Antagonistas CRF: el CRF, vía el receptor CRF1 en todo el sistema límbico, media efectos ansiogénicos del estrés. En cambio, por su acción en áreas discretas, los receptores CRF2 reducen conductas de ansiedad a largo plazo. Los antagonistas CRF1 reducen conductas de tipo ansiedad y condicionamiento al miedo en roedores, pero no en los ensayos AD experimentales (¿falla de modelo?). Un ensayo clínico abierto muestra que un antagonista CRF1 no peptídico reduce la depresión y los puntajes de ansiedad, pero se registraron problemas farmacocinéticos y de hepatotoxicidad. Antagonistas CRF2 son ansiolíticos y tienen alguna actividad en los modelos de desesperanza adquirida (learned helplesness) y de estrés crónico leve (chronic mild stress). Los ligandos endógenos parecen ser los péptidos de urocortina. 2) Antagonistas del receptor a vasopresina: los SSRI normalizan los niveles de vasopresina. Los antagonistas de receptores V1b muestran efecto tipo AD por mecanismos dependientes de la amígdala y se encuentran en fase de investigación clínica. Al no poseer efecto antagonista V2, no modifican el aparato cardiovascular ni poseen efectos sobre la diuresis (10). 3) GC, ¿agonistas o antagonistas?: la deleción selectiva del receptor a glucocorticoides GR2 en el cerebro anterior genera un fenotipo depresivo que se corrige con AD tricíclicos. La sobreexpresión GR2 en el cerebro anterior potencia los efectos agudos de AD y así actúan varios AD que aumentan la expresión de GR en el cerebro anterior. Un polimorfismo en el gen FKBP5 (que codifica una co-chaperona de la HSP-90, que aumenta la afinidad del GR por el cortisol) se detecta en algunos pacientes depresivos y estos responden más rápido a los AD (11). La excesiva activación del GR en el hipo- campo genera un daño en la región, pero se ha encontrado que con menores niveles de esta señal se genera un efecto tipo estrogénico neuroprotectivo (curva de respuesta en “U” invertida o de “hormesis”). Los antagonistas GR (mifepristona) o la reducción de la síntesis de corticoides, asociada con AD, mejora la depresión. La mifepristona usada en fase III ha mostrado mejorar la depresión psicótica severa, pero sólo se puede usar para el tratamiento del episodio agudo, acompañado de hipercortisolemia y en cursos de tratamiento temporal de no más de 4 días (12). Dado que la mifepristona no afecta significativamente a los receptores involucrados en el feedback negativo del eje HPA, no produce graves alteraciones en el mismo, pero sólo se recomienda como terapia de iniciación para luego continuar con los AD tradicionales. Lo mismo sucede con el uso de la metirapona, un inhibidor de la síntesis de corticoides. 4) Sistema de neurokininas: la vía de señalización de la sustancia P (SP-NK1Gq), activa la fosfolipasa C y se encuentra altamente expresada en los circuitos que procesan el miedo y la ansiedad y hay una fuerte co-localización con 5-HT/NA o sus receptores en el cerebro humano. Algunos efectos del estrés se antagonizan con bloqueantes de receptores NK1 y en animales con KO génico de SP o su receptor NK1 se desarrolla un fenotipo ansiolítico-antidepresivo. Desde 1998, Kramer (13) publica sus resultados sobre tratamientos crónicos con aprepitant, un antagonista no peptídico del receptor NK1, pero los resultados fueron discordantes y su efectividad antidepresiva resultó incierta, por lo que varias compañías farmacéuticas han discontinuado está línea de investigación. En cuanto al mecanismo de acción, que se supone completamente alejado del sistema monoaminérgico, no resulta tal, ya que luego de un EDITORIAL SCIENS 63 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas período de latencia, la administración crónica de un antagonista NK1 aumenta el firing de neuronas 5-HT (al igual que en ratas con KO génico del receptor), incrementa la neurogénesis hipocampal e induce BDNF. Todo esto lo indicaría como una buena droga en terapias diseñadas para incrementar el efecto de los AD en uso, pero no se aprueban drogas AD que pudieran asociarse con otras (add-on) si no muestran eficacia AD per se. 5) BDNF y otros factores neurotróficos: en la figura se muestra una neurona hipocampal normal y su inervación por fibras glutamatérgicas, monoaminérgicas y otros tipos neuronales. Esto resulta de la señalización normal por BDNF, cuyos genes son activados por diversos mensajeros químicos. En b, el estrés severo reduce la señalización BDNF (se reducen las arborizaciones dendríticas), en parte mediada por un exceso de GC que interfieren con los mecanismos normales de transcripción (vía CREB) que controlan la expresión del BDNF. En c, los AD aumentan la arborización dendrítica y la expresión de BDNF en estas neuronas hipocampales, en parte por activación CREB, lo que llevaría a una mejoría de algunos síntomas de la depresión. Es difícil el desarrollo de agonistas del receptor TRKB, un receptor ampliamente distribuido en tejidos centrales y periféricos, y que actúa sobre complejas cascadas de señalización, Ras-Raf-ERK, PI3K-AKT y PLC. Por ende, estas proteínas podrían resultar blancos moleculares para el desarrollo de AD pero se interponen numerosos obstáculos ¿Cuál es más importante para el efecto AD?, ¿al ser moléculas tan ubicuas, los potenciales efectos adversos se multiplican? Además, es difícil obtener moléculas pequeñas que puedan ser evaluadas. El BDNF, por otro lado, puede estar vinculado con efectos opuestos a los antes descriptos. Así, en modelos de estrés crónico y en el circuito dopaminérgico ATV-NAc, el BDNF se incrementa, por lo cual mediaría el efecto plástico del estrés (14). Otros factores neurotróficos, como el FGF, se encuentran down regulados en el hipocampo de pacientes deprimidos y es un importante regulador de la neurogénesis. Resulta difícil, con la administración sis- FIGURA 1 a Estado normal 64 b Estado depresivo c Estado con tratamiento LM Zieher // Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática témica, imitar los mecanismos neurobiológicos normales ya que los factores de crecimiento se liberan y actúan en áreas restringidas y en períodos de tiempo limitados y definidos para producir sus efectos neurotróficos. Al generarse eventos plásticos, estos factores pueden intervenir tanto en los causantes patofisiológicos que generan una enfermedad, síndrome o síntoma, como en aquellos que intervienen en el mecanismo de acción de una medicación AD o en un proceso psicoterápico. Por ende, no debe confundirse un efecto neurotrófico con un efecto AD ya que corresponden a niveles de acción diferentes; en un caso, molecular (el efecto neurotrófico) y, en otro, conductual (el efecto AD) resultante del procesamiento sistémico. Por ello, solo podrá entenderse la patofisiología de la depresión cuando se alcancen a conocer los mecanismos que vinculan lo molecular, el procesamiento sistémico y la respuesta clínica, objetivo todavía no alcanzado en la biología de sistemas y sus bases en la teoría de niveles. 6) Inhibidores de la fosfodiesterasa: el rolipram induce intensas náuseas y vómitos. Se han buscado inhibidores más selectivos de la fosfodiesterasa 4 (PDE4) que se expresa predominantemente en el SNC, pero siguen siendo las náuseas y los vómitos su principal limitación. La estimulación AMPc-CREB en el NAc puede ser depresógena. La estimulación del AMPc en la corteza frontal puede disminuir la función cognitiva en animales ancianos. Pero hay cuatro subtipos de PDE4, y alguno podría estar enriquecido en el hipocampo. Endocanabinoides y depresión Los endocanabinoides pueden desempeñar algún papel en la regulación del ánimo. Durante siglos diversas culturas en todo el mundo han usado el cannabis sativa por sus efectos euforizantes e incrementadores del estado de ánimo. Algunos estudios epidemiológicos hablan de menores casos de depresión y mayores afectos positivos entre los consumidores de marihuana y estudios de casos sostienen el efecto antidepresivo del cannabis en algunos individuos clínicamente depresivos. Dado que los efectos centrales son mediados por activación de receptores CB1 se sugiere que la facilitación de la señalización CB1 podría promover estados de ánimo positivos y, quizás, efectos antidepresivos. La señalización CB1. Los ligandos endógenos que ligan a receptores para endocanabinoides son principalmente la amandamida y el 2-araquidonoilglicerol (2-AG) que intervienen en numerosos procesos biológicos y, en particular, en la llamada “señalización retrógada” ya que se liberan como consecuencia de la activación postsináptica e inhiben la descarga del neurotransmisor. Se encuentra en todas las estructuras y los circuitos implicados en la depresión, como la PFC, el hipocampo, la amígdala, el hipotálamo y los circuitos monoaminérgicos del cerebro anterior. La deleción genética del CB1R produce un fenotipo, en ratones, similar al perfil de la depresión severa típica, con aumento de ansiedad, alteración de las conductas motivacionales, de las saliencias recompensadoras, funciones neurovegetativas y déficits cognitivos en tareas complejas (16). El uso del rimonabant, un antagonista selectivo de receptores CB1 para el tratamiento de la obesidad, generó un aumento significativo de efectos adversos, ansiedad y depresión, en los ensayos clínicos, en comparación con los tratados con placebo, lo que motivó la suspensión de su uso en Europa y EE.UU., así como en la Argentina. Niveles circulantes de endocanabinoides se encontraron disminuidos en dos pobla- EDITORIAL SCIENS 65 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas ciones independientes de sujetos con depresión mayor. Ciertos haplotipos del receptor CB1 confieren mayor vulnerabilidad a la depresión luego de eventos vitales adversos y mayor resistencia a la medicación AD. Los receptores a CB de tipo 1 incrementan la NT monoaminérgica. En el ensayo clínico STRADIVARIUS se encontró que 1 de cada 13 individuos tratados con rimonabant por obesidad, incrementó sus índices de ansiedad-depresión comparados con 1 de cada 47 individuos tratados con placebo. Esto contradice el posible papel antidepresivo del rimonabant en algunos estudios experimentales y clínicos y es avalado por la observación de que el estado de ánimo elevado (y menor depresión) por consumo a corto plazo de cannabis es bloqueado por rimonabant (17). Los datos corrientes en este sentido se limitan al incremento de la señalización por anandamida (AEA) de los inhibidores de la FAAH. Recientemente se desarrolló un compuesto, el JZL-184, que inhibe la MAG lipasa (e incrementa el 2-AG) y tiene efectos similares a los inhibidores de la FAAH (hidrolasa de amidas de ácidos grasos) en la conducta emocional. Los efectos parecen relacionarse con la mayor activación de CB1R en la PFC y el hipocampo y son similares en modelos animales de depresión y ansiedad, altamente comórbidos en humanos. Todos los medicamentos antidepresivos incrementan la señalización por CB1R. Potenciales efectos adversos y precauciones La eficacia, la tolerabilidad y la seguridad de estos agentes deberá ser establecida en estudios humanos. Los agonistas directos CB1 tienen un perfil de efectos adversos intolerable con 66 abuso, síntomas de tipo psicótico y paranoia. El consumo juvenil de marihuana aumenta el riesgo de padecer esquizofrenia y adelanta el primer brote psicótico. Los inhibidores de la FAAH, en cambio, carecen de esos efectos y de propiedades reforzadoras en roedores y primates nohumanos. Dosis muy altas de inhibidores de la FAAH pueden producir ansiedad por efecto de la activación promiscua de la AEA en el receptor TRPV1 (transient receptor potential, vanilloid subfamily, member 1), pero el antagonismo combinado de la FAAH y del receptor TRPV1 es más efectivo en modelos animales de depresión que el de los inhibidores únicos de la FAAH. Los endocanabinoides se vinculan con diversos procesos del desarrollo desde la implantación del blastocito hasta el desarrollo neuronal y la guía axonal por lo que los potenciales fármacos en estudio no deberían emplearse en períodos críticos del desarrollo (desde la preñez hasta la conclusión de la adolescencia). Se deberá evaluar el incremento de otras etanolamidas de ácidos grasos como la PEA y la OEA (que quizás no resulten negativas dadas las propiedades antiinflamatorias, de incremento del apetito y del consumo de energía de estos derivados). Los inhibidores de FAAH no producen trastornos en la actividad sexual masculina como sí lo hacen muchos medicamentos antidepresivos. Estos estudios tienden a ratificar los datos empíricos derivados del consumo recreacional y desmienten las propiedades antidepresivas de los bloqueantes CRB1, a contramano de toda lógica farmacológica. Solo queda para los antagonistas CB1R (tipo rimonabant) el tratamiento de las disfunciones cognitivas comórbidas de la impulsividad y de la dependencia a drogas LM Zieher // Desarrollo de nuevos antidepresivos: su problemática que entran en el abanico de los trastornos depresivos y que no son corregidos por las terapias AD en uso y se relacionan con el aumento de corrientes excitatorias por GLU en CPF y a efectos noradrenérgicos y colinérgicos en el hipocampo. Neurogénesis y depresión Targets moleculares de la acción de los AD (l8) El período de latencia de 2 a 6 semanas hasta la aparición de la respuesta clínica es indicativo de adaptaciones en targets que se ubican “río abajo” de los sitios primarios de acción (SERT, NET, MAO, receptores 2 presinápticos) de los AD en uso. Las nuevas hipótesis tienden a sugerir que los AD no solo activan los segundos mensajeros que, a su vez, activan CREB, sino que también activan las vías de señalización de factores neurotróficos e incrementan la neurogénesis hipocampal (18). Estos efectos generados por SSRIs, SNRIs e IMAOs aumentan tanto la proliferación celular como la neurogénesis en el giro dentado del hipocampo, en un curso temporal crónico coincidente con el de la eficacia clínica de los AD’s. Los antidepresivos: • Aumentan los niveles agudos de NA y 5-HT. • Activan los respectivos receptores acoplados a proteína G. • Incrementan las concentraciones de AMPc. • Activan la PKA. • Inducen cambios adaptativos en PDE4. Los AD que activan PLC vía movilización de Ca2+, activan Ca2+-calmodulina-kinasas II y IV en la PFC. La activación de proteínas kinasas (PKA y CAMK), al permitir la fosforilación “río abajo”, cataliza la transferencia de un fosfato del ATP a residuos de serina (S 133) del factor de transcripción CREB. Además, un mitógeno, señalizando por la vía RASMAPK-MEK-ERK puede fosforilar CREB vía RSK 2, siendo esta vía también blanco de cambios en tratamientos crónicos con AD’s. La fluoxetina incrementa el P-CREB en varias regiones (amígdala, corteza, giro dentado e hipotálamo) y su acción es superior a TCAs o SNRIs. Modelos genéticos de sobreexpresión del gen CREB no generan claras evidencias: su aumento en la amígdala basolateral es antidepresivo, pero si el aumento ocurre en el NAc, es depresógeno y ansiogénico. También el aumento no selectivo de CREB en todo el cerebro (y no en las áreas límbicas) es prodepresivo, lo que indica que la activación debe ocurrir en un tiempo y un espacio adecuados para la respuesta AD. El incremento de factores tróficos (BDNF, IGF1), sus vías de señalización (PKB, GSR3b y FOXO-1), al igual que la propia 5-HT, incrementa la proliferación celular y la neurogénesis, en particular en el giro dentado del hipocampo. La tianeptina no señaliza vía AMPc, pero induce proliferación y neurogénesis, al igual que previene la disminución de la proliferación por estrés, todo lo cual lleva al efecto AD. Si se bloquea la proliferación y la neurogénesis por rayos X, se bloquea el efecto de los AD en un modelo de hiponeofagia (NST), pero la irradiación en dosis bajas y repetidas también afecta ERK 1 y 2, PKB y activación de CREB (5). En resumen, muchos AD’s, al intervenir en distintos caminos, coinciden en afectar el CREB, BDNF y la neurogénesis. A su vez, la neurogénesis incrementada lleva a una proyección sistémica, involucrando las redes de procesamiento con el efecto terapéutico de los antidepresivos. EDITORIAL SCIENS 67 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Referencias bibliográficas 1. Manji HK, Drevets WC y Charney DS. The cellular neurobiology of depression. 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Antidepressant-like activity and modulation of brain monoaminergic transmission by blockade of anandamide hydrolysis. Proc. Natl Acad. Sci, USA 13 Dec 2005 (doi: 10. 1073/ pnas. 0509591102). 17. Gribel G, Stemmelin J y Scatton B. Effects of the cannabinoid CB1 receptor antagonist rimonabant in models of emotional reactivity in rodents. Biol. Psychiatry 2005; 57: 261-267. 18. Malberg JE & Blendy JA. Antidepressan action: to the nucleus and beyond. Trends Pharmacol. Sci. 2005; 26: 631-368. 68 4 Farmacología de las drogas antidepresivas Héctor Jorge Bertera, Natalia Fantacone Resumen Este capítulo está destinado a presentar las particularidades de la farmacocinética y la farmacodinamia de los antidepresivos de uso frecuente, y plantea los fundamentos farmacológicos para el uso racional de estas drogas. Se detallan las bases moleculares y la cascada de eventos que, finalmente, promoverán los efectos terapéuticos, ya sea en el abordaje de los trastornos depresivos como en otras aplicaciones. Se revisan las características de la absorción, la distribución, la metabolización y la excreción de los grupos de antidepresivos, y se describe con detenimiento las diferentes acciones de cada agente a nivel de las enzimas del citocromo P450, y se detalla las interacciones que puedan ser de riesgo en la práctica. Se examinan también las propiedades farmacológicas, los efectos adversos, su prevención y su manejo, y la toxicidad de los antidepresivos tricíclicos, de los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa y de los nuevos antidepresivos, con especial énfasis en aquellos datos que puedan ser de importancia a la hora de la utilización clínica. Si bien no se cuenta actualmente con “un antidepresivo ideal” para todas las depresiones y para todos los pacientes, la descripción detallada y diferenciada de cada uno de los integrantes del grupo de los antidepresivos clásicos, de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, de los antidepresivos duales y de los agentes agrupados bajo la denominación de atípicos intenta favorecer el conocimiento farmacológico que permita elegir un antidepresivo más apto que el resto para cada paciente en particular. Introducción Uno de los hechos que marcó el inicio de la historia de la Farmacología de los antidepresivos modernos, que el descubrimiento casual de los efectos antidepresivos de la imipramina y la iproniazida. El hecho de que Roland Kuhn en 1957 descubriera los efectos antidepresivos de la imipramina, el primer compuesto de los llamados antidepresivos tricíclicos, junto con los trabajos efectuados por Kline y por Crane sobre la utilización de la iproniazida en pacientes con trastornos depresivos1, fueron el puntapié inicial para direccionar los esfuerzos de la Farmacología básica hacia el desarrollo de drogas cada vez más selectivas y/o con nuevos mecanismos de acción, cuya investigación continúa en la actualidad. 1. A partir de observar la mejoría de pacientes con tuberculosis tratados con isoniacida. EDITORIAL SCIENS 69 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Clasificación de los antidepresivos Existen distintas clasificaciones de los fármacos antidepresivos que los agrupan según diferentes criterios (mecanismo de acción a nivel molecular, estructura química, combinación del mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos, entre otras). Sin embargo, ninguna de ellas ha logrado imponerse por sobre las demás, razón por la cual se plantea una de las clasificaciones propuestas, por considerarse que permite ciertas generalizaciones para cada grupo2. En primer lugar, dividiremos a los antidepresivos en dos grandes grupos, por un lado, el de los antidepresivos clásicos (antidepresivos tricíclicos, ATC), que considera la estructura química como criterio para denominar al grupo, y a los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivos, que considera el mecanismo de acción como criterio para denominar al grupo) y, por otro, el de los nuevos antidepresivos. El criterio para la designación de los nuevos antidepresivos se basa en la mayor selectividad de los mecanismos de acción de este grupo respecto a la de los agentes clásicos, haciendo referencia a las acciones tempranas a nivel molecular y no a las tardías3. Respecto al grupo de antidepresivos atípicos, es su mecanismo de acción temprana la cualidad que los distingue de los anteriormente planteados (ver Tabla 1). Mecanismo de acción de los antidepresivos Se describirán las acciones que, al presente, explican mejor los efectos terapéuticos y adversos de los antidepresivos. Acciones tempranas o precoces - Se desarrollan rápidamente luego de la administración de los antidepresivos. - No presentan correlación temporal con el efecto antidepresivo. - Generalmente determinan un cambio (incremento) de la disponibilidad de neurotransmisores aminérgicos en la biofase (según el mecanismo que corresponda para ese agente antidepresivo)4 a partir de la cual se desencadena la cascada de acciones de estos fármacos. - A menudo esto conlleva una disminución del turnover del neurotransmisor, y una reducción de la frecuencia de descarga neuronal. TABLA 1 Antidepresivos clásicos Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) no selectivos Antidepresivos tricíclicos (ATC) Nuevos antidepresivos Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) selectivos Inhibidores selectivos de la recaptación - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) - Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRNA) - Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (ISRDA) Antidepresivos duales* Antidepresivos atípicos * En sus acciones tempranas combinan la modulación de la neurotransmisión serotonérgica y de la noradrenérgica. 2. No obstante, los antidepresivos agrupados en la misma clase tienen características que los diferencian entre sí. 3. Aquellas que se producen como manifestación de la puesta en juego de mecanismos neuronales de adaptación a las acciones tempranas, y a la cascada de eventos que determinan acciones genómicas. 4. Los mecanismos que derivan en un incremento de la disponibilidad del neurotransmisor en biofase pueden ser: el bloqueo de la captación neuronal de aminas (como los inhibidores selectivos de la recaptación, los inhibidores mixtos de la recaptación y los antidepresivos tricíclicos); la inhibición del catabolismo del neurotransmisor (IMAO no selectivos y selectivos), el bloqueo de los receptores presinápticos inhibitorios (en el caso de la mirtazapina y mianserina), o bien por la combinación de mecanismos. 70 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas - Algunas de las acciones tempranas se asocian con el perfil de efectos adversos. Acciones a mediano y/o largo plazo - Presentan correlación temporal con el efecto antidepresivo. - Se pueden plantear dos instancias: 1. Como expresión de mecanismos neuronales de adaptación a las acciones tempranas o precoces; por ejemplo, la regulación hacia abajo5 de los adrenoceptores b, la subsensibilidad al estímulo b del sistema de formación de AMPc, cambios en los adrenoceptores , las alteraciones en los receptores serotonérgicos 2. Cascada de eventos intracelulares que determinan acciones genómicas e inducen, así, diferencias en la expresión génica respecto del estado pre-antidepresivo. Acciones a nivel genómico y mecanismo de acción de los fármacos antidepresivos El aumento de la disponibilidad del neurotransmisor aminérgico en la biofase, a partir de las acciones tempranas, provoca la activación de receptores postsinápticos serotonérgicos y noradrenérgicos y, de esta manera, estimula la actividad de la adenilciclasa y produce un aumento de los niveles de AMPc. El aumento sostenido del AMPc genera, a su vez, mayor activación de la PKA: punto de partida inicial de una cascada de eventos moleculares, que ocasiona la fosforilación de los factores de transcripción, entre ellos la proteína CREB6 (proteína de unión al gen que regula el sistema del AMPc). El CREB produce la activación de genes y factores neurotróficos, entre ellos el BDNF (o FNDC: factor neurotrófico derivado de cerebro): gen miembro de la familia de los factores de crecimiento nervioso, que ha demostrado en modelos animales de depresión tener efectos antidepresivos y, vía activación de su receptor tirosina kinasa subtipo B (trkB), mediar las siguientes acciones: - Intervenir en procesos neurotróficos (induce el crecimiento de neuronas serotonérgicas y noradrenérgicas). - Participar en la remodelación de la arquitectura sináptica y en la plasticidad neuronal. - Generar un aumento de conexiones sinápticas. - Participar en los procesos de diferenciación y crecimiento neuronal. - Proteger ante procesos de neurotoxicidad Entonces, el tratamiento continuado con antidepresivos produce un aumento del mensajero responsable de la síntesis de CREB (y de la proteína CREB) en el hipocampo y es este aumento el que ocasiona: - Un incremento en la expresión del BDNF (y de su receptor tirosina kinasa), fundamental en el efecto antidepresivo. - La puesta en marcha de mecanismos adaptativos de los receptores a las acciones tempranas de los antidepresivos (down o up regulation). - La inducción de cambios en la expresión génica. El tratamiento con diferentes clases de antidepresivos posiblemente converge en una vía intracelular común: luego del tratamiento continuado por 12 a 21 días*, es la activación de factores de transcripción como CREB y sus genes blanco activados, el responsable de las acciones neurotróficas y antiapoptóticas que establecen las bases fundamentales del efecto antidepresivo. 5. Down regulation. 6. Esta activación CREB puede inducirse tanto de la forma descripta (vía AMPc a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5HT4, 5HT6 y 5 HT7, o b adrenérgicos), como por otras rutas, tales como la activación de proteinkinasas calcio dependientes (a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5HT2, o 1 adrenérgicos). *: Es importante remarcar que el tiempo de latencia para la aparición del efecto antidepresivo se corresponde con el tiempo de tratamiento continuado necesario para la inducción de las modificaciones mencionadas. EDITORIAL SCIENS 71 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Aumento de la disponibilidad del neurotransmisor activación de receptores activación de segundos mensajeros estímulo PKA fosforilación de factores de transcripción que controlan la expresión génica (CREB) aumento de proteína CREB y de la expresión de BDNF Efecto antidepresivo. El efecto antidepresivo Clásicamente, el efecto antidepresivo es entendido como una disminución progresiva del vigor psíquico de la ideación depresiva, cuya descripción se extiende a la sintomatología acompañante del humor displacentero (ver Tabla 2). Con el curso del tratamiento, los cambios se fortalecen y se produce un restablecimiento, generalmente ad integrum, de las funciones previamente alteradas. Para la mayoría de los pacientes, el tiempo promedio necesario para la manifestación de estos cambios ronda las 2 o 3 semanas (previo tratamiento ininterrumpido a dosis terapéuticas). No obstante, fueron descriptos casos de modificaciones sustanciales antes de completarse el período de latencia, como también rara vez se han evidenciado respuestas tardías (2 o 3 semanas más allá de lo esperado). Otros efectos comunes a gran parte de los fármacos antidepresivos disponibles en la actualidad Viraje a la manía inducido por antidepresivos El viraje (switch) consiste en la inversión del estado de ánimo (del humor depresivo) hacia un cuadro de tipo hipomaníaco o maníaco (switch maníaco). Dependiendo de los distintos criterios de selección de pacientes, antidepresivos y diagnósticos, la frecuencia de presentación varía entre el 0.8 % y el 30 %, aproximadamente, y son factores de riesgo para presentar viraje a manía por antidepresivos los siguientes: • Trastorno bipolar (mayor para el tipo II que para el tipo I). • Cantidad de episodios maníacos o hipomaníacos previos. • Antecedentes familiares de alta frecuencia de crisis maníacas espontáneas. • Antecedentes de viraje por antidepresivos. • Temperamento hipertímico premórbido. En los pacientes más vulnerables al switch, y particularmente los que cursan con trastorno bipolar, ¿cómo diferenciar entonces si el cuadro corresponde a la evolución de la enfermedad o es más bien secundario al efecto antidepresivo? Resulta oportuno remarcar que los episodios maníacos en el viraje inducido por antidepresivos son de menor gravedad y de menor duración respecto de aquellos episodios no inducidos por antidepresivos. Además, no necesariamente el paciente TABLA 2 El efecto antidepresivo Disminución de la persistencia e intensidad de las ideas depresivas Dismunición de repercusión de ideas depresivas en el paciente Recuperación de la capacidad de atención sobre contenidos ideativos de tinte distinto del depresivo Mejora el estado de ánimo Corrección de las alteraciones en el sueño, del apetito, de la iniciativa Recuperación de la capacidad para percibir el placer Menor contenido de angustia sobre la visión del pasado Menor frecuencia y vigor de las ideas de culpa Menor magnitud y frecuencia en la aparición de ideas de muerte o suicidio (si hubiese) 72 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas que presenta viraje con un antidepresivo vaya a presentarlo con otros. Los antidepresivos que exhiben menor propensión a inducir el viraje son los ISRS y el bupropión con frecuencias que no superan el 4 %; mientras que los duales tricíclicos, IMAO no selectivos y nuevos, en forma global, aproximadamente triplican esta frecuencia. Intensificación transitoria de síntomas En el inicio de la terapia farmacológica se puede observar un efecto paradojal transitorio de empeoramiento inicial del cuadro que se desarrolla en el 6 al 15 % de los pacientes. Este efecto no es exclusivo de los trastornos depresivos (ya que también fue descripto en trastornos por pánico, por ejemplo). Activación de síntomas psicóticos En pacientes esquizofrénicos se ha visto una exacerbación del contenido delirante del pensamiento así como de fenómenos alucinatorios, razón por la cual se promueve un seguimiento estrecho de estos pacientes con el propósito de evaluar la necesidad de reajuste de las dosis de los antipsicóticos. Efectos sobre el sueño Si bien pueden producir alteraciones del sueño como efecto adverso, usualmente los antidepresivos mejoran los trastornos del sueño que integran el cuadro depresivo. Consecuencias de la mejoría del estado depresivo El paciente depresivo exhibe, en general, insomnio (en los cuadros depresivos endógenos por excelencia) o bien hipersomnia (en las formas atípicas de depresión). Los antidepresivos corrigen las alteraciones del sueño secundarias al cuadro depresivo de base7. Efectos adversos sobre el sueño La capacidad de producir sedación es diferente para cada antidepresivo según el perfil de afinidad que posea para receptores como los histaminérgicos H1 y los adrenérgicos 1. Dado que las potencias antidepresivas e hipnosedantes no varían en la misma dirección, la frecuencia y la intensidad de este efecto depende de las propiedades farmacodinámicas del agente. Es conveniente que los antidepresivos sedativos sean administrados, preferentemente, antes de acostarse, mientras que para los antidepresivos desinhibidores (o psicotónicos) que pueden producir insomnio, se recomienda su administración matinal. Es frecuente la aparición de tolerancia luego de 1 a 2 semanas para ambos efectos. Efectos sobre el EEG y el umbral convulsivo Cuando se utilizan dosis bajas de antidepresivo, son frecuentes los cambios de tipo sincronizador del EEG, mientras que si las dosis son más altas estos efectos varían, y pueden llegar a inducir una sobreestimulación y convulsiones en casos de sobredosis8. Los antidepresivos de mayor riesgo en el paciente predispuesto son: el bupropión, la mianserina y los antidepresivos tricíclicos. Los IMAO (exceptuando los derivados hidrazínicos en sobredosis) no suelen producir convulsiones. Efectos sexuales Si bien uno de los factores que más frecuentemente condiciona el abandono del tratamiento antidepresivo en los tratamien- 7. En correspondencia con la latencia del efecto antidepresivo e independientemente de las propiedades sedativas o estimulantes del antidepresivo en particular. 8. No obstante, en pacientes epilépticos o con lesiones cerebrales pueden aparecer aun con dosis terapéuticas. EDITORIAL SCIENS 73 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas tos a largo plazo resulta ser la afección del desempeño sexual, se debe remarcar que el restablecimiento del deseo sexual y/o la recuperación del desempeño sexual se manifiesta paralelamente a la mejora en el cuadro depresivo. En general, comienzan a presentarse como efectos de significación luego de varias semanas de administración. La ausencia de percepción de efectos adversos sexuales previamente podría explicarse en el contexto de la inhibición global de funciones que genera la depresión. La incidencia de efectos adversos sexuales varía considerablemente según el método de registro y el diagnóstico de los pacientes: mientras las cifras registradas por referencia espontánea van del 2 al 10 %, alcanzan el 50 % al 75 % si se utilizan cuestionarios específicos. La menor afectación del deseo y del desempeño sexual parece darse con el bupropión y la nefazodona. No se debería subestimar la importancia de los efectos adversos a nivel sexual. Una completa y exhaustiva anamnesis, que considere la historia previa de manera detallada, la provisión de información y la discusión con el paciente sobre las opciones terapéuticas son algunos de los pilares terapéuticos recomendados. Si se respetan las dosis terapéuticas eficaces, se puede intentar la reducción de dosis de manera temprana. Asimismo, para aquellos antidepresivos de vida media corta (sertralina o citalopram dentro de los ISRS, venlafaxina entre los duales, etcétera), pueden intentarse “vacaciones de droga”9 y luego reiniciar la administración, ya que sería de buena práctica balancear la decisión de evitar suspensiones o cambios con el riesgo de recaída o de recidiva. En algunos pacientes puede resultar útil adicionar antidepresivos como el bupropión, la nefazodona o la mirtazapina, conducta que conlleva la sumatoria de efectos adversos sobre otros órganos. Tal vez en estas situaciones se pueda plantear el reemplazo del antidepresivo por alguno de estos fármacos. Lamentablemente hay pacientes en los que se pierde el beneficio antidepresivo obtenido previamente con la primera droga. Si bien los efectos adversos sexuales no son efectos cruzados, no sería una estrategia de primera línea rotar el antidepresivo por otro de características similares. Tampoco la medicación coadyuvante, que debería considerarse como una de las últimas alternativas. Se ha propuesto: - La ciproheptadina, bloqueante serotonérgico (fundamentalmente en los tratamientos con la fluoxetina, pero no es muy bien tolerada). - La yohimbina (alcaloide indólico derivado de la corteza de árboles de la familia Rubaceae y en la Rauwolfia serpentina): antagonista de los receptores presinápticos 2 adrenérgicos, cuyo bloqueo central aumenta la liberación de noradrenalina y la tasa de disparo en núcleos noradrenérgicos del cerebro10, y a nivel periférico resulta en un incremento del ingreso sanguíneo en el pene, disminución del retorno venoso o en ambos mecanismos, y una latencia para los efectos beneficiosos de dos a tres semanas. - El sildenafil, inhibidor de la fosfodiesterasa específica tipo V cicloguanosina monofosfato (cGMP), isoenzima predominante en el cuerpo cavernoso; relajaría el músculo cavernoso, permitiendo el aumento de la 9. Drug hollidays. En los de vida media larga (por ejemplo, fluoxetina), la suspensión podría ser algo más prolongada, y si bien el riesgo de reaparición del cuadro de base podría ser inferior, la eficacia de la estrategia también. 10. Efecto adicional sobre receptores -adrenérgicos de los cuerpos cavernosos. 74 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas irrigación sanguínea vía NO. - Una alternativa previa a toda asociación de fármacos resulta ser la terapia sexual breve, con objetivos focalizados. Antidepresivos tricíclicos (ATC) Los antidepresivos tricíclicos son fármacos químicamente relacionados con antipsicóticos de estructura tricíclica, fenotiazinas, tioxantenos y dibenzoxepínicos. La imipramina pertenece al grupo de las dibenzazepinas, fármacos vinculados con las fenotiazinas (Figura 1). El anillo central de 7 átomos (azepina) deriva de la sustitución del azufre de la fenotiazina por un puente etileno (-CH2-CH2-). El ciclohepteno es el anillo que resulta de sustituir en la molécula del tioxanteno el azu- fre por un grupo etileno, y el núcleo tricíclico derivado es el dibenzociclohepteno cuya droga patrón es la amitriptilina (Figura 2). Según la estructura del anillo central que presenten se distinguen: - Dibenzocicloheptanos (dibenzocicloheptadienos): amitriptilina (amina terciaria), nortriptilina (amina secundaria). - Dibenzoazepinas: imipramina, clomipramina (aminas terciarias), desipramina (amina secundaria). - Dibenzoxepinas: doxepina (amina terciaria) (Figura 3). - Dibenzocicloheptatrienos: protriptilina (amina secundaria). - Dibenzoxazepinas: amoxapina (amina secundaria) (Figura 4). La cadena lateral puede terminar en una FIGURA 1 FIGURA 3 FIGURA 2 FIGURA 4 EDITORIAL SCIENS 75 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas TABLA 3 Aminas terciarias FIGURA 5 Aminas secundarias El átomo de N terminal de la cadena lateral actúa como N terciario dado que posee tres sustituyentes alquílicos (Figura 6) Presentan mayor potencia de bloqueo del transportador presináptico de serotonina (SERT) que del transportador presináptico de noradrenalina (NET) Imipramina El átomo de N terminal de la cadena lateral actúa como N secundario dado que posee dos sustituyentes alquílicos (Figura 7) Presentan mayor potencia de bloqueo del transportador presináptico de noradrenalina (NET) que del transportados de serotonina (SERT) Desipramina (desmetilimipramina o norimipramina) Amitriptilina Nortriptilina (desmetilamitriptilina) Clorimipramina (clomi- Protriptilina pramina) Doxepina Amoxapina Trimipramina amina terciaria o secundaria, dependiendo del número de sustituyentes del átomo de nitrógeno, y es esta subdivisión química la que tiene implicancia clínica, razón por la que será considerada para la descripción farmacológica (Ver Tabla 3). Mecanismo de acción Como ya se había mencionado en la descripción del mecanismo de acción de los antidepresivos en general, estas acciones pueden dividirse en dos tipos (Ver Figura 5). Bloqueo de la captación neuronal de aminas Los antidepresivos tricíclicos bloquean competitivamente la captación neuronal de aminas, produciendo de esta manera una mayor disponibilidad de NA y 5-HT a nivel sináptico. Realizan esta acción al operar sobre transportadores presinápticos de aminas (SERT para 5-HT y NAT para la NA), ambos acoplados a Na+. Todos los tricíclicos tienden a bloquear la recaptación de Acciones tempranas Gatillan el efecto terapéutico (algunas de ellas son responsables de efectos adversos Acciones tardías Se relacionan temporalmente con el efecto terapéutico y son responsables de él 5HT y de NA, aunque las aminas secundarias bloquean con mayor potencia el transportador de noradrenalina (NAT) que las aminas terciarias, mientras que respecto del transportador de serotonina (SERT) sucede lo inverso (Ver Tabla III). Si bien se ha postulado al déficit de monoaminas como el mecanismo que explicaba la patogenia de los trastornos depresivos, no puede explicarlos de manera exclusiva. El hecho de que drogas como la cocaína o las anfetaminas11 carezcan de eficacia antidepresiva, o el fenómeno de que el efecto antidepresivo sea diferido12 y no simultáneo al del bloqueo de la captación de aminas (que sucede a las pocas horas de la administración del fármaco) han sido sustento para objetar que el bloqueo de la captación sea la única condición para producir el efecto antidepresivo. No obstante, de no producirse el bloqueo de la captación, no se originarían los subsiguientes cambios que se evidencian cuando se administran antidepresivos tricíclicos. En consecuencia, el bloqueo de la captación es condición necesaria pero no suficiente para el efecto antidepresivo de los antidepresivos tricíclicos, y es el puntapié inicial para que se suceda una secuencia de eventos que, ya sea como consecuencia directa del bloqueo o como mecanismo compensatorio, conducirían ese efecto antidepresivo. 11. Asimismo, inhiben la captación de aminas. 12. En general, 14 a 21 días de la administración continuada. 76 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas Aumento de la disponibilidad de neurotransmisor en biofase El aumento de la disponibilidad de neurotransmisor en biofase es consecuencia del bloqueo de la captación de aminas. Este mecanismo de recuperación presináptica es el de mayor importancia en la finalización de la acción de los neurotransmisores aminérgicos. Disminución de la frecuencia de descarga en los núcleos monoaminérgicos del tronco encefálico El aumento de la NA en la biofase produce mayor estimulación de los autorreceptores presinápticos 2 y, a mediano plazo, una regulación en menos de los receptores adrenérgicos b, con la consiguiente disminución de la tasa de disparos de las neuronas noradrenérgicas en el locus coeruleus (LC). La disminución de la tasa de disparo en el LC podría justificar la razón por la cual resulta eficaz el uso de estas drogas en el abordaje farmacológico de los trastornos por pánico. Dado que el LC posee aferencias serotonérgicas, se explicaría la eficacia de los bloqueantes de la recaptación de 5-HT en estos cuadros. Asimismo, se ha demostrado la reducción del firing en los núcleos del rafe (NR). Disminución de la velocidad de recambio de aminas La disminución de la velocidad de recambio (turnover) de aminas estaría vinculada a los mecanismos de feedback inhibitorio. Los autorreceptores de los terminales y/o somatodendríticos activados inducirían una reducción en la velocidad de la síntesis y la liberación del neurotransmisor. Bloqueo de receptores -adrenérgicos Si bien los antidepresivos tricíclicos pro- ducen el bloqueo de los receptores 1 y 2, las manifestaciones del bloqueo de receptores adrenérgicos que se traducen en efectos adversos en la clínica se pueden considerar derivados específicamente del bloqueo de receptores 113 (el bloqueo de este subtipo de receptor es aproximadamente 30 veces mayor que el de los receptores 2). Es importante apreciar que, si bien las afinidades de los antidepresivos tricíclicos por los receptores M y 1 son marcadamente menores que los de las drogas patrón, las dosis utilizadas en clínica son capaces de producir algún grado de bloqueo de estos receptores. Podemos dividir a los antidepresivos tricíclicos en tres grupos: un primer grupo de fármacos con mayor afinidad por los receptores M que por los 1 (protriptilina), un segundo grupo de fármacos con mayor afinidad por los receptores 1 que por los M (trimipramina, doxepina, nortriptilina, amoxapina), y un tercer grupo de fármacos con afinidad similar (cociente de afinidades menor que 2) para ambos receptores (imipramina, clomipramina, amitriptilina, desipramina). Bloqueo de receptores muscarínicos Si bien el bloqueo M central es el responsable del efecto antiparkinsoniano de varios fármacos del grupo, es importante remarcar que el bloqueo M frecuentemente explica varias de las contraindicaciones y efectos adversos de estos psicofármacos. La afinidad de los distintos antidepresivos tricíclicos para los receptores M es entre 9 y 500 veces menor que para la atropina, y se halla un perfil de efectos atropínicos más leve para las aminas secundarias que para las terciarias. 13. La hipotensión arterial ortostática es la expresión clínica más representativa de este bloqueo. EDITORIAL SCIENS 77 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Bloqueo de receptores histaminérgicos El bloqueo H1 es el de mayor relevancia ya que determina muchos de los efectos sedativos y el aumento de peso evidenciable con algunos de estos fármacos. La afinidad de los antidepresivos tricíclicos por el receptor H1 varía considerablemente respecto a la de la difenhidamina (puede ser desde 8 veces menor hasta 60 veces mayor). Down regulation de los adrenoceptores b Aunque en la actualidad se otorga mayor jerarquía a la cascada de eventos que conduce a variaciones en la expresión génica como pilar fundamental de la patogenia de la depresión, la desregulación de los receptores b ha sido previamente propuesta como parte esencial de las disfunciones neurobioquímicas en este trastorno, y existen ciertos aspectos que es necesario destacar. La administración de antidepresivos tricíclicos produce una disminución de la densidad de receptores postsinápticos de noradrenalina y de receptores b-adrenérgicos (en la corteza cerebral, el cerebro límbico, el cerebelo, entre otras áreas). Este efecto sería una respuesta adaptativa secundaria al bloqueo de la captación, y se requieren al menos 5 días de administración continua para poder objetivar estos efectos. El hecho de que ciertos antidepresivos no tricíclicos exhiban regulación en menos y otros no, y que la regulación descendente de receptores suela producirse cronológicamente antes del comienzo del efecto antidepresivo, favorecería la hipótesis que postula que la down regulation de los adrenoceptores b postsináptica en el SNC no resulta indispensable para lograr el efecto antidepresivo. Por último, en relación a lo anteriormente expuesto, es oportuno señalar que la regulación en menos de adrenorreceptores b requiere de la indemnidad de las vías serotonérgicas centrales y forma parte de la cascada de acciones del efecto antidepresivo de varios grupos de fármacos14 y del electroshock. Subsensibilidad del sistema generador de AMPc Cuando se administran antidepresivos tricíclicos, en un primer momento aumentan los niveles de AMPc pero, luego de 5-7 días de administración continua se evidencia una notoria atenuación del incremento de los niveles de AMPc secundario a la estimulación b15. Entre los eventos moleculares probablemente asociados con la atenuación del aumento de los niveles citosólicos de AMPc, vale destacar: • La disminución en la expresión de Gs. • El desacople receptor-proteína Gs. • La traslocación del nucleótido cíclico del citosol al núcleo. El hecho de que existan antidepresivos que produzcan esta disminución de la capacidad de respuesta del sistema de la adenilil ciclasa a la estimulación b a pesar de no modificar la densidad de los adrenoceptores b, entre otras cosas, confirman que la subsensibilidad del sistema de la adenilil ciclasa a la estimulación b es un fenómeno independiente (al menos en parte) de la down regulation de los adreno- 14. La regulación descendente del los b adrenorreceptores por la administración de antagonistas selectivos no induce efectos antidepresivos. 15. Téngase presente que la estimulación b adrenérgica se asocia con la activación de una proteína Gs (proteína G del subtipo s, estimuladora), que activa a la adenilil ciclasa, y aumenta el nivel intracelular de AMPc conduciendo a la transducción de la activación de dicho receptor. 78 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas ceptores b16. Cambios en los adrenoceptores Si bien se ha propuesto una regulación en menos 2 presináptica y/o subsensibilidad de estos receptores y una subsensibilidad 1, existen investigaciones contradictorias al respecto. (De haber cambios, no sería ilógico atribuirlos a fenómenos adaptativos en respuesta a las acciones precoces.) Muchos expertos consideran que, para el efecto antidepresivo, el balance entre la sensibilidad de los receptores y b podría ser de mayor peso que los cambios inducidos en cada uno de los adrenoceptores de manera individual. Cambios en los receptores serotonérgicos Debido a que la down regulation de adrenoceptores b exige la indemnidad de las vías serotonérgicas centrales, resulta natural considerar que los cambios en los sistemas adrenérgicos y serotonérgicos están interrelacionados. La administración crónica de antidepresivos produce: activar • Reducción de la densidad de los receptores 5-HT2 postsinápticos. • Subsensibilidad (down regulation) de los autorreceptores somatodendríticos 5-HT1A17 y de los receptores presinápticos 5-HT1D. • Aumento en la densidad y sensibilidad de los receptores 5-HT1A postsinápticos en el hipocampo. Otros cambios a mediano-largo plazo Asimismo, en la literatura se ha teoriza- do sobre otras acciones que podrían estar implicadas en el efecto antidepresivo, tales como la disminución de los sitios de fijación para imipramina-H3, la menor densidad de sitios receptores benzodiazepínicos, dopaminérgicos presinápticos, el restablecimiento de la tasa de disparo del LC18 y de los núcleos del rafe, y el aumento en la cantidad de receptores para GABAb y opioides, entre otros. Cascada de eventos intracelulares que determinan acciones genómicas y cambios en la expresión génica Acciones a nivel genómico Ya fueron descriptas en el apartado de mecanismo de acción de antidepresivos. El aumento de la disponibilidad del neurotransmisor aminérgico en la biofase, a partir de las acciones tempranas, provoca la activación de receptores postsinápticos serotonérgicos y noradrenérgicos y, de esta manera, estimulan la actividad de la adenilciclasa y producen un aumento de los niveles de AMPc, mayor activación de la PKA, que ocasiona la fosforilación de los factores de transcripción, entre ellos la proteína CREB19 (proteína de unión al gen que regula el sistema del AMPc). El CREB produce la activación de genes y factores neurotróficos, entre ellos el BDNF (o FNDC: factor neurotrófico derivado del cerebro). Acciones farmacológicas y reacciones adversas Efectos en el SNC Efecto antidepresivo (ver apartado de efectos comunes a los antidepresivos) Tras la administración de un antidepresi- 16. Por el contrario, la disminución de la producción de AMPc estimulada por la fosfokina, detectable en el hipocampo como consecuencia de la administración continua de varios antidepresivos sí es dependiente de la disminución de la densidad y función de los receptores b. 17. Regula la frecuencia de disparo neuronal en núcleos del rafe. 18. Reducido al comenzar el tratamiento. 19. Esta activación CREB puede inducirse, tanto de la forma descripta (vía AMPc a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5-HT4, 5-HT6 y 5-HT7, o b adrenérgicos) como por otras rutas, tales como la activación de proteinkinasas calcio dependientes (a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5-HT2, o 1 adrenérgicos). EDITORIAL SCIENS 79 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas vo tricíclico a un paciente con depresión, se evidencia un efecto antidepresivo luego de transcurrido el período de latencia20. Sin embargo, su administración a un sujeto no depresivo genera un estado general de malestar21 sin que se desarrollen efectos euforizantes o estimulantes del humor. Los antidepresivos tricíclicos, al igual que cualquier otro antidepresivo, pueden promover incrementos en la frecuencia de aparición de ideas o conductas suicidas o autolesivas, especialmente al iniciar el tratamiento, o cuando se realicen incrementos de dosis. Si bien esto no significa que aumente la tasa de suicidios, se recomienda que en estas situaciones (comienzo o cambio de dosis en el tratamiento), se realice un seguimiento con controles frecuentes del paciente, pesquisando puntualmente la aparición de ideas o gestos suicidas. A menudo sucede que al inicio de la administración de estas drogas se exacerban síntomas propios del cuadro que trata, que, si bien son transitorios, pueden predisponer a discontinuar con el tratamiento (cuadro distinto al de la taquicardia refleja a la hipotensión ortostática que, en pacientes con crisis de angustia, puede ocasionar cierta aprensión por malinterpretar el evento como el inicio de una crisis de pánico). Viraje (Inversión del estado de ánimo) La frecuencia de presentación de este efecto varía del 0.8 al 10.5 %22 de los pacientes, y es más frecuente en aquellos que presentan antecedentes de bipolaridad (y esencialmente del subtipo bipolar II). Activación de síntomas psicóticos En correspondencia con lo previamente expuesto, los tricíclicos pueden, en particular, recipitar fenómenos alucinatorios y un incremento del vigor del contenido delirante del pensamiento. Efectos globales sobre la actividad psicomotriz La variedad de los efectos que los antidepresivos tricíclicos pueden producir sobre la actividad psicomotriz incluye: • Decaimiento (leve) en las funciones psicomotrices. • Torpeza. • Sensación de debilidad muscular generalizada. • Disminución de la capacidad de reacción. • Incoordinación. • Inquietud psicomotriz. • Agitación. Estos efectos pueden ser la razón de la suspensión del fármaco. No obstante, al indicar dosis iniciales bajas, con reajustes progresivos, se evitan muchas de estas manifestaciones y en caso de presentarse, desaparecen gradualmente con la discontinuación del tratamiento. Efecto sedativo Las aminas terciarias tienen propiedades sedativas más pronunciadas que las aminas secundarias23, y esta acción a menudo desarrolla tolerancia en 1 o 2 semanas de tratamiento. Efectos sobre el sueño En línea con lo mencionado anteriormente, los tricíclicos mejoran los trastornos 20. En promedio a las 2 a 3 semanas de tratamiento continuado. 21. Embotamiento del sensorio, sedación, sueño, torpeza, astenia, sequedad de boca, dificultades en la acomodación visual, entre otras. 22. Mayor que cuando se prescriben ISRS o bpropión. 23. Asociada al bloqueo de los receptores H1 y 1. 80 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas del sueño secundarios al cuadro depresivo (como consecuencia de la mejoría del estado depresivo). Por otra parte, según la potencia del bloqueo de los receptores H1 y 1 en SNC, cada agente podrá generar mayor o menor efecto hipnosedante. Los antidepresivos tricíclicos cuya estructura química corresponde a la de aminas terciarias en su mayoría pertenecen el grupo de los antidepresivos tricíclicos sedativos (con propiedades hipnógenas más marcadas) y son de administración preferencial nocturna, mientras que aquellos cuya estructura química corresponde a la de aminas secundarias en su mayoría pertenecen al grupo de los desinhibidores (también denominados psicotónicos) y son de administración preferencial matutina. Asimismo, los antidepresivos tricíclicos sedativos • Disminuyen del número de despertares • Incrementan el sueño de etapa 4 • Demoran la aparición del sueño REM • Reducen la etapa REM • No se recomienda usarlos como hipnóticos en el insomnio que no es secundario a depresión. Tanto las consecuencias sobre el sueño debido a la mejoría del cuadro de base, como los efectos adversos descriptos como suelen remitir (desarrollo de tolerancia) luego de 1 a 2 semanas y, en consecuencia, irán desapareciendo cuando aparece el efecto antidepresivo. Efectos sobre la memoria En pacientes de edad avanzada son frecuentes las fallas de memoria de tipo lacunar (asociado al bloqueo muscarínico)24 y asimismo pueden coexistir fallas atencionales (favorecidas por la sedación inducida por el bloqueo H1 y 1 adrenérgico). Efectos sobre el EEG y el umbral convulsivo Se ha observado que, si se administran altas dosis, la incidencia de crisis convulsivas (o bien de signos de sobreestimulación) puede alcanzar cifras del 1 %. Estas últimas se observan más frecuentemente en casos de sobredosis, o bien, a dosis terapeúticas pero en pacientes predispuestos (epilépticos, pacientes con lesiones cerebrales por ejemplo). A dosis bajas, predominan los cambios de tipo sincronizador del EEG (o sea, se corrige la desincronización observada a nivel electroencefalogáfico en muchos pacientes depresivos). Efectos sensoriomotrices El temblor es fino, rápido, continuo, que afecta sobre todo a los miembros superiores25 (en especial, las manos) y, mucho más raramente, a la lengua y a los miembros inferiores, es uno de los efectos adversos. También pueden generar mioclonus de moderada intensidad, parestesias, cefaleas, sensación de opresión cefálica (en banda) y síndromes vertiginosos, entre otros. Toxicidad central de los antidepresivos Consiste en un síndrome confusional por efecto anticolinérgico que puede ocurrir generalmente en pacientes predispuestos (ancianos, etcétera) o en casos de sobredosis, o ancianos. Generalmente el cuadro se presenta con fallas mnésicas de tipo lacunar o anterógrado, progresando hacia una confusión con desorientación, alucinaciones, incoherencia asociativa, delirium, 24. Puede representar el comienzo de un cuadro confusional de tipo atropínico. 25. Aparentemente, sería debido a estimulación b-adrenérgica a nivel muscular. Se trataría con dosis bajas de propranol. EDITORIAL SCIENS 81 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas alteraciones del nivel de conciencia26. La presencia de síntomas confusionales representa una de las indicaciones de suspensión inmediata del antidepresivo, y puede requerir incluso varios días para la desaparición de los síntomas. Efectos cardiovasculares La hipotensión ortostática debida al bloqueo 1, principalmente, es uno de los efectos adversos que se observa con mayor frecuencia. El cuadro suele iniciarse con mareos, vértigos o inestabilidad postural, taquicardia refleja ante bruscos cambios de posición, etcétera. En ancianos y pacientes predispuestos (por ejemplo: deshidratados) pueden presentarse hipotensión grave e, incluso, colapso que puede llegar a ser criterio de suspensión la droga. Si bien la hipotensión ortostática suele desarrollar, en forma parcial, tolerancia, se debe advertir al paciente, los familiares y las enfermeras, con el fin de que adopten las medidas de precaución necesarias para evitar caídas. Por último, resulta interesante plantear el papel de la depresión en la fisiopatogenia de la hipotensión postural, a raíz de que pacientes no depresivos tratados con imipramina presentaron menor frecuencia de hipotensión postural que aquellos que la reciben por presentar una depresión. Efectos sobre el ECG Es importante subrayar los efectos de los antidepresivos tricíclicos sobre el ECG (fundamentalmente en pacientes que reciben altas dosis, en casos de sobredosis, o en pacientes que posee trastornos de la conducción previos). Los antidepresivos tricíclicos: • Prolongan el intervalo PR (por enlentecimiento de la conducción intraventricular). • Prolongan la duración del complejo QRS (con el consiguiente aumento del intervalo sistólico). • En casos de dosis altas o sobredosis producen un aplanamiento de la onda T (T isoeléctrica o negativa), depresión del segmento ST y aleteo o fibrilación auricular. • Efecto quinidino símil (efectos de membrana similares a los de los antiarritmicos del grupo I-A). Esta propiedad se asocia a efectos antiarrítmicos o arritmogénicos, según las dosis y las condiciones previas del miocardio, y debido a su capacidad de bloqueo de canales iónicos (canales rápidos de sodio) No se recomienda su indicación en pacientes con bradiarritmias, con bloqueo AV de primer grado (a menos que el paciente presente un marcapasos) ni después de un infarto agudo de miocardio. Efectos a nivel del aparato digestivo Producen xerostomía27 y trastornos del gusto (sabor metálico o agrio). Ambos se encuentran en relación al bloqueo M1 que presente la droga. Debido a que muchos pacientes disminuyen la xerostomía al mejorar la depresión, se considera la posibilidad de que pueda ser parte de la sintomatología propia del cuadro depresivo. Además, es uno de los efectos adversos más frecuentes del placebo. Efectos sobre el estómago y el esófago Disminuyen el tono de los esfínteres esofágicos y gástricos. Se debe tener en cuenta estos efectos en individuos con antecedentes de hernia hiatal. Asimismo, 26. Puede observarse disartria, hipo o hiperreflexia, nistagmus, alucinaciones visuales, y cuadros de excitación psicomotriz, aunque son muy poco frecuentes. 27. Como efectos secundarios a la sequedad de boca, pueden observarse moniliasis, aumento de la incidencia de caries dentales, y han sido descriptas glositis, estomatitis, y ulceraciones bucales. 82 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas producen enlentecimiento del vaciado gástrico. Efectos sobre el intestino Pueden reducir la motilidad gastrointestinal y generar así constipación de distinta magnitud (por bloqueo M) e incluso pueden llegar al íleo adinámico (más frecuente en ancianos durante la hospitalización). Hepatotoxicidad La ictericia no es una manifestación frecuente, y si se presenta puede ser debida a colestasis intrahepática. Puede haber aumentos transitorios de las transaminasas (más frecuentemente en mujeres de edad avanzada), así como aumentos en la fosfatasa alcalina. Efectos urológicos Puede evidenciarse aumento de la capacidad de retención vesical y retención urinaria28. En la literatura se han publicado casos de obstrucción urinaria en recién nacidos cuyas madres recibieron antidepresivos tricíclicos durante el embarazo. En el tratamiento de la enuresis infantil actual, estas drogas han quedado relegadas a un segundo plano. Efectos sexuales Las aminas terciarias ocasionan efectos adversos sexuales con mayor frecuencia que las aminas secundarias. Los efectos de mayor incidencia son: la inhibición del deseo sexual y el retardo en la eyaculación y/o en el orgasmo. Con menor frecuencia, la impotencia total o parcial y los trastornos eyaculatorios (eyaculación dolorosa, eyaculación retrógrada). De todos modos, lo anteriormente expuesto debe ser considerado a la luz de la consideración que al mejorar la sintomatología depresiva a menudo se observa una recuperación de las funciones sexuales previamente afectadas por la depresión. Efectos sobre el aparato respiratorio A las dosis terapéuticas, no hay afección de los centros respiratorios. La sequedad de mucosas (nasal y traqueobronquial) se corresponde con el bloqueo muscarínico e histaminérgico y sólo excepcionalmente pueden producir dificultades respiratorias. En los pacientes con diagnóstico de asma bronquial puede observarse, una disminución en la cantidad de secreciones respiratorias con aumento de la viscosidad del esputo y cierto efecto broncodilatador, que puede contribuir a una disminución de las dosis de broncodilatadores. Efectos oculares Los efectos más frecuentes son los trastornos en la acomodación y la visión borrosa, y son debidos al bloqueo muscarínico. El efecto más temido es el aumento de la presión intraocular, fundamentalmente en pacientes con glaucoma de ángulo estrecho donde la presión intraocular puede aumentar aún con dosis bajas. Efectos sobre la sudoración El efecto más común es la hipersecreción facial29 y toráxica (en relación a la actividad adrenérgica). No obstante también pueden producir disminución de la sudoración (bloqueo M). Efectos endócrinos y metabólicos El aumento de peso es uno de los efectos adversos más frecuentemente observado cuando se administran antidepresivos tricíclicos (en el 12-25 % de los casos) y la ganan- 28 Las altas dosis de tricíclicos, la edad avanzada y la patología prostática previa son factores que predisponentes. 29. Puede detectarse en 20-30 % de los pacientes asociada o no a “llamaradas” de calor, sofocones, etcétera. EDITORIAL SCIENS 83 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas cia ponderal no guarda relación con el antecedente de pérdida de peso por la depresión. Existe una ganacia ponderal inicial, producida de forma brusca (coadyuvado por la mejoría en el humor y el apetito) y, posteriormente, un aumento más lento pero constante que algunas veces alcanza cifras de 0,5 a 1 kg/mes. Además, se evidencia una mayor avidez descripta por los hidratos de carbono 30 que no parece corresponderse con estados de hiperinsulinemia o hipoglucemia que podrían precipitarla. Se ha hipotetizado sobre los mecanismos que podrían desencadenarla y se mencionan: • Efectos pronoradrenérgicos sobre receptores centrales • Inhibición del centro de la saciedad • Bloqueo H1 central La hiperglucemia es rara (disminución de la secreción de insulina como por menor sensibilidad secundaria al aumento de catecolaminas). También ha sido descripta la ginecomastia, galactorrea, amenorrea (más frecuentemente con la Amoxapina), por hiperprolactinemia y rara vez alteraciones en la liberación de hormona antidiurética. Efectos hematológicos La aceleración de la velocidad de sedimentación globular, leucocitosis, leucopenia, agranulocitosis, monocitosis, eosinofilia, trombocitopenia son los efectos que se manifiestan con mayor frecuencia. De manera excepcional pueden producir anemia aplástica. Efectos dermatológicos y alérgicos Prurito, la urticaria, eritema, exantemas, edema angioneurótico, vasculitis cutánea, fotosensibilidad y/o ictericia son los efectos dermatológicos más observados. La fotosensibilidad (con reacción eritematosa y edema en zonas expuestas a la luz solar), es cruzada con otros psicofármacos y polivalente. Suele remitir al suspender la droga31. Intoxicación aguda Aproximadamente el 25 % de los intentos de suicidio se realiza por medio de una sobreadministración de antidepresivos; y aunque la mortalidad global de intentos de suicidio realizados con antidepresivos tricíclicos no sobrepase cifras del 3 %, es innegable el elevado riesgo de este grupo de psicofármacos32: una dosis solamente 10 veces mayor a la dosis diaria puede ser mortal. Las altas cifras de incidencia de sobredosis accidental en niños, no dista de ser un dato alarmante. El cuadro comienza con clínica de una intoxicación de tipo atropínico, en general entre 1 y 2 h postingesta, a la que, habitualmente, se suman signos de neurotoxicidad y cardiotoxicidad, que si bien generalmente no se extienden más allá de las primeras 24 h, deben extremarse los controles durante 72 h (Se han descripto la aparición de arritmias hasta los 7 días del cuadro). Las manifestaciones clínicas características comprenden la tríada: síndrome anticolinérgico, signos derivados de la toxicidad cardiovascular y signos derivados de la neurotoxicidad (ver Figura 6). En los casos fatales, la muerte se produce por paro cardíaco y/o arritmias. Otras manifestaciones pueden ser acidosis metabólica, hipoxia, depresión respira- 30. Independientemente de la edad y sexo de paciente. 31. No obstante, ciertos pacientes pueden no necesitar la presencia posterior del fármaco para desencadenarla ante la exposición a la luz. 32. Mayor que los ansiolíticos y los antipsicóticos. 84 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas FIGURA 6 Cuadro clínico intoxicación aguda por antidepresivos tricíclicos Intoxicación aguda con antidepresivos tricíclicos Síndrome anticolinérgico Cardiotoxicidad Neurotoxicidad - Midriasis - Ciclopejía - Sequedad de mucosas y piel - Ileo paralítico - Retención urinaria - Hiperpirexia - Taquicardia sinusal - Arritmias auriculares - Psicosis tóxica confusional - Hipotensión arterial marcada - Taquicardia - Arritmias ventriculares - Ensanchamiento del QRS (proporcional a la gravedad de la intoxicación) - Bloqueo A-V - Asistolis - Inquietud y agitación inicial - Cuadro de confusión - Delirio - Alucinaciones - Desorientación - Hiperreflaxia (tardía) - Convulsiones (tardía) - Coma toria; a veces, distonías o hiperreflexia. El tratamiento sintomático y debe necesariamente efectuarse en unidades de cuidados intensivos. La recomendación es no utilizar fisostigmina para tratar el síndrome atropínico (puede inducir bradicardias riesgosas y asistolia) como tampoco los depresores cardíacos, los simpaticométicos (potenciación con los antidepresivos tricíclicos) y los antiarrítmicos del grupo I-A que potencian la cardiotoxicidad. Farmacocinética Absorción y biodisponibilidad Presentan buena absorción por vía oral, ya que son altamente lipofílicos (estructura de tres anillos insaturados)*. La absorción se realiza en el duodeno en su mayor parte. La biodisponibilidad por vía oral resulta diferente para cada droga, hecho que se a asocia a posibles diferencias en la eliminación presistémica. El Tmáx es de 2 a 8 horas luego de la toma aunque, cuando se lo administra de forma continuada puede existir un retardo en el vaciamiento gástri- co (efecto anticolinérgico), y la velocidad de absorción puede enlentecerse llegando a presentar Tmáx que pueden diferir 12 horas (o más) luego de la administración33. Distribución Presentan una distribución generalizada y no uniforme. A excepción de los recién nacidos y los niños que tienen menor fracción de droga unida a proteínas, estos fármacos presentan una unión a proteínas plasmáticas mayor del 90 %. Asimismo presentan altos volúmenes aparentes de distribución (Vd) de varios L/kg. Las concentraciones que alcanzan en leche materna no difieren en demasía a las que se encuentran en plasma razón por la cual, se recomienda que las madres que no amamanten a sus hijos durante el tratamiento con estas drogas. Biotransformación y eliminación La biotransformación microsomal hepática es la principal vía de eliminación de los antidepresivos tricíclicos. El t½ se modifica 33. Considerar en casos de sobredosis de antidepresivos tricíclicos. *: Si se las administra por vía intramuscular la nortriptilina y la desipramina se absorben de manera irregular; no así la imipramina, la clomipramina y la amitriptilina que se absorben adecuadamente. EDITORIAL SCIENS 85 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas según la droga y suele ser mayor en pacientes de edad avanzada. Se metabolizan a través de CYP1A2 y el CYP2D6, que determinan procesos de hidroxilación y desmetilación, previo a su conjugación34. Las aminas terciarias son N-desmetiladas, dando origen a aminas secundarias, también activas, pero cuya potencia para la inhibición de la recaptación serotonérgica y noradrenérgica difiere respecto de las primeras. Desmetilación Conjujación Aminas 3° ® Aminas 2° ® Metabolitos Las velocidades de las mencionadas oxidaciones están predeterminadas por marcadores genéticos individuales, es por ello que los sujetos que presentan isoenzimas que oxidan lentamente los fármacos antidepresivas, pueden presentar toxicidad con dosis menores a las usuales, y mayor riesgo de padecer arritmias cardíacas (véase intoxicación aguda), debiéndose usar dosis más bajas. Asimismo, la inhibición de estas isoenzimas por otros factores, puede conllevar a un aumento de riesgo de toxicidad, al promover aumentos en las concentraciones plasmáticas y/o vida media de los tricíclicos. La fracción de la dosis excretada por orina sin metabolizar es, generalmente, menor del 2 % y en ningún caso supera el 4 %. Interacciones medicamentosas Las mismas se evidencian en la Tabla IV. Contraindicaciones Absolutas • Infarto de miocardio reciente . • Embarazo. • Hipersensibilidad a los antidepresivos tricíclicos. • Síndromes confusionales. Relativas • Cardiopatías graves no controladas • Arritmias cardíacas • Antecedentes de hipotensión arterial grave • Hipertrofia de próstata • Glaucoma de ángulo estrecho • Ileo paralítico • Epilepsia no controlada • Hepatopatias • Nefropatias. Indicaciones Psiquiátricas • Trastornos depresivos. • Trastornos de pánico (con o sin agorafobia asociada). • Trastornos fóbicos. • Trastorno obsesivo-compulsivo. • Trastornos postraumáticos. • Enuresis. • Trastorno disfórico premenstrual. • Coadyuvantes en la bulimia nerviosa. • Trastornos por deficit de atención en la infancia (con o sin hiperactividad). No psiquiátricas • Tratamiento de dolores crónicos (especialmente cuando el dolor se presenta como equivalente depresivo). Está descripta la utilización de algunos antidepresivos tricíclicos en cuadros de migraña, colon irritable, dismenorreas, dolor pelviano crónico, etcétera. Sin embargo, se deben tener en cuenta los riesgos arritmogénicos potenciales. Inhibidores de la monoaminooxidasa Este grupo de antidepresivos incluye fármacos disímiles, que tienen por característica común la de inhibir la desaminación oxidativa de aminas naturales. Las monoaminooxidasas (MAO) Las monoaminooxidasas (MAO) son un 34. Los inhibidores de estas isoenzimas pueden promover incrementos en las concentraciones plasmáticas y/o vida media de los tricíclicos, con mayor riesgo de toxicidad. 86 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas TABLA 4 Interacciones medicamentosas de los antidepresivos tricíclicos IMAO Etanol Barbitúricos Tabaco Rifampicina Griseofulvina Doxicilina Benzodiazepinas Bloqueantes H1 Depresores del SNC Baclofeno Antopsicóticos fenotiazínicos Metilfenidato Cimetidina Disulfiram Isoniazida Cloranfenicol Anticonceptivos esteroides Testosterona Fluvoxamina Fluoxetina Paroxetina Sertralina (altas dosis) L-DOPA Anticoagulantes orales Agonistas adrenérgicos Soluciones anestésicos locales con adrenalina Metildopa Clonidina Diuréticos Bloqueantes M Bloqueantes H1* Quinidina* Fenoxinbenzamina* Fenotiazinas alifáticas y piperidinínicas* Tiroxina Triiodotironina Litio Carbamazapina Antiarrítmicos I-A Carbón activado - Crisis aguda: hipertermia, hipertensión, hiperreflexia, convulsiones, coma y muerte (mecanismo no aclarado). Crónicamente: mayor incidencia de aumento del peso corporal, potenciación del bloqueo M, mayor toxicidad de los antidepresivos tricíclicos (por inhibición de su metabolismo). - Potenciación de la depresión del SNC. Disminución de las concentraciones de antidepresivos tricíclicos (por inducción enzimática). - Disminución de las concentraciones de antidepresivos tricíclicos (por inducción enzimática). - Sobresedación, sueño, trastornos de la memoria y de la motricidad (por potenciación de efectos de depresores del SNC). - Potenciación de la hipotonía muscular. - Aumento de los niveles séricos de los antidepresivos tricíclicos (por inhibición del metabolismo microsomal). Mayor riesgo de toxicidad (especialmente en ancianos, niños, desnutridos y deshidratados). - Aumento de las concentraciones plasmáticas de los tricíclicos, con aumento de los efectos adversos y de la toxicidad (por inhibición al CYP1A2). - Aumento de las concentraciones plasmáticas de los tricíclicos, con aumento de los efectos adversos y de la toxicidad (por inhibición al CYP2D6). - Retraso de la absorción del antiparkinsoniano (por retardo en la evacuación gástrica por bloqueo muscarínico). - Aumento de potencia anticoagulante (por mayor absorción secundaria al retardo del transito intestinal por bloqueo M). - Potenciación de los efectos simpaticomimeticos. Hipertensión (por inhibición de la captación neuronal de aminas por los antidepresivos tricíclicos). - Mayor riesgo de hipotensión por fenómeno de Dale (debido al efecto bloqueante ). - Disminución o reversión del efecto antihipertensivo (por el efecto bloqueante 2 de los antidepresivos). - Hipotensión pronunciada por bloqueo 1 (antidepresivos tricíclicos) en un paciente con depleción de volumen. - Suma de efectos anticolinérgicos. Mayor incidencia de taquiarritmias y de síndrome de confusión mental. - Potenciación del efecto antidepresivo y mayor riesgo de taquiarritmias. - Potenciación del efecto antidepresivo en algunos pacientes (mecanismo no dilucidado). - Mayor riesgo de bloqueo A-V y de taquiarritmias. Interacción potencialmente letal. - Disminución de la biodisponibilidad oral de los antidepresivos tricíclicos (por adsorción del Carbón activado en el tubo digestivo). * por bloqueo M EDITORIAL SCIENS 87 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas grupo de flavoproteínas presentes en la cara externa de la membrana mitocondrial. Estas isoenzimas, utilizando como cofactor flavina-adenina-dinucleótico (FAD), catalizan la desaminación oxidativa de aminas primarias a aldehídos. Generalmente el aldehído se oxida al respectivo ácido carboxílico por acción de una aldehído deshidrogenasa. Menos frecuentemente el aldehído se reduce al alcohol primario (glicol deaminado) por acción de una aldehído reductasa. La actividad de MAO • Aumenta con la edad • Disminuye en situaciones de estrés • Es influenciada por varias hormonas circulantes. Se distinguen dos tipos de MAO (Tabla V). La recaptación de aminas se encuentra acoplada a la MAO-A mitocondrial de las terminaciones nerviosas. El acceso de un u otro sustrato deriva de que éstos penetran en los compartimientos por mecanismos selectivos como es el caso de los transportadores Na+ dependientes de NA, DA y 5-HT35 ubicados a nivel de las respectivas terminaciones nerviosas. Las MAO, normalmente no sólo inactiva a las catecolaminas y 5-HT, sino también a la tiramina, triptamina, feniletilamina, etcétera, aminas de estructura semejante que provienen de la ingesta de alimentos, o bien son producidas por acción bacteriana intestinal, que pueden ser potencialmente tóxicas. Los inhibidores de la MAO se dividen según varios criterios: los IMAO clásicos son inhibidores no selectivos (es decir, interfieren con la actividad de la MAO-A y MAO-B). Los nuevos IMAO son inhibidores selectivos de la enzima (los IMAO-A selectivos son eficaces en el tratamiento de los trastornos depresivos). Clasificación de los inhibidores de las MAO Los IMAO pueden dividirse en tres grupos: Los IMAO hidrazínicos son inhibidores irreversibles de la enzima. Las propargilaminas (pargilina, clorgilina, selegilina) se unen de manera estable al grupo prostético (flavina) de la MAO inactivándolo, lo cual ocasiona una inhibición que resulta prácticamente irreversible. La tranilcipromina, un análogo de la anfetamina, se comporta como un inhibidor reversible 36. En este último caso el restablecimiento de la actividad enzimática es mucho más rápido que para los dos gru- TABLA 5 Tipos de MAO y características Tipo de MAO Localización predominante*: Sustratos preferenciales MAO A Algunos sitios del SNC, en las varicosidades adrenérgicas, ganglio cervical superior, intestino, placenta e hígado La 5-HT, la adrenalina, la NA, la tiramina, la DA y sus inhibidores selectivos, la clorgilina (irreversible) y la moclobemida (reversible). MAO B En el sistema dopaminérgico nigroestriatal y algunas otras zonas del SNC, en la pineal y en las plaquetas. Feniletilamina (FEA), la benzilamina, la tiramina, la DA y sus inhibidores selectivos, la selegilina (irreversible) y la caroxazona (reversible). * En cuanto a la localización conviene destacar que ambas isoenzimas se expresan tanto a nivel del SNC como a nivel periférico, pudiendo ser distintos los sustratos que acceden a ambos tipos de isoenzimas. 35. NAT, DAT y SERT respectivamente. 36. Actuando in vivo. 88 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas pos anteriores. Los inhibidores selectivos reversibles de la MAO-A o de la MAO-B son típicos inhibidores enzimáticos reversibles. Esta acción inmediata es la que promueve la cascada de eventos descriptos que genera los efectos diferidos a nivel genómico. Consecuencias precoces o tempranas de la inhibición de la MAO - Aumento de la disponibilidad de neurotransmisores en la biofase La inhibición del catabolismo de NA, DA, 5-HT37, sustratos naturales de la enzima, produce un aumento de su disponibilidad a nivel cerebral. Este aumento genera una mayor inhibición de la reacción limitante de su síntesis, y con ello una disminución en el recambio del neurotransmisor. - Potenciación de los efectos de precursores de aminas biógenas y aminas simpaticomiméticas Si en este contexto de inhibición del catabolismo de aminas se administran precursores de aminas, por ejemplo, L-DOPA, se producen acciones más marcadas del producto final. Asimismo, la NA y la adrenalina administradas como fármacos, son captadas por las varicosidades adrenérgicas y, la menor degradación de estas por la MAO resulta en un aumento de su disponibilidad en biofase y de sus efectos. FIGURA 7 - Aumento de la síntesis del cotransmisor octopamina (Figura 7). Efecto tiramínico La ingesta de distintos alimentos provee el ingreso de menor o mayor cantidad de tiramina alorganismo (ver luego en este capítulo). En condiciones normales, la tiramina es degradada por las MAO intestinal y hepática, pero al inhibirse la MAO, la tiramina proveniente de los alimentos no se degrada de manera suficiente, y esto resulta en una proporción anormalmente alta de tiramina que alcanza por vía sanguínea las terminaciones adrenérgicas. Es en estas terminaciones, donde la actividad de la enzima también se encuentra bloqueada, entonces la tiramina ingresa en la vesícula y desplaza a la NA, y puede originar un grave cuadro hipertensivo38. Esta NA que es desplazada de la vesícula sináptica, en condiciones normales una parte sería metabolizada por la MAO, mientras que otra pasará a la hendidura sináptica (liberación calcio independiente o tiramínica) pero, en el contexto del bloqueo de la MAO, la proporción que pasa a la hendidura sináptica es mayor, y esto explica la potenciación de los efectos de todas las aminas adrenérgicas de acción indirecta o mixta (por ejemplo, anfetamina, efedrina). Consecuencias mediatas o tardías de la inhibición de la MAO - Down regulation de los adrenoceptores ( y b1) - Subsensibilidad del sistema de formación de AMPc. - Cambios a nivel de receptores serotonérgicos (down regulation de los 5-HT1A presinápticos). - Otras. 37. Los cambios de los niveles de 5-HT parecen ser más precoces que los de catecolaminas. 38. También denominado síndrome del queso. EDITORIAL SCIENS 89 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Efectos a mediano y largo plazo de los IMAO De manera análoga a lo descripto para los antidepresivos tricíclicos, tras la administración continuada de IMAO se produce una cascada de eventos intracelulares que establecen acciones genómicas y con ellas cambios en la expresión génica que determinan el efecto antidepresivo. Acciones farmacológicas y efectos adversos Efectos en el SNC Efecto antidepresivo: la tranilcipromina puede presentar acciones estimulantes de tipo anfetamínico, razón por la cual simula exhibir una respuesta más precoz que la de otros antidepresivos. Este efecto dista de ser efecto antidepresivo per se y tiene lugar fundamentalmente en la primera semana de tratamiento. Otros efectos psiquiátricos El switch maníaco (viraje del humor a un cuadro de tipo maníaco) es equivalente al de los antidepresivos tricíclicos, y en pacientes psicóticos puede existir una reactivación de la sintomatología delirantealucinatoria. Efectos globales sobre la actividad psicomotriz Ansiedad, nerviosismo, experiencia subjetiva de aceleración del pensamiento e insomnio son efectos observados a menudo asociados al perfil estimulante de estos agentes. No obstante un tercio de los pacientes presenta sedación y en un porcentaje menor de pacientes fue descripta la astenia, sensación de debilidad, fatiga y déficit de la iniciativa. Efectos sobre el EEG y el umbral convulsivo A dosis terapéuticas los IMAO no inducen cambios significativos en el EEG, como tampoco alteran en gran medida el umbral convulsivo. Cuando se alcanzan niveles de droga suficientes para inhibir la glutamato descarboxilasa –GAD39, con los derivados hidrazínicos pueden inducir convulsiones (sobredosis). Efectos sobre el sueño Pueden ser propios de un perfil específico de acciones sobre el sueño o bien secundarios a la mejora del cuadro depresivo. La característica de estos fármacos es la supresión del sueño REM, razón por la cual son de utilidad en el abordaje terapéutico de la narcolepsia. La moclobemida, al prolongar los estadíos 1 y 2 del sueño noREM, alarga su latencia40. Muchos pacientes al iniciar el tratamiento (especialmente con la tranilcipromina) presentan despertares frecuentes, asociados a somnolencia diurna por lo cual la prescripción de la mayor parte de la dosis por la mañana constituye una estrategia terapeútica efectiva. Efectos sensoriomotrices Las cefaleas son una manifestación frecuente, y la primera conducta ante esta presentación debe ser la de descartar el episodio hipertensivo secundario a transgresiones de las prohibiciones dietéticas, o a interacciones farmacológicas. Las neuropatías periféricas son una expresión de un déficit de piridoxina que produce la fenelzina y otros IMAO hidrazínicos. Clínicamente se manifiestan como un cuadro de polineuritis que puede afectar a los miembros superiores e inferiores y puede verse asociado a parestesias, dolor, déficit motor moderado y, ocasionalmente, hiperreflexia. Finalmente, los IMAO son de utilidad en el tratamiento del dolor crónico y difuso dado que elevan el umbral de percepción de estímulos dolorosos41. 39. Con la consiguiente disminución de la síntesis de GABA. 40. Sin modificar en forma significativa la duración del sueño REM. 41. Efecto que se produce por el aumento de la disponibilidad de 5-HT en las sinapsis de las neuronas del rafe. 90 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas Toxicidad central Si bien infrecuente, y asociado a pacientes con factores de riesgo (deshidratados, ancianos, con lesiones cerebrales) los IMAO pueden predisponer a la aparición de un síndrome de excitación de diversos grados de intensidad. Este puede manifestarse como una simple irritabilidad con temblor, mareos y disartria leve, o llegar a presentarse con excitación psicomotriz, alucinaciones, mioclonías, hipertonía muscular e hiperreflexia. Los síndromes confusionales son raros42 y desaparecen luego de varios días de suspensión de la droga. Efectos cardiovasculares Los IMAO pueden frecuentemente producir hipotensión arterial ortostática, de aparición gradual, de desarrollo progresivo, y más tardía que la de los antidepresivos tricíclicos43. Si bien en la mayoría de los casos es leve y tolerable, no suele desarrollar tolerancia, y pueden inducir hipotensión en posición supina. Es más frecuente en ancianos (en ellos el 5 %-10 % puede acompañarse de vértigo postural). Se considera que el mecanismo básico de producción de la hipotensión consiste en la acumulación en las vesículas sinápticas del cotransmisor octopamina (agonista parcial de receptores adrenérgicos) que al liberarse con noradrenalina se comporta como antagonista parcial, entonces la hipotensión constituye el efecto neto sobre la regulación de la presión arterial. Sin embargo, se han propuesto varios mecanismos para el efecto hipotensor de los IMAO: 1. Aumento de la síntesis de octopamina Dada la desviación en el metabolismo de las catecolaminas (como consecuencia de la inhibición de la MAO), los sustratos se desvían hacia la síntesis de FEA, tiramina, y octopamina. Esta última se irá acumuladando progresivamente en las vesículas sinápticas hasta que se libera con la NA como cotransmisor44. 2. Bloqueo parcial de la transmisión ganglionar: En los ganglios simpáticos la DA no puede ser degradada y, por consiguiente, aumenta la inhibición producida por las células SIF (interneuronas dopaminérgicas denominadas células pequeñas intensamente fluorescentes). Se induce así un potencial postsináptico inhibitorio lento que hiperpolariza la neurona postsináptica. En consecuencia, ante el estímulo colinérgico de los nervios preganglionares, disminuye la frecuencia de descargas de la neurona postsináptica que conlleva al mencionado efecto hipotensor. 3. Disminución del recambio o turnover de NA por inhibición de la tirosina hidroxilasa por producto. 4. Incremento en la estimulación adrenérgica en SNC (a consecuencia de la mayor disponibilidad de NA en la biofase). 5. Inhibición de la liberación de NA por el estímulo nervioso (efecto bretílico o simpaticopléjico). No obstante, según la dosis administrada o interacción que exista entre los IMAO y otros agentes, puede ser factible la inducción de hipertensión arterial. Efectos en el miocardio Los IMAO no desarrollan efectos importantes sobre la conducción cardíaca, no poseen actividad quinidino-símil, y pueden promover taquicardia refleja secundaria a la hipotensión arterial. En el electrocardiograma generan alteraciones mínimas y en 42. Menos frecuentes que para los antidepresivos tricíclicos. 43. De hecho, la hipotensión ortostática obedece a otra fisiopatología que la de los antidepresivos tricíclicos. 44. Tanto el desarrollo, el lento efecto hipotensor, como la ausencia de desarrollo de tolerancia se correlacionan con este fenómeno. EDITORIAL SCIENS 91 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas las dosis habituales, la fracción de eyección del corazón prácticamente no se modifica. La fenelzina y la tranilcipromina, posiblemente debido a sus propiedades anfetaminosímiles, pueden provocar fibrilación auricular y asimismo, han evidenciado un efecto inotrópico positivo. Existe evidencia sobre la supresión del dolor de la angina de pecho producida por estos fármacos, pero el aumento de mortalidad motivó el abandono del uso de los IMAO como antianginosos (por producir un cuadro de isquemia silente del miocardio). Hepatotoxicidad A diferencia de los primeros IMAO (derivados de la hidrazina), los IMAO no hidrazínicos rara vez producen hepatotixidad, aunque producen de manera acotada una ictericia hepatocelular leve y reversible. Otros efectos periféricos A diferencia en lo que sucede con los antidepresivos triclíclicos, los efectos atropínicos son mucho más atenuados y mejor tolerados. Asimismo, con dosis terapéuticas no hay manifestación clínica de efectos simpaticomiméticos. Los inhibidores selectivos y reversibles de la MAO-A (IRMA) parecen producir mínimos efectos sobre el apetito y el peso corporal. No obstante, los IMAO no selectivos pueden producir, al comienzo del tratamiento, efectos anorexígenos (por acciones de tipo anfetamínico) con desarrollo de tolerancia precoz, pero luego generan un aumento del apetito (especialmente una mayor avidez por los hidratos de carbono), y una ganancia de peso corporal a largo plazo. Las discrasias sanguíneas son raras. Pueden presentarse dermatopatías con erupción maculopapular y prurito. Efectos en la sexualidad Si bien existe recuperación del deseo sexual y de las funciones previamente alteradas secundarias al tratamiento de la depresión, los IMAO no selectivos pueden producir alteraciones en la sexualidad, que en general son transitorias y reversibles45. Se ha observado impotencia, anorgasmia y pérdida del deseo sexual. En la literatura se describe el retardo de la eyaculación como efecto observable, aunque no se recomienda el uso de IMAO como estrategia terapeútica de la eyaculación precoz. La moclobemida es el agente del grupo con mejor perfil de efectos adversos a este nivel. Intoxicacion aguda La intoxicación con IMAO se manifiesta con una instalación dentro de las primeras 6 horas posteriores a la sobredosis. La tríada clínicamente característica comprende la hipertermia, cambios en la tensión arterial y síntomas delirantes (ver Figura 8). El tratamiento es inicialmente sintomático Se debe tener presente las interacciones potenciales que involucran a los IMAO (especial precaución en el uso de los depresores del SNC y de los agentes simpaticomiméticos). Farmacocinética Los IMAO presentan una rápida absorción tras su administración vía oral (Tmáx de 1 a 3 horas), si bien algunos alimentos o antiácidos pueden retardarla. La biodisponibilidad es de aproximadamente 50 % (efecto de primer paso hepático)46. Los IMAO se distribuyen de manera 45. La moclobemida solo en raras ocasiones induce efectos adversos a nivel sexual, que con frecuencia son solo moderadamente superiores a la de la nefazodona y al bupropión. 46. Alcanza cifras de 50 %-60 % para la tranilcipromina, y del 50 % para la moclobemida. 92 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas FIGURA 8 Intoxicación aguda con IMAO Síntomas psiquiátricos Hipertermia - Síndrome delirante - Alucinaciones auditivas (menos frecuente visuales) - Exitación psicomotriz - Agitación Cambios en la TA - Hipotensión arterial o bien - Hipertensión arterial * Progresivamente se suman hiperreflexia, hiperpirexia y convulsiones. generalizada, pasan a la leche materna, atraviesan la barrera hematoencefálica rápidamente y alcanzan concentraciones cerebrales cercanas a ¼ de las plasmáticas. El Vd es generalmente superior al volumen del agua corporal (1,5 a 4 l/kg para la tranilcipromina, 1,4 a 2,2 para la moclobemida). El porcentaje de unión a proteínas es variable según el agente. La metabolización se efectúa fundamentalmente a nivel hepático. La tranilcipromina y la meclobemida tienen una t½ de 2 a 3 h y de 1 a 3 h, respectivamente. La primera se oxida a ácido hipúrico, o bien se conjuga con ácido acético o con glucurónico, y se comporta como un inhibidor débil de la CYP2D6 y de la CYP2C1947. La velocidad de eliminación de la fenelzina depende del fenotipo acetilador de cada paciente (dado que se acetila por n-acetil transferasas o NET), y en general para el grupo sólo mínimas cantidades de estos fármacos se excretan de manera inmodificada por vía renal. Interacciones medicamentosas La interacción más grave de los IMAO es el síndrome del queso, cuya presentación se observa con dosis de al menos 10 mg de tiramina por vía oral. El mismo se manifiesta con cefalea intensa, punzante, o bien cualquiera de las formas clínicas de una crisis hipertensiva (incluso símil crisis del feocromocitoma). Los pacientes que reciben IMAO tienen contraindicada la ingesta de alimentos con alto contenido de tiramina. Alimentos ricos en tiramina • Quesos. Quesos duros, maduros, fermentados (camembert, cheddar, suizo, gruyere, brie, eddam, roquefort, brick, etcétera). El contenido de tiramina de las muzzarelas puede ser bajo o alto, según el origen. • Bebidas alcohólicas: cervezas, vinos tintos (especialmente, espumantes), jerez, licores, vermut. El vino vhianti es de un particularmente alto contenido en tiramina. • Embutidos: chorizos, embutidos fermentados (salchichas, salchichón, salame). • Carnes y derivados: extractos de carne, cubitos de sopa, paté de hígado, conservas (de carne roja o de pescado), carnes o pescados en escabeche, adobados, ahumados, cualquier carne que no sea fresca. • Vegetales: lentejas, habas, porotos verdes (leguminosas en general), higos demasiado maduros o envasados. Preparaciones en escabeche, chucrut, salsa de soja, frutas demasiado maduras. • Otros: levadura y productos a base de levadura. 47. Aunque con significado clínico escaso y dosis dependiente. EDITORIAL SCIENS 93 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Otros inhibidores selectivos reversibles de la MAO-A (IRMA), entre ellos la moclobemida, presentan menor riesgo de inducir el síndrome del queso, debido al bloqueo competitivo que producen (la tiramina desplaza al IRMA de su unión con la enzima). No se ha evidenciado este cuadro en pacientes tratados con inhibidores selectivos de la MAO-B (selegilina)48. Tratamieno del síndrome del queso La conducta debe ser semejante a la de una crisis hipertensiva de feocrocitoma: fenoxibenzamina, fentolamina, prazosín o clorpromazina; teniendo especial precaución de no utilizar bloqueantes b-adrenérgicos si previamente no se administró un bloqueante . Otras interacciones • Fármacos pronoradrenérgicos (ya sea porque son precursores de la NA, porque pueden desplazar a la NA de las vesículas, o bien porque son inhibidores de su captación)49: desencandena crisis hipertensivas. • Depresores del SNC, alcohol: se potencian sus acciones y toxicidad por inhibición del metabolismo. • Otros antidepresivos de mecanismo de acción serotonérgico, anfetamina o meperidina: se produce un síndrome serotonérgico: hipertermia (temperaturas de 40 a 43 °C), espasmos musculares, mioclonías, vértigo, convulsiones y coma. Si bien el mecanismo no ha sido dilucidado, se postula que es independiente de las propiedades anfetaminosímiles de algunos compuestos, y que la 5-HT cumple un papel fundamental, pues si se inhibe su síntesis se puede prevenir el cuadro en animales de laboratorio. • Reserpina: se anula el efecto antihipertensivo; fue descripto un cuadro de hipertermia, hipertensión y midriasis50. • -Metildopa: crisis hipertensivas. • Bloqueantes ganglionares: potenciación de la hipotensión. Contraindicaciones Absolutas • Insuficiencia hepática grave o no controlada. • Síndrome confusional en agudo. • Paciente con deterioro o fallas cerebrovasculares. • Hipersensibilidad a un IMAO determinado. • Embarazo. • Feocromocitoma. Relativas • Paciente poco confiable en el cumplimiento de las indicaciones de su dieta o con hábitos dietéticos inalterables. • Hipertensión lábil. • Antecedentes de descompensaciones psicóticas frecuentes. • Insuficiencia cardiocirculatoria grave. • Alcoholismo. • Abuso de sustancias. • Hipotensión. Indicaciones • Síndromes depresivos Fundamentalmente las denominadas depresiones atípicas, caracterizadas por aumento del apetito y del peso, hipersomnia, y componentes fóbicos y/o hipocondríacos, las depresiones involutivas del gerente, así como en otros tipos de síndrome depresivo. • Trastornos por pánico (con o sin agorafobia). • Fobias sociales. 48. En el hígado y el intestino la actividad de MAO-A es la predominante. 49. Anfetaminas, efedrina, otras aminas adrenérgicas de acción mixta o indirecta, antidepresivos tricíclicos, levodopa, entre otros. 50. La hipertensión se observa si la reserpina se administra a un paciente o animal tratado previamente con IMAO. 94 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas • Trastornos obsesivo-compulsivos. • Trastornos fóbicos. • Trastornos borderline de la personalidad. • Narcolepsia. • Son drogas de reemplazo de los antidepresivos tricíclicos cuando éstos están contraindicados, cuando resultaron inefectivos o no fueron adecuadamente tolerados. • Los IMAO pueden ser drogas útiles para el tratamiento farmacológico del dolor crónico. Dosificación usual Moclobemida: 150-450 mg/día (máximo: 600 a 750 mg/día). Fue retirada de la comercializacin en la Argentina. Tranilcipromina, 10-60 mg/día (máximo: 90 mg/día). Fenelzina: 15-45 mg/día (máximo: 90 mg/día). No se comercializa en la Argentina, pero es el IMAO de uso más frecuente en EE.UU. Nuevos antidepresivos Si bien frecuentemente se denomina antidepresivos de segunda generación o atípicos a los compuestos que plantean diferencias en sus estructuras químicas y/o en algunos de los mecanismos de acción respecto de los tricíclicos y de los IMAO, tal vez sea preferible, con el fin de evitar confusiones, designar a este grupo como antidepresivos nuevos (Ver Tabla 6). Como se mencionó inicialmente en este capítulo, se incluyen en este grupo varias subfamilias de acuerdo con sus acciones inmediatas en la neurotransmisión, entre ellas: 1. Inhibidores selectivos de la monoaminooxidasa, cuya droga patrón es la moclobemida, inhibidor selectivo de la MAO-A. 2. Antidepresivos inhibidores selectivos de la recaptación de neurotransmisores: I. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, cuya droga patrón es la Fluoxetina. II. Inhibidores selectivos de la recaptación de NA, por ejemplo, reboxetina. III. Inhibidores selectivos de la recaptación de DA, por ejemplo, amineptino. 3. Antidepresivos duales: I. Inhibidores mixtos de la recaptación NA / 5HT –IRNS, como ejemplos, venlafaxina y milnacipram. II. Antidepresivos duales antagonistas de receptores aminérgicos, como la mirtazapina, droga que bloquea receptores 2, 5-HT2 y 5-HT3 al actuar por mecanismo dual noradrenérgico y serotonérgico. 4. Antidepresivos atípicos, donde se incluyen otros bloqueantes 2, como: - La mianserina (actúa sólo por mecanismo noradrenérgico). - La tianeptina (droga atípica que a la inversa de los ISRS, estimula la recaptación de 5-HT y reduce la respuesta del eje TABLA 6 Nuevos antidepresivos Inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) selectivos Inhibidores selectivos de la recaptación - Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) - Inhibidores selectivos de la recaptación de noradrenalina (ISRNA) - Inhibidores selectivos de la recaptación de dopamina (ISRDA) Antidepresivos duales - Inhibidores mixtos de la recaptación NA / 5HT (IRNS) -Antidepresivos duales antagonistas de receptores aminérgicos Antidepresivos atípicos EDITORIAL SCIENS Moclobemida (IMAO-A) Fluoxetina Reboxetina Amineptino Venlafaxina Milnacipram Mirtazapina Mianserina, Tianeptina, Bupropión 95 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas hipotálamo-pituitario-adrenal al estrés y atenúa los cambios y déficits neuronales generados por éste en el hipocampo). - El bupropión (droga cuyo mecanismo de acción inmediato no está claramente delimitado). Propiedades comunes Los nuevos antidepresivos producirían a nivel intracelular los eventos que determinan acciones a nivel genómico condicionando los cambios en la expresión génica, previamente descriptos (ver apartado sobre el mecanismo de acción antidepresivo). A manera de reseña, mencionaremos lo siguiente: Estímulo sostenido de la adenilciclasa y de la actividad de AMPc ¯ Activación de la PKA ¯ Cascada de eventos moleculares (fosforilación de los factores de transcripción, entre ellos: CREB) Recordemos que esto último puede inducirse vía AMPc a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5HT4, 6 y 7, o b adrenérgicos o bien por otras rutas, como la activación de proteinkinasas calcio dependientes, a partir del estímulo de receptores serotonérgicos 5HT2, o 1 adrenérgicos. A largo plazo, en EL hipocampo el tratamiento continuado con ISRS, ISRNA aumenta los niveles del mensajero responsable de la síntesis de CREB y de la proteína CREB. El CREB induce la activación de factores neurotróficos, especialmente de BDNF (o FNDC: Factor Neurotrófico Derivado del Cerebro). Es importante remarcar que el tiempo para la inducción de CREB se correlaciona con el tiempo de latencia para el efecto antidepresivo. 96 La importancia del BDNF En modelos animales de depresión, el BDNF se comporta como droga antidepresiva, estimula el crecimiento de neuronas serotonérgicas y noradrenérgicas, interviene en los procesos de plasticidad neuronal, participa en la remodelación de la arquitectura sináptica y en la generación de un aumento de conexiones sinápticas, participa en los procesos de diferenciación y crecimiento neuronal y protege ante procesos de neurotoxicidad, y sus acciones son mediadas por el receptor tirosina kinasa subtipo B (trkB) media. Por consiguiente, el aumento de la síntesis de CREB y de la proteína CREB resultante determinan: a) Un aumento en la expresión del BDNF, de papel preponderante en el mecanismo del efecto antidepresivo, y de su receptor, TrkB. b) La puesta en juego de los mecanismos adaptativos de los receptores a las acciones tempranas de las drogas antidepresivas (aparición de los efectos de los antidepresivos sobre los distintos receptores celulares). c) La inducción de una modificación en la expresión génica. Efectos comunes de los distintos subgrupos de nuevos antidepresivos El efecto antidepresivo Es importante entender que, independientemente del mecanismo de acción y de las acciones tempranas o iniciales (que conducen a vías finales comunes a nivel de acciones genómicas), el efecto antidepresivo es, per se, único para todos los antidepresivos. Es decir, clínicamente el mismo, y se requiere el mismo período de latencia (de 14 a 21 días) para el comienzo del efecto antidepresivo. HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas Viraje del estado de ánimo y reactivación de Síntomas psicóticos Si bien no se ha establecido la incidencia específica de switch y de la reactivación de síntomas psicóticos para cada fármaco, es de dudar que su incidencia sea mayor con los nuevos antidepresivos. No obstante, ningún agente está exento de la posibilidad de inducir tales efectos. Toxicidad y tolerancia Los índices terapéuticos y los riesgos de intoxicación, en general, son menores que los de los agentes clásicos. Asimismo, el perfil de efectos adversos es mejor tolerado con los antidepresivos nuevos y, en caso de presentarse efectos molestos son, en su mayoría, de curso más benigno. La propiedad de ser fármacos selectivos les confiere mecanismos de acotados a determinados blancos moleculares (que se consideran vinculados con el efecto) con lo que se evitan así interacciones con los receptores M, 1, H1 y canales iónicos rápidos asociados a la conducción intracardíaca. Esto explicaría la ausencia de efectos adversos anticolinérgicos, hipotensión ortostática, efectos nocivos importantes sobre la conducción cardíaca, entre otros. Sin embargo, esto no significa que carezcan de interacciones como se desarrollará luego. En el abordaje farmacológico inicial de los trastornos depresivos, y especialmente si los pacientes presentan complicaciones clínicas asociadas, los nuevos antidepresivos son drogas de primera elección. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los antidepresivos duales son fármacos de primera línea en casos de depresión moderada y grave no tratada, en los casos en que no hay respuesta a otros agentes, cuando éstos no son tolerados o están contraindicados. Sin embargo, muchas veces existen limita- ciones para su prescripción; por ejemplo todos los nuevos antidepresivos están contraindicados en: • Embarazo y lactancia. • Hipersensibilidad a la droga. • Cuadros tóxico-confusionales. • En asociación con IMAO. • Hepatopatías (contraindicación relativa). Inhibidores selectivos de la captación neuronal de 5-HT (ISRS) Farmacodinamia Este grupo de antidepresivos bloquea la captación de 5-HT por las terminales nerviosas serotonérgicas de manera selectiva, sin afectación de la captación de catecolaminas. El bloqueo de la captación de 5-HT promueve un aumento de la 5-HT a nivel de la biofase que produce una menor tasa de recambio (turnover) de este neurotransmisor, vía estímulo de autorreceptores 5HT1A y 5-HT1D que inhiben la liberación de 5-HT. A mediano-largo plazo se producen varios mecanismos adaptativos: • Aumento del disparo y la liberación de 5-HT por las neuronas serotonérgicas en respuesta a la regulación descendente o downregulation, de los receptores serotonérgicos somatodendríticos de tipo 5HT1A y presinápticos 5-HT1D. • La regulación descendente de receptores postsinápticos de tipo 5-HT2 en el hipocampo, especialmente. (Este cambio adaptativo se asocia con el efecto ansiolítico que estos fármacos también poseen luego de una a dos semanas de tratamiento). Como se mencionó en párrafos previos, al no interactuar de manera significativa a nivel de receptores colinérgicos, histaminérgicos y 1 o 2 adrenérgicos, dopaminérgicos (ni tampoco generar acciones directas sobre receptores serotonérgicos), no se detectan efectos clínicos EDITORIAL SCIENS 97 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas relevantes derivados de ellos51. Los cuerpos de las neuronas serotonérgicas situados en los núcleos del rafe (NR) ejercen acciones inhibitorias sobre las neuronas noradrenérgicas del locus coeruleus (LC). Por consiguiente, la disminución del firing-rate de los NR, libera al LC de esta inhibición, con lo que se desencadena la regulación hacia abajo de los receptores adrenérgicos bpostsinápticos y 2-presinápticos. Los mecanismos a largo plazo a nivel genómico fueron descriptos con anterioridad. Efectos adversos de los ISRS A menudo, al iniciar el tratamiento con ISRS, muchos pacientes experimentan la aparición de cierto nerviosismo, a veces ansiedad o insomnio, náuseas, vómitos, anorexia, pérdida de peso o molestias gastrointestinales52; las cefaleas, los mareos, los vómitos, las diarreas o la sudoración son algo menos frecuentes. Si bien transcurrido el período de latencia se evidencian los efectos ansiolíticos característicos de este grupo (drogas de elección para el abordaje farmacológico de los trastornos de ansiedad), inicialmente la mayor parte de los agentes del grupo pueden expresar un perfil clínico estimulante53. De hecho, es posible que desencadenen inicialmente síntomas tales como inquietud psicomotriz, ansiedad e insomnio, razón por la cual resulta eficaz asociar benzodiazepinas durante las dos o tres primeras semanas de tratamiento, ya que existe desarrollo de tolerancia para estos efectos tempranos. La somnolencia, los temblores y la sudoración no son manifestaciones observadas frecuentemente. No obstante, la primera puede ser evidente con la administración de fluvoxamina, y no es extraño que se presente con la paroxetina. Los temblores, así como otros síntomas extrapiramidales por ISRS presentan una incidencia baja, pero es un efecto que puede llegar a observarse, fundamentalmente si se utilizan dosis altas, titulación rápida del antidepresivo, y en paciente de edad o predispuestos54. Con respecto a los efectos de los ISRS sobre el sueño, es importante destacar que, además de los conceptos expuestos previamente para los antidepresivos en general, estas drogas pueden disminuir la fracción de sueño REM, con aumento concomitante del contenido onírico. Si bien puede producirse una pérdida de peso a consecuencia del estado nauseoso y del efecto anorexígeno central (la serotonina tiene un efecto facilitador de la saciedad, en el núcleo paraventricular del hipotálamo), se observa un rápido desarrollo de tolerancia para las nauseas y a largo plazo, en algunos pacientes, el efecto resultante puede ser de ganancia ponderal. Los señalamientos sobre el viraje del humor hacia la manía y la activación de síntomas psicóticos, en individuos predispuestos, son igualmente válidos haciendo 51. Algunos agentes presentan variaciones a nivel farmacodinámico: la paroxetina bloquea muy débilmente los receptores muscarínicos. La nefazodona si bien inhibe la captación de 5-HT también, bloquea los receptores 5HT2, razón por la cual en general se la ubica entre los atípicos. 52. Los efectos gastrointestinales son aparentemente secundarios al estímulo directo sobre receptores serotonérgicos gastrointestinales. 53. Con excepción de la fluvoxamina, cuyo perfil es sedativo. 54. Se postula que el bloqueo de la recaptación neuronal en terminales de neuronas originarias de los NR, producen un aumento de la 5-HT en la biofase. La 5-HT al estimular receptores 5HT2C de neuronas gabaérgicas promueve un incremento de la inhibición GABA sobre neuronas dopaminérgicas de los ganglios basales (mecanismo del extrapiramidalismo de estas drogas). 98 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas la salvedad la que también si bien pueden producir exacerbación inicial y transitoria de los síntomas propios del cuadro a tratar en algunos casos (como en el trastorno de pánico), este efecto adverso se presenta menos frecuentemente que para los tricíclicos. En ocasiones, los ISRS pueden inducir un síndrome con intensa apatía e indiferencia (los pacientes, o bien su entorno, lo refieren como un cambio en ciertos rasgos de personalidad, o como un estrechamiento del espectro de respuestas emocionales); si bien no hay estudios aleatorizados controlados que respalden la prescripción de distintos agentes (a partir de una casuística limitada), rotar el antidepresivo elegido puede ser una alternativa viable. Es posible que se produzcan cuadros de agitación (especialmente en pacientes de edad) o bien de acatisia y, en estas circunstancias, se sugiere intentar una reducción en la dosis implementada (aunque dentro del rango terapéutico), o bien asociar propranolol ante acatisia o tal vez, más sensatamente, proceder al cambio del agente. Es posible que en pacientes predispuestos (o por sobredosis) puedan producir convulsiones. No obstante, los ISRS rara vez tienen efectos sobre el EEG. Los efectos adversos a nivel sexual son una de las causas más frecuentes de abandono de la medicación. Se calcula que 1 de cada 4 pacientes no tolera estas reacciones adversas, que con dependencia del espectro del cuadro puede ir desde la disminución del deseo sexual, el retardo orgásmico o la disminución de la satisfacción orgásmica en ambos sexos, hasta la menor lubricación vaginal en la mujer, o el retardo de la eyaculación y la impotencia en el hombre. La incidencia de estos trastornos en la esfera sexual parece ser ligeramente mayor para la paroxetina y la sertralina. No obstante, en la literatura se describe que, tanto las alteraciones en la lubricación vaginal como las disfunciones erectivas, suelen mejorar con el transcurso del tratamiento. Es oportuno remarcar que el aumento en los niveles de prolactina (observable con ISRS, ATC, IMAO y antipsicóticos, por ejemplo), puede generar disminución de la libido y de la capacidad erectiva (así como de ginecomastia, galactorrea, etcétera). Se postula que, si bien la serotonina produciría un efecto inhibitorio en la función sexual, el balance serotonina/dopamina parecería ser de mayor importancia que la mera alteración de la disponibilidad de un solo neurotransmisor. De todos modos, se considera a los ISRS como drogas de reemplazo de los tricíclicos cuando éstos generan disfunción sexual. Menos del 10 % de los pacientes ha manifestado reacciones inmunológicas o dermatológicas (erupciones cutáneas, urticaria, elevación de transaminasas, fiebre, artralgias y leucocitosis). Producen mínimos efectos anticolinérgicos, cardiológicos y sobre la presión arterial. En asociación junto con los IMAO pueden dar cuadros tóxicos graves. La sertralina por la misma razón y la fluoxetina serían ISRS de elección en pacientes con diagnóstico de diabetes dado que mejoran la sensibilidad a la insulina, las acciones periféricas y hepáticas de la insulina y, en diabéticos tipo 2, la tolerancia a la glucosa y las hiperglucemias. Por último, vale destacar que en casos de sobredosis, se considera que todos los ISRS parecen compartir considerablemente menos riesgo que los tricícliclos y los IMAO. Farmacocinética La fluoxetina (Figura 9) presenta una buena absorción luego de la administración oral, la cual permanece inalterada por la EDITORIAL SCIENS 99 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas TABLA 7 Propiedades de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina Propiedades Citalopram Fluoxetina Fluvoxamina Paroxetina Sertralina Absorción Rápida Muy lenta Lenta Lenta Muy lenta Efecto de la presencia Muy pobre No se modifica No se modifica No se modifica Aumenta la de alimentos absorción Biodisponibilidad oral 80 % 70 a 90 % > 90 % > 90 % 80 a 95 % Tmax 2a4h 6a8h 2 a 10 días 2 a 10 días 4,5 a 9 días Unión a proteínas1 < 80 % 95 % < 80 % 93 a 95 % 98 % Inhibición sobre No significativa Importante Importante Importante Solo ante dosis Citicromo P450 (Inhibe GT2) altas Vida media 28 a 35 h 48 a 96 h 15 a 22 h 19 a 24 h 22 a 26 h Metabolito activo Desmetil-citalopram Norfluoxetina No No Desmetil-sertralina Actividad del metabolito No significativa Igual No No 10-20 % de la sertralina Vida media del metabolito 49 h 4 a 15 días 14 a 16 h 62 a 104 h Estado estable 7 a 10 días 30 días 5 a 7 días 7 a 14 días 5 a 7 días Autoinhibición del metaNo Sí No Sí No bolismo Bertera HJ, Fantacone N (2010) FIGURA 9 ingesta conjunta de alimentos. Presenta una biodisponibilidad entre el 70 y el 90 % y el Tmáx se alcanza entre 6 y 8 h luego de la administración de dosis únicas. El Vd supera al volumen del agua corporal y la fracción unida a proteínas plasmáticas es cercana al 95 % (Tabla 7). La fluoxetina presenta metabolismo hepático y posee una vida media es de 4872 horas (aunque llega a 96 o más horas si se la administra de manera continuada). La norfluoxetina, metabolito activo de la fluoxetina, presenta una vida media de 4 a 15 días, razón que explica por qué, a diferencia de otras de las drogas del grupo (que alcanzan las concentraciones estables en plasma a los 5-7 días), la fluoxetina y la norfluoxetina alcanzan el estado estacionario alrededor de los 30 días de la administración inicial55. Tanto la fluoxetina, como su metabolito desmetilado, inhiben a distintos citocromos P450. La fluoxetina inhibe de manera potente tanto in vitro como in vivo el CYP 2D6. En consecuencia, interfiere en la biotransformación de antipsicóticos, de otros antidepresivos (especialmente de los tricíclicos), entre otros fármacos, con la consiguiente posibilidad de generar: • Aumento en las concentraciones de estos fármacos. • Mayor vida media de depuración. • Incremento marcado de los efectos farmacológicos. • Mayores riesgos por toxicidad. Asimismo, la fluoxetina también inhibe el CYP 2C1956, pero sin tanta potencia como 55. La norfluoxetina bloquea la recaptación de 5-HT con la misma potencia que la droga madre. 100 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas TABLA 8 Fluoxetina inhibe CYP 2D6 (+++) CYP 2C19 Norfluoxetina inhibe CYP 2D6 CYP 3A4 para el CYP 2D6. La norfluoxetina no solo inhibe al CYP 2D6, sino que también es inhibidora del CYP 3A4 (Tabla 8). La excreción es mayoritariamente por riñón (80 %) y en segundo lugar por heces (15 %). Por lo hasta aquí expuesto, en pacientes con diagnóstico de insuficiencia hepática o renal se debe realizar reajuste de dosificación. La fluvoxamina (Figura 10) posee una velocidad de absorción lenta, inalterable por la presencia o ausencia de alimentos, y cuyo Tmáx se alcanza luego de 2 a 10 horas de su administración vía oral. La biodisponibilidad oral que supera cifras del 90 % y ostenta relativa afinidad por las proteínas plasmáticas (77 %). La vida media de la fluvoxamina es de 15 a 22 horas. La fluvoxamina es un inhibidor potente del citocromo P450 1A257, así como, con menor potencia, del CYP 2C9, el CYP 2C19 y el CYP 3A4. Por consiguiente, con el objeto de minimizar la posibilidad de toxicidad, es mandatario a la hora de combinar fluvoxamina con teofilina o alprazolam (sustratos de estas enzimas) reducir las dosis de estos últimos. Es el ISRS con mayores efectos sedativos (puede provocar somnolencia e hipersomnia fundamentalmente al inicio del tratamiento). Los efectos adversos observados con mayor frecuencia son náuseas, vómitos, ansiedad, insomnio, sudoración, temblor, sequedad de boca y disfunciones sexuales58. Puede presentarse hipotensión postural, palpitaciones y leve disminución de la frecuencia cardíaca. La paroxetina (Figura 11) es un derivado fenilpiperidínico que posee una lenta velocidad de absorción tras la administración vía oral (Tmáx de 2 a 10 horas). Sufre importante metabolismo de primer paso (50 %) que, de administrarse de manera continua y resultar saturado, deriva en un aumento de los niveles plasmáticos más altos tras dosis repetidas. Al iniciar el tratamiento se metaboliza y genera inhibición del CYP 2D6 (t½ de 12 horas), efecto que produce, a medida que va pasando tiempo de tratamiento, la saturación de la enzima y que la paroxetina FIGURA 10 FIGURA 11 57. Se han detectado interacciones con clozapina, con distintos antidepresivos tricíclicos, con teofilina, etcétera. 58. Principalmente, eyaculación anormal. EDITORIAL SCIENS 101 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas pase a ser metabolizada por CYP 3A4 (t½ de 20- 24 h). Al ser un potente inhibidor del CYP 2D6, al igual que con la fluoxetina, se propone no asociarla con antidepresivos tricíclicos o con otros sustratos de esta enzima. El estado de equilibrio se logra a los 7 a 14 días de tratamiento continuado. No se han identificado metabolitos activos. Los efectos adversos más frecuente observados son náuseas, vértigo, somnolencia (dado que exhibe un perfil ligeramente sedativo), astenia, sudoración, temblores, sequedad bucal y constipación (afinidad leve sobre receptores muscarínicos). Lamentablemente, a menudo induce disfunciones sexuales (alteraciones orgásmicas y eyaculatorias e impotencia). La sertralina es una naftilamina (Figura 12), que presenta lenta absorción, y su fracción biodisponible aumenta si se administra con las comidas. El volumen de distribución es amplio y presenta alta unión a proteínas (98 %). Dado que esta droga inhibe al citocromo P450 2C (de manera débil) y en baja proporción al CYP 2D6, no se evidencian interacciones de riesgo59. El principal metabolito de la sertralina es la N-desmetilsertralina (t½ de 62-104 h), cuya acción farmacológica es escasa, (solamente alcanza a 1/10 de la actividad del compuesto madre, en estudios in vitro), y se lo considera clínicamente inactivo. Su efecto es muy leve sobre la recaptación neuronal de NA y DA y carece de actividad estimulante, sedante, anticolinérgica o cardiotóxica en animales60. Los efectos adversos más frecuentemente hallados con la sertralina son náuseas, somnolencia, insomnio, sudoración, temblor, sequedad de boca, reblandecimiento de heces y disfunciones sexuales (principalmente retardo en la eyaculación). El ISRS de mayor selectividad es el citalopram (Figura 13). Este derivado de la fenilbutilamina presenta una cadena lateral dimetilaminopropilo (propia de los antidepresivos tricíclicos). El citalopram, a diferencia de otros ISRS, se absorbe rápidamente, posee una biodisponibilidad cercana al 80 % y presenta escaza unión a proteínas (menor al 80 %). Luego de 2 a 4 h de la administración de una dosis oral de 20 mg, alcanza una concentración sérica máxima de 50 nmol/l. Su volumen aparente de distribución (Vd) es de 15 l/kg. Si bien se metaboliza en el hígado (por FIGURA 13 FIGURA 12 59. En el caso que se utilicen dosis altas (mayores a 150/200 mg por día), la inhibición del citocromo puede ser más importante. 60. En voluntarios sanos no produjo sedación ni interfirió la actividad psicomotora. 102 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas medio de reacciones de desmetilación, deaminación y oxidación), el compuesto predominantemente hallado en plasma resulta ser la droga inalterada. Aunque su metabolito desmetilado conserva actividad farmacológica61, no se evidencia clínicamente (no logra concentraciones suficientes para ello), y la probabilidad de generar efectos centrales es muy baja (dado que atraviesa muy pobremente la BHE). El citalopram es considerado, dentro del grupo, el agente con menor probabilidad de interacciones a nivel farmacocinético. Los efectos adversos observados más frecuentemente son náuseas, somnolencia, sudoración, temblor y sequedad de boca. El citalopram posee mínimo efecto sedantivo, disminuye la cantidad de sueño paradójico y aumenta el porcentaje de las fases de sueño profundo. Asimismo, potencia el efecto antinociceptivo de los analgésicos narcóticos62. El escitalopram es el enantiómero activo del citalopram y conserva la propiedad de este último de ser el ISRS con mayor selectividad por la recaptación de serotonina en relación con los transportadores de NA o de DA. El citalopram es una mezcla racémica de (S)-(+) y (R)-(-) citalopram, en la cual el (S)-enantiómero63 es el que posee actividad inhibitoria de la recaptación de serotonina. La absorción del escitalopram tras la administración vía oral es adecuada, y permanece inalterada ante la presencia o ausencia de alimentos. Presenta un Tmáx de 5 h y una escasa fracción de droga unida a proteínas (56 %). La t½ es de 27 a 32 h. Se metaboliza a nivel hepático dando origen a metabolitos desmetilados (S-DCT) y didesmetilados (S-DDCT). Las dosis utilizadas varían entre 10 a 20 mg por día en una sola toma, salvo en ancianos y en pacientes con insuficiencia hepática en donde se prescriben 10 mg por día. Indicaciones y dosis de los ISRS Considerando lo expuesto para las indicaciones generales de los nuevos antidepresivos, los inhibidores selectivos de la recaptación de 5-HT también son de utilidad en el abordaje farmacológico de los: • Trastornos crónicos por ansiedad (trastorno de pánico, trastornos obsesivocompulsivos, fobia social, entre otros). • Distimias (son drogas de primera elección). • Depresión atípica. • Bulimia Nerviosa (en particular la fluoxetina a dosis de 60 mg/día). En estudios de metanálisis con pacientes que demostraron adecuada respuesta al tratamiento se ha evidenciado que el aumento de la dosificación de los ISRS no implica un incremento proporcional de la eficacia medida. Esto, en correspondencia con la selectividad de estos fármacos a nivel de un “blanco” molecular, se traduce en respuestas clínicas planas mientras que los efectos adversos aumentan de manera proporcional al incremento de la dosis administrada. Las dosis usuales varían para cada agente, y son: Fluoxetina: 20-60 mg/día (máximo: 80 mg/día). Fluvoxamina: 100 - 300 mg/día. Paroxetina: 10-40 mg/día (máximo: 50 mg/día). 61. Inhibe la recaptación de serotonina con una potencia de aproximadamente el 20 o 25 % de la sertralina, con inhibición débil de la captación neuronal de NA. 62. Si bien el citalopram no posee afinidad por los receptores opioides. 63. El estereoisomerismo se refiere a 2 moléculas que, con la misma estructura química básica, difieren solamente en la distribución espacial de los átomos. EDITORIAL SCIENS 103 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Sertralina: 50-100 mg/día (máximo: 200 mg/día). Citalopram: 20-60 mg/día. Se recomienda el uso de la mínima dosis efectiva. Interacciones Ante la necesidad de indicar un fármaco antidepresivo a un paciente que está recibiendo medicación, o bien, cuando se requiere agregar al esquema de medicación otra droga a un paciente que se halla comprometido clínicamente, se recomienda plantearse una serie de interrogantes previamente a la indicación. Se sugiere analizar si, en teoría, existen interacciones potenciales entre esos medicamentos, y de existir, de qué manera interactúan, por qué mecanismos y si puede la interacción manifestarse clínicamente. Asimismo, es de buena práctica cuestionarse si es la mejor indicación posible, o si hay otras drogas sustitutas, y en caso de ser la mejor elección posible, plantearse qué medidas preventivas, paliativas o terapéuticas podrían indicarse ante la confirmación de esta interacción. Habiendo considerado esto, es menester remarcar que cuando la vía de metabolización del fármaco sea una sola, y/o si el índice terapéutico es estrecho (cuando sus concentraciones plasmáticas terapéuticas y tóxicas están muy próximas entre sí) las interacciones a nivel del citocromo P450 serán tanto más importantes. Sin embargo, la relevancia que una interacción pueda tener clínicamente, está dada sólo por la evidencia (y su ratificación) en el uso en el ser humano. Uno de los puntos para tener en cuenta, y en congruencia con lo expuesto en párrafos previos, es que algunos ISRS (como la fluoxetina y la paroxetina, y en menor medida la 64. Imipramina, amitriptilina, desipramina, nortriptilina. 65. Tioridazina, perfenazina. 104 sertralina) inhiben el CYP 2D6 y, por lo tanto, la asociación con otros psicofármacos (especialmente con antidepresivos tricíclicos64, o con algunos antipsicóticos65) determina una disminución en la velocidad de biotransformación de estos fármacos, cuyos niveles plasmáticos pueden verse compromentidos por esta propiedad (ocasionando así mayores riesgos de toxicidad). Algo semejante ocurre con varios fármacos tales como b-bloqueantes, carbamazepina, agentes antiarrítmicos del grupo Ic, etcétera. Es oportuno remarcar que en el caso que deba coadministrarse tanto fluoxetina, paroxetina o dosis altas de sertralina junto a cualquier droga que sea sustrato de esta isoenzima, debe implementarse a mínima dosis y con máximo cuidado. Varias son las consideraciones para tener en cuenta a la hora de reemplazar un antidepresivo por otro: si se debe reemplazar un tricíclico por alguno de los ISRS nombrados, se sugiere dejar un período de tiempo (wash out) con el fin de que se produzca la eliminación del tricíclico, mientras que en caso de la situación inversa, es recomendación dejar para la sertralina, un período de lavado de 3 a 5 días, para la paroxetina un período de lavado de 7 a 10 días, y para la fluoxetina un período de lavado de 25 a 30. La fluoxetina, al inhibir el CYP 2C19, aumenta los niveles séricos de fenitoína, la concentración y la t½ del diazepam. Existen reportes que mencionan el aumento del nivel de carbamazepina en administración conjunta con la fluoxetina (efecto indirecto, a través de su metabolito, la norfluoxetina, por inhibición del CYP 3A4). En pacientes en tratamiento con Litio, debe subrayarse que la fluoxetina modifica la farmacocinética de este, con el consiguiente HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas aumento o disminución de la litemia. Asimismo, la fluoxetina aumenta la concentración plasmática del haloperidol, clozapina, el diazepam, el alprazolam, la imipramina, la desipramina, entre otros. Dada la fracción unida a proteínas de este agente, existe la posibilidad de generar interacciones incrementando los niveles plasmáticos de droga libre de otros fármacos unidos a proteínas (digitoxina, anticoagulantes orales, etcétera). La utilización conjunta de ISRS con IMAO queda estrictamente contraindicada por el potencial tóxico de dicha interacción. El “síndrome serotonérgico”66 debe ser evitado y, en este sentido, se desaconseja la asociación de ISRS con triptofano. Tampoco se recomienda la administración conjunta con otros fármacos con acciones sobre el SNC. Otras interacciones La fluvoxamina inhibe el CYP 1A2, el CYP 2C y el CYP 3A4: por la primera inhibición aumenta la concentración en plasma del haloperidol, de la clozapina; (y altera la farmacocinética de la teofilina, de la cafeína y de la difenilhidantoína); por la segunda disminuye, por ejemplo, la desmetilación de la imipramina; y la tercera es la inhibición que explica, por ejemplo, por qué debe ajustarse la dosis de alprazolam, en caso de administrarse conjuntamente con la fluvoxamina. Las interacciones potenciales de la paroxetina son debidas, en su mayoría, a la inhibición potente del CYP 2D6. La fenitoína (entre otros anticonvulsivantes) altera los niveles plasmáticos de la misma. Si bien la administración conjunta de paroxetina con warfarina no altera el tiem- po de protrombina, en pacientes que se encontraban bajo tratamieno con ambas se ha descripto un aumento de sangrado ante esta asociación. La cimetidina incrementa los niveles plasmáticos de la paroxetina en una proporción no menor: el aumento alcanza cifras del 50 %. La sertralina inhibe el CYP 2C1967, con la consiguiente inhibición sobre el metabolismo de la tolbutamida (también es factible una reducción en la excreción de esta última). Si se utiliza diazepam endovenoso en pacientes que reciben sertralina, la t ½ del diazepam puede verse prolongada, y en pacientes que están bajo tratamiento con sertralina a los que se les administran otras drogas con alta unión a las proteínas (digitoxina, warfarina), estas pueden verse desplazadas. La cimetidina aumenta los niveles plasmáticos del citalopram y de la sertralina al afectar su clearance. Inhibidores de la recaptación neuronal de noradrenalina Reboxetina La reboxetina es marcadamente selectiva y, al actuar sobre el transportador de noradrenalina (NAT), tiene un potente efecto inhibidor sobre la recaptación de NA. Se genera así un aumento en la disponibilidad de la noradrenalina en la hendidura sináptica, que, adaptativamente provoca regulación en menos de los receptores adrenérgicos b, y desensibilización de la adenililciclasa acoplada a NA. Asimismo, se afectan los sistemas de fosforilación Ca2+/calmodulina dependientes68. 66. Expresado clínicamente por inquietud psicomotriz, excitación psicomotriz grave, fiebre, diarrea y otros síntomas gastrointestinales. 67. A dosis altas también inhibe el CYP2D6. 68. Los estudios in vitro han demostrado que la reboxetina no tiene una alta afinidad sobre los receptores adrenérgicos, muscarínicos, de histamina y dopamina cuando se utilizan dosis terapéuticas. EDITORIAL SCIENS 105 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Farmacocinética Presenta una rápida absorción (Tmax: 0,5-2 h), con biodisponibilidad oral mayor al 90 %. Luego de la administración de 4 mg de reboxetina a sujetos controles, se alcanzan niveles pico (de 130 ng/ml) durante las dos horas posteriores a su administración. Presenta distribución generalizada y alta unión (97 %) a proteínas plasmáticas (mayor a 1-glicoproteína ácida) y una t½ de 13 h. Se metaboliza a nivel hepático siendo el CYP3A4 la vía principal y se encontró hidroximetabolitos en orina como producto de excreción69. No se ha demostrado que inhiba de manera importante los sistemas enzimáticos metabolizadores de drogas citocromos, a menos que se utilicen dosis muy altas. La eliminación es fundamentalmente renal, razón por la cual se plantea reajustar la dosis ante insuficiencia de este órgano. Efectos adversos Se observó sequedad de boca, constipación, sudoración, ansiedad, inquietud e insomnio, o bien, menos frecuentemente: mareos, taquicardia, parestesias, dificultades miccionales. Se ha descripto su acción proconvulsivante. A dosis de 4 a 8 mg/día puede generar impotencia sexual e hipotensión arterial. Dosis Su dosis usual es de 4 a 8 mg/día (máximo de 10 mg), generalmente fraccionado en dos tomas diarias. Interacciones Se contraindica la administración conjunta con IMAO y se sugiere no utilizar conjuntamente con ergotamina. Asimismo, extremar los cuidados ante el uso de adrenalina, noradrenalina o dopamina endovenosas. Las drogas que modulan la actividad de CYP3A4 podrían aumentar las concentraciones plasmáticas de reboxetina. A pesar de ser retirado recientemente de la comercialización, en la Argentina, la reboxetina ha sido el exponente del uso de los inhibidores selectivos de la captación neuronal de NA (IRNA). Atomoxetina Si bien no ha sido comercializado como antidepresivo, la atomoxetina es un inhibidor altamente específico de la captación neuronal de NA (HS-NRI). Este derivado benzenopropamínico no posee efecto psicoestimulantes. Su indicación específica es en el tratamiento del trastorno por déficit de atención e hiperactividad, tanto en niños como también en adolescentes y adultos. Inhibidores selectivos de la recaptación neuronal de DA Amineptina La amineptina, droga prototipo de los bloqueantes de la captación de DA, fue retirada de la comercialización en numerosos países, por haberse identificado la posibilidad de abuso y dependencia. En la Argentina, el ANMAT la incorporó a la lista II de la ley 19.303 en enero de 2004. Produce la activación del sistema dopaminérgico debida a la: inhibición de la recaptación de DA por los terminales dopaminérgicos, y por aumento de la liberación del transmisor. A dosis terapéuticas inhibiría la recaptación de DA (inhibición competitiva), mientras que a dosis más altas, produciría un aumento en 69. La droga es predominantemente metabolizada por medio de una hidroxilación del anillo etoxifenoxi y/o dealquilación y oxidación del anillo morfolino. 106 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas la disponibilidad sináptica de 5-HT (inhibición de su captación neuronal). Asimismo, produciría efectos estimulantes en el SNC. Farmacocinética Presenta rápida absorción ante administración por vía oral (Tmáx de 1 a 3 h). Se distribuye de manera rápida y se metaboliza vía hepática. Presenta una vida media del orden de las 2 h70. Efectos adversos Ansiedad, insomnio, náuseas, algias gastrointestinales e inhibición de la secreción de prolactina. No provoca efectos de tipo anticolinérgico o cardiotóxico de importancia. Puede presentar cierta toxicidad hepática, que se puede manifestar como hepatitis, durante los primeros 3 meses de tratamiento. Dosis La dosis de amineptina es 100-200 mg/día (máximo: 400 mg/día). Se consideró a la amineptina como droga de segunda línea en la depresión mayor71. Se ha sugerido como droga para el abordaje farmacológico de la depresión en las depresiones en el anciano, en depresiones con predominio de la inhibición psicomotriz y en pacientes con enfermedad de Parkinson y depresión. Antidepresivos duales Inhibidores mixtos de la recaptación neuronal de NA y 5HT (IRNS) Según lo expuesto en párrafos previos, se designa bajo esta denominación a los antidepresivos cuyas acciones tempranas se producen en dos de los sistemas de neuro- transmisión: serotonérgica y noradrenérgica. El primer subgrupo engloba a antidepresivos que promueven una inhibición de la recaptación de ambas monoaminas (en orden de potencia decreciente de la captación: duloxetina, venlafaxina y milnacipram) con una afinidad por receptores a neurotransmisores baja a comparación de los antidepresivos tricíclicos (y, de este modo, ostentan un mejor perfil de efectos adversos). Venlafaxina La venlafaxina (Figura 14) es un derivado feniletilamínico que inhibe la recaptación de 5-HT y de la NA y, a diferencia de los antidepresivos tricíclicos clásicos, carece prácticamente de capacidad para bloquear la captación neuronal de DA72. La venlafaxina es 64 veces menos potente para inhibir la captación de NA que para la de 5-HT, razón por la cual, a dosis bajas, la inhibición de la recaptación se limita a la serotonina, y al aumentar la dosis, produce inhibición de la recaptación de NA (tiende a optimizar la performance noradrenérgica) permitiendo así situarse en distintos puntos de la curva dosis/respuesta. Por lo hasta aquí expuesto, se extiende el espectro de pacientes que responden al tratamiento. Farmacocinética La biodisponibilidad tras la administración vía oral supera el 90 %; el Tmax se logra a las 2 a 4 h y se amplía a 6 h si se usa una forma de liberación sostenida (XR: extended release)73. Los alimentos retrasan levemente la absorción. El volumen aparente de distribución es de 6-7 l/kg. La unión a proteí- 70. Tiene un metabolito activo cuya t½ es 24 h pero, aparentemente, menos potente que la droga madre. 71. Exceptuando a pacientes con complicaciones cardiovasculares o ante la necesidad de evitar efectos anticolinérgicos. 72. Asimismo, no evidencia afinidad significativa por los receptores muscarínicos, -adrenérgicos o histaminérgicos. No desarrolla acciones sobre receptores a BZD, a opioides, NMDA o PCP ni tampoco modifica la actividad de la MAO. 73. El tal caso el valor de la Cmax está disminuído en un 20 %. EDITORIAL SCIENS 107 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas nas sólo alcanza cifras cercanas al 30 % y se metaboliza el 95 % por metabolismo hepático. La venlafaxina tiene una t½ de 5 h. La biotransformación utiliza la vía del CYP 2D6, produciendo un compuesto que posee actividad similar a la de la droga madre: el O-desmetilvenlafaxina. Este metabolito es sustrato de CYP3A4, y alcanza sus concentraciones máximas cerca de las 4 h, con una t½ de 11h. Ante una insuficiencia hepática el aclaramiento hepático de la venlafaxina se reduce en un 50 % y el su metabolito activo en un 30 %, respectivamente. La principal vía de excreción es la renal; el 90 % de la dosis administrada se recupera en la orina dentro de las 48 h (5 % como droga inalterada, 30 % como Odesmetilvenlafaxina no conjugada, y 25 % como O-desmetilvenlafaxina conjugada). Se sugiere fraccionar la dosis diaria en 2 o 3 tomas, a menos que se utilicen preparados de liberación sostenida (en cuyo caso se administra en una sola toma diaria). Efectos adversos Los efectos adversos más frecuentes son náuseas, molestias gastrointestinales, pérdida de apetito, mareos cefaleas y astenia; puede inducir sedación o somnolencia diurna (asociada o no a insomnio nocturno), sequedad de boca y sudoración. Las náuseas, el malestar gastrointestinal, el insomnio y los vértigos, así como la somnolencia, los escalofríos, los temblores, la pérdida de apetito, la disminución de peso y las disfunciones sexuales, parecen ser reacciones de intensidad relacionada con la dosis utilizada y las del primer grupo suelen ir atenuándose con el curso de tratamiento. Si bien la frecuencia de afectación del rendimiento sexual es menor que la producida por los ISRS, no logra a disminuír la tasa a niveles tan bajos como los observados con drogas tales como la moclobemida, la nefazodona y el bupropión. Cabe destacar que la venlafaxina puede producir aumento de la presión arterial74, así como incremento de la frecuencia cardíaca. Indicaciones: La venlafaxina resulta ser un fármaco de primera línea en el abordaje de los trastornos depresivos como droga de reemplazo de otros agentes que hayan resultado ineficaces o mal tolerados75. Asimismo se propone en el trastorno por ansiedad generalizada y en los trastornos por pánico. Dosis La dosis de Venlafaxina es de 75 a 225 mg/día (hasta 375mg/día), debiendo ser reducida en insuficiencia hepática o deterioros severos76 de la función renal (ClCr < 30 ml/min) mínimamente reducida en un 50 %. Interacciones IMAO: está contraindicada su administración conjunta. El período mínimo que debe transcurrir luego de la suspensión del IMAO para administrar venlafaxina es de 2 semanas. Cimetidina (disminuye el efecto de primer paso hepático de la venlafaxina). Haloperidol (disminución de la depuración del haloperidol sin cambios en la 74. La elevación de la presión arterial es dosis dependiente (a partir de los 150 mg), con lo que se deben extremar las precauciones en el caso de indicarla a pacientes hipertensos. 75. En pacientes hipertensos o con otros trastornos cardiovasculares debe ser utilizada con cuidado. 76. En caso de deterioro moderado de la función renal (valores de clearence de creatinina (ClCr) de 70-30 ml/min) es menester reducir la dosis en un 25 %. 108 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas vida media). Inhibidores al CYP2D6 (aumentan el nivel de venlafaxina y disminuyen las concentraciones de su metabolito activo). Ritonavir (disminuye la depuración de venlafaxina). Adrenalina, noradrenalina, dopamina: no corresponde asociarlas (riesgo de hipertensión y arritmias). Asimismo, corresponde suspender ante anestesia. (Para dosis altas, ver milnacipram). Milnacipram El milnacipram es un derivado del ciclopropano que produce inhibición selectiva de la recaptación neuronal de 5-HT y de NA con potencia similar para ambas, sin evidenciar, como otros fármacos del subgrupo, afinidad por receptores a neurotransmisores. A pesar de esta inhibición, luego de la administración continua el milnacipram no induce subsensibilidad de los receptores b adrenérgicos a la estimulación de la NA, ni de los receptores 5-HT2 (aunque promueve desensibilización de los receptores 2). El milnacipram puede producir una leve activación simpáticomimética como mecanismo reflejo de las propiedades inhibitorias de la NA. Farmacocinética Posee una rápida y completa absorción por vía oral. Esta permanece inalterada por alimentos. La biodisponibilidad absoluta alcanza cifras del 85 a 90 %. A dosis habituales evidencia una cinética lineal, y presenta un Tmax a las 2 h de su administración. Presenta un amplio volumen de distribución (5 l/kg), con una unión proteínas que no supera el 13 %. La principal vía de eliminación resulta ser la conjugación con glu- curónico. Posee una t½ de 8 h. No interacciona con el sistema CYP 45077. La principal vía de excreción es la renal, que se produce por un mecanismo de secreción tubular activa. Se elimina el 60 % como droga inalterada, y el resto como derivados conjugados luego de un lapso de 12 h, aproximadamente. Efectos adversos Las cefaleas, la sequedad de boca, los vértigos, la sudoración, la ansiedad y los dolores abdominales son efectos adversos frecuentes y dependientes de la dosis. Asimismo, puede generar disuria con mayor incidencia en pacientes de sexo masculino. También puede provocar hipotensión ortostática, cansancio, náuseas, vómitos, constipación y disfunciones sexuales. Es posible que ocasione temblor, palpitaciones e insomnio. En animales y humanos ha sido descripto un aumento transitorio de la presión arterial (de moderada magnitud), así como un incremento en la frecuencia cardíaca. Dosis El rango de dosis terapéuticas va de 50 a 200 mg/día, dividida en dos tomas. Debe ajustarse en caso de insuficiencia renal, no así en caso de insuficiencia hepática. Interacciones IMAO: se contraindica su coadministración (tanto selectivos A y B como no selectivos). Agonistas 5HT1D (sumatriptan): riesgo de crisis hipertensiva y vasoconsitricción coronaria. Adrenalina, noradrenalina, dopamina por vía parenteral. Clonidina (y drogas afines). Digoxina: no estárecomendado asociar y, 77. Su único metabolito activo prácticamente no se detecta en plasma. EDITORIAL SCIENS 109 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas de ser imprescindible la asociación, se deben extremar los cuidados (potenciación de los efectos cardiotóxicos). Carbamazepina: los niveles plasmáticos disminuyen en un 20 % (inducción enzimática). Debe suspenderse la administración ante anestesia. No interacciona con el litio. Duloxetina La duloxetina es un potente inhibidor de la recaptación de 5-HT y de NA78 que ostenta afinidades semejantes por los transportadores de NA y 5-HT. Si bien se ha descripto una atenuación pronunciada del incremento de calcio en respuesta al estímulo del receptor 5-HT2A, no es antagonista de estos receptores, como tampoco de otros receptores los serotonérgicos, muscarínicos, histaminérgicos H1, adrenérgicos 1 y 2 y dopaminérgicos. El hecho de que la duloxetina aumente la capacidad total de la vejiga y mejore la actividad del esfínter uretral, promueve la indicación potencial de este agente en la incontinencia urinaria por esfuerzo y en la vejiga sobreactiva79. Farmacocinética Presenta buena absorción luego de la administración por vía oral (Tmáx de 6 horas). Si se lo administra conjuntamente con alimentos, se retrasa la absorción (4 horas adicionales aproximadamente). La unión a proteínas es de 90 %. La vida media es de 12,5 h (9,2 a 19,1 h). Presenta metabo- lismo fundamentalmente por el CYP 2D6 (y en menor medida, por CYP 1A2) y excreción por vía renal. La duloxetina inhibe al CYP 2D6 de manera más potente que la sertralina. No obstante, esta inhibición no es tan marcada como la efectuada por la fluoxetina y la paroxetina. Efectos adversos Los efectos adversos observados más frecuentemente son náuseas, sequedad bucal, insomnio, vértigos y constipación80. Puede provocar somnolencia, diarrea, disminución del apetito, incremento de la salivación, entre otros. A nivel sexual, pueden exhibir disminución de la libido, retardo eyaculatorio e impotencia sexual. En caso de administrarse dosis superiores a 60 mg/día es posible evidenciar cierto aumento de la presión arterial y/o leve disminución de la frecuencia cardíaca. Dosis El rango de dosis varía entre 40 a 120 mg/día, administrados en dosis divididas (dosis usual de 60 mg/día)81. Se proyecta su comercialización en nuestro país. Antidepresivos de acción noradrenérgica y serotonérgica específicos En la actualidad, el único exponente de este otro grupo de antidepresivos duales es la mirtazapina, que, al actuar por medio del antagonismo de los receptores adrenérgicos presinápticos, modifica los sistemas de neurotransmisión noradrenérgicos y sero- 78. Presenta mayor potencia que la venlafaxina. 79. Con disminución dosis dependiente de la frecuencia de los episodios de incontinencia, aparentemente por acción a nivel del control central del reflejo miccional, y no por acciones a nivel vesical. 80. Muchos de estos efectos adversos desarrollan tolerancia: las náuseas, por ejemplo, a menudo aparecen en las primeras 48 hs y pueden remitir o atenuarse marcadamente a los 5 días de administración continuada. 81. Se ha planteado que presentaría un balance más equilibrado en la inhibición del transporte de 5-HT y de NA, y que el bloqueo de la recaptación de NA y, por lo tanto, los efectos sobre la NA, se manifiestan con dosis desde 60 mg/día. 110 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas tonérgicos. Mirtazapina La mirtazapina es un antidepresivo tetracíclico derivado piperazinoazepínico (análogo de la mianserina) cuya acción antidepresiva procede de las modificaciones que ejerce a nivel de la neurotransmisión serotoninérgica y noradrenérgica. La mirtazapina antagoniza los autoreceptores y hetereorreceptores 2 presinápticos, favoreciendo de este modo la liberación de 5-HT y NA. Esta última, aumentada en su liberación, estimula neuronas serotonérgicas (vía receptores 1), generándose así un aumento de la actividad eléctrica de ellas y, por consiguiente, dando lugar a mayor liberación del transmisor 5-HT (mecanismo dual, noradrenérgico y serotonérgico). Dado que la mirtazapina es antagonista específico de los receptores 5-HT2 (productores de ansiedad, nerviosismo y alteraciones de la presión arterial) y 5-HT3 (que pueden ocasionar náuseas y vómitos), la estimulación de los receptores 5-HT se ejerce sobre sitios 5-HT1 solamente. Este hecho se condice con el perfil de efectos adversos que presenta este fármaco (menor componente serotonérgico en comparación con los inhibidores mixtos de la recaptación, o los ISRS). De manera análoga, el efecto hipnofórico que presenta este agente está en relación al antagonismo que produce a nivel de receptores 5-HT1c, y de los receptores histaminérgicos H1, razón por la cual debe administrarse en una única toma al final del día. Farmacocinética Presenta buena absorción tras la administración oral, la cual permanece inalterada por la ingesta de alimentos (Tmax cercano a las 2 horas). La biodisponibilidad es del 50 %. Luego de trascurridas 2 h de la administración vía oral de 20 mg, logra concentraciones séricas máximas de aproximadamente 0.1 µg/ml. Su t½ se ubica entre las 20 a 40 horas, y es menor para pacientes de sexo femenino que para el sexo masculino. La unión a proteínas plasmáticas del 85 %. El metabolismo de la mirtazapina es hepático, y sufre procesos de desmetilación y oxidación previos a su conjugación. La vía CYP 3A4 genera uno de sus metabolitos principales, la desmetilmirtazapina (DMM), cuya actividad es aproximadamente una décimoava parte de la actividad de la droga madre82. La eliminación se completa fundamentalmente a través de la excreción urinaria (85 %) y de las heces (15 %). Efectos adversos Como efectos adversos más frecuentes se evidencia sobresedación, aumento del apetito y del peso corporal y sequedad de las mucosas (a consecuencia del bloqueo de receptores histaminérgicos H1). Es importante remacarcar que la disminución de la dosis no suele reducir la sedación; no obstante sí afecta la eficacia antidepresiva. A nivel sexual la incidencia de efectos adversos es inferior a la observada con los ISRS. No produce efectos anticolinérgicos ni cardiotóxicos a las dosis habitualmente administradas (15-60 mg/día). Si bien no se asocia a la inducción de discrasias sanguíneas, ha sido descripta la agranulocitosis en el 1 ‰, generalmente a las 4-6 semanas y reversible ante la suspensión del tratamiento. 82. Asimismo, otros hidroximetabolitos son generados vía CYP 2D6 y CYP 1A2. EDITORIAL SCIENS 111 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Dosis Inicialmente se administran 15 mg/día durante los primeros 4 días. Posteriormente, se incrementa la dosis hasta alcanzar 30 o 45 mg/día, siempre en una única toma diaria (dada su vida media y sus características farmacocinéticas). En las insuficiencias hepática y renal se disminuye el clearance, con lo que resulta necesario reducir la dosis. Interacciones IMAO: se contraindica su uso conjunto. Depresores del SNC (alcohol, benzodiazepinas, etcétera): potenciación de efectos. No se recomienda la asociación con fármacos que suelen producir discrasias sanguíneas. Carbamazepina: es factible la disminución de los niveles plasmáticos de mirtazapina. Cimetidina: aumenta la biodisponibilidad de la mirtazapina (es necesario ajustar la dosis en tal caso). Antidepresivos atípicos Mianserina La mianserina es un antidepresivo tetracíclico antagonista de los receptores adrenérgicos 1, presinápticos 2, de los histaminérgicos H1, y serotonérgicos 5HT1 y 5HT2. Tiene como característica que es el antidepresivo con mayor potencia de bloqueo de los receptores 2 presinápticos. Este último, es un receptor metabotrópico asociado a una proteína G subtipo i – inhibitoria-, cuyo estímulo inhibe la liberación de noradrenalina. Por lo tanto, al antagonizar estos receptores, la mianserina provoca la liberación del neurotransmisor. Paralelamente, bloquea los receptores 5HT2 con mayor potencia que los 5-HT1. Una de las principales diferencias con respecto a la mirtazapina es el bloqueo de receptores 1 adrenérgicos, hecho que determina que el mecanismo de acción de este fármaco sea solamente noradrenérgico. Asimismo, la mianserina puede reducir la respuesta del sistema generador de AMPc ante el estimulo adrenérgico83. Farmacocinética Se absorbe rápidamente tras su administración vía oral, presentando una biodisponibilidad de 20 %. El Tmáx es de 3 h. El porcentaje de unión a proteínas es del 90 %. El volumen de distribución es de 13 a 18 l/kg, y el clearence de 11,7 ml/min/kg. Se elimina por metabolización microsomal hepática con una t½ del orden de las 12 h (10 a 27 h). El estado estacionario se logra luego de 5 días. Se propone para la mianserina y su desmetilderivado, un metabolismo dependiente de CYP2D6. Los metabolitos principales son 3 siguientes: la N-desmetilmianserina, la 8-OH-mianserina (activos) y mianserina-N-óxido. La excreción es por vía renal, en su mayoría como derivados conjugados, y solamente un 5 % como droga sin metabolizar. Efectos adversos Puede producir sedación diurna exagerada, disminución del rendimiento, astenia, fatigabilidad y aumento de peso. La mianserina ha demostrado provocar aumento en la incidencia de convulsiones. Se deben realizar controles hematológicos seriados durante los primeros 3 meses ya que su utilización fue vinculada a granulocitopenia, agranulocitosis y anemia aplástica. Puede provocar hipotensión, elevación de transaminasas, hepatitis y reacciones alérgicas (rash, fiebre, artralgias). Puede deprimir las erecciones peneanas noctur- 83. Por un mecanismo que puede no incluir la regulación descendente de los adrenoceptores . 112 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas nas de manera significativa. Los efectos anticolinérgicos y cardiológicos son raros. Indicaciones Depresiones con gran componente ansioso, y/o con inquietud o insomnio: especialmente en pacientes cardiológicos o con intolerancia a efectos anticolinérgicos de los agentes clásicos. Contraindicaciones Comunes a todos los nuevos antidepresivos. Pacientes con antecedentes convulsivos o con daño cerebral. Dosis Su dosis es de 60-90 mg/día (máximo: 240 mg/día). Interacciones IMAO: no se recomienda la asociación. Bupropión (riesgo proconvulsivo). Depresores centrales: se contraindicar el consumo de alcohol u otros depresores del SNC. Clonidina: altera el efecto antihipertensivo por antagonismo a nivel de receptores adrenérgicos. Warfarina: altera los concetraciones plasmáticas. Nefazodona La nefazodona es un antidepresivo fenilpiperazínico cuya acción principal consiste en la inhibición de la captación neuronal de 5-HT, y el bloqueo importante de los receptores 5-HT2A (acción que lo sitúa en el grupo de antidepresivos atípicos). No tiene afinidad por receptores dopaminérgicos, colinérgicos o histaminérgicos, y si bien produce leve inhibición de la recaptación de NA y antagonismo de los receptores adrenérgicos 1, estas propiedades no son de relevancia clínica. Esta droga, no exhibe el perfil estimulante de muchos de los ISRS, y el hecho de que no produzca efectos adversos en la esfera sexual como otros agentes, posiciona a esta droga en un lugar particular: resulta ser una adecuada alternativa como droga de reemplazo de otros antidepresivos. Farmacocinética Presenta buena absorción tras la administración oral (Tmax de 1 a 3 h), exhibe una unión a proteínas del 98 % (interacciones potenciales con otras drogas de similar característica), y posee una t ½ de 2 a 5 h. Presenta hidroximetabolitos y mCPP (mclorofenilpiperazina) como derivados. Este último es sustrato del CYP2D6 y normalmente se halla en concentraciones mínimas (menores al 5 % de las de la droga madre). La mCPP se comporta como agonista de receptores 5-HT1, 5-HT2A y 5-HTC; en consecuencia, cuando se coadministra un inhibidor del CYP2D6 suele dar lugar a manifestaciones clínicas como náuseas, mareos, ansiedad, agitación y síntomas de pánico. Efectos adversos Sedación, somnolencia (no debida al antagonismo de receptores H1), sequedad de boca, visión borrosa, cefaleas, constipación y muchos de las reacciones adversas clásicas de los ISRS84 son efectos adversos frecuentes; ha evidenciado provocar parestesias, hipotensión ortostática (ambos efectos aproximadamente con una incidencia del 4 %) y bradicardia sinusal. Si bien se han reportado casos de insuficiencia hepática probablemente atribuibles a 84 Especialmente náuseas, vértigos, astenia, agitación, insomnio. EDITORIAL SCIENS 113 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas nefazodona, el retiro de la comercialización en algunos países fue asociado a razones comerciales. Dosis Las dosis usuales son de 200 a 400 mg/día (máximo: 600 mg/día). Se recomienda el uso de la mínima dosis efectiva. Interacciones IMAO: se contraindica la administración conjunta. Triazolam y alprazolam: aumento marcado de las concentraciones (por inhibición del CYP 3A4). Cisaprida, terfenadina, o astemizol: se contraindica su administración conjunta (riesgo de inducir arritmias cardíacas). Digoxina: se contraindica de manera relativa su coadministración (incremento de las concentraciones plasmáticas de digoxina). Carbamazepina85. Propranolol (la nefazodona puede alterar su cinética). Inhibidores del CYP 2D6: puede promover la aparición del cuadro de toxicidad por acumulación del metabolito mCPP descripto previamente. Se debe tener en cuenta este efecto ante la administración conjunta o sucesiva sin wash out. Trazodona Este derivado triazolopiridínico inhibe débilmente la recaptación de 5-HT, y por medio de su metabolito activo, la m-clorofenil-piperazina (mCPP86), antagoniza con los receptores serotonérgicos 5-HT1A, 5HT1c y 5-HT1D. Asimismo, puede desarrollar acciones agonistas de receptores 5-HT1, 5HT2A 5-HTB y 5-HTC, contribuyendo indirectamente a facilitar la transmisión nora- drenérgica. Produce el bloqueo de los receptores H1 y 1 adrenérgico, no así de los receptores muscarínicos. Se discute la eficacia de la trazodona como antidepresivo de primera línea, no obstante, se la considera como facilitador del sueño por sus efectos hipnóforos87. Farmacocinética Presenta una adecuada absorción tras la administración vía oral (Tmax de 1 a 2 h). Los alimentos enlentecen la absorción y a la vez la incrementan en un 20 %. Posee una unión a proteínas del 90-95 %. El metabolismo es hepático, por CYP3A4 y en menor proporción por el CYP1A2. La mclorofenil-piperazina (mCPP), metabolito del CYP3A3, es sustrato del CYP2D6, razón por la cual puede aumentar sus niveles plasmáticos ante la administración simultánea de inhibidores de esta isoenzima, y paralelamente el riesgo de efectos adversos derivados. La t ½ de la trazodona es de 3 a 10 h. La excreción es principalmente renal, y se halló menos del 1 % de droga inmodificada. Efectos adversos A menudo produce hipotensión ortostática (bloqueo 1), mareos, vértigos, trastornos gastrointestinales, sequedad de boca y cefaleas. En caso de prescribirse a ancianos, deben extremarse los recaudos por el riesgo de caídas o por sobresedación o por cuadros confusionales. Puede producir arritmias (se han descripto la inducción de bradicardia), casos graves de priapismo y erupción cutánea. Corresponde destacar que se ha observado exacerbación de síntomas de pánico en pacientes con trastorno de pánico, y de las manifestaciones obsesivas 85. Se requiere disminución de las dosis de la carbamazepina para evitar toxicidad. 86. Asimismo metabolito de la nefazodona. 87. Incrementa las etapas 3 y 4 del sueño, aumenta el tiempo total de sueño y la latencia del REM, sin modificar la fase REM. 114 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas en el TOC. Interacciones IMAO: se contraindica la administración conjunta. Clonidina, guanetidina (entre otras): disminución de su efecto antihipertensivo. Carbamazepina, fenitoina: disminución de las concentraciones plasmáticas de la trazodona (y viceversa: ésta última puede aumentar las concentraciones de ellas). Digoxina: incrementa los niveles plasmáticos con potencial toxicidad. Inhibidores del CYP2D6: aumentan los niveles de mCPP. Hipotensores: potenciación de su efecto Depresores del SNC: potenciación de su efecto. Bupropión A este antidepresivo de estructura de tipo feniletilamínico, frecuentemente se lo sitúa dentro de los inhibidores selectivos de la recaptación de DA. No obstante, este antidepresivo y deshabituante del tabaco, además de inhibir débilmente la captación neuronal de DA y favorecer su liberación, también inhibe la captación neuronal de la NA (con mínimos efectos a nivel de la 5-HT). De esta forma aumenta la DA extracelular en el núcleo accumbens88. Farmacocinética Posee una adecuada absorción tras la administración vía oral, presenta una biodisponibilidad mayor al 85 % (Tmáx de 3 h)89. Se une a proteínas plasmáticas en un 80 %, y su t ½ es de 10 a 20 h90. El efecto de primer paso hepático es marcado, y se biotransforma en este órgano (principalmente por la CYP2D6 y, en menor medida, por CYP1A2, 2A6, 2C9, 3A4 y 2E1), y generan hidroxiderivados activos, cuyas concentraciones incluso pueden superar a las de bupropión. El estado estacionario se alcanza en 5-7 días. • Respecto del hidroxibupropión, los valores del AUC y de la Cmáx son aproximadamente 3 y 14 veces más altos, respectivamente, que los valores de Cmáx y AUC de bupropión y los niveles plasmáticos máximos de dicho derivado se alcanzan después de unas 6 horas de la administración de una dosis única de bupropión. El hidroxibupropión, junto con el bupropión son inhibidores de la isoenzima CYP2D6. • Respecto de treohidrobupropión, la Cmáx es semejante a la del bupropión, pero el AUC des aproximadamente 5 veces mayor que el de bupropión. También en este caso, los niveles plasmáticos de treohidrobupropión se alcanzan después de unas 6 horas de la administración de una dosis única de bupropión. La excreción es principalmente por vía renal (87 %) y por heces (10 %). Efectos adversos Los más frecuentes son temblor, insomnio, pesadillas, cefaleas, nerviosismo, inquietud psicomotriz y agitación, todos ellos dosis-dependientes. Asimismo, se ha observado un efecto proconvulsivante, especialmente con dosis altas, o ante reajustes bruscos o marcados de dosis91. Se ha evidenciado que puede generar molestias gastrointestinales, náuseas, dolores e irregularidades menstruales. Se ha propuesto como droga de reemplazo de otros antide- 88. En los EE.UU. no se han reportado casos de abuso por la utilización de bupropión por períodos prolongados; no obstante presenta una estructura química semejante a la del anorexígeno dietilpropion. 89. La administración oral de 150 mg en comprimido de liberación prolongada a voluntarios sanos, generan concentraciones plasmáticas máximas (Cmáx) de 100 nanogramos/ml a las 2,5 a 3 horas. 90. La t ½ del hidroxibupropión: 20 horas, del treobupropión: 37 horas y del eritrohidrobupropión 33 horas. 91. No se recomienda su uso en paciente predispuestos a las convulsiones, ni reajustes de dosis superiores a los 150 mg cada 72 h. EDITORIAL SCIENS 115 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas presivos ante la intolerancia a efectos adversos sexuales por la baja incidencia de efectos adversos en esta esfera. Indicaciones Cuadros de depresión en pacientes parkinsonianos. Depresiones con predominio de la inhibición psicomotriz (si bien ha sido cuestionada su eficacia). Deshabituación al tabaco: se recomienda administrarlo antes de que el paciente deje de fumar y establecer el intento de suspensión del tabaco en la segunda semana. Dosis La dosis de bupropión es de 150-300 mg/día (máximo: 450 mg/día), en 2 tomas. Se inicia el tratamiento con 150 mg y luego de tres días se aumenta a 300 mg. Interacciones Se contraindica la asociación con IMAO: incremento del riesgo convulsivo con todos los fármacos que inhiban al CYP2D6 Benzodiazepinas, alcohol (su consumo o su suspensión brusca): disminuyen el umbral convulsivo para el bupropión. Carbamazepina: reduce los niveles séricos de bupropión. Nicotina: si bien es frecuente esta asociación promueve el aumento de la presión arterial. Levodopa: potenciación de los efectos adversos. Litio: puede alterar la cinética del litio. Tianeptina La tianeptina, antidepresivo dibenzotiacepinínico, que, a diferencia de los inhibidores de la recaptación, favorece la captación neuronal de 5-HT (en contraposición al mecanismo de los inhibidores de la recaptación). Asimismo, induce un aumen- to en la actividad dopaminérgica que puede colaborar al efecto antidepresivo. En modelos experimentales: • Protege a las células del hipocampo de la atrofia dendrítica inducida por el estrés crónico. • Aumenta los niveles extracelulares de ácido 5-hidroxiindolacético (5-HIAA) en hipocampo e hipotálamo. Este hecho no produce una disminución del nivel de las concentraciones plasmáticas de 5-HT a largo plazo. • En modelos de estrés inescapable92, el incremento de 5-HT en hipocampo es notorio y persistente. Paralelamente, al reducir la liberación de ACTH y corticosterona inducida por estrés crónico, la tianeptina amortigua la hiperestimulación del eje hipotálamo-hipófisoadrenal en respuesta al estrés. Asimismo, las dendritas de las células piramidales CA3 sufren menos cambios hipotróficos a consecuencia del estrés. Farmacocinética Posee buena absorción tras la administración por vía oral (Tmax de 1 a 2 h). La biodisponibilidad es alta, llegando al 98 %. Presenta un 95 % de unión a proteínas plasmáticas. Reacciones de b-oxidación y desmetilación la metabolizan a nivel hepático; su principal metabolito activo es el MC5 (ácido pentanoico). Su t ½ de 2,5 a 7 h93 y la de su metabolito activo es de 7 h. La excreción es vía renal. Efectos adversos Frecuentemente produce molestias gastrointestinales, náuseas, diarreas, como también vértigos, sedación, temblores y erupciones cutáneas. No varía la presión arterial ni genera cambios en la conducción cardíaca. Tampoco produce efectos adversos 92. El estrés perjudica la plasticidad sináptica a nivel del hipocampo (neuronas CA1). Existen mecanismos serotonérgicos que median los efectos del estrés inescapable, con aumento de los niveles de 5-HT en el hipocampo. 93. Se administra a razón de tres comprimidos por día. 116 HJ Bertera, N Fantacone // Farmacología de las drogas antidepresivas anticolinérgicos, ni variaciones marcadas en el EEG. Indicaciones La tianeptina ha demostrado respuestas favorables en: Trastornos depresivos. Distimias. Depresión asociada a alcoholismo. Síndrome por retiro de benzodiazepinas. Cabe remarcar su efectiva acción ansiolítica. Interacciones Su combinación con IMAO se encuentra contraindicada. El ácido acetilsalicílico puede desplazarla de su unión a proteínas plasmáticas. Referencias bibliográficas 1. Albers LJ, Reist C, Vu RL, et al. Effect of venlafaxine on imipramine metabolism. Psychiatry Res 2000; 96:235–243. 2. Albers L, Reist C, Helmeste D, et al. Paroxetine shifts imipramine metabolism. Psychiatry Res 1996; 59:189-96. 3. Alfaro C, Lam Y, Simpson J, et al. CYP2D6 Status of Extensive Metabolizers After Multiple-Dose Fluoxetine, Fluvoxamine, Paroxetine or Sertraline. J Clin Psychopharmacol 1999 ; 19:155-163. 4. Amitai Y, Frischer H. Excess fatality from desipramine and dosage recommendations. Ther Drug Monit 2004; 26:468–473. 5. Amitai Y, Frischer H. Excess fatality from desipramine in children and adolescents. J Am Acad Child Adolesc. Psychiatry 2006; 45:54–60. 6. 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Por estas razones, el tratamiento de la depresión mayor ha sido objeto de múltiples estudios y abordajes, tanto desde la psicoterapia como desde la farmacoterapia. Este capítulo desarrolla una propuesta de abordaje farmacológico sustentada en la articulación de las bases farmacológicas de las drogas antidepresivas con la terapéutica, planteando un permanente interjuego entre el cuadro que se tratará (el diagnóstico de depresión, de gravedad, de subtipo clínico, de evolución, etcétera), el paciente (sus características, su comorbilidad clínica y psiquiátrica, su posicionamiento frente a la farmacoterapia, su entorno psicosocial, etcétera), y la farmacología de los antidepresivos. Se detallan las distintas etapas del abordaje farmacoterapéutico de la depresión, centrándose en la selección individualizada de un antidepresivo para la etapa aguda, y sobre la base de los fundamentos del uso racional derivadas de la interacción de los factores mencionados. Se destaca la importancia de que en esta elección para la fase aguda se considere la etapa de continuación y de mantenimiento, y se propone una guía del procesamiento de las decisiones basada en la evidencia disponible al presente en el tratamiento de la depresión mayor. Introducción El progreso en el ámbito de los tratamientos de los trastornos depresivos es permanente, sobre todo de la denominada depresión mayor. Aún no se puede afirmar que contemos con un antidepresivo ideal, pero en función de la ampliación del espectro de opciones disponibles, resulta cada vez más concreta la posibilidad de elegir un agente antidepresivo que muestre mayor adecuación para cada paciente, o para cada cuadro depresivo. Actualmente se cuenta con numerosos antidepresivos de perfiles de acción distintos ya que, a pesar de que muchos de ellos comparten vías finales comunes, presentan características diferenciales importantes para tener en cuenta en la prescripción, dado que la mayoría de las drogas son similarmente seguras y efectivas. La depresión es una enfermedad muy frecuente, grave, y en la que existe una EDITORIAL SCIENS 123 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas marcada tendencia a la recurrencia, e incluso que puede progresar a la cronicidad del episodio. Su tasa de prevalencia en la población general oscila entre el 5 y el 6 %. Entre las personas que se asisten ambulatoriamente por otros trastornos médicos la prevalencia de cuadros depresivos varía del 10 al 30 %. En los pacientes internados en servicios de Medicina General, la prevalencia se calcula entre el 11 y el 26 %. Si se hace referencia a pacientes psiquiátricos, la tasa de prevalencia puede alcanzar hasta el 50 %. En algún momento de la vida, 8 de cada 100 adultos padecerán un episodio de depresión mayor. La forma depresiva mayor monopolar es 10 veces más frecuente que la forma bipolar. En mujeres, la prevalencia oscila entre el 7 y el 27 % y, en los hombres, entre el 3 y el 8 %. Con referencia a la gravedad, es una de las enfermedades con mayor morbimortalidad, con una tasa de mortalidad del 2 % y del 15 % de intentos de suicidio durante el curso evolutivo de un trastorno depresivo mayor. Los intentos son más frecuentes en mujeres que en hombres pero la tasa de suicidio consumado prevalece en el sexo masculino. Con respecto a la alta tasa de recurrencia, se considera que el 50 % de los individuos que han presentado un episodio depresivo mayor registrará un segundo episodio a lo largo de su vida. De la población que haya exhibido dos episodios depresivos mayores, el 70 % suele presentar un tercer episodio y así la probabilidad de aparición de un nuevo episodio depresivo aumenta cuanto mayor es el número de episodios previos. Esto deberá tenerse muy en cuenta a la hora de decidir la duración del tratamiento y, por lo tanto, la elección de un antidepresivo en particular. Otro dato preocupante es que cerca del 124 60 al 80 % de los episodios depresivos cursa sin consulta por parte de la persona enferma, condicionando al paciente, como ya se dijo, a la posibilidad de un mayor número de episodios a lo largo de la vida. No obstante, si se consideran los consultantes (que representan cerca del 20 al 40 % de todos los episodios depresivos), entre el 70 y el 90 % de los casos de depresión no es diagnosticado, o cuando sí se realiza un diagnóstico correcto, no suelen recibir un tratamiento farmacológico adecuado. Esto se traduce en que solo entre un 7 y un 30 % de los consultantes alcanza a ser tratado con agentes antidepresivos. Si se piensa que de este porcentaje de pacientes hay un alto índice de respuestas parciales o ausentes y que, como ya se dijo, del 30 al 60 % de estas respuestas incompletas o ausentes son debidas a fallas en el diseño o el cumplimiento del tratamiento, se comprenderá entonces la importancia del manejo terapéutico adecuado en la depresión y, en consecuencia, de un manejo farmacológico pertinente. El 60 % de las recaídas se producen dentro de los 6 a 12 meses del primer episodio. La depresión mayor tiene un índice del 80 % de recurrencias a lo largo de toda la vida e incluso con algunos de los cuadros que evolucionan a formas crónicas, lo que implica distintos grados de discapacidad. Los abandonos del tratamiento implican mayor riesgo de recaída, de recurrencia, de cronicidad y de un aumento de la prevalencia de suicidio. Es necesario detallar el aumento de los costos de salud que implica la persistencia de una depresión mayor. Como resultado de una evolución tórpida de la enfermedad, se duplica el número de estudios a los que es sometido el paciente, aumenta la demanda de consultas, hay más hospitalizaciones (con mayor duración de cada una), HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor a lo que se suma la farmacia o polifarmacia, al ausentismo laboral, la reducción de la productividad (los costos se duplican); sin dejar de mencionar los costos subjetivos, la repercusión sobre la autoestima, las relaciones interpersonales, la calidad de vida del paciente y los costos a nivel del rol social, entre otros. En consecuencia, es fundamental pensar en la repercusión de la enfermedad, no solo en el entorno inmediato del paciente, sino que también se debe considerar los costos a largo plazo, en otras palabras, en los costos transgeneracionales de los episodios depresivos. Estrategia farmacológica de la depresión mayor El tratamiento de la depresión mayor puede dividirse en varias fases, como se puede observar en la figura 1. La primera fase se denomina fase de abordaje agudo de tratamiento y se extiende desde el comienzo de la estrategia farmacológica hasta que se obtiene la remisión del cuadro. En un tratamiento exitoso de la depresión mayor esta fase suele durar entre 6 y 12 semanas. A la fase aguda de tratamiento, en el caso que se haya obtenido la remisión del episo- dio, le sigue la fase de continuación que se extiende por 4 a 9 meses y que tiene por objetivo la consolidación de la respuesta. De consolidarse la mejoría, se inicia luego la etapa de tratamiento de mantenimiento que se desarrolla, en general, a lo largo de uno o más años. Durante la fase aguda, entonces, el objetivo es alcanzar la remisión, durante la fase de continuación el objetivo es evitar la recaída, y durante la fase de mantenimiento el objetivo es evitar las recurrencias. Se entiende por recaída la reaparición sindromática que se produce luego de haber tenido algún tipo de respuesta (ya sea parcial o total) al tratamiento antidepresivo y sin que haya finalizado la fase de continuación; en otras palabras, sería la reaparición del síndrome a pesar de la continuidad del tratamiento sin haber pasado aún a la fase de mantenimiento. Por recurrencia se entiende aquella restitución del síndrome depresivo que se produce durante la fase de mantenimiento. La distinción es importante ya que por recurrencia se entiende que se ha presentado un nuevo episodio de depresión y esto es importante en función de decidir cuáles FIGURA 1 Kupfer, 1991. EDITORIAL SCIENS 125 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas son las opciones terapéuticas de que se dispone para continuar con el tratamiento. En cambio, la recaída se considera como la aparición del cuadro sindromático dentro del mismo episodio depresivo, no la aparición de un segundo episodio. En el caso de que un paciente que cursa un primer episodio depresivo mejore parcial o totalmente (presentando una respuesta parcial o una remisión del cuadro) y recaiga en el período agudo o de continuación, se lo sigue considerando como paciente con un solo episodio depresivo. En el caso contra- rio, en el que se produzca la reaparición de un cuadro depresivo durante la fase de mantenimiento, ya se estaría hablando de un paciente que cursa un segundo episodio de depresión, con lo cual el período de tratamiento de mantenimiento luego de obtenerse la respuesta sería mucho mayor. Tratamiento de la fase aguda de la depresión mayor La elección de un antidepresivo para el abordaje durante la fase aguda del tratamiento de la depresión mayor depende de la interacción de numerosos factores. Entre FIGURA 2 Factores que intervienen en la elección de un antidepresivo Características farmacológicas de cada grupo de antidepresivos Rasgos distintivos de cada agente en particular Aceptabilidad (adhesión y calidad de vida) Diagnóstico de síndrome. Riesgo suicida Diagnóstico de subtipo y de la gravedad del cuadro Elección de un antidepresivo Historia de la depresión (episodios previos y su respuesta al tratamiento) Índice terapéutico, tolerabilidad aguda y a largo plazo Costos del abordaje farmacológico (vs. costos de no hacer tratamiento) Comorbilidad psiquiátrica y clínica 126 Eficacia general y eficacia puntual o diferenciada Patobiografía Antecedentes familiares (clínicos, psiquiátricos, y repuestas a tratamiento) HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor ellos se puede mencionar: el diagnóstico de depresión mayor, el diagnóstico de subtipo de depresión, la gravedad o severidad del cuadro (de acuerdo con los criterios mencionados en el DSM IV), las características farmacológicas de cada grupo de antidepresivos, los rasgos distintivos de cada agente en comparaciones intragrupo, la comorbilidad psiquiátrica y clínica en cada paciente en particular, los costos del abordaje farmacológico que se elegirá, la historia previa del paciente (tanto como respecta a episodios depresivos previos como a la respuesta a tratamientos farmacológicos anteriores a la depresión), la patobiografía del paciente y los antecedentes familiares tanto clínicos y psiquiátricos, como de respuesta farmacológica en el caso de que haya habido tratamiento con psicofármacos. También podrían mencionarse otros factores intervinientes a los que se hará referencia posteriormente. El diagnóstico del subtipo de depresión y la gravedad Diagnosticar el subtipo es importante en función de la eficacia clínica. Gran parte de la eficacia del uso de psicofármacos, en general, deriva de la precisión diagnóstica, ya que un error en esta etapa inevitablemente conduce a elecciones terapéuticas inadecuadas y, por lo tanto, a ineficacias en los abordajes terapéuticos. En el caso de la depresión mayor, hay distintos subtipos clínicos y distintos grados de gravedad de los cuadros que se presentan en la clínica cotidiana, que serán determinantes en la elección de los antidepresivos con el fin de lograr eficacia clínica. Conviene aquí diferenciar el concepto clásico de eficacia clínica referido al porcentaje de pacientes que presenta una respuesta determinada o a un porcentaje de respuestas en una población estudiada. Hoy el concepto clínico de eficacia de los psicofármacos está ampliándose y comienza a involucrar no sólo la respuesta terapéutica, sino la posibilidad de alcanzarla; esta posibilidad está muy condicionada por la aceptabilidad del tratamiento farmacológico por parte del paciente. La aceptabilidad involucra la concepción de adhesión al tratamiento y, a su vez, de la percepción subjetiva de calidad de vida manifiesta por el paciente durante el curso del tratamiento. La aceptabilidad condiciona el éxito del tratamiento, dado que el incumplimiento de los planes prescriptos constituye una de las causas más comunes de los fracasos terapéuticos, sobre todo en el trastorno depresivo mayor. Si la eficacia, en el sentido amplio, empieza a contemplar la aceptación por parte del paciente, la tolerancia a los fármacos, determinada a su vez por el perfil de efectos adversos en interacción con cada paciente en particular, será de gran importancia para elegir un grupo de antidepresivos para ese paciente. La tolerabilidad se puede considerar dentro de dos márgenes. Un corto plazo, que llamaremos tolerabilidad en la etapa aguda, es decir, que contempla aquellos efectos adversos que suelen ser frecuentes al comienzo de la prescripción y la administración del antidepresivo. Y la tolerancia a largo plazo, o tolerancia en la etapa de continuación y mantenimiento del tratamiento, que son efectos adversos que se suelen presentar con la continuidad de la administración del fármaco. Son dos grupos distintos y de diferente manejo. Finalmente, al considerar que nos encontramos frente al abordaje de pacientes que presentan un potencial riesgo de suicidio, el índice terapéutico de los fármacos de cada uno de los grupos de antidepresivos también constituirá un factor para considerar siempre en interacción con el paciente EDITORIAL SCIENS 127 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas (no tiene la misma significación prescribir un agente con un índice terapéutico bajo a un paciente con depresión leve y ausencia de ideación suicida, que la misma prescripción realizada a un paciente con gravedad o rasgos melancólicos de la depresión e ideación, plan o conductas suicidas). Si hablamos de eficacia clínica en el sentido tradicional podemos decir que los antidepresivos no evidencian diferencias significativas en los porcentajes de población que responde a cada uno de ellos (cabe señalar que no contamos al presente con suficientes trabajos que comparen directamente los distintos antidepresivos entre sí). En otras palabras, todos los antidepresivos tienen una eficacia clínica general similar (aunque no idéntica, como parecen sugerir distintas revisiones sistemáticas de lo publicado). Las diferencias, sutiles de por sí, que se pueden encontrar entre los distintos grupos, parecen depender en parte del subtipo de depresión mayor y/o de su gravedad más que de una característica peculiar de un agente en particular. El objetivo de la reducción progresiva de la sintomatología que lleve al paciente a una remisión del trastorno depresivo mayor debe estar permanentemente equilibrado TABLA 1 Tolerabilidad aguda y a largo plazo Tolerabiliad Tolerabilidad aguda - Tipo y magnitud de los efectos adversos que se presentan tempranamente al comenzar a administrar un fármaco antidepresivo - Consecuencias más significativas: Fallas en la adhesión (incumplimiento de dosis) Abandonos tempranos Tolerabilidad a largo plazo - Tipo y magnitud de los efectos adversos que se presentan ante la administración continuada de un fármaco antidepresivo - Consecuencias más significativas: Complicaciones evolutivas Fallas en la adhesión (incumplimiento, suspensión inconsulta) 128 con el objetivo de evitar los efectos adversos que pueden causar el abandono del tratamiento y, en algunos casos, evitar el riesgo clínico que puede implicar el uso de un antidepresivo de índice terapéutico bajo. Como se observa en el capítulo de descripción farmacológica de las drogas antidepresivas, si hablamos de grupos de fármacos antidepresivos y su relación con los índices terapéuticos, los antidepresivos tricíclicos (ATC) son los que presentan el índice terapéutico más bajo de todos los grupos. Fue la causa de que quedaran relegados a un segundo lugar a pesar de que, aún hoy, son drogas para considerar seriamente, en especial en algunos pacientes que no presentan respuestas adecuadas a psicofármacos más modernos. Los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), para hacer referencia específicamente al grupo no selectivo de los IMAO (en la Argentina el único exponente es la tranilcipromina), si bien no tienen un índice terapéutico tan bajo como ocurre con los antidepresivos tricíclicos, sí presentan una serie de interacciones con otros fármacos y con alimentos que podrían, de no ser advertidos correctamente, generar complicaciones clínicas graves, algunas de ellas que implican incluso, riesgo de vida. Estos dos grupos de antidepresivos han sido entonces, como ya se dijo, relegados a segunda o tercera línea de elección debido principalmente a estas características de dificultades en su manejo y al riesgo indiscutible en casos de sobredosis o de interacciones con fármacos o alimentos. Características clínicas de la depresión para considerar en la elección del agente antidepresivo Como ya se expuso, por un lado, los antidepresivos presentan muy pocas diferencias a la hora de evaluar su eficacia tomando la población de pacientes depresivos en HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor su conjunto; y por otro, existen datos que permiten afirmar que, de acuerdo con ciertas características de la depresión, algunos agentes o, en ocasiones, un grupo de antidepresivos brindan mayor probabilidad de obtener una respuesta favorable. En las depresiones leves y moderadas es difícil establecer hoy diferencias de eficacia para los distintos representantes de los grupos antidepresivos. En cambio, en las depresiones más graves, algunos datos permiten afirmar que los antidepresivos duales (venlafaxina) y los antidepresivos clásicos, es decir los antidepresivos tricíclicos y el grupo de los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa, parecerían inducir una respuesta en un porcentaje de pacientes algo mayor que las que producen los agentes selectivos. Si bien el porcentaje de respuesta no es altamente significativo, debe considerarse que constituye un factor de elección en ausencia de respuesta a un primer abordaje o a un abordaje previo con inhibidores selectivos, por ejemplo, un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). En trabajos de metaanálisis, que aún no han sido replicados y, por lo tanto, tienen una validez sujeta a posterior confirmación, los inhibidores duales de la recaptación de serotonina y de la noradrenalina parecerían ser algo más eficaces que los agentes selectivos en las depresiones mayores para lograr la remisión total del cuadro en un número superior de pacientes. TABLA 2 Eficacia - Porcentaje de respuestas en una población determinada - Determina una posibilidad de respuesta - En el paciente en particular, depende no solo de la interacción droga-depresión, sino también de la aceptabilidad por parte del paciente - Calidad de vida durante el abordaje farmacológico - Adhesión Cipriani y colaboradores (2009) compararon las tasas de respuesta y de discontinuación de los antidepresivos nuevos, y concluyeron que la sertralina, el escitalopram, la venlafaxina y la mirtazapina parecerían promover respuestas más significativas que el resto de los agentes de segunda generación en la depresión mayor. Estas conclusiones no dejan de ser orientadoras, y debe considerarse con la cautela que obliga el hecho de que no surgieron de trabajos comparativos directos entre las distintas drogas. Es decir que los resultados no tienen la validez y la confiabilidad de un metaanálisis convencional de trabajos doble ciego controlados contra placebo donde se hayan homologado diseños similares de los estudios, dosis comparables, poblaciones similares, etcétera, estimados generalmente como una de las mejores evidencias disponibles para evaluar los efectos de un tratamiento. Nuevamente, esto requiere de posterior validación y las diferencias, a pesar de todo, no son de una magnitud que justifique que este sea el único factor para tener en cuenta en la elección de estos agentes frente a otros en los cuadros de depresión mayor. De hecho, las recomendaciones de los comités de expertos en el área (por ejemplo, el American College of Physicians Guideline for the treatment of MDD) con respecto a que los nuevos antidepresivos tienen una eficacia muy similar, y que por lo tanto, en la selección de un agente se debe tener muy en cuenta el perfil de efectos adversos (tolerabilidad) y los costos, no se han modificado. El número de episodios también es un factor para evaluar en la selección, esto se plantea en relación, por supuesto, con el perfil de efectos adversos, especialmente a largo plazo. Si se está frente a un primer episodio de depresión mayor, el abordaje EDITORIAL SCIENS 129 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas TABLA 3 Tratamiento antidepresivo Episodio Único (inicial) Segundo episodio Segundo, con predictores Tercero Duración 1 Año 3 A 5 años Indefinida Indefinida farmacológico total rondará, en cuanto a su duración, cerca de un año. En cambio, ante un segundo o un tercer episodio los tiempos de mantenimiento se extienden significativamente, hasta en algunos casos puede llegar a plantearse el tratamiento por tiempo indeterminado, y hasta de por vida. Por lo tanto, el perfil de efectos adversos a largo plazo de los distintos agentes dentro de cada grupo debe ser tenido en cuenta ya desde el momento de la elección inicial. Y esto es así, porque tanto la tolerancia, como la aceptabilidad y el cumplimiento del tratamiento no serán los mismos ante un fármaco que, por ejemplo, aumente el peso de manera continuada en un abordaje de aproximadamente un año, pero que se pueda realizar control con prevención, medidas paliativas, actividad física y modificaciones en la dieta; que en el caso de un tratamiento a cinco años o por períodos más prolongados. Por lo tanto, algunos antidepresivos que promueven un significativo aumento de peso no serían los ideales para un tratamiento de un segundo, un tercero o un cuarto episodio depresivo. La elección del antidepresivo también debe ser evaluada en función de la evolución del cuadro. En las depresiones de mayor tiempo de evolución, al ser crónicas (un subtipo clínico de depresión), tanto como en algunos cuadros de depresión con remisión parcial frente a un tratamiento (que a diferencia de la depresión crónica es una característica de la respuesta al tratamiento y no de la depresión en sí misma), tal vez sea más recomendable utilizar un 130 antidepresivo dual (ya sea los inhibidores mixtos de la receptación serotonina/noradrenalina o los noradrenérgicos y serotonérgicos específicos) que aborde el cuadro depresivo desde el punto de vista bioquímico, y en cuanto a las acciones inmediatas o tempranas del mecanismo de acción antidepresivo, actúe sobre las dos vías de neurotransmisión involucradas con mayor frecuencia en la fisiopatología del trastorno. La eficacia debe estimarse según los subtipos sintomáticos de depresión. La depresión atípica es uno de los ejemplos de respuesta diferencial para distintos grupos de antidepresivos. Es una entidad clínica que se distingue, precisamente, por presentar una respuesta distinta al grupo de inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa (IMAO) con respecto a la respuesta a los antidepresivos tricíclicos (ATC), en contraste con lo que previamente se veía con la depresión melancólica donde ambos grupos demostraban eficacia bastante similar. La depresión atípica surge, entonces, para identificar un subtipo de depresión presente en pacientes que no responden al tratamiento con el que sí respondían quienes padecían de depresión melancólica y que, además, no tenían los síntomas clásicos descriptos para la depresión. Desde principios de la década de 1960 se considera que el descriptor más clásico de la depresión atípica es la inversión de los síntomas vegetativos. Los autores coinciden en señalar que las principales características sintomáticas son la presentación de hipersomnia e hiperfagia con aumento de peso. Se trata de una depresión que va acompañada de una significativa reactividad del humor frente a estímulos ambientales, así los pacientes desarrollan una marcada sensibilidad, en especial frente al rechazo proveniente de los vínculos inter- HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor personales. Un cuarto ítem se menciona muchas veces como característica de la depresión atípica: la parálisis de Leyden, que consiste en la sensación de pesadez pronunciada en las extremidades, aunque este síntoma en la actualidad es mucho menos frecuente en la presentación clínica que los otros mencionados. Numerosos autores advierten que la depresión atípica tiene una alta prevalencia, cerca del 28 al 30 %, con lo cual es importante tenerla en cuenta para el diagnóstico en función de la posibilidad de que existan respuestas diferenciales para los distintos antidepresivos. Es un subtipo de depresión de evolución tórpida, con alta tasa de recurrencia, con frecuencia de síntomas residuales interepisódicos y con alta probabilidad de recaída cuando se interrumpe el abordaje farmacológico. En la depresión atípica los ISRS son fármacos de primera línea, no tanto por su mayor eficacia (dado que las evidencias de su eficacia son aún contradictorias e insuficientes) sino, sobre todo, por su mayor facilidad de manejo y mejor tolerancia. Se sabe que los inhibidores no selectivos de la monoaminooxidasa son más eficaces que los antidepresivos tricíclicos en la depresión atípica y probablemente algo mejor que los fármacos inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina; no obstante, como ya se dijo, quedan relegados como fármacos de segunda elección. La mayor eficacia de los IMAO no selectivos en comparación con los ATC fue demostrada en varios estudios doble ciego. En el primero de ellos, publicado en 1988, se comparó fenelzina contra imipramina contra placebo y se halló que a la sexta semana el porcentaje de pacientes que respondían a la fenelzina era del 70 % superando ampliamente a la imipramina que registró una respuesta cercana al 50 % en los pacientes tratados, y al 30 % de respuesta que se obtuvo con el placebo. Similares resultados se observaron en una replicación de ese mismo estudio, publicado dos años más tarde, donde incluso la respuesta a la fenelzina se mostraba aun superior al estudio anterior alcanzando casi un 80 % de respuesta en depresiones atípicas, la imipramina mantenía un porcentaje de respuesta cercano al 50 % y con el placebo únicamente se observó un 20 % de respuesta. Es interesante también mencionar que este tipo de diferencia de respuesta no se observa en depresiones no atípicas. Al comparar la fenelzina, la imipramina y el placebo en depresiones reactivas sin sintomatología atípica se evaluó una eficacia similar entre ellas. Estudios publicados en la década de 1990, y que utilizaron un diseño cruzado, ratificaron estos hallazgos. En uno de estos trabajos fueron incluidos pacientes que no habían respondido al placebo en uno de los estudios previos de depresión atípica, y se los sometió a tratamiento con fenelzina o imipramina. Nuevamente se observó una respuesta algo superior del 60 % con la fenelzina, pero sin llegar al 40 % de respuesta con la imipramina. Por último, en un diseño cruzado con los pacientes no respondedores a la imipramina que fueron sometidos a tratamiento con fenelzina, luego de seis semanas se observó que el 70 % de quienes habían sido tratados con este IMAO no selectivo presentaban una respuesta positiva. A la inversa, solo el 40 % de pacientes con depresión atípica, y que no habían mostrado respuesta favorable a la fenelzina, respondieron cuando se les suministró imipramina durante seis semanas. Con respecto a las comparaciones de los ISRS con los IMAO no selectivos son pocos los trabajos publica- EDITORIAL SCIENS 131 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas dos, no obstante lo cual existen hallazgos interesantes. Hay trabajos que muestran porcentajes de respuesta similares para la fluoxetina y la fenelzina, al menos en la escala de Impresión clínica global, pero cuando se toma la Escala Hamilton de depresión como índice de medición de respuesta se registran cifras ligeramente favorables a la fenelzina en comparación con la fluoxetina, aunque estos resultados no son estadísticamente significativos. Cuando se comparó moclobemida (un inhibidor de la monoaminooxidasa selectivo para la MAO A) con fluoxetina, la moclobemida mostró superioridad en los pacientes que respondieron a la sexta semana, quienes mostraron un índice de respuesta cercano al 70 % contra un 60 % que no respondieron a la fluoxetina. Por otra parte, en algunos trabajos publicados en los que se comparó fluoxetina con imipramina y placebo no se lograron detectar diferencias significativas entre estos antidepresivos. Nuevamente se reafirmaría el concepto de que los IMAO no selectivos parecen ser los más eficaces, a su vez, los ISRS tendrían un eficacia mayor que los antidepresivos tricíclicos (salvo algunos estudios en contrario), y en algunos trabajos se observó una eficacia semejante a la obtenida con los IMAO no selectivos. Por todo esto, se considera que los ISRS son de primera elección fundamentalmente por su mejor tolerancia y mayor facilidad de manejo. Dentro del grupo de los ISRS, la TABLA 4 Eficacia General: todos los agentes antidepresivos presentan eficacia similar (aunque no idéntica) entre sí, si se considera a toda la población de pacientes con depresión, en conjunto. Puntual o diferenciada: frente a distintos subtipos clínicos de depresión, y ante diferente gravedad, hay antidepresivos que ostentan mayor eficacia que otros para esos cuadros en particular. 132 fluoxetina en este caso seria de elección sobre todo debido a que presenta mayor número de estudios comparativos realizados con inhibidores no selectivos de la MAO por lo cual sería el fármaco dentro de ese grupo con mayor respaldo en la bibliografía. Otro subtipo de depresión que registra una respuesta farmacológica diferente para un grupo que para otro es la depresión melancólica. Esta se caracteriza por una notoria anhedonia, con marcada falta de reactividad, y se asocia en general con un despertar angustiado temprano con un ritmo circadiano que demuestra cierta mejoría vespertina. Se observan modificaciones en la actividad psicomotriz (ya sea en más o en menos), hay disminución del apetito, culpa, alteración del peso, y en general constituyen episodios de gravedad. Este subtipo fue tratado tradicionalmente con antidepresivos tricíclicos, en especial en las formas graves, aunque estudios recientes mostraron que la venlafaxina podría tener resultados similares a los ATC y en algo superiores a los ISRS. Por lo tanto, en la depresión melancólica es probable que la venlafaxina u otros antidepresivos mixtos (sobre todo los antidepresivos inhibidores de serotonina/noradrenalina) puedan considerarse drogas de primera elección. Otro subtipo es la depresión con sintomatología catatónica. En este subtipo no se han identificado agentes con los cuales se haya evidenciado una respuesta más favorable que con otros, con lo que se considera que los ISRS podrían ser las drogas de primera elección y, recién ante su fracaso, convendría evaluar otras opciones. Por último, se deberá trazar una distinción en cuanto al manejo del tratamiento antidepresivo en aquellos cuadros acompañados de sintomatología psicótica. En las depresiones que se asocian a síntomas psi- HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor cóticos (en general trastornos depresivos mayores más frecuentemente graves) la sintomatología psicótica puede ser congruente o no congruente con el estado de ánimo. La diferencia del manejo farmacológico consiste que en aquellos episodios depresivos mayores con síntomas psicóticos congruentes con el estado de ánimo (ideación delirante de culpa, ideas de ruina, etcétera) se acepta que el abordaje primario debería ser realizado únicamente con el antidepresivo, aguardando la respuesta a él a fin de evaluar posteriormente la necesidad de asociar fármacos antipsicóticos, o por el contrario, de prescindir de ellos. Cuando la sintomatología psicótica no es congruente con el estado de ánimo, el consenso actual indica que desde el inicio del tratamiento farmacológico se debe combinar un antidepresivo con un antipsicótico. En estos casos no hay que minimizar la importancia de las posibles interacciones farmacológicas (especialmente farmacocinéticas) que pueden existir entre estas combinaciones. Como se expuso en el capítulo de farmacología de los antidepresivos, muchos de los ISRS inhiben al CYP450 y sus distintas subfamilias, muchas de ellas isoenzimas encargadas de la metabolización de antipsicóticos. En consecuencia, la combinación de un ISRS que inhibe el CYP2D6, por ejemplo, con un fármaco antipsicótico que es metabolizado a través de esta vía, puede ser de riesgo, ya que la inhibición podría determinar el incremento de las concentraciones plasmáticas del antipsicótico, una mayor vida media y, por lo tanto, mayor frecuencia de presentación de efectos adversos (incluso algunos de alto riesgo para el paciente), o bien el incumplimiento de los planes prescriptos, justamente por la presentación de esos efectos que generan una baja adhesión. Una mención especial merece la depre- sión puerperal o depresión mayor de inicio en el posparto, actualmente considerada como un episodio depresivo mayor más (antes no se lo consideraba episodio depresivo a la hora de establecer el número de recurrencias). Debe ser diferenciada de la tristeza posparto, de breve duración y autolimitada, que no requiere tratamiento, y si bien tiene características propias, la clínica se asemeja a una depresión mayor. Estas depresiones puerperales deben ser tratadas con antidepresivos ya que hay evidencias de que si este cuadro no es tratado genera una significativa alteración en el vínculo madre-hijo, con mayor riesgo de depresión a largo plazo en el hijo de la paciente y, además, debe tenerse en cuenta que el tratamiento con antidepresivos simultáneo a la lactancia, en general es bien tolerado tanto por la madre como por el bebé. Los antidepresivos, usualmente, se secretan en la leche materna en muy bajas concentraciones, para algunos de ellos no significativas, y la elección de un antidepresivo no se hace por una mayor respuesta de alguno en especial comparado con los demás, sino por las reglas generales de interacción de los distintos factores mencionados. La decisión de suspender o no la lactancia deberá evaluarse teniendo en cuenta la posición materna frente a ella, la situación económica que determina la importancia de la lactancia y, a su vez, la tolerancia al fármaco elegido. Los antidepresivos que se utilizan con más frecuencia son los ISRS, y quizás el agente más adecuado en estos casos sea la sertralina, en función de carencia de efectos anticolinérgicos que, aunque leves, están presentes con la paroxetina, y por un manejo más fácil debido a que su vida media es más limitada en comparación con esta última. Las dosis del antidepresivo deben ser las habitualmente eficaces para estos agentes, EDITORIAL SCIENS 133 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas y los tiempos de tratamiento serán los corrientes para cualquier depresión mayor. Por último, la depresión mayor en el curso de un cuadro de trastorno bipolar (llamado por algunos autores depresión bipolar), así como los estados mixtos (que también forman parte del trastorno bipolar) serán abordados en otro apartado. Las características farmacológicas como factores de elección del antidepresivo Las características farmacológicas de cada uno de los grupos de antidepresivos y los rasgos distintivos de cada agente en particular son determinantes en la elección del antidepresivo ya que, como vimos, hay pocas diferencias en cuanto a la eficacia de los distintos agentes cuando se toma a la población en general de pacientes con cuadros de depresión mayor. Así como no hay un antidepresivo que se haya mostrado más eficaz que el resto, tampoco existe evidencia concreta e irrefutable de que alguno de los agentes de estos grupos tenga un comienzo de acción más rápido que los demás. La sumatoria de estas afirmaciones lleva a poner en primer plano, cuando se considera la elección de un antidepresivo, aquellos rasgos farmacológicos de grupo y de drogas en particular que promuevan mayor facilidad en el uso clínico, las acciones que se traduzcan en efectos adversos de difícil tolerancia para el paciente, las acciones que deriven en situaciones de riesgo inmediato o a largo plazo y, finalmente, la presencia de algunos efectos secundarios que puedan ser utilizados en beneficio del paciente en determinadas condiciones particulares. Ya se hizo referencia al índice terapéutico bajo de los ATC como determinante de la seguridad en el manejo en la etapa aguda, lo que ha hecho que estos fármacos sean desplazados del primer plano que tuvieron 134 durante muchos años. También se refirió, en la parte de farmacología general de los antidepresivos, que las aminas secundarias tienen un índice terapéutico algo más alto que las aminas terciarias y que el riesgo (especialmente cardiológico) de estas drogas era consecuencia de la combinación de algunos receptores como los muscarínicos junto con las acciones en los canales rápidos de sodio durante la fase 0 del potencial de acción, cuyo bloqueo determina un enlentecimiento de la conducción y riesgo ante una sobredosis. Así como la seguridad en la administración aguda se refiere sobre todo al riesgo de vida, y teniendo en cuenta que también hay una seguridad en el manejo a largo plazo que luego mencionaremos (principalmente algunos riesgos a nivel cardiovascular y también para los actualmente muy estudiados síndromes metabólicos), la tolerabilidad aguda o a corto plazo, por otro lado, hace referencia sobre todo al confort del paciente ante la administración del antidepresivo, o en otras palabras, a la calidad de vida o por el contrario a su afectación. De esta manera, la primera aproximación a la tolerabilidad aguda puede ser realizada a partir de la clasificación clínica, ya que uno de los efectos que pueden influir son los efectos sedativos. Así, tenemos dentro de la clasificación clínica un número de agentes que tienen mayor efecto sedativo que el resto, y que fueron agrupados bajo la denominación de “sedativos”. Por lo pronto, la trazodona, la mirtazapina, la mianserina, la fluvoxamina, seguidas de la paroxetina, son los más sedativos dentro de los nuevos antidepresivos. Mientras que entre los ATC, la amitriptilina, la clomipramina y la imipramina se destacan por su mayor efecto sedativo. Estos efectos, como derivan en general de acciones directas sobre receptores (especialmente bloqueo de los HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor receptores histaminérgicos H1), suelen desarrollar tolerancia cerca del quinto al decimoquinto día, por lo cual están involucrados en la tolerabilidad aguda desde el punto de vista de la administración clínica. A pesar de ello, en muchos pacientes estos efectos se tornan beneficiosos, especialmente cuando se está realizando el abordaje de una depresión mayor con alto componente ansioso o de agitación. En estos casos, así como en aquellos asociados con insomnio como sintomatología central del cuadro depresivo, el efecto sedativo puede ser considerado beneficioso y no adverso. Es importante destacar que la eficacia antidepresiva en una depresión ansiosa será similar sea el antidepresivo del grupo sedativo o no. En otras palabras, ya no se considera que para las depresiones ansiosas deba utilizarse exclusivamente un antidepresivo sedativo, así como que para las depresiones inhibidas deba utilizarse preferentemente un antidepresivo psicotónico o desinhibidor, ya que hay evidencia de que ninguno de los grupos es más eficaz para un subgrupo de presentación clínica de un trastorno depresivo. No obstante, el uso de los sedativos en una depresión con ansiedad o insomnio puede ser de utilidad hasta que aparezca el efecto antidepresivo, aportando a la utilización de una menor cantidad de fármacos coadyuvantes como ansiolíticos o hipnóticos. A pesar de ser obvio, cabe mencionar que en caso de utilizarse antidepresivos sedativos se recomienda su administración en dosis única nocturna o, en caso de utilizar dosis fraccionadas, concentrar la mayor cantidad de la dosis durante la noche, para minimizar el efecto sedativo y usarlo a favor de un mejoramiento del sueño. También vale subrayar que en aquellos casos en los que se pueda titular lentamente la dosis esto facilitará el desarrollo gradual de la TABLA 5 Clasificación clínica Psicotónicos Bupropion Reboxetina Fluoxetina Venlafaxina Amineptina Moclobemida Nortriptilina Desipramina Intermedios Sertralina Citalopram Milnacipram Amoxapina Imipramina Sedativos Paroxetina Nefazodona Fluvoxamina Mianserina Mirtazapina Trazodona Amitriptilina Clomipramina tolerancia a los efectos sedativos, y minimizará la importancia de la sedación como factor de decisión en la elección de un antidepresivo. Siguiendo con la tolerabilidad a corto plazo, cada grupo de antidepresivos se distinguirá por presentar un perfil de efectos adversos tolerados con mayor o menor facilidad por los pacientes. Los ATC presentan numerosos efectos adversos que pueden complicar la tolerancia del paciente sobre todo al comienzo del tratamiento; si bien se registran diferencias significativas o no significativas entre los distintos agentes. De esta manera, la amitriptilina presenta mayor cantidad de efectos anticolinérgicos a causa del bloqueo muscarínico de receptores M1, generando sequedad de boca, constipación, tendencia a la retención urinaria, dificultades visuales como visión borrosa, entre otros efectos de tipo atropínico. La imipramina y la clomipramina tienen efectos moderados en este nivel y las aminas secundarias, en comparación con las terciarias, presentan una tendencia mucho menor a presentar efectos anticolinérgicos; no obstante, estos son más intensos en comparación con cualquier agente antidepresivo utilizado en la actualidad. También la amitriptilina es, dentro de los ATC, la más hipotensora, seguida por la imipramina y luego la clorimipramina, y EDITORIAL SCIENS 135 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas otra vez, la nortriptilina y la desipramina son las que exhiben menor potencia para inducir hipotensión. Entonces, las acciones de bloqueo muscarínico, 1 y sedativas (estas últimas derivadas de la combinación del bloqueo 1 e histaminérgico H1) de los ATC, hace que de ser prescriptos en un abordaje agudo de la depresión, deban manejarse con una titulación lenta de dosis a fin de minimizar el impacto de estos efectos, permitiendo el desarrollo lento y gradual de tolerancia, para evitar de esta manera suspensiones o incumplimientos por parte del paciente. En cuanto a la tolerabilidad a corto plazo, los IMAO no selectivos presentan también acciones de bloqueo muscarínico, aunque no tan intenso como el de los ATC. La hipotensión arterial, por su mecanismo (ya descripto en el capítulo anterior, sobre farmacología de los antidepresivos), debe ser tenido en cuenta casi como un efecto de presentación diferida en el tiempo, a diferencia de los ATC, con los que se presenta desde el inicio. En el caso de los IMAO es necesaria la acumulación del neurotransmisor octopamina y, por lo tanto, se presenta más tardíamente en el curso del tratamiento. A su vez, la tolerabilidad también está dada por la necesidad de evitar determinados alimentos que, si bien no son demasiado significativos en número, pueden condicionar el cumplimiento por parte del paciente. Los ISRS tienen un perfil de efectos adversos habitualmente mejor tolerado; la frecuencia de presentación de efectos adversos no es tanto menor que en el grupo de antidepresivos clásicos, aunque existe una marcada diferencia en el tipo de efectos, lo que los hace más aptos para el manejo como fármacos de primera línea. En la tolerabilidad a corto plazo, los efectos que más frecuentemente pueden generar 136 dificultades en el manejo clínico son los trastornos gastrointestinales, la diarrea (aparentemente más común con la sertralina), las náuseas, los vómitos (infrecuentes), la disminución del apetito, además de la presentación ocasional de vértigos o cefaleas. Como podemos ver, son efectos en general mejor tolerados que los que provocan otros grupos de antidepresivos. En el caso de los inhibidores mixtos de la recaptación de noradrenalina/serotonina convendría diferenciar la venlafaxina de los otros dos exponentes (milnacipram y duloxetina), dado que la venlafaxina a dosis bajas, 75 mg/día por ejemplo, tiene un perfil de efectos adversos muy similar al de los ISRS, y solo al aumentar la dosis a 150 mg/día, aparecen efectos de la línea noradrenérgica, ya que al producirse a esas dosis una inhibición más significativa de la recaptación de la noradrenalina aparecen manifestaciones derivadas de la mejora de la función noradrenérgica, que generan en algunos pacientes trastornos del sueño, ocasionalmente taquicardia, palpitaciones y con menor frecuencia y como complicación más grave, se puede observar aumento de la tensión arterial. La duloxetina y el milnacipram, al no tener distinta afinidad por los transportadores de serotonina y noradrenalina, generan una inhibición simultánea de ambos transportadores al iniciar la administración con las dosis usuales, con lo cual el perfil de efectos adversos manifiestos desde el comienzo del tratamiento representa una combinación de efectos de la línea serotonérgica similar a la de los ISRS, y de la línea noradrenérgica, como mencionamos para las dosis altas de venlafaxina. El principal problema en la tolerabilidad aguda de los fármacos noradrenérgicos y serotonérgicos selectivos (la mirtazapina, su único exponente) es la marcada somno- HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor lencia con un incremento paralelo muy acentuado del apetito que deriva en una ganancia ponderal significativa. La somnolencia se transforma en el principal obstáculo al comienzo del tratamiento, y la ganancia de peso será posteriormente mencionada como factor de interferencia en relación a la tolerabilidad a largo plazo. En cuanto a los antidepresivos atípicos, es digno de mencionar en cuanto a la tolerabilidad aguda, la sedación, la somnolencia y el aumento del apetito que suele generar la mianserina, fármaco que también bloquea los receptores histaminérgicos H1. En otras palabras, cuando se considera la elección de un antidepresivo para el tratamiento de una depresión mayor, uno de los factores de más interés será el perfil de efectos adversos mejor tolerado o que implique menor riesgo para el paciente en función de sus antecedentes de respuesta farmacológica, de sus intercurrencias como de las características clínicas del cuadro que presente, y de otros aspectos a los que se hará referencia más adelante. A esta altura, para poder hablar de la tolerabilidad a largo plazo de manera adecuada, es necesario hacer mención a los consensos actuales referidos a la duración aconsejada para los tratamientos de mantenimiento de acuerdo con las características evolutivas de los cuadros de depresión mayor. En la tabla 3 figuran las recomendaciones en las que coinciden la mayor parte de los autores y que refieren que el tratamiento de mantenimiento debe extenderse no menos de un año ante un primer episodio (el episodio debut de depresión mayor en un paciente), debe extenderse por un periodo 3 a 5 años ante un segundo episodio de depresión mayor cuando se considera una evolución no complicada, y finalmente, un tratamiento de mantenimiento de duración indefinida (incluyendo el con- cepto de tratamiento de por vida) para un tercer episodio de depresión mayor y para todos los subsiguientes. Algunos autores plantean que, aun ante un segundo episodio, el tratamiento de mantenimiento podría tener una duración indefinida en aquellos casos que se presentan con lo que se ha denominado predictores de evolución complicada (predictores de mayor frecuencia de recurrencias). Estos predictores consisten en la comorbilidad de la depresión mayor con abuso de sustancias, con un trastorno límite de personalidad, o con trastornos graves de ansiedad. Se incluye en este grupo a los pacientes que debutan con un episodio depresivo luego de los 60 años o que han presentado un intervalo intercrítico muy breve entre episodios a pesar de la continuidad del tratamiento antidepresivo. También se menciona como predictores la recuperación interepisódica parcial, el antecedente inmediato de una distimia que anteceda a un episodio depresivo, cuadros graves, o dos episodios de depresión mayor graves en pacientes con familiares con episodios de depresión mayor graves. En estos casos, entonces, se postula la conveniencia de continuar con un tratamiento de mantenimiento mas allá de los 5 años recomendados para un segundo episodio no complicado. Como ya se dijo, resulta necesario antes del abordaje terapéutico, evaluar al escoger el antidepresivo, la tolerancia a largo plazo. Debe tenerse en cuenta, de acuerdo con estos parámetros, cuál sería la duración estimada a priori del tratamiento de mantenimiento, ya que algunos efectos adversos de los tratamientos a largo plazo se pueden manejar (cuando estamos hablando de un período limitado de administración), mientras que otros complican su manejo clínico en la práctica cotidiana cuando la extensión proyectada o esperable EDITORIAL SCIENS 137 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas es prolongada. Pasaremos ahora a describir los efectos adversos de importancia para la tolerabilidad a largo plazo. En este sentido, los antidepresivos tricíclicos presentan en primer plano la persistencia de algunos de los efectos adversos presentados en agudo (la sequedad de boca y la constipación no suelen desarrollar tolerancia de manera total), a esto se le suma el incremento progresivo del peso corporal que pueden presentar algunos pacientes y las dificultades sexuales. En cuanto a los IMAO, la hipotensión arterial y el aumento ponderal pueden ser situaciones de difícil manejo en tratamientos a largo plazo. Para los ISRS los efectos adversos a nivel sexual fueron citados recurrentemente como uno de los ítems de mayor dificultad de manejo en la etapa de mantenimiento, sobre todo cuando se extiende durante varios años. Los inhibidores mixtos de la recaptación también suelen generar dificultades sexuales como principal efecto manifiesto a largo plazo al igual que los noradrenérgicos/serotonérgicos selectivos. La mirtazapina, por otro lado, se considera que es uno de los fármacos –junto con algunos exponentes de los ATC como la amitriptilina– que más aumento de peso inducen ante la administración continuada. Dentro de los fármacos atípicos, la mianserina suele promover aumento de peso de manera similar a la mirtazapina. El aumento de peso y las dificultades sexuales se transforman en dos de las dificultades para el cumplimiento adecuado de la toma de medicación y motivos frecuentes para la suspensión inconsulta por parte del paciente y para el cumplimiento de los planes prescriptos de manera estricta. ¿Cuáles son los fármacos que promueven menos aumento de peso y cuáles de los antidepresivos suelen inducir efectos 138 adversos sexuales con menor frecuencia? Con respecto al primer interrogante, el aumento de peso es común a todos los antidepresivos, aunque se sabe que el grupo de los ISRS y algunos de los atípicos, como el bupropión y la tianeptina, si bien presentan este efecto adverso, lo hacen en menor medida. Esto no significa que promuevan descenso de peso; la pérdida ponderal es un efecto adverso inicial con los tratamientos con ISRS derivados de la disminución del apetito y es generado por la mejora en la performance serotonérgica a nivel central (recordar que la serotonina a nivel hipotalámico es “el neurotransmisor de la saciedad”), pero este efecto tiene una duración limitada entre 20 y 40 días, y da paso posteriormente a la ganancia de peso. El incremento de peso, cuando es muy significativo como con los fármacos citados, donde esto ocurre en mayor magnitud, aumenta el riesgo de presentación de síndrome metabólico y, por lo tanto, se trata ya de complicaciones en lo que a la seguridad del tratamiento a largo plazo respecta. Con respecto a los efectos adversos sexuales, y respondiendo al segundo interrogante, el fármaco que con menor frecuencia promueve disminución del rendimiento sexual (ya sea por disminución del deseo, impotencia, anorgasmia u otros efectos nocivos sobre la sexualidad) es el bupropión. Estos datos no son menores si consideramos que cuando se promueve el interrogatorio dirigido en los tratamientos de mantenimiento con respecto al desempeño sexual, cerca del 75 % de los pacientes que reciben ISRS, responden afirmativamente sobre alguna afectación del desempeño, y esto ha sido citado como una de las primeras causas de abandono o incumplimiento del tratamiento. Algunos metaanálisis concluyen que la mirtazapina, la paroxetina y la sertralina parecerían inducir HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor TABLA 6 Aumento de peso con fármacos antiderpresivos Grupo de Riesgo antidepresivos comparativo Antidepresivos ++++ clásicos +++ (Tricíclicos e IMAO) ++/+++ ++ ISRS + Duales Atípicos ++ ++++ ++++ Drogas en particular (de mayor a menor) Amitriptilina Imipramina Desipramina Paroxetina Otros ISRS Venlafaxina Venlafaxina y otros I. Mixtos Mirtazapina Bupropión Mianserina efectos adversos sexuales con mayor frecuencia que otros antidepresivos. En la elección del antidepresivo también habíamos planteado la seguridad, tanto en agudo como a largo plazo, y en el largo plazo debe involucrar también la potencialidad de interacciones con otros fármacos. Esto es debido a que, dado el largo plazo de los tratamientos, no solo hay que considerar las interacciones presentes al indicar el tratamiento, sino las que potencialmente puedan presentarse ante la necesidad, en el futuro, de algún tipo de fármaco. Clásicamente, los IMAO fueron el ejemplo paradigmático de drogas cuya utilización se complicaba sobre todo en la administración prolongada en función de los riesgos de interacciones, tanto: 1) con algunos alimentos (el efecto tiramínico o “efecto queso” presentado ante ciertos quesos duros o añejados, extractos de carne, algunas bebidas alcohólicas, entre otros); 2) como con otros fármacos, ya sea porque los IMAO inhiben el metabolismo de otras drogas (tales como las de acción adrenérgica por mecanismo directo o indirecto, o agentes depresores del SNC, como el alcohol, por ejemplo), o por la posibilidad de promover síndromes serotonérgicos en Observaciones Los IMAO similares a la desipramina En las primeras 8 semanas pueden generar pérdida de peso Dosis bajas Dosis altas combinación con otras drogas que actúan sobre la neurotransmisión serotonérgica (de allí la contraindicación general de administrar IMAO en combinaciones con otros agentes serotonérgicos antidepresivos). Lo expuesto determinó que estas drogas quedaran restringidas a una segunda o tercera elección en el abordaje de una depresión que no responda previamente a los antidepresivos habituales. Las drogas que actualmente presentan interacciones potenciales tanto en agudo como en el largo plazo están representadas por los ISRS. La naturaleza de las interacciones de los ISRS se fundamenta en las acciones que ejercen sobre las enzimas del CYP450; la fluoxetina, dentro de los ISRS, es el agente que puede presentar el mayor número de interacciones o, mejor dicho, que puede presentar interacciones con mayor número de drogas. Esto se debe a que es un potente inhibidor del CYP2D6; que, a su vez, metaboliza a otros antidepresivos como los ATC, otros ISRS dentro de los cuales se encuentra la fluoxetina misma, el desmetilcitalopram y la paroxetina; también la clozapina, la risperidona, el haloperidol, la tioridazina son metabolizadas por esta misma enzima de manera significativa y otras drogas (ver listado completo en el capítulo 4: Farmacología EDITORIAL SCIENS 139 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas de las drogas antidepresivas). La paroxetina, a la vez, también es un inhibidor potente del CYP2D6, pero no ejerce acciones inhibitorias sobre el CYP2C9, CYP2C10 ni CYP2C19, a diferencia de la fluoxetina, con lo que el listado de interacciones potenciales de esta última de mayor amplitud. La fluvoxamina, que fue retirada del mercado en la Argentina, es un inhibidor potente del CYP1A2 y moderado del 2C19. Las dos drogas que presentan menor número de interacciones dentro del grupo de los ISRS son la sertralina y el citalopram. No obstante, hay que considerar que la sertralina en dosis altas (al alcanzar o superar los 200 mg/día) puede ejercer alguna inhibición sobre las enzimas del CYP450 (especialmente el CYP2D6). Es importante señalar que las interacciones a nivel del citocromo P450 serán tanto más importantes y significativas cuando la vía de metabolización del fármaco sea única o cuando sus concentraciones plasmáticas o tóxicas sean próximas entre sí. Es decir que no toda interacción potencial termina teniendo repercusión en la clínica. En la práctica clínica existe la posibilidad de que aparezcan interacciones que limiten la elección de un antidepresivo, por ejemplo, pacientes que reciben o vayan a recibir, por una condición física particular, agentes antiarrítmicos, betabloqueantes o combinaciones de antipsicóticos. Para que las indicaciones farmacológicas sean coherentes habría que responder previamente a algunos interrogantes: no solo si la interacción es posible, sino cuál es la naturaleza de esa interacción, si no hay vías de metabolización secundarias de esa droga, que pueden convertirse en primarias si se inhibe alguna de las familias del citocromo; si en realidad se puede dar esta interacción, cómo se manifestaría clínica140 mente, y quizás la pregunta más importante, es si a pesar de la interacción, esa droga sigue siendo la mejor indicación posible. De ser este el caso, estos fármacos no estarían contraindicados de manera absoluta, pero sí nos obliga a pensar la prescripción desde esta perspectiva, a fin de estar atentos al seguimiento adecuado para prevenir cualquier complicación que pudiera surgir de esta combinación, e incluso para prescribir medidas paliativas o resolutivas en respuesta a una presentación clínica adversa derivada de que se concretara la interacción. No se puede dejar de mencionar la posibilidad de que se generen síndromes serotonérgicos cuando se combinan dos drogas que actúan sobre la transmisión serotonérgica, ya sean estos inhibidores selectivos o no de la recaptación de este neurotransmisor. Facilidad del manejo del antidepresivo que se utilizará La facilidad del manejo incluye ciertas características de las drogas referidas más a particularidades de cada agente que a características grupales. La velocidad con que se puede alcanzar el dosaje óptimo está relacionada con la presencia de efectos adversos iniciales de intensidad que puedan obligar a un manejo de las dosis con titulación lenta, como ocurriría con los ATC; esto puede complicar su elección como agentes de primera línea en algunos pacientes. Las posibilidades de utilizar dosis únicas son múltiples, y los beneficios o desventajas varían de acuerdo con cada paciente. En el caso de algunos pacientes, resulta adecuado administrar dosis únicas diarias en función de que esto probablemente mejore el cumplimiento; y también serán convenientes los fármacos de vida media prolongada, o que se presenten con fórmulas de liberación prolongada. Por el contrario, en HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor otros pacientes, resultarán más útiles las dosis múltiples, para tolerar mejor los efectos adversos, o incluso debido a que algunos subjetivamente sienten que el efecto terapéutico es más ostensible en 2 o 3 tomas diarias. Saltear la toma de una dosis única implica el olvido de toda la dosis diaria, en cambio el olvido de una de las tomas únicamente generaría la pérdida de una fracción. La posibilidad de monitoreos específicos a veces orienta a pensar más en la elección de un agente que en otro, a pesar de que aun con los agentes en uso actualmente no se cuenta con métodos de dosaje aptos para el uso clínico diario. La vida media y la presencia de metabolitos activos puede incidir en la elección e influye en la facilidad del manejo de la droga. Las drogas de vida media prolongada tienen como desventaja la extensión del período de lavado en el caso de necesidad de cambio de droga, o ante la presencia de un efecto adverso que obligue a una suspensión, y si se presentara un efecto adverso grave su persistencia será mucho más prolongada que con los agentes de vida media corta. A su vez, los de vida media corta suelen provocar con mayor frecuencia síndromes por retiro cuando hay suspensión de la droga, o incluso en ocasiones promueven sintomatología ante el simple olvido de una o dos dosis. Los agentes de vida media corta que obligan a varias tomas diarias están asociados con mayores dificultades en la adhesión al tratamiento. De esta manera podemos pautar que la fluoxetina, que presenta una vida media promedio de 3 días y un metabolito de 5 a 15 días de vida media, es un fármaco que puede generar complicaciones ante la necesidad de suspensión inmediata, dado que la droga activa continuará circulando durante un período de lavado que se calcula aproximadamente cercano a un mes. El citalopram (t½: 28 a 35 horas), la sertralina (t½: 22 a 26 horas) y la mirtazapina (t½: 20 a 24 horas) presentan una vida media promedio cercana a 24 horas, con un período de lavado de aproximadamente 5 días. Para la paroxetina, que inhibe su propio metabolismo (al inhibir al CYP2D6), presenta un período de lavado de 7 a 10 días. Otras drogas son de vida media más corta, como la tianeptina (t½: 7 horas), lo que obliga a indicar la administración de varias dosis diarias. Si bien la venlafaxina tiene un t½ de 5 horas, es metabolizado a un compuesto activo, la desmetilvenlafaxina (t½: 11 horas), al que se considera responsable del efecto antidepresivo. Las formulaciones de liberación prolongada de venlafaxina permiten su administración en una única dosis diaria (si se usa el preparado de venlafaxina común debe indicarse por lo menos dos tomas diarias). El bupropión tiene una t½ de 10 a 14 horas, pero por sus efectos proconvulsivantes se recomienda la administración de 3 tomas diarias de la dosis habitual. Los ATC e IMAO permiten, por lo general, una toma única diaria aunque a veces se suele fraccionar la dosis en función de mejorar la tolerabilidad de los efectos adversos. Existen otros factores farmacocinéticos que podríamos mencionar, como ciertas diferencias en el porcentaje de unión a proteínas de los distintos antidepresivos. El citalopram y la fluvoxamina son los dos ISRS que tienen menor unión a proteínas plasmáticas, pero como todos los antidepresivos en general, especialmente los ISRS, presentan una unión lábil a las proteínas plasmáticas, por lo que en caso de coadministración con otras drogas que se unan fuertemente a las proteínas plasmáticas, es mucho más frecuente que la droga desplazada sea el antidepresivo y no la EDITORIAL SCIENS 141 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas droga con la que compite. El desplazamiento significaría que la peligrosidad de esta interacción (en el caso de los ISRS) está prácticamente ausente ya que la droga desplazada generaría escasos efectos adversos, como hemos señalado previamente. Conclusiones El objetivo de este capítulo fue brindar un panorama general de los factores que inciden en la elección de un antidepresivo y que dependen sobre todo de los fármacos, ya sea de los grupos de antidepresivos, o de las características de cada agente y se expuso, a su vez, sobre la eficacia y la facilidad de manejo. También se hizo referencia a los diagnósticos de tipos y subtipos de depresión. Incluso no se ha nombrado aún el más importante: la historia previa de la respuesta farmacológica es el predictor más seguro de buena respuesta para la elección del mismo antidepresivo en el actual episodio. Esta modalidad de respuesta se evidencia tanto a nivel individual como familiar. No obstante, en relación a los antecedentes familiares, hay que considerarlos seriamente en algunos pacientes. Cuando un familiar, habiendo tenido o no buena respuesta a un fármaco, ha evolucionado desfavorablemente (por ejemplo, una evolución con múltiples descompensaciones y con deterioro a largo plazo, o internaciones recurrentes), el fármaco puede adquirir para el paciente una significación negativa. En este caso conviene elegir otro agente antidepresivo para evitar el efecto nocebo (efecto placebo negativo) por la animadversión al antidepresivo en cuestión. Otro factor importante en la elección es la comorbilidad clínica y psiquiátrica. La comorbilidad clínica, por un lado, brinda una pauta del perfil de interacciones del fármaco actual con la enfermedad clínica 142 de base del paciente, y que puede tornar menos conveniente un antidepresivo que otro. Con respecto a la comorbilidad psiquiátrica, varios trastornos no incluidos dentro del capítulo de trastornos del estado de ánimo son pasibles de ser tratados con antidepresivos; ejemplos de ellos son los cuadros de ansiedad, pánico, fobia social, trastorno obsesivo compulsivo, etcétera. Entonces, este tipo de comorbilidad constituye un argumento más que respalda la elección, por ejemplo, de un ISRS, como fármaco de primera elección, o ante su fracaso, permite pensar en otros fármacos que también puedan tener acciones a nivel serotonérgico. Es sabido que el TOC se asocia frecuentemente con depresión mayor y que, en muchos casos, la prescripción de un ISRS es indiscutiblemente de primera elección; ante su fracaso se podrá considerar un segundo ISRS, o en otras ocasiones, y derivado de otros factores, elegir un inhibidor mixto de la recaptación, o incluso en cuadros más graves pensar en la clomipramina (con evidencia de eficacia tanto en trastornos depresivos como para el trastorno obsesivo compulsivo). Esto es sólo un ejemplo de cómo una comorbilidad clínica va marcando el ritmo de las elecciones de los distintos antidepresivos de acuerdo con el momento del tratamiento. En general, la eficacia de las drogas clásicas y de los denominados nuevos antidepresivos (o “antidepresivos de segunda generación”) es similar. No obstante, los agentes clásicos presentan mayores riesgos ante sobredosis intencionales o accidentales o en combinación con ciertos medicamentos. Además, los nuevos antidepresivos suelen presentar un perfil de efectos adversos más fácilmente tolerados, hechos determinantes en la elección de un grupo de antidepresivos como opción de primera línea para el tratamiento de la HJ Bertera, C Kralj // Tratamiento farmacológico de la depresión mayor depresión mayor, mientras que los clásicos quedan reservados como opción terapéuti- ca en situaciones específicas. Bibliografía 1. Aberg-Wistedt A, Agren H, Ekselius L, et al. Sertraline versus paroxetine in major depression: clinical outcome after six months of continuous therapy. J Clin Psychopharmacol. 2000; 20:645-52. 2. Anderson IM. Meta-analytical studies on new antidepressants. Br Med Bull. 2001; 57:161-78. 3. Baldwin DS, Cooper JA, Huusom AK, Hindmarch I. A double-blind, randomized, parallel-group, flexible-dose study to evaluate the tolerability, efficacy and effects of treatment discontinuation with escitalopram and paroxetine in patients with major depressive disorder. 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Estas afirmaciones derivan en la necesidad de poder delimitar lo más estrictamente posible y a diferenciar los conceptos de respuesta al tratamiento, respuesta parcial, ausencia de respuesta, síntomas residuales, remisión y recuperación. Por otra parte, se impone un diagnóstico presuntivo ante toda falta de respuesta, y se deben revisar tanto el diagnóstico como el tratamiento. Luego de plantear los diagnósticos diferenciales, si es posible y necesario, se propone la optimización del abordaje, y luego, una vez realizado el diagnóstico de certeza de depresión resistente, y a la luz de los conocimientos actuales, surgen varias alternativas. La sustitución del agente utilizado primariamente, su potenciación a través de la adición de otras drogas al esquema de tratamiento, o la combinación de fármacos antidepresivos entre sí han generado diversos resultados, y cada una de ellas representa una alternativa más apta para algunos pacientes que para otros. El capítulo despliega las controversias sobre el tema, y las distintas posibilidades concretas a fin de proponer una guía de procesamiento racional de las opciones para la toma de decisiones. Una respuesta adecuada a la medicación antidepresiva implica que entre la segunda y la octava semana de iniciado el tratamiento (más frecuentemente entre la tercera y la sexta) comienza a evidenciarse una atenuación de la sintomatología depresiva en las distintas áreas (cognitiva, afectiva, volitiva y en parámetros biológicos secundariamente alterados), que progresa con mayor o menor velocidad hasta la remisión de las manifestaciones sindromá- ticas. Sin tratamiento, el cuadro clínico persiste desde varios meses hasta dos años (a veces mucho más), y luego mejora espontáneamente de manera gradual, aunque hoy sabemos que la depresión es una enfermedad con mayor tendencia a la cronicidad en comparación con lo que se pensaba previamente. En el trastorno depresivo mayor tratado farmacológicamente, si bien algo más del 60 % de los abordajes son exitosos dentro EDITORIAL SCIENS 151 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas del primer mes, lamentablemente existe un porcentaje que oscila entre el 30 y el 50 % de los pacientes, que no evidencian una respuesta óptima ante la monoterapia antidepresiva (25 al 50 % de los pacientes que responden alcanzan la remisión, el resto son respuestas parciales). Estos pacientes representan un desafío de suma importancia para el clínico, ya que los costos de la persistencia del síntoma para el paciente (económicos, humanos, personales y familiares), e incluso para la salud pública, son extremadamente altos, puesto que se trata de una enfermedad altamente discapacitante, mucho más de lo que se pensaba hace algunos años. Esto sin mencionar las altas tasas de morbilidad y mortalidad, y el elevado riesgo de suicidio. En muchos de estos fracasos terapéuticos intervienen como determinantes los errores y las fallas en el tratamiento. Esta es una de las bases que sustentan una afirmación de considerable trascendencia: la ausencia de respuesta a un tratamiento antidepresivo no implica obligatoriamente depresión resistente (aunque sí puede determinar su presunción y la necesidad de replantear el diagnóstico y el tratamiento). No es infrecuente que los fracasos del tratamiento se deban a abordajes desacertados o insuficientes, pero diagnosticadas de manera equivocada como depresión resistente o refractaria y luego tratadas de acuerdo con este diagnóstico, cuando lo correcto sería centrarse en efectuar correcciones al esquema de abordaje inicial. Terminología adecuada para un diagnóstico correcto Cuando se intenta establecer pautas generales para el abordaje de una falta de respuesta a un plan de tratamiento farmacológico, no se puede eludir la necesidad de definir, en primera instancia, algunos términos como “respuesta antidepresiva”, 152 “ausencia de respuesta”, “respuesta parcial”, “remisión”, “recuperación”, entre otros. En la tabla 1 se reseñan las concepciones más aceptadas en cuanto a la terminología relacionada con la respuesta a los antidepresivos en la depresión. Conviene tener en cuenta que, si bien los criterios para el diagnóstico y las escalas de evaluación, habituales en la investigación clínica, no son fácilmente trasladables a la práctica diaria, el cuidado puesto en la precisión de los diagnósticos y la generalización del uso de escalas, sin dudas nos aproximan a un mejor abordaje de los eventos que aparecen en el curso de los tratamientos. Remisión (respuesta completa) Actualmente la respuesta deseable a los antidepresivos en la depresión mayor es la remisión total de la sintomatología, con desaparición de las manifestaciones clínicas del síndrome depresivo (remisión sindromática). Cuando se evalúa el subgrupo de pacientes con respuesta completa (remisión), suelen tomarse puntajes críticos de las distintas escalas habitualmente empleadas para la evaluación del paciente depresivo (6 o menos de 6 para la Escala de depresión de Hamilton (HAM-D), 1 o 2 en la Impresión clínica global de mejoría, 9 o menos en la Escala de depresión de Beck). TABLA 1 Conceptos de respuesta, respuesta social, remisión, recuperación y síntomas residuales Concepto Ausencia de respuesta Respuesta parcial Respuesta Síntomas residuales Remisión Recuperación HAM-D Reducción menor o igual al 20 % Reducción del 21 al 49 % Reducción igual o mayor al 50 % Respuesta, con puntaje final mayor o igual a 8 Respuesta, con puntaje final menor o igual a 7 Remisión y retorno a la función HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente Recuperación Si bien remisión y recuperación son términos usados frecuentemente como sinónimos, hay distintas posturas que proponen diferenciarlos: para algunos investigadores el término recuperación implica la conservación de la remisión durante un extenso período (desde semanas hasta 6 meses); para otros, la completa ausencia de síntomas; y hay quienes hasta proponen considerar su definición desde la perspectiva del paciente: optimismo, confianza en sí mismo, recuperación de la forma de ser normal y habitual. En lo personal, coincido con aquellos que creen preferible reservar este término para la condición en la cual, una vez alcanzada la remisión, se consigue una restitución global a los niveles previos de funcionamiento. No obstante, existe una segunda acepción para el término, que refiere a cuando se ha cumplido el período de tiempo asintomático para considerar que un episodio depresivo ha concluido. En ese caso, en muchos textos se cita este evento como “recuperación del episodio”. Puede que sea conveniente utilizar otra expresión, y tal vez la expresión “conclusión del episodio” sea el más adecuado. Respuesta La definición del concepto de respuesta a un antidepresivo en la depresión mayor implica que debe presentarse una atenuación significativa de los síntomas, como se evidencia por una disminución de un 50 % o más de la puntuación de la HAM-D. Clásicamente, en los trabajos de investigación se exige que, para que exista respuesta antidepresiva, debe registrarse una disminución igual o mayor al 50 % del puntaje inicial de las escalas de medición usadas en depresión, tales como la Escala de depresión de Hamilton, la Escala de depre- sión de Montgomery-Asberg (MADRS), u otras. En la práctica, la magnitud de la persistencia de síntomas de depresión al finalizar la evaluación dependerá directamente del puntaje inicial (de la gravedad de los síntomas al momento de la evaluación inicial), por lo que la disminución de un porcentaje del puntaje puede (y suele) expresar, en realidad, que un número variable de los pacientes continúa con síntomas. En otras palabras, hay pacientes que presentan respuesta favorable, pero que continúan con síntomas de depresión. Los antidepresivos suelen generar respuesta antidepresiva en el 50 a 70 % de los pacientes, pero solamente de un 25 a un 50 FIGURA 1 Esquematización de las secuencias de abordaje de la depresión Población con depresión: 3 a 10 % Sin consulta: 60 a 80 % Episodios no tratados Consultantes: 20 a 40 % Subdiagnóstico o tratamiento no farmacológico: 70 a 90 % Tratamiento con antidepresivos: 7 a 30 % 50 a 70 % responden al tratamiento Episodios autolimitados Episodios con complicaciones (cronificación, suicidio, etcétera) Remisión 25 a 50 % Respuesta parcial 50 a 75 % Respuesta incompleta o ausente: 30 a 60 % por fallas en el tratamiento 30 a 50 %: Ausencia de respuesta ante el tratamiento inicial Bertera, 2007 EDITORIAL SCIENS 153 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas % de ellos alcanzarían la remisión del episodio. Entre un 60 % y 75 % de los pacientes tratados no alcanzan la recuperación completa (Fig. 1). Como ya se dijo: el objetivo del tratamiento con fármacos antidepresivos es la recuperación total y completa del episodio. Desde esta perspectiva, la respuesta parcial también puede ser entendida como una forma atenuada de falta de respuesta. Síntomas residuales Cuando con el tratamiento antidepresivo se obtiene una respuesta, si la puntuación final de la HAM-D es igual o menor a 7, en general se habla de remisión. Un número mayor señala la existencia de síntomas residuales, que son aquellos que continúan presentes a pesar de haberse alcanzado previamente una respuesta antidepresiva. Los síntomas residuales más frecuentes son los subsindrómicos que corresponden al área afectiva, somática y cognitiva, y las alteraciones del sueño. La persistencia de síntomas residuales es uno de los predictores más confiables de recaída, de recurrencia y de intervalos interepisódicos más cortos (ensombrece el pronóstico evolutivo, con recaídas más frecuentes y rápidas y déficits en el funcionamiento que se asocian con alteraciones neuroanatómicas), por lo cual actualmente se considera que debe seguir optimizándose y ajustándose el tratamiento antidepresivo hasta alcanzar la repuesta adecuada. Respuesta parcial Existe cierto consenso sobre el concepto de que por respuesta parcial se entiende aquella mejora que implica una reducción de la puntuación de las escalas habitualmente usadas en depresión, igual o mayor al 20 % con respecto a la puntuación de pretratamiento, pero sin alcanzarse un 50 154 % de disminución. En otras palabras, se promueve un discreto cambio en el estado de la depresión con respecto al período de pretratamiento, pero insuficiente para modificar el síndrome depresivo que afecta al paciente. Ausencia de respuesta (y seudorresistencia) Teniendo presente que el objetivo del tratamiento antidepresivo es la remisión del cuadro, y aunque diversos autores suelen considerar que la ausencia de respuesta consiste en la inexistencia de cambios favorables en la sintomatología con respecto al pretratamiento, se suele definir como ausencia de respuesta en depresión mayor aquellas situaciones clínicas en las que el paciente no presenta remisión, con un abordaje farmacológico con dosis adecuada y tiempo suficiente (aunque exista una respuesta parcial). Como ya se mencionó, la falta de respuesta puede deberse a errores en el tratamiento y, por lo tanto, estos casos no deben ser encuadrados como resistencia. Seudorresistencia (o falsa resistencia) Comprende todas las situaciones clínicas en las que no se presenta la respuesta antidepresiva esperada por razones identificables –y ajenas a la auténtica resistencia– relacionadas con fallas en el diseño y con la concreción adecuada del plan de tratamiento. Como ejemplos frecuentes de seudorresistencia pueden citarse la falta de adhesión y los tratamientos inadecuados (estos son lamentablemente muy comunes, en especial la subdosificación y el tratamiento por tiempo insuficiente). Entre el 30 y el 60 % de los casos de ausencia de respuesta se deben a tratamientos inadecuados. La clasificación que se propone en este apartado cumple apenas funciones de HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente orientación. En especial los factores asignados al paciente que, en muchas ocasiones pueden darse al mismo tiempo con los que derivan del profesional, ya sea porque este haya brindado información incompleta o que haya sido formulada de manera ineficaz, o bien que se hayan registrado dificultades en el trabajo sobre el contrato de tratamiento, solo por citar algunos ejemplos. 1. Factores derivados del paciente La evidencia que respalda la afirmación de que la falta de adhesión al tratamiento (errores en las dosis, omisión de dosis, modificación inconsulta de las tomas, cambio del intervalo interdosis, interrupción del tratamiento) es una de las causas más frecuentes de fracasos del tratamiento farmacológico. Sin embargo, esto no significa en absoluto una referencia a una actitud irresponsable, torpe o descuidada del paciente, más aun, algunas de estas situaciones quizás puedan evitarse con un trabajo adecuado sobre el cumplimiento de las indicaciones. Esto involucra también desmitificar los efectos nocivos de la medicación, que por fantasías o por información inadecuada el paciente pueda tener (lamentablemente, la información técnica a la que se accede por Internet es de muy variada calidad y fiabilidad). No es infrecuente que la ideación de culpa contribuya a la falta de adhesión, al tornar a la depresión en un “justo castigo” para algunos pacientes que la padecen, quienes vivencian la enfermedad como derivada de sus errores y responsabilidades. Otras veces la necesidad del fármaco se subestima por ciertas tendencias culturales del paciente o de su familia. Es indiscutible que, cuando el costo del fármaco no está al alcance económico del paciente, no existe adhesión posible. La interrupción temprana tanto “por falta de respuesta” (cuando no transcurrió todavía el período de latencia), o por haber mejorado (falta de información sobre la necesidad de mantener la administración continuada para consolidar la respuesta), también son eventos de frecuente observación. 2. Factores derivados del profesional Un gran grupo de factores pueden ser encuadrados dentro de lo que podría llamarse “manejo de la información”. La información brindada por el especialista debe ser evaluada para cada paciente en particular, pero hay alertas generales. Las instrucciones que no quedan registradas por escrito promueven el mal cumplimiento del plan; las prescripciones complejas, las anotaciones confusas y hasta la falta de claridad en la escritura son factores que pueden llevar al fracaso de un tratamiento farmacológico. Ahora bien, lamentablemente, hay pacientes que se encuentran medicados con dosis subterapéuticas de antidepresivos. Esto constituye un error médico serio, dados los costos y contingencias peligrosas de la depresión mayor (que incluyen el alto riesgo de suicidio). La prescripción de antidepresivos en dosis insuficientes (por debajo de las dosis establecidas como mínimas para alcanzar el efecto antidepresivo) lógicamente reduce de modo significativo la oportunidad del paciente frente al cuadro afectivo. Una situación similar se observa cuando directamente no se prescriben antidepresivos a pacientes con depresión mayor, por desconocimiento o mitos y creencias del profesional responsable del tratamiento, o por exceso de expectativas depositadas en la psicoterapia o en la contención que un sistema de tratamiento pueda brindar. Ahora bien, cuando se hace referencia a las dosis mínimas necesarias para alcanzar la respuesta antidepresiva ¿estamos hablando de que éstas son las dosis ade- EDITORIAL SCIENS 155 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas cuadas, o el concepto de adecuación es diferente?; por otra parte, ¿cuánto tiempo debe durar un tratamiento, para evaluar si la respuesta se presenta o si se enfrenta un caso de ausencia de respuesta? a) Dosis insuficientes Aunque ocasionalmente se ha publicado alguna investigación en la cual se alcanzó el efecto antidepresivo con dosis bajas de algunos agentes (por ejemplo, con 5 mg diarios de fluoxetina), las dosis sugeridas como habituales para el tratamiento de la depresión mayor son, sin duda, las que se deben prescribir para el abordaje inicial de estos trastornos afectivos. La discusión surge al interrogarse sobre la dosis frente a la cual la ausencia de respuesta sugiere la resistencia al tratamiento farmacológico. Las posturas y propuestas han sido variadas y variables a lo largo del tiempo, y según los distintos autores. Algunos investigadores defienden la idea de que las dosis efectivas mínimas son las que deben considerarse para evaluar la respuesta. Esto se debe a que con varios de los antidepresivos más usados en la actualidad no se han alcanzado respuestas superiores al duplicar o triplicar la dosis, y en cambio sí se termina promoviendo la aparición de mayor intensidad en los efectos adversos. Otros son partidarios de aumentar las dosis hasta alcanzar la dosis máxima planteada para cada agente, antes de considerar que no hubo respuesta frente a la droga en cuestión. También existen quienes alertan sobre la inconveniencia de desestimar la tolerancia del paciente al incremento de la dosis como parámetro para establecer el límite en cada individuo. Es indudable que la dosis con la que debe evaluarse primariamente la respuesta es, como mínimo, la dosis inferior de la franja establecida en carácter de terapéutica. En 156 aquellos casos en que con estas dosis no se obtenga una respuesta adecuada, y según el agente utilizado, el siguiente paso puede ser la optimización de la dosis. Ahora bien, conviene plantearse en qué casos se justifica optimizar la dosis. Si bien ciertos fracasos terapéuticos pueden asignarse a alguna dificultad para alcanzar concentraciones plasmáticas adecuadas, la dosificación incorrecta suele, mucho más frecuentemente, ser el determinante habitual de la seudorresistencia. En la actualidad, se suele postular que frente a un individuo con depresión mayor que no responde a las dosis iniciales, quizás sea conveniente alcanzar una dosis que represente 2/3 partes de las dosis máximas, siempre que la tolerancia del paciente lo permita, antes de diagnosticar ausencia de respuesta. Esto, si bien es cierto, no debe contraponerse con el concepto de dosis adecuada refiriéndose a su individualización. La dosis adecuada sería entonces “personalizada” en función de la interacción de varios factores (Figura 2). Solo el interjuego de los factores puede dar respuesta al planteo de cuál es la oportunidad adecuada para optiFIGURA 2 Factores intervinientes en la concepción de “dosis adecuada” en la clínica Respuesta actual (Parcial o ausente) Antecedentes de respuestas previas al tratamiento Dosis adecuadas El agente antidepresivo utilizado Tolerancia Interacciones Intercurrencias HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente mizar la dosis, y ningún factor por separado suele ser parámetro decisivo. Magnitud de la respuesta actual: las respuestas parciales con una dosis determinada del antidepresivo parecerían justificar un incremento de la dosis mucho más que la falta de respuesta. En consecuencia, un paciente que, habiendo tenido antecedentes de respuesta favorable con la misma droga y dosis, comienza a exhibir falta de respuesta, hace replantear no solo la adhesión sino también la dosis utilizada. Antecedentes de respuestas previas al tratamiento: la historia de necesidad de dosis altas para obtener la remisión en tratamientos previos refuerza la alternativa de alcanzar dosis altas (incluso, a veces, las dosis máximas toleradas por el paciente). Esto es especialmente cierto cuando existen antecedentes de ausencia total de respuesta a otras drogas ya ensayadas sin resultados favorables en el paciente. La droga utilizada: con algunos agentes, aumentar la dosis es un recurso sumamente útil; la venlafaxina (a diferencia de los otros representantes del grupo de inhibidores mixtos de la recaptación, como el milnacipram y la duloxetina) presenta diferente afinidad por los transportadores de serotonina y de noradrenalina, por lo que a dosis bajas, de 75 mg diarios, se comporta como inhibidor de recaptación de serotonina y, al aumentar la dosis (150 mg diarios o más), se alcanza la inhibición del transportador de noradrenalina, mostrando una curva de dosis respuesta bimodal, que justifica el incremento de la dosis cuando no hay respuesta favorable, ya que se amplía la población de pacientes que responden. No ocurre lo mismo con los otros miembros del grupo. Si bien la evidencia es con- trovertida para los ISRS, parecería que no se justifica aumentar la dosis de fluoxetina, y posiblemente ocurra lo mismo con otros exponentes del grupo. Existen dudas con la sertralina (podría tratar de alcanzarse la franja de dosis de 10-150 mg diarios). Con respecto a los antidepresivos clásicos, la franja de dosis de la tranilcipromina es amplia (10 a 80 mg diarios), y existen muchos trabajos en los que la respuesta se alcanza con 20 a 40 mg (si se implementaron 10 mg como dosis inicial, posiblemente sea razonable un incremento ante la falta de respuesta). Lo mismo ocurre con los antidepresivos tricíclicos (cuando las dosis usadas son menores a 150 mg por día de imipramina –o dosis equivalentes para otros tricíclicos– se justifica el incremento de dosis), aunque con varias drogas del grupo no contamos aún con dosajes plasmáticos. Conviene tener en cuenta, que a pesar de que los rangos de las concentraciones plasmáticas sean discutibles, pueden sin embargo, representar una guía útil ante la duda surgida por la ausencia de respuesta frente a una dosis teóricamente eficaz. Tolerancia y otros factores: cuando se planteó el tema de tolerancia en el apartado de elección de un antidepresivo en el tratamiento agudo de la depresión mayor, se hizo referencia a que no solamente hay que considerar los efectos adversos iniciales, sino la posibilidad de sostener luego la misma droga, y en la dosificación que vaya resultando eficaz en agudo, para el tratamiento de consolidación y también durante el período de mantenimiento. Esto muchas veces obliga a cuestionar el incremento de la dosis, aun cuando hablemos de optimización, ya que este último término debe contemplar el concepto de calidad de vida, o si se quiere, el grado de satisfacción del EDITORIAL SCIENS 157 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas paciente en tratamiento, ya que de lo contrario se promueve el incumplimiento, la omisión de dosis o las suspensiones inconsultas del fármaco. Esto significa que pueden y deben ser manejados los efectos adversos cuando se presenten, pero estos factores deben ser tenidos en cuenta a la hora de decidir la conducta que se adoptará. Las interacciones, tanto farmacocinéticas como farmacodinámicas con otros fármacos, pueden determinar que una dosis habitualmente eficaz no sea suficiente para promover concentraciones plasmáticas adecuadas para desarrollar el efecto antidepresivo. Con respecto a otros factores intervinientes (múltiples e inabarcables en su totalidad), solamente mencionaremos las intercurrencias, ya que las hay tanto psiquiátricas (por ejemplo, la descompensación de un TOC en el curso de un trastorno depresivo mayor), y clínicas (hiper o hipoalbuminemia), que pueden influir a favor o en contra de la idea de aumentar la dosis inicial como conducta de elección ante la falta de respuesta. Conviene remarcar que la dosis adecuada no se puede establecer dogmáticamente, y que debe considerarse el interjuego entre numerosos factores intervinientes en la consecución de una respuesta antidepresiva eficaz. b) Tiempo adecuado El concepto de cuál es el tiempo durante el cual debe aguardarse la respuesta antidepresiva antes de introducir cambios en el tratamiento ha variado sustancialmente con el tiempo. Ya es historia antigua la propuesta de que la latencia para el efecto antidepresivo era de un promedio de 14 a 21 días; también se abandonó el concepto de que el tiempo suficiente de espera de una respuesta era de 4 semanas. 158 Quitkin y colaboradores (2003) publicaron un trabajo en el que realizaron el seguimiento de un grupo de 840 pacientes tratados con 20 mg por día de fluoxetina, y evaluaron la respuesta antidepresiva en las semanas 4, 6, 8, 10 y 12, sin modificar la dosis en ningún momento del estudio, independientemente de la respuesta. Cerca de la mitad (51 %) de los pacientes del grupo que completaron el curso del estudio y que no habían evidenciado mejoría en la cuarta semana, había alcanzado la remisión al concluir la semana 12. Entre el 31 y el 41 % de quienes no presentaban respuesta antidepresiva en la sexta semana, alcanzaron la remisión al final del estudio, pero solamente el 23 % de los pacientes que no evidenciaban respuesta en la semana 8 lograron la remisión en la semana 12. Por ello, los autores concluyeron que el tratamiento con fluoxetina debe extenderse por al menos 8 semanas antes de considerar ausencia de respuesta o fracaso de tratamiento. Más allá de este lapso, consideran que debe cambiarse la estrategia de tratamiento. En el mismo estudio se observa que el 48 % y el 42 % de los pacientes que habían alcanzado solo una mejora parcial en su cuadro a la sexta y a la octava semana, respectivamente, llegaban a la semana 12 con remisión sindromática, también sin modificar la dosis inicial de fluoxetina. En consonancia con estos resultados, quizás se pueda recomendar una espera de 6 semanas cuando el paciente no evidencia signo alguno de mejoría, especialmente en aquellos casos en que no hay factores agregados (por ejemplo, ambientales o comorbilidad) que puedan haber complicado la respuesta antidepresiva. En aquellos pacientes en los que se detecten cambios favorables con respecto a la evaluación inicial, y que presentan una mejoría parcial, HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente aun siendo la respuesta insuficiente, quizás resulte conveniente extender el período de tratamiento durante 8 semanas. El tiempo transcurrido al que se hace referencia debería considerarse siempre a partir del momento en que se alcanzan las dosis antidepresivas útiles. 3. Otras consideraciones Existen otros factores que pueden contribuir a la aparición de falsas resistencias. Uno de los más significativos está representado por la utilización de genéricos. Un genérico es un medicamento que tiene el mismo principio activo, forma farmacéutica, concentración, composición, potencia, vía de administración y bioequivalencia que un medicamento de marca u original. Habitualmente es menos oneroso, ya que su precio no incluye los costos atribuidos al prolongado proceso de investigación y desarrollo que concluyó en su aplicación clínica. Los estudios de bioequivalencia tienen por finalidad la comparación de la biodisponibilidad de dos preparados farmacéuticos con el mismo principio activo, que determinen efectos biológicos sin variaciones en los efectos terapéuticos e indeseados. La biodisponibilidad se estima a partir de curvas de concentración del fármaco o sustancia activa en el plasma, el suero o la sangre total. Se determina experimentalmente la velocidad con la que un producto farmacéutico activo o una molécula activa se absorbe y llega a estar disponible en su sitio de acción, y se efectúa midiendo la concentración del fármaco o sus metabolitos en uno o varios sitios accesibles. En general se admite que la variabilidad aceptable en la biodisponibilidad no debe superar el 20 % en más o en menos de diferencia con el producto original. Las variables de biodisponibilidad más significativas son el área bajo la curva (ABC), que alude al grado de absorción, la concentración plasmática máxima (Cmax), que depende de la velocidad y de la magnitud de la absorción, y el tiempo requerido para alcanzar la concentración máxima (Tmax), que depende, primariamente, de la rapidez de absorción. La variabilidad es significativa clínicamente cuando se trata de antidepresivos, por sus características químicas, porque en poblaciones especiales (como los pacientes de edad, los polimedicados, o quienes presentan intercurrencias clínicas) pequeñas variaciones pueden generar diferencias en la respuesta clínica. A su vez, puede ocurrir que dos genéricos que se encuentran uno en el límite superior de la variabilidad aceptada para la biodisponibilidad, y otro en el límite inferior, también deriven en diferencias en la respuesta cuando se los compara. De esa manera y otras, las diferencias en la bioequivalencia que involucra el uso de un genérico pueden conducir al desarrollo de una seudorresistencia. A fin de evitarlo, podría recomendarse iniciar los tratamientos con los preparados originales, y si por motivos económicos es necesario plantear un cambio, proceder luego de consolidada la respuesta, con lo que de existir ausencia de respuesta, no quedará duda de si fue por no utilizar el medicamento original o por falta de respuesta a la droga. Los casos en los cuales un subtipo de depresión, para el que existe evidencia de que ciertos antidepresivos promueven una respuesta más frecuente que otros (IMAO para la depresión atípica, combinación de antidepresivos con antipsicóticos en la depresión con síntomas psicóticos no congruentes con el estado de ánimo), representan un escenario que genera cierta disyuntiva sobre si debería o no diagnosticarse seudorresistencia cuando el antidepresivo utilizado, que no pertenece al grupo EDITORIAL SCIENS 159 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas identificado con mayor eficacia selectiva, no produce la remisión, (se podría definir como un esquema de abordaje inicial optimizable; o como un tratamiento inadecuado “cualitativamente”, al no haber implementado la droga más eficaz para ese subtipo de depresión particular). Con respecto a la falta de respuesta que pueda atribuirse a las presencias de intercurrencias clínicas no detectadas o no tratadas correctamente (hipotiroidismo subclínico, abuso de sustancias), y aquellas derivadas de interacciones que alteren la farmacocinética o la farmacodinamia de las drogas antidepresivas usadas (otros fármacos, alcohol), son indudablemente casos de seudorresistencia. En estos casos, probablemente la conducta adecuada para adoptar puede ser no modificar el plan, sino tratar la injerencia interpuesta por el factor en cuestión, que impide la respuesta antidepresiva. En este punto no se puede dejar de citar un debate surgido recientemente, a partir de un metaanálisis realizado por Fournier y colaboradores (2010), que sugiere poner en duda la eficacia de los antidepresivos en las depresiones leves y moderadas, con respecto a las depresiones graves. Si bien el estudio ha sido cuestionado en su metodología, nos introduce en dos cuestiones comunes en la práctica clínica: en los casos de depresiones leves y moderadas, la evaluación de la presencia o ausencia de respuesta tal vez no sea totalmente adecuada. No es infrecuente que algunos pacientes se muestren satisfechos con una respuesta parcial, ya sea porque lo entienden como un grado de cambio aceptable, o porque desconocen que actualmente el concepto de respuesta adecuada implica alcanzar la remisión total; ante esta instancia, algunos suspenden el tratamiento y no son considerados no respondedores, o 160 pueden no comentar la persistencia de síntomas al profesional, o este minimizar los comentarios o descripciones del paciente o asignar los síntomas persistentes a otros factores. Por lo tanto, es necesario pesquisar permanentemente durante el seguimiento del paciente los alcances de la respuesta al antidepresivo. Por último, es necesario el diagnóstico diferencial entre “depresión crónica” y “depresión resistente”. La cronificación es inherente al curso evolutivo de algunas depresiones, en tanto que la resistencia es pertinente a la terapéutica y a la respuesta al tratamiento (a la interacción del sujeto con el medicamento). La cronificación suele ser de peor pronóstico, ya que gran parte de los cuadros de resistencia pueden evolucionar hacia una recuperación completa. Depresión resistente El objetivo de este apartado es realizar una revisión del diagnóstico, identificar y corregir falsas resistencias y evaluar tanto la ausencia de respuesta como la resistencia al tratamiento. El diagnóstico y el abordaje Como ya se dijo, ante la ausencia de respuesta a un antidepresivo en un primer abordaje de la depresión mayor, la conducta inicial e inmediata del profesional tratante debe centrarse en establecer si existe algún error o falla en el diseño, en la implementación o en la ejecución del tratamiento. En estos casos se diagnosticaría una falsa resistencia y deberán realizarse ajustes, correcciones o modificaciones puntuales del plan de tratamiento en curso. En caso de arribar a la conclusión de que estamos frente a una falta de respuesta real, que permite declarar legítimamente algún grado de resistencia al tratamiento, HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente se formula un segundo conjunto de interrogantes, ya no diagnósticos, sino sobre la terapéutica, es decir, las conductas específicas para adoptar ante el paciente que presenta una depresión que no responde al tratamiento, siempre bajo la concepción de un uso racional de los psicofármacos. Ante una resistencia verdadera, se promueve la introducción de cambios sustanciales en el plan prescripto, como cambio de droga, sustitución o potenciación. El diagnóstico ¿Cuáles son los criterios que deben cumplirse para que pueda diagnosticarse resistencia al tratamiento con antidepresivos? Diversos autores plantearon criterios diagnósticos de distinto grado de rigor y exigencia, que varían muy ampliamente (Tabla 2). El concepto más y laxo propone considerar toda ausencia de respuesta como depresión resistente. En el otro extremo, se plantea que la depresión resistente debe diagnosticarse solamente ante el fracaso de tres intentos terapéuticos (criterios tal vez exageradamente rigurosos, basados en una acepción rígida del concepto de resistencia). De la misma manera, hay variaciones en la exigencia del tipo de drogas ensayadas, y de las dosis utilizadas y el tiempo de cada intervención farmacológica. Hay quienes también plantean que solo se debería hablar de resistencia si se cuenta con el dosaje de concentraciones plasmáticas (criterio inaccesible actualmente para las drogas agrupadas como nuevos antidepresivos). De una u otra manera, todas las definiciones de depresión resistente comprenden dos componentes o requisitos: a) que exista ausencia de respuesta, y b) que el tratamiento antidepresivo sea adecuado. El diagnóstico de depresión resistente, en una visión resumida, podría plantearse cuando durante el curso del tratamiento de un episodio de depresión mayor primaria no hay remisión ante al menos dos tratamientos, que hayan sido sucesivos, con monoterapia, de dos agentes antidepresivos farmacodinámicamente diferentes, administrados en dosis adecuadas (dosis efectivas mínimas para los nuevos antidepresivos, 150 mg por día de imipramina o equivalente) y por tiempo suficiente (no menor a 6 semanas sin ninguna respuesta, no menos de 8 semanas si hay evidencia de mejoría parcial). En la tabla 3 se propone una estratificación gradual que amplía esta concepción a distintas alternativas que pueden presentarse como ausencia de respuesta, e incluye algunas conductas que se adoptarán ante las diferentes situaciones farmacote- TABLA 2 Criterios para el diagnóstico de depresión resistente Exigencia Menor Mayor Tratamientos N° Requisitos 1 2 2 2 3 3 Con drogas farmacodinámicamente distintas Uno de ellos ATC o IMAO Drogas distintas ATV o IMAO y TEC Dosis Las establecidas como dosis efectivas mínimas 2/3 de las dosis máximas Dosis máximas Tiempo 4 - 6 semanas 8 semanas 12 semanas Otros Puede incluir falsa resistencia Descartar la falsa resistencia Concentración plasmática efectiva Bertera, 2007 EDITORIAL SCIENS 161 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas TABLA 3 Ausencia de respuesta a un antidepresivo en la depresión mayor Ausencia de respuesta Falsas resistencias Resistencia al tratamiento Refractariedad Concepto Abordaje con monodroga antidepresiva con la cual no se alcanza la remisión de un episodio de depresión mayor (excluidas las falsas resistencias). Todas las situaciones clínicas en las que no se presenta la respuesta antidepresiva esperada por razones identificables, derivadas de fallas en el diseño y/o la concreción adecuada de un plan de tratamiento con drogas antidepresivas. Leve (Grado I): respuesta parcial ante un segundo antidepresivo, indicado ante ausencia de respuesta previa (en dosis y tiempo adecuados). Moderada (Grado II): ausencia persistente de respuesta ante la administración de dos tratamientos antidepresivos sucesivos (dosis y tiempos adecuados). Grave (Grado III): ausencia de remisión ante tres tratamientos antidepresivos farmacodinámicamente distintos sucesivos, o ante dos, si uno de ellos incluyó un ATC o un IMAO. Ausencia de respuesta ante tres tratamientos ATD farmacodinámicamente distintos, que haya incluido uno de ellos un ATC o un IMAO. Abordaje Cambiar de antidepresivo (ante ausencia de respuesta, y si la gravedad del cuadro lo permite), o potenciar (asociaciones). Luego, tratamiento de continuación (consolidar la respuesta) y de mantenimiento (prevenir recurrencias). Corregir fallas en el diseño y/o en la concreción del plan antidepresivo. Optimizar el tratamiento (elección de la droga, dosis y tiempo). Cambiar de antidepresivo (ante ausencia de respuesta, y si la gravedad del cuadro lo permite), o potenciar (asociaciones). Indicación de un ATC o de un IMAO, o potenciación. Potenciación. Terapéutica electroconvulsivante. TABLA 4 Predictores de farmacorresistencia en la depresión mayor Subtipos, rasgos clínicos o historia de la depresión Comorbilidad Factores situacionales Depresión atípica. Depresión melancólica. Depresión con síntomas psicóticos. Depresiones de larga duración; depresión crónica, de más de 2 años de evolución. Inicio de la enfermedad a edades más tempranas y más tardías. Mayor número de episodios previos (recurrencias múltiples). Hospitalización prolongada, o historia de dos o más hospitalizaciones previas. Persistencia de síntomas subsindrómicos luego del tratamiento. Necesidad de varios intentos terapéuticos antes de alcanzar la remisión. Depresión doble (depresión mayor y distimia). Depresión con abuso de sustancias. Alcoholismo. Comorbilidad con trastornos crónicos de ansiedad. Comorbilidad con trastornos de personalidad. Enfermedades médicas. Falta de redes sociales adecuadas. Relaciones interpersonales conflictivas. Disfunciones familiares. De Amsterdam et al. (1994); Fava (2003); Frank et al. (1993); Keitner et al. (1992); Keller et al. (1986) y Klerman et al. (1989). 162 HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente rapéuticas. En la tabla 4 se enumeran los factores que habitualmente son citados con mayor consenso como predictores de dificultades en la respuesta farmacológica. serie de pasos, a saber: 1) Nueva evaluación diagnóstica (identificar errores diagnósticos, o condiciones médicas o psiquiátricas comórbidas que puedan interferir con la respuesta terapéutica adecuada). 2) Evaluación del tratamiento (de ser necesario ajuste u optimización del plan): - Adecuación de la indicación - Interacciones La terapéutica farmacológica de la ausencia de respuesta La falta de respuesta al tratamiento farmacológico no encuadra necesariamente una población homogénea de pacientes; es probable que en el futuro se puedan identificar subgrupos de pacientes con depresión mayor, que por sus características distintivas orienten hacia una mejor elección para cada subgrupo. Al no ser esto posible actualmente, se pueden sugerir algunas pautas generales de abordaje (Tabla 5, Figura 3). El primer paso se da cuando surge la presunción diagnóstica de depresión resistente, ante la ausencia de remisión del cuadro de depresión mayor frente a un primer abordaje farmacológico. Para efectuar un diagnóstico de certeza de esta condición ya se mencionó la necesidad de descartar las falsas resistencias, y luego verificar el cumplimiento de los criterios de diagnóstico. Para ello conviene seguir una TABLA 5 Ausencia de respuesta al tratamiento con antidepresivos: diagnóstico y abordaje • Diagnóstico: – Criterios para el diagnóstico presuntivo – Criterios para el diagnóstico diferencial • Ausencia de respuesta • Respuesta parcial • Falsa resistencia • Depresión resistente • Depresión refractaria • Otros • Abordaje: – Revisión del diagnóstico – Optimización del tratamiento – Cambios en el abordaje Bertera, 2007. FIGURA 3 Conductas ante la presunción de depresión residente Ausencia de respuesta Replantear diagnóstico Síndrome Diagnóstico de comorbilidad Clínica Psiquiátrica Subtipo Optimizar tratamientos Adecuación (cualitativa) Interacciones Adherencia Dosis Tiempo EDITORIAL SCIENS 163 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas - Adhesión - Dosis - Tiempo 3) Confirmación del diagnóstico y abordaje farmacológico. El abordaje farmacológico de la depresión resistente Concretamente, se proponen dos alternativas (ver Figura 4): 1) Estrategias de asociación (a. potenciación y b. combinación), o 2) Suspensión y cambio del antidepresivo –sustitución– (ver Tabla 6). Al no contar con datos suficientes que permitan establecer predictores de respuesta de certeza, no es posible dar respuestas definitivas sobre la indicación de una u otra estrategia. No obstante, se puede establecer una orientación general que puede servir de auxiliar para pensar la oportunidad de cada indicación. La elección de una alternativa es precedida de un juego de interacciones de distintos factores, entre los que conviene citar: a) El cuadro que se tratará: el tiempo de evolución y la gravedad de la depresión, y la historia y la magnitud de la respuesta al iniciar el abordaje farmacológico. En ocasiones, un tiempo de evolución muy prolongado, o la gravedad de las manifestaciones depresivas orientan a pensar que, en el FIGURA 4 Abordaje farmacológico de la depresión residente Paciente que no responde Optimizar el tratamiento Sustitución Adherencia Elección adecuada Dosis adecuadas Tiempo suficiente 164 Potenciación Litio Combinación Hormona tiroidea caso de haber obtenido una respuesta parcial con el primer abordaje, la sustitución del antidepresivo por otro (opción recomendada a veces dogmáticamente ante la falta de remisión en un primer intento terapéutico), podría no representar la mejor elección. En un cuadro grave y con alguna mejoría, a veces conviene no correr el riesgo de suspender el antidepresivo indicado (y no obtener ni siquiera la respuesta parcial ya alcanzada), con las graves consecuencias que implica para el paciente el presentar un reagravamiento luego de haber alcanzado algún alivio sintomatológico inicial. Por el contrario, en depresiones leves o moderadas probablemente se privilegie el abordaje con monodrogas, y quizá lo adecuado sea la sustitución. b) El paciente que se encuentra en tratamiento: el tratamiento se desarrolla en un paciente con particularidades únicas; la historia del paciente, su estado clínico general, su respuesta (y la de sus familiares) en episodios previos, la administración concomitante de otros tratamientos farmacológicos, sus actitudes frente a la medicación y otros componentes de su complejidad individual, suelen ser de importancia en el interjuego de factores. Como ejemplos de algunas de estas puntualizaciones, diremos que el estado clínico general del paciente será determinante para evitar las combinaciones de fármacos que puedan implicar algún riesgo (por ejemplo, con litio), o que por caso, el antecedente de dificultades para obtener la respuesta deseada en episodios previos puede orientarnos a pensar en combinaciones o en potenciaciones más rápidamente que en otros pacientes. Pero si ese mismo paciente presenta mal estado general o se encuentra polimedicado por otras patologías, también podría considerarse suspender el antidepresivo y reemplazarlo por otro, a HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente fin de no correr el riesgo de sumar efectos adversos o interacciones. Los antecedentes familiares de respuesta, si bien son buenos predictores para el abordaje del episodio actual, a veces son resignificados por el paciente, hecho que lo lleva a identificarse con un familiar de evolución desfavorable a largo plazo. Por lo tanto, decidir la elección de la misma droga que pudo facilitar la remisión de un episodio en un familiar, se transforma en una elección que genera desesperanza y agravamiento. También, las actitudes de cada individuo frente a la medicación permiten señalar la existencia de pacientes “farmacofóbicos”, frente a los cuales se debe trabajar intensivamente sus temores para evitar que se sienta como sujeto experimental de combinaciones, u optar por la sustitución del antidepresivo y no por estrategias de suma. c) El antidepresivo que ya está recibiendo el paciente: el perfil farmacológico del antidepresivo que recibe el paciente, la presencia y la gravedad de los efectos adversos (y su tolerancia), y el número y tipo de intentos de tratamiento previos para el cuadro actual, despliegan un sinnúmero de datos para considerar en su interacción con los factores ya mencionados. En algunos pacientes, la optimización de dosis del tratamiento instituido es inadecuada por su susceptibilidad ante los efectos adversos. En ese caso orienta a sustituir el antidepresivo por otro de diferente perfil de efectos indeseados. No obstante, si ya hubo fracasos terapéuticos previos con monodrogas, estaría indicado realizar combinaciones o potenciación. para cada paciente según la interacción de factores sobre la que se ha insistido, sin tentarse por implementar algoritmos dogmáticos, ya que esto atenta contra la optimización del abordaje para cada paciente en particular. No obstante, existen algunos datos orientadores, surgidos de la investigación clínica. Intentando razonar pautas generales, la sustitución de un fármaco con el cual no se ha obtenido la respuesta deseada, parece una alternativa especialmente válida: - cuando se está tratando una depresión leve o moderada, - frente a un primer episodio depresivo en la historia de un paciente sin antecedentes familiares significativos, - o por ejemplo, cuando se trata de individuos con rechazo a la medicación, o con tendencia a presentar susceptibilidad a efectos adversos, o en mal estado general o polimedicado, - o ante dificultades económicas extremas, - o frente a la combinación de factores. No debemos olvidar que el tratamiento se extenderá al menos por un año de duración, y que esto es determinante en la elección de opciones. Por otra parte, cuando se opta por la combinación de fármacos, no se corre el riesgo de perder la respuesta parcial obteTABLA 6 Alternativas farmacológicas ante la depresión resistente Opciones Optimización Sustitución Combinación ¿Cuándo sustituir, cuándo potenciar, cuándo combinar? De acuerdo con lo planteado, cualquier esquematización rígida es peligrosamente limitativa. El tratamiento debe decidirse Potenciación EDITORIAL SCIENS Concepto Adecuar la indicación, trabajar sobre la adhesión del paciente, mejorar las dosis, ampliar el tiempo de tratamiento. Suspender el fármaco y reemplazarlo por otro antidepresivo. Uso de dos antidepresivos de manera simultánea. Se mantiene al antidepresivo y se adiciona una segunda droga no antidepresiva. 165 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas nida (cuando se alcanzó una mejora con el primer abordaje). La desventaja es que se incrementen los efectos adversos existentes, se sumen nuevos efectos adversos, o se generen eventos indeseados como consecuencia de alteraciones en las concentraciones plasmáticas por interacciones farmacológicas (ya sea en los sistemas metabolizadores de drogas, o por interacciones a nivel farmacodinámico, que generen complicaciones clínicas como el síndrome serotonérgico). Para algunas estrategias de potenciación se han descripto predictores de respuesta, pero como pauta general puede considerarse la alternativa cuando, ante una respuesta previa parcial se requiere una respuesta terapéutica más rápida, o cuando el paciente es de alto riesgo suicida, o con un cuadro depresivo de evolución prolongada, o cuando ya hubo más de un fracaso con una monodroga. Posternak y Zimmerman (2001) compararon ambas estrategias en pacientes con depresión resistente, sin poder identificar diferencias estadísticamente significativas entre ambas (45 % de respuestas favorables en el grupo de sustitución del antidepresivo, contra 56 % de mejora en el de potenciación). Otros autores han sugerido resultados similares. En los últimos años, se ha desarrollado un trabajo que, por sus características, es de importancia para evaluar las opciones de abordaje terapéutico de la depresión mayor que no responde al abordaje inicial. La investigación de referencia (The National Institute of Mental Health Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression, 66 STAR*D), fue realizado durante 5 años, con más de 4.000 pacientes con depresión, tratados inicialmente con citalopram, y que no habían presentado respuesta adecuada al tratamiento. 166 Los pacientes fueron asignados a una de 7 distintas opciones de tratamiento: suspensión del citalopram y reemplazo por 1sertralina, 2- venlafaxina, 3- bupropión o 4por terapia cognitiva; o 5- combinación de citalopram con terapia cognitiva, 6- con buspirona, o 7- con bupropión. Ante la persistencia de la falta de respuesta adecuada, se procedió a cambiar a 1- nortriptilina o 2- mirtazapina, o 3- a la potenciación con litio o 4-con hormona tiroidea. Finalmente, en el protocolo se estipuló que a los pacientes que seguían sin remisión, se los asignaba a 1- tranilcipromina o 2- a una combinación de venlafaxina con mirtazapina. Si bien la metodología aplicada fue cuestionada en varios aspectos (se excluyen depresiones psicóticas, no hay grupo control con placebo, y fue objetada la elección de las drogas utilizadas para reemplazo o para la potenciación), el trabajo aporta algunos datos para tener en cuenta, siempre que sean utilizados con criterio. De acuerdo con los resultados de este estudio, aproximadamente 1 de cada 4 pacientes cuya depresión no había remitido con el abordaje inicial con citalopram, lograron alcanzar la remisión con el reemplazo por sertralina, venlafaxina o bupropión. Según los autores, no se detectan diferencias significativas en la respuesta o en la tolerancia entre estas drogas. Siguiendo con los resultados de esta investigación, se observó que en cerca del 30 % de los pacientes, se logró la remisión con la combinación de antidepresivos (citalopram con buspirona, o con bupropión). Los pacientes que no respondieron a estas estrategias fueron medicados con nortriptilina o mirtazapina (la sustitución del tratamiento previo por cualquiera de los dos fármacos produjo un resultado similar para ambos: remitieron el 10 a 20 % de los HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente pacientes, sin detectarse diferencias significativas en cuanto a velocidad de comienzo de acción, ni al tipo o intensidad de los efectos adversos), o se procedió a la potenciación con litio o con hormona tiroidea. Con cualquiera de las dos estrategias de potenciación cerca del 20 % de los pacientes lograron estar libres de síntomas; los efectos adversos fueron mejor tolerados por los individuos sometidos a potenciación con T3 que con litio; de hecho, los abandonos fueron más numerosos en el grupo con litio (23 %) que con T3 (10 %). Como se puede observar, la eficacia a esta altura es muy modesta. Por último, solo un 10 % de los que previamente no habían obtenido remisión la alcanzaron cuando se los asignó a las opciones de la etapa 4 del estudio, en la cual la combinación venlafaxina-mirtazapina evidenció similar eficacia pero mejor tolerancia que la tranilcipromina. Es necesario insistir nuevamente que este estudio, si bien suma datos importantes a todas las investigaciones previas, no debe ser considerado una guía del manejo clínico, sino un aporte más a la investigación de los tratamientos de la depresión resistente. Sustitución del antidepresivo La elección de un fármaco u otro no se centra en evidencias irrefutables, sino que se apoya en algunos datos surgidos de la investigación en el área. Para la sustitución del antidepresivo es necesario tener en cuenta el fármaco que el paciente tomaba a fin de evitar interacciones famacocinéticas y farmacodinámicas. El período de lavado necesario para el retiro de la droga que ya recibía el paciente es importante para algunos reemplazos, ya que los dificulta o los impide. La fluoxetina en mayor medida, y la paroxetina, en menor escala, son dos de los antidepresivos con los que se requiere mayor período de lavado cuando pueden darse interacciones con el nuevo antidepresivo. Ante esto no es infrecuente que cuando el paciente haya estado recibiendo alguno de estos dos ISRS se opte por su reemplazo por otras drogas con las que no se suelan generar interacciones farmacodinámicas (síndrome serotonérgico), o farmacocinéticas (ambas inhiben de manera significativa al CYP2D6). Actualmente, la sustitución de un antidepresivo por otro, cuando no se obtuvo remisión con un primer fármaco, representa una de las alternativas de primera línea ante un primer episodio de depresión (un uso racional de los antidepresivos involucra la búsqueda de abordajes con monodroga), cuando se intenta evitar la aparición de efectos adversos que se sumen a los que ya genera el primer antidepresivo, o que se potencien efectos adversos preexistentes. Algunas de estas indicaciones plantean una de las alternativas de selección de la droga de reemplazo: buscar un agente que tenga un perfil de efectos adversos diferente a la droga inicialmente administrada, cuando estos han sido limitantes del ajuste de dosis, cuando han sido la causa de la suspensión del tratamiento inicial, o simplemente cuando la tolerancia no fue la adecuada. Por otra parte, la falta de respuesta a un agente de un grupo determinado de antidepresivos no es predictor de falta de respuesta a otro representante del mismo grupo. En consecuencia, cuando en un paciente no se presentaron efectos adversos de intensidad significativa con un antidepresivo, el reemplazo por otro integrante de la misma familia no queda descartado. No son pocos los clínicos que proponen que, si no hubo respuesta con un antidepresivo, para la elección del fármaco sustituto se considere un mecanismo de acción EDITORIAL SCIENS 167 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas diferente a aquel que ostentaba la primera droga. Si bien todos los antidepresivos confluyen en vías de acción final comunes para el efecto antidepresivo, ejercidas a nivel genómico (descripta en el apartado de farmacología de los antidepresivos), cada grupo presenta mecanismos de acción tempranos diferentes (inhibición selectiva de la recaptación neuronal de un neurotransmisor, inhibición dual, inhibición de la metabolización, bloqueo de receptores presinápticos). Sustitución por venlafaxina, o por otros inhibidores mixtos de la recaptación (duloxetina, milnacipram) Como referente paradigmático de la sustitución de un antidepresivo por venlafaxina, citaremos el trabajo publicado por De Montigny y colaboradores en 1999, realizado en 159 pacientes con depresión resistente (152 evaluables en cuanto a la eficacia), en el cual el 28 % de los pacientes (45 de 152) alcanzó la remisión, y se observó respuesta favorable en el 58 % en la HAMD 21 (88 de 132 pacientes), y en la CGI-I en el 88 % (116 de 132 pacientes). La venlafaxina surge como una opción interesante por su perfil farmacodinámico, tanto para la combinación como para la sustitución de otros antidepresivos, ya que al inhibir la recaptación de serotonina y la de noradrenalina, abriría una segunda opción de abordaje ante el fracaso de un inhibidor selectivo. Además, al tener escasa injerencia sobre enzimas citocromales (solo débil bloqueo del CYP2D6), no suele plantear en la clínica interacciones importantes durante la sustitución. Los efectos adversos más comunes son las cefaleas, los trastornos en el sueño, los síntomas gastrointestinales, la sudoración y la sequedad de boca. 168 Sustitución por mirtazapina También con este antidepresivo el perfil de acción dual (noradrenérgico y serotonérgico) determina una alternativa de relevancia, ya que además, al no desarrollar acciones sobre la recaptación, la mirtazapina representa un cambio en cuanto al sitio de la neurotransmisión en el cual actúa el antidepresivo (bloqueo de los auto y heterorreceptores 2 presinápticos favoreciendo la liberación de NA y de 5-HT por estímulo nervioso, y bloqueo de receptores 5-HT2 y 5-HT3). Ya se ha realizado con éxito la sustitución tanto de ATC como de ISRS por mirtazapina (Fava et al., 2001). Los pacientes que requirieron la suspensión de ISRS por intolerancia a los efectos adversos, y también aquellos en los que no se había obtenido una respuesta adecuada al tratamiento con ISRS, respondieron favorablemente (48 % en el primer grupo, 33 de 69 pacientes; 53 % de los del segundo, 9 de 17 pacientes). Si bien en uno de los grupos se realizó un lavado de 4 días del ISRS, no hubo diferencias detectables entre los pacientes en los que se respetó el período de lavado y en los que no se realizó. El perfil de efectos adversos observados incluyó sedación, somnolencia, aumento del apetito y del peso corporal, y cefaleas. Sustitución por bupropión El bupropión suele ser de utilidad ante el deterioro del rendimiento sexual secundario a ISRS, y suele ser utilizado como sustituto de un antidepresivo que debe suspenderse por efectos adversos sexuales. También fue estudiado con buena respuesta en pacientes resistentes al abordaje previo con antidepresivos tricíclicos y con ISRS, con resultados favorables, aunque en parte de la población que obtuvo buena respuesta se utilizaron dosis altas (675 HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente mg/día). También es de destacar la escasa incidencia de efectos sobre el peso corporal, como ventaja significativa para algunos pacientes. En las dosis usuales el bupropión prácticamente no ejerce acciones de magnitud significativa sobre la transmisión serotonérgica, pero un reemplazo de un ISRS por esta droga, realizado con suspensión demasiado abrupta del fármaco con el cual no hubo respuesta adecuada, puede promover la aparición de un síndrome por supresión. Por otra parte, el elevado potencial proconvulsivo de esta droga obliga a instalar las dosis lentamente (no mayor a 150 mg por semana), y no superar los 450 mg al día. Esta titulación lenta obligada es complicada ante depresiones graves, en las cuales hay que considerar que ya hubo un período de depresión hasta que se llegó a la consulta y fue iniciado el tratamiento; que luego el tratamiento inicial no generó los beneficios esperados, y que además, se debe aguardar el tiempo de titulación hasta llegar a la dosis sugerida por los investigadores, y que después debe transcurrir el tiempo de latencia para el efecto antidepresivo. Como se verá, no es una opción que plantee facilidades en el manejo clínico diario del paciente con depresión grave. Sustitución por un antidepresivo tricíclico (ATC) o por un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO) Si bien, actualmente, reemplazar un ISRS por un ATC no representa una opción de implementación rutinaria, especialmente por contar con fármacos con perfiles de efectos adversos mejor tolerados por los pacientes, es recomendable tenerla en cuenta entre las alternativas de sustitución, especialmente en depresiones graves, en la melancolía y en pacientes hospitalizados. En el estudio de Peselow y cola- boradores (1989) la sustitución de paroxetina (30-50 mg por día) por imipramina (150250 mg por día) promovió un 75 % de respuestas favorables. Por el contrario, con el reemplazo de imipramina por paroxetina, solo se alcanzó un 50 % de respuestas favorables. En realidad, es una estrategia que puede implementarse sin mayores riesgos, si se respeta el período de lavado necesario para evitar interacciones, ya que la paroxetina inhibe el CYP2D6, y la imipramina es sustrato de esta enzima (se desaconseja la sustitución inmediata con tricíclicos para los cuales la metabolización vía citocromo pueda estar afectada por el ISRS administrado previamente). Igualmente, el ATC debe titularse gradualmente, con dosis bajas iniciales y aumentos progresivos. Cuando no se contaba con los antidepresivos modernos, en el intento de evitar la prescripción de un IMAO no selectivo o la estrategias de potenciación, se recurría al reemplazo de un tricíclico por otro tricíclico; en general, se optaba por reemplazar una amina terciaria (imipramina, amitriptilina, clomipramina) por una secundaria (nortriptilina, desipramina), y viceversa. Lamentablemente, esta estrategia no ha sido debidamente documentada. La sustitución de un antidepresivo (en general ISRS) por un IMAO no selectivo luego del fracaso de un tratamiento previo es posible, si se toman los recaudos necesarios para evitar la posibilidad de una crisis hipertensiva por interacciones con otros fármacos (aminas de acción simpaticomimética directa o indirecta, por ejemplo), o la inducción de un síndrome serotonérgico. Para evitar el síndrome serotonérgico, en principio, se recomienda respetar estrictamente el período de lavado (vinculado con la vida media de cada antidepresivo, y que incluso debe ser de 4 a 5 semanas en el caso de la fluoxetina, y de 10 días para la EDITORIAL SCIENS 169 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas paroxetina, por ejemplo). Esta demora en el inicio del nuevo abordaje terapéutico en un paciente que evoluciona desfavorablemente, y en el cual luego debe aguardarse el período de latencia para evaluar la respuesta antidepresiva, no siempre es posible en la práctica (aunque la latencia es inevitable para todos los antidepresivos). Pero, si a esto le sumamos las advertencias necesarias derivadas de las interacciones con alimentos y con otros fármacos, así como el perfil de efectos adversos menos favorable que el de los agentes más modernos, es explicable que esta opción haya quedado relegada a un segundo plano. La sustitución por un IMAO suele ser efectiva, y existen varios trabajos sobre los resultados favorables obtenidos al instalar un IMAO como reemplazo ante el fracaso de un abordaje previo con antidepresivos tricíclicos, o de un ISRS. De acuerdo con la mayor parte de los estudios publicados, el porcentaje de respuestas es, en general, superior al 50 % (comúnmente se aproxima al 60 % de los pacientes estudiados, y en algunos trabajos llega a casi el 70 %). Estrategias de potenciación En las estrategias de potenciación se mantiene la administración del antidepresivo que el paciente recibía. Potenciación con litio El agregado de litio al plan de tratamiento es la estrategia más ampliamente estudiada y aceptada como instrumento para obtener la potenciación de la respuesta antidepresiva. Siempre debe tenerse presente el bajo índice terapéutico del litio, y tomar las precauciones necesarias en el paciente con ideación suicida. Modo de administración: luego de haber 170 evaluado al paciente, y de haber descartado situaciones clínicas que puedan contraindicar la prescripción de litio (por ejemplo, la insuficiencia renal grave), o condiciones que puedan tornar riesgosa la administración (paciente con ideación suicida, sin entorno continente), se suele instalar inicialmente 600 mg por vía oral (divididos en dos tomas), y luego de 1 semana realizar el control plasmático. Si se usan los preparados de liberación controlada, suelen instalarse inicialmente 450 mg diarios, y rápidamente (si hay buena tolerancia) incrementar la dosis a 900 mg/día, para luego solicitar la litemia de control. Si el paciente no evidencia respuesta y el dosaje arroja resultados inferiores a los 0,5 mMol/l, se propone aumentar la dosis hasta alcanzar la concentración plasmática adecuada, tratando luego de mantener litemias entre 0,5 y 0,9 mMol/l. No obstante, si el paciente evidencia mejoría clínica, aunque la litemia sea de 0,4 mMol/l, se puede sostener la misma dosis. Eficacia: la mayoría de los estudios clínicos controlados en pacientes en que se ha estudiado la potenciación con litio, muestran rangos de respuesta cercanas al 50 % (40 al 65 %). Niveles de la litemia: los niveles plasmáticos de litio determinados como efectivos se han establecido en valores superiores a los 0,4 mMol/l (que puede requerir un rango de dosis por vía oral de 600 a 1.500 mg/día), aunque en general se recomiendan litemias más elevadas. Actualmente se tiende a alcanzar litemias que oscilen entre 0,6 y 0,9 mMol/l. Si se realizaran ajustes de dosis, para cada ajuste se debe aguardar nuevamente 1 semana antes de la nueva litemia, tanto como el tiempo de latencia para el efecto de potenciación Latencia para el efecto: el efecto potenciador de la respuesta antidepresiva puede HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente presentarse tempranamente (dentro de las primeras 48 horas de la incorporación), pero lo más común es que se requieran no menos de 3 semanas, y hasta 6 semanas, para alcanzar la respuesta deseada. Mantenimiento: de obtenerse una respuesta favorable, la administración de litio debería mantenerse durante un período de no menos de 1 año. En el caso de confirmarse un trastorno bipolar no diagnosticado previamente, en algunos casos el mantenimiento se debería extender por períodos más prolongados. Efectos adversos en la potenciación con litio: el agregado de litio al plan de tratamiento antidepresivo puede generar la aparición de efectos adversos previamente ausentes, tales como temblor, molestias gastrointestinales, polidipsia, poliuria, aumento del peso corporal, hipotiroidismo, dermatopatías y diabetes insípida. Potenciación con hormona tiroidea La prescripción de hormona tiroidea surge claramente ante la detección de un hipotiroidismo, incluso ante una depresión con hipotiroidismo subclínico coexistente. No obstante, la indicación de hormona tiroidea como potenciadora de la respuesta antidepresiva fue estudiada independientemente de la presencia o ausencia de patología tiroidea previa, y actualmente es una de las alternativas para tener en cuenta ante la falta de respuesta a los antidepresivos. La triiodotironina es de elección por haber evidenciado respuestas superiores a las alcanzadas con tiroxina. Modo de administración: se utilizan dosis de T3 entre 25 mcg a 50 mcg/día. La potenciación con tiroxina –T4– habitualmente se realiza con dosis de 50 a 100 mg/día. Eficacia: la eficacia clínica como droga potenciadora de la administración conjunta de un antidepresivo oscila entre el 40 y el 61 % de los pacientes con depresión resistente. Latencia: la latencia para el efecto potenciador se ha estipulado en un rango que oscila entre los 6 (respuestas tempranas) a 30 días. Mantenimiento: de obtenerse una respuesta favorable, la administración de hormona tiroidea debería mantenerse durante un período de aproximadamente 1 a 3 meses, excepto cuando se utiliza como hormona de sustitución frente a la existencia de hipotiroidismo (la prescripción se ajustará al diagnóstico endocrinológico). En el caso de diagnosticarse un trastorno bipolar no detectado previamente, el mantenimiento no se debería prolongar más allá de 1 mes. Algunos autores recomiendan que, cuando no se detecte hipotiroidismo previo, el tratamiento no se debería extender más de un mes, a fin de evitar la interferencia con el funcionamiento tiroideo normal. Efectos adversos en la potenciación con triiodotironina: el agregado de T3 al plan de tratamiento antidepresivo no suele generar la aparición de efectos adversos, y de hecho, como se mencionó en la descripción del STAR*D, suele tolerarse mejor que la adición de litio. No obstante, fueron descriptos algunos efectos activantes (nerviosismo, insomnio, irritabilidad) y se ha citado la posibilidad de que ejerza acciones arritmogénicas. Potenciación con buspirona La buspirona es una azaspirodecanodiona, con alta afinidad por los receptores 5HT1A, se comporta como agonista sobre los autorreceptores presinápticos somatodendríticos 5-HT1A, y como agonista parcial sobre los receptores postsinápticos. Tiene una afinidad moderada por los receptores D2, pero sin significación clínica. El agonismo 5-HT1A presináptico induce una regula- EDITORIAL SCIENS 171 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas ción descendente de estos receptores y de los receptores 5-HT2, y como consecuencia, una disminución de la frecuencia de descarga de las neuronas serotonérgicas. Además, genera un incremento en la activación de los receptores 5-HT1A postsinápticos, y a través de su metabolito 1PP (1 pirimidinil piperazina) por bloqueo de receptores 2 adrenérgicos, aumenta la tasa de descarga de las neuronas del locus coeruleus. Por el mecanismo de acción, presenta interacciones con ciertos antidepresivos: se contraindica su asociación con IMAO (crisis hipertensiva), y debe ser administrado con precaución en pacientes que reciben ISRS o trazodona (puede, aunque muy raramente, inducirse síndrome serotonérgico). La fluvoxamina aumenta los niveles plasmáticos de la buspirona, y en administración conjunta con haloperidol, suele inducirse un aumento de los valores plasmáticos de este último. Modo de administración: para las estrategias de potenciación con buspirona se utilizan dosis de 20 a 50 mg por día. Eficacia: la población de pacientes estudiada es muy limitada, por lo que resulta necesario desarrollar más investigaciones a fin de dilucidar el papel de la buspirona en la depresión resistente. En el estudio multicéntrico STAR*D, la potenciación del tratamiento con buspirona mostró promover la remisión en cerca del 30 % de los pacientes que no habían respondido al citalopram como monodroga. Latencia: la latencia para el efecto potenciador es de 2 a 4 semanas, y son infrecuentes las respuestas tempranas. Mantenimiento: no se ha establecido un tiempo de mantenimiento específico para la potenciación con buspirona, pero se recomienda continuar con la administración por un período no inferior a 3 o 6 meses. 172 Efectos adversos: los efectos adversos más frecuentes son de tipo activante como inquietud, nerviosismo y excitación. Puede generar molestias gastrointestinales, náuseas, mareos y cefaleas. Se ha descripto viraje a manía o hipomanía en pacientes bipolares y reactivación de síntomas psicóticos en esquizofrénicos. Landen y colaboradores (1998) utilizaron buspirona para potenciar a ISRS –fluoxetina, paroxetina o citalopram– en un estudio doble ciego, pero con una inusual respuesta favorable al placebo, que prácticamente anula las posibilidades de extraer conclusiones válidas, y a pesar de que en este estudio la buspirona potencia al antidepresivo de base en cerca del 60 % de los pacientes estudiados, la diferencia con el placebo no es estadísticamente significativa. Joffe y Schuller (1993) evaluaron la eficacia de la buspirona (20 a 50 mg por día) en 25 pacientes con depresión mayor sin respuesta previa a la fluoxetina (20 a 40 mg por día) o a la fluvoxamina (50 a 100 mg por día), con respuestas favorables (mejoría más remisión) en el 68 % de los pacientes. La buspirona también fue estudiada en combinación con clomipramina, con resultados favorables. Potenciación con pindolol El pindolol es un bloqueante de los receptores adrenérgicos beta con propiedades antagonistas del receptor serotonérgico 5-HT1A. Estos receptores serotonérgicos somatodendríticos median la inhibición presináptica de la liberación de serotonina. El pindolol bloquea estos receptores, e induce una desinhibición de la actividad neuronal en terminales y de la liberación de 5-HT. Modo de administración: se inicia la potenciación con dosis de 2,5 mg diarios, y HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente se llega a 7,5 mg por día. Debe mantenerse la administración por más de 6 semanas, antes de evaluar la respuesta. Eficacia: muy discutida y con resultados incongruentes entre diferentes estudios. En el trabajo prospectivo sobre depresión resistente STAR*D, cerca de un 30 % de los pacientes que no habían respondido adecuadamente al citalopram alcanzaron la remisión al potenciar el esquema de tratamiento con buspirona. Latencia: 4 a 6 semanas. Efectos adversos: los más comunes son náuseas, molestias gastrointestinales, diarrea, ocasionalmente bradicardia moderada e irritabilidad. Se recomienda el trabajo de Brousse y colaboradores (2003) quienes revisan el rol del pindolol en combinación con antidepresivos en el abordaje farmacológico de la depresión. Los autores destacan la falta de concordancia en los resultados de distintos estudios realizados con el fin de evaluar la potenciación de la respuesta antidepresiva, no obstante, consideran que tal vez fuera conveniente desarrollar estudios con dosis más altas. Potenciación con antipsicóticos atípicos La potenciación con antipsicóticos atípicos, cuando son adicionados a un plan de antidepresivos frente al cual no ha habido respuesta adecuada, representa una de las estrategias sobre las que más están trabajando tanto los investigadores como los clínicos. Muchos de los antipsicóticos atípicos antagonizan receptores serotonérgicos 5HT2A, 5-HT2C, y receptores dopaminérgicos D2, y este podría ser el fundamento farmacodinámico de los beneficios que pueden sumarse respecto de la tolerancia a los efectos adversos de los ISRS. No debe olvidarse que algunos de los ISRS más utilizados desarrollan potentes acciones inhibidoras sobre distintas isoenzimas del citocromo P450; algunas de las isoformas inhibidas representan vías de metabolización de varios agentes antipsicóticos, con el riesgo de generar incremento de las concentraciones plasmáticas, de la intensidad de los efectos adversos y hasta de la toxicidad de estos fármacos. El CYP2D6 es potentemente inhibido por la fluoxetina y por la paroxetina, y el CYP 1A2, es inhibido fuertemente por la fluvoxamina, con lo cual cualquier combinación debe manejarse con cautela y, especialmente, con un seguimiento estrecho y adecuado. Estas advertencias no traducen una contraindicación ni siquiera relativa, ya que la mayoría de los antipsicóticos presenta vías alternativas de biotransformación que, ante el bloqueo de la vía primaria, sirven al objetivo de metabolizar el fármaco. La olanzapina, la risperidona, la quetiapina, la ziprasidona y el aripiprazol fueron ensayados con éxito en distintos trabajos, cuando se los implementa como potenciadores de la respuesta ante el fracaso previo de un antidepresivo. La tolerabilidad es un aspecto central en las estrategias de potenciación, y esto adquiere especial relevancia cuando se piensa en implementar antipsicóticos. Si bien los atípicos han reducido significativamente la incidencia de extrapiramidalismo y otros efectos adversos de difícil manejo (como las disquinesias tardías), en comparación con los antipsicóticos típicos, no están en absoluto exentos de efectos indeseados. De hecho, en varios de los trabajos publicados hay una alta proporción de abandonos debido a los efectos adversos de la potenciación. Además, como la mayoría de las investigaciones realizadas se limitan de 4 a 12 semanas de duración, no se puede contar con una evaluación real de la incidencia de los efectos adversos que EDITORIAL SCIENS 173 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas suelen presentarse a mediano-largo plazo con este grupo de drogas. Olanzapina La olanzapina fue el antipsicótico atípico más estudiado en la potenciación de antidepresivos en la depresión resistente, y evidenció eficacia en varios trabajos de potenciación (aunque no en todos). Modo de administración: la estrategia de potenciación en general se implementa inicialmente con dosis de 5 mg diarios, que se aumenta según la respuesta clínica y la tolerancia aguda (especialmente a la sedación). Si no aparece sedación displacentera y la depresión es grave, puede incrementarse la dosis rápidamente (cada 48 o 72 h) hasta alcanzar 15 mg diarios (aunque no se recomienda superar la dosis de 20 mg por día). Eficacia: resultados contradictorios. Se observaron respuestas favorables en un 10 y hasta en un 60 % de los pacientes. Véanse los trabajos clínicos de Shelton y colaboradores (2001) y de Dube y colaboradores (2002). Latencia: se suelen observar beneficios desde la primera semana de iniciada la potenciación. Efectos adversos: al principio del tratamiento, los efectos adversos reportados con mayor frecuencia son sedación exagerada y somnolencia. En el mediano plazo, el aumento del apetito y del peso corporal suelen ser significativos, y limitar el período de mantenimiento. Quetiapina Existen referencias de su eficacia en la coadministración con antidepresivos en la depresión resistente. Modo de administración: en los trabajos publicados el rango de dosis es amplio, desde 50 a 600 mg diarios. La dosis media suele ser cercana a los 200 a 300 mg diarios. Eficacia: en un estudio doble ciego se 174 obtuvo la remisión en el 31 % de los pacientes que previamente no habían respondido al antidepresivo. El porcentaje de abandonos fue alto (38 %), especialmente debido a la sumatoria de efectos adversos. Latencia: el comienzo de la mejoría clínica aparentemente se presentaría desde la primera semana de tratamiento. Efectos adversos: somnolencia, sedación y letargo. La sedación, la sequedad de boca y el aumento de peso fueron los efectos que más frecuentemente promovieron abandonos del tratamiento con quetiapina. Risperidona Hay evidencia preliminar que parece respaldar la posibilidad de que la risperidona sea utilizada como alternativa de potenciación en la depresión mayor que no responde al tratamiento con un antidepresivo. Modo de administración: se instalan dosis de 0,5 a 1 mg diarios. Aunque algunos autores que sugieren 2 a 4 mg diarios, estas dosis pueden promover efectos adversos que en estos cuadros deben tratar de evitarse. Eficacia: se reportan resultados discordantes. Se mencionan respuestas favorables en 20 a 40 % de los pacientes. Latencia: cuando se observan efectos beneficiosos, suelen detectarse desde la primera semana de iniciada la potenciación. Se mencionan efectos sobre el sueño (disminución de la etapa REM) y repercusión favorable sobre el desempeño sexual. Efectos adversos: en general es bien tolerada. No se recomiendan dosis mayores porque pueden inducir extrapiramidalismo (quizás más frecuente cuando se combina con inhibidores potentes del citocromo P450 2D6). A mediano plazo se puede promover hiperprolactinemia. Ziprasidona La evidencia que respalda su uso como HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente TABLA 7 Antipsicóticos atípicos en la potenciación de antidepresivos Droga Olanzapina Quetiapina Risperidona Ziprasidona Rango de dosis (mg/día) 5 a 20 100 a 400 2a4 80 a 160 alternativa de potenciación en la depresión mayor que no responde al tratamiento con antidepresivos es muy limitada e insuficiente. Modo de administración: se instalan dosis de 0,5 a 1 mg diarios. Eficacia: se describen respuestas favorables en 50 % de los pacientes (remisiones en el 25 %). Latencia: en general, observables en la primera semana. Efectos adversos: es un fármaco que puede producir prolongación del QTc. Otras alternativas de asociaciones farmacológicas Si bien fueron propuestas y ensayadas otras alternativas de potenciación (psicoestimulantes: metilfenidato, dextroanfetamina, pemolina; anticonvulsivantes: carbamazepina, ácido valproico, lamotrigina, gabapentina; melatonina, inositol, agonistas dopaminérgicos como bromocriptina, amantadina o pergolida, con antagonistas 2 como la yohimbina), la evidencia es insuficiente. Combinación de antidepresivos Si bien la combinación de un segundo antidepresivo es una estrategia desarrollada con mucha frecuencia en la práctica, su principal sustento es básicamente empírico. La mayoría de la evidencia actual para respaldar esta indicación se centra en estudios abiertos, no controlados. De acuerdo con estos trabajos, parecería poder alcanzarse un beneficio en un promedio cercano al 60 % de los pacientes sin respuesta adecuada al tratamiento antidepresivo previo. Se propone que, de alcanzarse una respuesta favorable, la combinación se mantenga por un periodo de 6 a 9 meses tras el comienzo de la mejoría, momento en el que se procedería a suspender (lenta y gradualmente) uno de los fármacos. En el caso de que la combinación se haya implementado ante una ausencia total de respuesta al primer antidepresivo, se procederá a retirar la primera droga. Ante combinaciones efectuadas para mejorar una respuesta parcial, dependerá del agente con el que se alcanzó el mayor beneficio en la esfera anímica, suspendiendo el otro fármaco. Bupropión Numerosos investigadores publicaron reportes de casos o estudios abiertos que sugieren la eficacia de la combinación con ISRS y con otros antidepresivos, pero la evidencia para que su uso sea generalizado es insuficiente. Modo de administración: se administra en dosis divididas, iniciando la potenciación con 150 mg diarios. Nunca antes de transcurrida una semana se incrementa la dosis a 300 mg diarios, en 2 tomas. Deberían transcurrir al menos 8 horas entre dosis sucesivas. Ninguna dosis única debe exceder los 150 mg para evitar concentraciones máximas elevadas de bupropión y/o sus metabolitos. Transcurrida otra semana, se aumenta nuevamente la dosis, alcanzando la dosis diaria: 450 mg (150 mg diarios cada 8 h). No se deben modificar la dosis recomendada ni los intervalos de administración a fin de reducir el riesgo de convulsiones. Eficacia: se ha planteado una eficacia que oscila entre el 25 y el 40 % de respuestas. Latencia: pueden observarse respuestas tempranas cerca de la tercera semana, EDITORIAL SCIENS 175 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas pero no parece diferir de la latencia observada con el resto de los antidepresivos. Efectos adversos: los más frecuentes son el insomnio y la sequedad de boca. El potencial proconvulsivo intrínseco del bupropión obliga a extremar las precauciones y a realizar un seguimiento adecuado. Debe ser administrado con extremo cuidado a pacientes con historia de convulsiones, especialmente si se lo combina con otros antidepresivos (también antipsicóticos, teofilina, esteroides sistémicos, etcétera) porque disminuyen el umbral convulsivo. Debe extremarse la cautela (o evitarse) ante la discontinuación abrupta de una benzodiazepina. Se ha publicado la precipitación de ataques de pánico durante el tratamiento combinado. Venlafaxina La venlafaxina es un antidepresivo dual, que conjuntamente con la duloxetina y con el milnacipram conforma el grupo de los inhibidores mixtos de la recaptación de serotonina y de noradrenalina, pero con la particularidad, como ya se mencionó, de que presenta mayor afinidad por el SERT que por el NAT, lo que contribuye a que en dosis bajas se comporte casi como un inhibidor selectivo de la recaptación serotonérgica, y al aumentarse las dosis por encima de 150 mg diarios, se inhiba también significativamente la neurotransmisión noradrenérgica. No hay suficiente evidencia sobre las características y respuestas en la potenciación con venlafaxina o congéneres, porque no se han realizado más que investigaciones aisladas, ante lo cual, como con el bupropión y otros antidepresivos, se deben realizar estudios de diseño metodológico adecuado (incluyendo población suficiente) antes de generalizar cualquier recomendación de uso corriente. 176 Modo de administración: se suministran preferentemente los preparados de liberación controlada, y la potenciación se inicia con 50 a 75 mg diarios. Puede aguardarse a fin de evaluar la respuesta a esta dosis, pero en general se suele intentar alcanzar 150 mg diarios rápidamente, a fin de que se manifieste el perfil de acción dual antes señalado (con la duloxetina y con el milnacipram las dosis usuales ya corresponden a un mecanismo mixto, serotonérgico y noradrenérgico, de acción). Eficacia: se describe una eficacia que varía entre el 30 y el 40 % de respuestas. Latencia: la respuesta antidepresiva puede comenzar a evidenciarse cerca de la tercera semana (para cada escalón de dosis -75 -150 mg diarios). Efectos adversos: con dosis de 75 mg diarios se registran efectos adversos de la línea serotonérgica (pérdida de apetito, náuseas, molestias gastrointestinales). Al alcanzarse una dosis igual o mayor a 150 mg diarios, pueden aparecer efectos adversos que se deducen derivados de la mejora en la función noradrenérgica (nerviosismo, trastornos del sueño, aumento de la frecuencia cardíaca, y en algunos pacientes, hipertensión arterial, que conviene controlar con pretratamiento, y en controles de seguimiento. No obstante, parecería que la combinación con otros antidepresivos no incrementa el riesgo de aparición de los efectos sobre la tensión arterial. Mirtazapina La mirtazapina también es un antidepresivo dual, cuyo perfil farmacodinámico se expresa en acciones sobre la neurotransmisión serotonérgica y la noradrenérgica. Además, sus acciones tempranas se desarrollan a través del bloqueo de receptores (tanto auto como heterorreceptores) 2 presinápticos, favoreciendo la liberación de HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente NA y de 5-HT por estímulo nervioso. Además, el hecho de que la estimulación de los receptores 5-HT se ejerza esencialmente sobre sitios 5-HT1, ya que la mirtazapina bloquea los receptores 5-HT2 y 5HT3, condiciona un perfil de efectos adversos distinto del de los inhibidores de la recaptación (no suele generar náuseas, ni tampoco molestias gastrointestinales de magnitud). Lamentablemente, por su bloqueo de los receptores histaminérgicos H1, sí promueve somnolencia, aumento del apetito y del peso corporal. También para la mirtazapina se requieren estudios con metodología adecuada para arribar a conclusiones válidas. No obstante, se perfila como una droga que empíricamente va ganando un lugar dentro de las estrategias de potenciación. Hay estudios en los que se utilizó mirtazapina como estrategia de potenciación de ISRS, de venlafaxina, desipramina y otros, que mostró ser eficaz en un subgrupo de pacientes. Modo de administración: se suele iniciar la potenciación con dosis de 15 mg diarios, en administración nocturna, a fin de atenuar los efectos molestos de la sedación, e incluso aprovechar el bloqueo H1 ante la presencia de trastornos del sueño. De acuerdo con la tolerancia que evidencie el paciente, puede ser beneficioso aumentar paulatinamente la dosis hasta un máximo de 45 mg por día. Debido a la vida media de eliminación de mirtazapina (entre 20 y 40 h) no conviene realizar los ajustes de dosificación antes de 1 a 2 semanas de tratamiento, para evaluar correctamente la respuesta terapéutica a una dosis determinada. Eficacia: se describe una eficacia que varía entre el 20 y el 40 % de respuestas. Cuando se prescribe en asociación con ISRS, puede observarse una disminución de la presentación o de la intensidad de los efectos adversos sobre el desempeño sexual observados con estos antidepresivos. Latencia: la respuesta antidepresiva puede comenzar a evidenciarse cerca de la tercera semana. Efectos adversos: la sedación, la somnolencia, la sequedad de mucosas y el aumento del apetito y del peso corporal son los más comunes. Existen informes sobre 2 pacientes tratados con mirtazapina que desarrollaron agranulocitosis (recuento de neutrófilos < 500/mm3 con signos asociados: fiebre, infección, etcétera) durante el tratamiento y 1 paciente con neutropenia grave (reversible al discontinuar el tratamiento), aunque no se han reportado estos efectos en estudios de combinación con otros antidepresivos. Mianserina La mianserina es un antidepresivo que se comporta como antagonista de los receptores adrenérgicos 1, de los receptores presinápticos 2, de los histaminérgicos H1, y serotonérgicos 5-HT1 y 5-HT2. En combinación con ISRS los resultados hasta el presente son contradictorios, con trabajos en los que se mostró eficaz para potenciar la respuesta antidepresiva a la fluoxetina en pacientes previamente refractarios, y otros en los que no se registró tal efecto (no se obtuvo mejora significativa al adicionar mianserina a la sertralina). Esta divergencia en los resultados puede deberse a las diferencias existentes en la gravedad de la depresión en las poblaciones estudiadas, y a que la mianserina fue asociada a la sertralina en dosis bajas (30 mg por día). Nuevamente, se requieren más investigaciones clínicas para ubicarla adecuadamente entre las estrategias de combinación. Modo de administración: se suele iniciar la potenciación con dosis de 15 a 30 mg diarios, en administración nocturna (efectos sedativos intensos). De acuerdo con la tole- EDITORIAL SCIENS 177 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas rancia, se recomienda aumentar paulatinamente la dosis hasta alcanzar dosis de 60 a 90 mg por día. Eficacia: se describe una eficacia que varía entre el 20 y el 40 % de respuestas. Latencia: fueron descriptos beneficios a partir de la tercera o cuarta semana. Efectos adversos: la mianserina suele generar somnolencia, aumento del apetito y del peso corporal. Puede promover hipotensión, por lo cual se recomienda advertir al paciente, y prescribir medidas paliativas en caso de presentarse. Es uno de los agentes antidepresivos de mayor potencial proconvulsivo intrínseco (aunque menor que el del bupropión). Antidepresivos tricíclicos Existen evidencias de que la asociación de antidepresivos tricíclicos a ISRS puede mejorar significativamente la respuesta. Se deben tener en cuenta las interacciones farmacocinéticas potenciales, ya que los sistemas enzimáticos que metabolizan los tricíclicos (CYP2D6) pueden ser eficazmente inhibidos por algunos ISRS (especialmente por fluoxetina, norfluoxetina y paroxetina, y con dosis altas de sertralina) y generarse consecuencias clínicas de riesgo. Al existir otras opciones, que ya fueron descriptas, esta combinación parece no justificarse como elección de primera línea. Otras opciones Si bien no son estrategias que serán desarrolladas en este apartado, es necesario resaltar que existen también opciones o alternativas no farmacológicas de tratamiento de la depresión mayor y de la depresión mayor resistente (psicoterapia en distintas formas, terapéutica electroconvulsivante, estimulación del nervio vago, luminoterapia), gran parte de las cuales han sido 178 reportadas como abordajes eficientes de la depresión resistente, tanto como único tratamiento como en coadministración con antidepresivos. Conclusiones El tratamiento de la depresión mayor tiene como objetivo lograr la remisión. Mientras no se alcance este objetivo, se debe continuar realizando ajustes en el plan de abordaje, respetando los períodos de latencia luego de implementar estos cambios, modificando las prescripciones tantas veces como sea necesario hasta alcanzar la recuperación funcional y social completa del paciente. Las respuestas incompletas, parciales o insuficientes, o la ausencia de respuesta al abordaje, plantean un importante desafío, que deben ser enfrentadas con actitudes activas, desde la revisión de la adhesión del paciente, el replanteo del diagnóstico de tipo y subtipo de depresión, la pesquisa de comorbilidad psiquiátrica y clínica, y la evaluación de la adecuación (dosis y tiempo suficientes) del tratamiento. Al arribarse a un diagnóstico de depresión resistente, la respuesta refleja inicial incluye la optimización del tratamiento, y luego, la elección de alguna de las alternativas planteadas: suspender el antidepresivo y proceder a su reemplazo por otra droga, la implementación de estrategias de potenciación (la adición de litio es la opción de potenciación más aceptada, y en segunda línea, la potenciación con hormonas tiroideas o con otras drogas), o la coadministración conjunta de dos antidepresivos. Como se señaló, la abundancia de propuestas de abordaje tiene dos significados. Por un lado, la ausencia de un método marcadamente superior en cuanto a eficacia e inocuidad. Por el otro, que se dispone HJ Bertera // Abordaje farmacológico de la depresión resistente de un espectro amplio de recursos para adecuar el tratamiento a cada paciente; y esto implica que una fracción cada vez mayor de pacientes puede responder a alguna forma de abordaje. Bibliografía 1. Adli M, Rush AJ, Moller HJ, Bauer M. Algorithms for optimizing the treatment of depression: making the right decision at the right time. Pharmacopsychiatry. 2003; 36 Suppl 3:222-9. 2. Akiskal, H.S. Factors associated with incomplete recovery in primary depressive illness. J. Clin. Psychiatry. 1982; 43:266-271. 3. Amsterdam, J.D., Maislin, G. & Potter, L. Fluoxetine efficacy in treatment resis-tant depression. Prog. Neuro-Psychopharmacol. & Biol. Psychiat. 1994; 18:243-261. 4. Amsterdam JD, Garcia-Espana F, Rosenzweig M. Clomipramine augmentation in treatmentresistant depression. 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Entre los recursos de posible implementación, la actividad física juega un rol que paulatinamente está siendo más considerado por los consensos de expertos. En este capítulo se presentan los diversos mecanismos por los cuales la actividad física ejerce su acción, y que darían una base racional para su inclusión dentro del conjunto de recursos terapéuticos a ser aplicados en estos trastornos. Luego de una introducción en la que se revisan el funcionamiento del Sistema Nervioso Central y el concepto de resiliencia, se presentan los resultados de dos grandes grupos de investigaciones. Por un lado, las que exploran la eficacia de la aplicación del ejercicio en pacientes depresivos, y por otro, las que centrándose en el nivel molecular, establecen hipótesis respecto de los numerosos mediadores (neurotransmisores, neuropéptidos, factores neurotróficos, etc.) que intervendrían en estos efectos benéficos. Introducción Una gran proporción de la población mundial padece trastornos depresivos y de ansiedad. En efecto, según Kaplan y Sadock, el trastorno depresivo mayor tiene una prevalencia a lo largo de la vida de aproximadamente el 15 %, y puede llegar hasta el 25 % en mujeres. Respecto de los trastornos de ansiedad, estos autores refieren una prevalencia anual del 17 % en los Estados Unidos. De acuerdo con los estudios de la Organización Mundial de la Salud (OMS), y tal como señala Lecrubier, del Hospital La Salpetrière, de París, se estima que para 2020 la depresión será la segunda causa de discapacidad en el mundo. La primera causa serán las enfermedades cardiovasculares, con las que la EDITORIAL SCIENS 187 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas depresión guarda una íntima relación, tal como se señala en el estudio de Surtees, Wainwright, Luben, Wareham, Bingham y Khaw, publicado en el American Journal of Psichiatry, en febrero de 2008. Esta información permite inferir la importancia de optimizar la prevención, el diagnóstico y el tratamiento de los trastornos depresivos y de ansiedad. A su vez, la comprensión del funcionamiento del Sistema Nervioso Central (SNC), da un sustento racional a la aplicación de los recursos diagnósticos y terapéuticos. El funcionamiento del SNC y los recursos complementarios en salud mental En el prefacio de su libro En busca de la memoria, Kandel afirma que “la comprensión de la mente humana en términos biológicos se ha transformado en la tarea científica fundamental del siglo XXI”. En la opinión de este autor, la combinación de aportes de disciplinas como la Filosofía, la Psicología, el Psicoanálisis y la Biología del cerebro, ha llevado al nacimiento de una nueva ciencia de la mente. Esta ciencia mixta, continúa Kandel, se fundamenta en cinco principios: a) La mente es un conjunto de operaciones que lleva a cabo el cerebro, que es un órgano biológico complejo. b) En cada función mental intervienen circuitos neurales especializados de distintas regiones cerebrales. c) Los circuitos están constituidos por las mismas unidades elementales de señalización: las células nerviosas. d) Los circuitos neurales utilizan moléculas específicas para transmitir señales en el interior de las células nerviosas y también entre dos células distintas. e) Las mencionadas moléculas específicas, que constituyen el sistema de señales, se han conservado a lo largo de millones de 188 años de evolución. Por su parte, Alvano define al SNC como un sistema “complejo, dinámico y abierto”. La primera de las características mencionadas significa que el cerebro no tiene un único centro coordinador ni una neurona para cada función. Se trata de un sistema que ejecuta funciones analíticas y de mando simultáneamente (en paralelo). Alvano, citando a Singer, destaca que esta forma de funcionamiento hace que la coordinación temporal resulte fundamental. El propio Singer amplía estos conceptos en su trabajo de 2007. “Sistema dinámico” se refiere a que el cerebro no es estático; por el contrario, continúa modelando su citoarquitectura y funciones fisiológicas durante toda la vida. En las más de 100.000 millones de neuronas que lo componen van estableciéndose nuevas conexiones entre sí –al mismo tiempo que otras se podan– lo que da al cerebro la particularidad de funcionar como un sistema adaptativo y neuroplástico. Bertalanffy fue el primero que planteó la necesidad de considerar al organismo biológico como un “sistema abierto”, dentro del marco de su “Teoría General de Sistemas” [García, 2007]. Al referirse Alvano al SNC como un “sistema abierto”, alude a la necesidad que tiene el cerebro de una fuente externa. Este autor destaca entonces la importancia del entorno, que a través del ambiente familiar y sociocultural, se correlacionará con el neurodesarrollo. De esta manera, las diferentes corrientes de la Psicología, que clásicamente han estudiado las variables psicosociales, encuentran actualmente la posibilidad de profundizar el diálogo con la Neurobiología. Además, Alvano señala que “mente” no es homologable a “psiquismo”. Desde la perspectiva de este autor, “mente” alude al R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos complejo procesamiento cerebral, mientras que el “psiquismo” resulta del interjuego entre lo biológico, lo cultural y lo vincular. Desde esta posición, Alvano establece una diferencia entre el trastorno mental, con una signosintomatología universal y causas manifiestas; y la enfermedad, que responderá a causas “individuales y, generalmente, aunque sea en parte, latentes”. Esta concepción queda ilustrada en la Figura 1. La búsqueda de una complementariedad entre la Neurociencia y las escuelas psicoterapéuticas se opone al punto de vista reduccionista, que atribuye exclusivamente a la alteración de un sistema de neurotransmisión y/o un área neuroanatómica específica, la fisiopatología de un determinado cuadro patológico. La simplificación es sostenida también por quienes, formados dentro de alguna de las escuelas psicoterapéuticas, desconocen los aspectos biológicos en juego en los distintos cuadros psicopatológicos. En consecuencia, una visión abarcativa debería prevalecer a la hora de pensar la estrategia de abordaje y decidir la instrumentación de recursos complementarios, tanto diagnósticos como terapéuticos. De lo contrario, se caería en FIGURA 1 Relación mente-psiquismo-cultura Cambios neuroplásticos Mente Daño latente Psiquismo Cultura Entorno Procesamiento sistémico de las distintas áreas del sistema nervioso central Tomado de Alvano, 2004. Amenaza manifiesta el error de pensar la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento de determinada condición clínica, sólo desde la base provista por ciertos estudios bioquímicos, imagenológicos o psicométricos. El objetivo de este capítulo es aportar elementos para intentar responder los siguientes interrogantes: 1. ¿Puede considerarse la aplicación de la actividad física un recurso complementario válido en el tratamiento de las depresiones leves y moderadas? 2. Si lo anterior pudiera afirmarse, ¿cuáles serían los mecanismos involucrados en estos efectos benéficos? En relación con esto último, resulta de especial interés estudiar si la actividad física ejerce sus efectos a través de los mismos mecanismos –en sus distintos niveles– utilizados por los fármacos antidepresivos. Por este motivo, se presenta una síntesis de la Neurobiología de los trastornos depresivos, que aporta las bases del uso racional de los fármacos antidepresivos en tales condiciones patológicas. A continuación se enunciarán algunos de los mecanismos que los investigadores postulan como base neurobiológica de los efectos del ejercicio. Podrán compararse, entonces, los mecanismos involucrados en la acción de los fármacos antidepresivos con los que intervienen en la conducta de ejercicio, para establecer similitudes y diferencias entre ambos. Finalmente, se presentará una síntesis de los trabajos revisados en los que se investiga el efecto de la actividad física sobre los trastornos depresivos. El ejercicio y la actividad física en salud mental En 1979, Kobasa estudió un grupo de 161 ejecutivos que estaban sometidos a situaciones vitales estresantes. De ellos, quienes tenían una tasa de enfermedad más EDITORIAL SCIENS 189 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas baja, presentaban un perfil de personalidad que el investigador llamó “personalidad resistente” (hardiness). Tres años después, Kobasa, Maddi y Puccetti estudiaron rasgos de personalidad y conducta de ejercicio como amortiguadores independientes en la relación estrés-enfermedad, en una población de 137 ejecutivos de empresas. Los autores concluyeron que aquellos individuos que agregaban ejercicio físico al llamado perfil de personalidad resistente, permanecían más saludables que aquellos que presentaban sólo una de esas variables, lo que los llevó a proponer un efecto aditivo. Los investigadores postularon que la personalidad resistente amortiguaría los eventos estresantes al modificar la perspectiva que se tiene de ellos, mientras que la actividad física lo haría disminuyendo la exigencia que esos eventos imponen al organismo. Se podría considerar estos hallazgos desde la actual hipótesis de redes (ver luego, Neurobiología de la depresión). En ésta, como señala Zieher, “cuando el proceso adaptativo y su elaboración psicológica no encuentran salida, debido a la incapacidad del individuo para afrontar la carga alostática, se produce el estrés y, a largo plazo, emerge la depresión”. Lo descripto por Kobasa y Maddi, en el nivel observacional, estaría en consonancia con las concepciones contemporáneas sobre la Neurobiología de la depresión. En 1985, Taylor, Sallis y Needle estudiaron la relación entre la actividad física y el ejercicio con la salud mental, tanto en poblaciones psiquiátricas como en poblaciones no clínicas. Estos autores señalan que la evidencia sugiere que la actividad física y el ejercicio probablemente alivien algunos síntomas asociados con depresión leve y moderada. Además, el ejercicio podría proveer beneficios para el paciente alcohólico o que padece abuso de sustan190 cias, al mejorar la imagen de sí mismo, las destrezas sociales y las funciones cognitivas; y reducir los síntomas de ansiedad. La actividad física es capaz también de modificar aspectos de la personalidad tipo A (con tendencia a la patología cardiovascular) y de la respuesta fisiológica a los estresores. Taylor y colaboradores sostienen que se desconocen los efectos de la actividad física sobre la esquizofrenia. En relación con este tema, puede consultarse el trabajo de Klam, McLay y Grabke, quienes se ocupan de factores vinculados a la salud de pacientes esquizofrénicos. Usher, Foster y Park ofrecen una revisión en relación con el síndrome metabólico vinculado con esta enfermedad y al uso de antipsicóticos atípicos. Por otra parte, en el ya citado artículo de Taylor y colaboradores, los investigadores también alertan sobre los riesgos del ejercicio “obligatorio”, que produce efectos psicológicos negativos en quienes lo practican compulsivamente. Entre estos efectos se destacan el desarrollo de adicción al ejercicio, la excesiva competitividad, la exacerbación de una anorexia nerviosa ya presente y una exagerada preocupación consigo mismo. Charles Hillman y colaboradores realizan también una revisión del efecto del ejercicio sobre las funciones cognitivas. Las investigaciones sobre la relación entre el ejercicio y la cognición comenzaron en 1930 –puntualizan Hillman y colaboradores– y fueron acumulándose en las décadas siguientes un creciente número de evidencias de que el condicionamiento físico se acompaña de un más rápido tiempo de reacción. En la década de 1970 estos estudios fueron sistematizados, y se halló que los adultos mayores que participaban en actividad física con regularidad, presentaban una mayor velocidad psicomotora, en relación con los sujetos control sedentarios. Renee Goodwin, del Departamento de R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos Epidemiología de la Universidad de Columbia, presentó en 2003 una revisión sobre la asociación entre actividad física y bienestar psicológico, satisfacción vital y funcionamiento cognitivo. En este estudio, Goodwin encontró una relación consistentemente negativa entre actividad física y depresión y ansiedad. Este autor puntualizó también que, en estudios previos, la inactividad física se había asociado con un riesgo incrementado de padecer episodios depresivos. Los pacientes ancianos con trastornos depresivos pueden verse especialmente beneficiados con la inclusión de actividad física en sus programas de tratamiento. En efecto, Mather, Rodríguez, Guthrie, McHarg, Reid y McMurdo publicaron en 2002 un ensayo clínico controlado con adultos mayores con trastornos depresivos de baja respuesta. Luego de 10 semanas, el grupo asignado a actividad física mostró una disminución del 30 % en la puntuación en la Escala de Hamilton para depresión (HRSD). En el mismo sentido orientan los resultados obtenidos por Palmer en 2005. La autora, luego de señalar que en ese momento uno de cada ocho individuos en los Estados Unidos era mayor de 65 años, ubicó a la depresión como uno de los cinco problemas mayores de salud que deben enfrentar los adultos mayores. La actividad física, destaca la investigadora, es una prioridad para los adultos mayores, que no sólo mejoran su estado de ánimo, sino que también disminuyen sus posibilidades de desarrollar una discapacidad. Además, el ejercicio contribuye a mejorar el sueño y aliviar síntomas de enfermedades cardíacas, pulmonares y articulares. Otro grupo de pacientes –también dentro del campo de la salud mental–, que podría eventualmente beneficiarse con la aplicación sistemática del ejercicio, es el integra- do por quienes padecen epilepsia. Arida, Scorza, dos Santos, Araujo Peres y Cavalheiro, de la Universidad Federal de San Pablo, señalaron en 1998 que la aplicación de un programa de ejercicio en pacientes con epilepsia era controversial. Comenzaron sus estudios con animales de laboratorio, trabajando con el modelo de epilepsia temporal de pilocarpina. En esta investigación, los investigadores concluyeron que el ejercicio no fue un factor inductor de convulsiones en ese modelo experimental de epilepsia. Cinco años después, el mismo grupo realizó una encuesta en la que se evaluó el hábito del ejercicio en pacientes epilépticos brasileños. De los 100 pacientes encuestados, la mitad realizaba actividad física. Del total de entrevistados, 84 nunca habían tenido convulsiones al realizar actividad física, y no consideraban que el ejercicio pudiera precipitarlas. Los investigadores afirmaron que, en general, los encuestados pensaban que el ejercicio podría mejorar el tratamiento médico. En 2004, los mismos autores continuaron sus estudios en animales de experimentación y observaron que el ejercicio interfería con la epileptogénesis, induciendo una disminución de las espigas en las ratas que realizaron ejercicio. En este mismo grupo de ratas, se observó también un realce de la última fase de la potenciación de largo plazo. Los investigadores concluyeron que la actividad física podía reducir la respuesta exagerada (hyperresonsiveness) del Area CA 1 del hipocampo y vincularon estos resultados a la influencia que el ejercicio tiene sobre los factores neurotróficos, en especial el BDNF y el NGF. Este grupo de investigadores publicaron dos trabajoa sobre la misma temática en 2007. En el primero, trataron de discernir si la actividad física voluntaria y la forzada podrían inducir cambios morfológicos diferentes en el EDITORIAL SCIENS 191 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas hipocampo y utilizaron como indicador la distribución de parvalbúmina. Entre los animales de experimentación, se incluyeron ratas control y ratas con epilepsia. Algunos animales realizaron ejercicio voluntario, otros, ejercicio forzado, y a su vez, el ejercicio podía ser de duración aguda (10 días) o crónico (45 días). Las ratas normales exhibieron un mayor número de células teñidas con parvalbúmina en el hilus del giro dentado tanto con el ejercicio voluntario como con el forzado, y también con el ejercicio de breve duración tanto como con el ejercicio crónico. Los animales con epilepsia mostraron un incremento de las células teñidas sólo con el ejercicio agudo, ya sea voluntario como forzado. Para los autores los hallazgos demuestran que estos cambios ocurren sólo en la fase temprana de la epilepsia. En el segundo de los trabajos mencionados los investigadores, luego de referirse al efecto anticonvulsivante de la melatonina, describen cómo, en animales de experimentación a los que se les realizó la pinealectomía, el ejercicio revirtió el kindling amigdalino desarrollado a partir de la extracción de la pineal. Las referencias correspondientes a los efectos benéficos del ejercicio físico sobre los trastornos de ansiedad serán expuestas en el volumen dedicado a estos trastornos. Neurobiología de la depresión En su trabajo sobre hipótesis de redes en la Neurobiología de la depresión (2005), Zieher ofrece una completa revisión del tema. El autor señala que “los tres principales niveles de acción (molecular, señalización intracelular y procesamiento por redes neurales) fueron sucesivamente involucrados en la fisiopatología de la depresión”. La hipótesis aminérgica, vinculada con el 192 nivel molecular, fue el eje de los trabajos de Schildkraut y colaboradores en la década de 1970. En 1973 publicaron las mediciones del metabolito urinario de la noradrenalina, el 3–metoxi 4–hidroxifenilglicol (MHPG) en pacientes depresivos. El trabajo buscaba correlacionar la excreción urinaria del metabolito con subtipos clínicos de depresión. Cinco años después, Schildkraut, esta vez junto a Orsulak, Schatzberg, Gudeman, Cole, Rhode y LaBrie, publicaron un estudio en el que propusieron una clasificación de los trastornos depresivos, tomando en cuenta la excreción urinaria de MHPG y otros metabolitos urinarios. En efecto, como señaló Scolari, las teorías iniciales que buscaban explicar la Neurobiología de la depresión lo hacían basándose en los mecanismos de acción de las primeras drogas antidepresivas. De esta forma, se postuló que la depresión era causada por un disbalance del nivel extracelular de monoaminas en el SNC. Más tarde se llegó a la conclusión de que la etiología de la depresión no podía ser explicada simplemente como un desequilibrio químico de neurotransmisores. Siguieron, entonces, a las primeras hipótesis (teoría monoaminérgica), las llamadas hipótesis químicas o moleculares, donde el acento pasó a estar puesto en cambios a largo plazo, vinculados con la producción o la actividad de moléculas en el cerebro. Se observó que los antidepresivos, administrados a largo plazo, se contraponían a estos cambios moleculares. Estas hipótesis moleculares abrieron la posibilidad de identificar y estudiar la relación de los trastornos depresivos con el eje hipotálamo-hipófisis-adrenal (HPA), el estrés crónico y las conductas maternantes. Los procesos en juego son especialmente complejos y se vehiculizan a través de diversas vías de señalización. Diversas R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos familias de receptores pueden participar en la activación de genes, información de la que se carecía en el momento del predominio de la teoría monoaminérgica de la depresión. La activación de genes, a su vez, puede dar lugar a cambios en la citoarquitectura y/o en la fisiología celular, hecho que permite superar los supuestos de la teoría monoaminérgica, que limitaba sus hipótesis a disbalances químicos. En los últimos años, el énfasis ha pasado a ponerse en las vías de señalización que mejoran la neuroplasticidad y la resiliencia celular, así como los factores capaces de afectarlas, al inducir fallas en la señal neuroplástica. En 2005, Castrén señaló que la evidencia disponible en ese momento indicaba que lo que podría subyacer a la depresión serían problemas en el procesamiento de la información, más que cambios en el balance químico. En efecto, los antidepresivos inducirían cambios plásticos en la conectividad neuronal, que llevarían gradualmente a un mejoramiento del procesamiento neuronal de la información y a la recuperación del estado de ánimo. Por su parte, y en relación con los antidepresivos, Alvano refiere que: “La administración crónica de diferentes clases de antidepresivos produce el mismo efecto final: un aumento de la expresión del Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y de su receptor en regiones límbicas, y es de especial interés el incremento producido en las neuronas piramidales del área CA 3 y las células granulares del giro dentado del hipocampo. El efecto antidepresivo se relaciona con los efectos neuroplásticos y de promoción de la supervivencia celular”. Lo más aceptado actualmente para explicar, tanto la etiopatogenia de los trastornos depresivos como los de ansiedad, es la inter- acción gen-entorno. Esto ha sido afirmado nuevamente, en el reciente Symposium sobre Complejidad Biológica: “Genes, circuitos y conducta”, que se llevó a cabo en el Instituo Salk de California, en enero de 2008. Los avances interdisciplinarios en Neurociencia llevan a pensar que, tanto en el campo de las funciones sensoriales y las motoras, como en lo relacionado con las emociones y el aprendizaje, tiene lugar una estrecha interrelación entre la información genética, los circuitos neurales y la conducta. La información genética regula el desarrollo y el funcionamiento de los circuitos neurales que, a su vez, determinan la salida conductual. Otra de las cuestiones en la que los científicos han avanzado recientemente es en la determinación de cómo la regulación de la cromatina ejerce una influencia sobre la depresión. En efecto, Meaney, estudió la relación entre los cuidados maternales como un modelo para comprender la plasticidad de la cromatina dependiente de la experiencia. En su trabajo de 2005 sostuvo que las conductas maternas afectan la expresión de genes, lo que a su vez tiene efectos “corriente abajo” sobre el eje hipotálamohipófisis-adrenal, estrechamente ligado con la respuesta al estrés y a la depresión. Los hallazgos expuestos llevan a la etapa actual, representada por la hipótesis de redes, donde se jerarquiza el almacenamiento y el procesamiento de la información del SNC. Si bien no se resta importancia a los neurotransmisores, cambia el papel que se le asigna al SNC, al que ya no se lo concibe como dedicado exclusivamente al manejo de compuestos químicos. Sin embargo, las teorías mencionadas no deben ser tomadas como mutuamente excluyentes, sino como complementarias. EDITORIAL SCIENS 193 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Efectos celulares del ejercicio Nybo y Secher, del Departmento de Fisiología Humana del Instituto August Krogh de Copenhague, estudiaron en 2004 las perturbaciones cerebrales provocadas por el ejercicio prolongado. Los autores evaluaron las respuestas neurohumorales y metabólicas del cerebro al ejercicio. Evaluaron tanto las respuestas circulatorias relacionadas con el flujo cerebral global y regional como el recambio energético cerebral. Son también estudiados en este artículo el cociente saturación de oxígeno/captación de glucosa y las respuestas termodinámicas. Los investigadores destacan que en los últimos años se han desarrollado muchos métodos de evaluación del metabolismo cerebral, la circulación y la neurotransmisión. Las técnicas de imágenes permiten estudiar el flujo sanguíneo cortical regional (CBF), la captación de glucosa y la neurotransmisión con gran resolución. El PET y la MRI pueden ser difíciles de realizar, dado que requieren que el sujeto no mueva la cabeza, lo que se ve dificultado en el ejercicio intenso. En el caso del SPECT, en el que se inyecta un marcador, el estudio puede realizarse luego del ejercicio. Monoaminas La relación entre el ejercicio y la neurotransmisión cerebral fue abordado por Meeusen y De Meirleir en 1995. Los autores, del Departamento de Fisiología y Medicina del Deporte de la Universidad Vrije de Bruselas, afirmaron que si bien existían grandes discrepancias en los protocolos de investigación, los resultados mostraban la existencia de cambios en la síntesis y el metabolismo de las monoaminas durante el ejercicio. Además, señalaron que posiblemente las interacciones entre los neurotransmisores cerebrales y 194 sus receptores específicos podrían desempeñar un papel en el inicio del cansancio durante el ejercicio prolongado. Los autores destacaron que técnicas de investigación, de reciente aplicación en ese momento, como la microdiálisis, permitieron objetivar que la liberación de la mayor parte de los neurotransmisores era influida por el ejercicio. Diez años después, Meeusen retornó sobre el tema, y señaló que entre su trabajo anterior y el de 2005 se habían realizado numerosos estudios con técnicas de microdiálisis. Esto permitió explorar la liberación de neurotransmisores en distintas áreas del cerebro de animales de experimentación mientras realizaban ejercicio. De esta manera pudo monitorearse la relación entre la liberación de neurotransmisores durante el ejercicio y las conductas motoras, las experiencias de recompensa y la termorregulación. Además, el autor mencionó los efectos benéficos del ejercicio sobre el estado de ánimo, que se relacionarían con factores neurotróficos. En ese segundo artículo puede observarse la evolución en la investigación de la depresión, que va desde la teoría monoaminérgica hacia la químico-molecular. En efecto, el autor, si bien relaciona el ejercicio con la liberación de neurotransmisores, va destacando la importancia de la actividad física en función de los mecanismos neuroplásticos. De todas maneras, los sistemas monoaminérgicos parecen conservar algo de protagonsimo a la hora de comprender los efectos benéficos del ejercicio. Akhavan, Emami-Abarghole, Safari, Sadighi-Moghaddam, Vafael, Bandagi y Rashidy–Pour, del Departamento de Farmacología de la Universidad Semman de Irán, publicaron en 2008 un estudio sobre crías de madres que habían realizado ejercicio. En principio R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos los investigadores observaron que, tanto el ejercicio voluntario, como la natación forzada de ratas preñadas, mejoraron la memoria y el aprendizaje de sus crías. Luego, se preguntaron si la neurotransmisión noradrenérgica y serotonérgica, y los receptores NMDA cumplían algún papel en la mediación de los efectos del ejercicio materno sobre sus crías. Con la finalidad de responder ese interrogante eliminaron ambos sistemas monoaminérgicos y bloquearon los receptores NMDA en los cerebros de las crías. El bloqueo de estos últimos abolió significativamente el aprendizaje y la memoria en todos los grupos de experimentación. La eliminación del input noradrenérgico y el serotonérgico no atenuó significativamente el aprendizaje y la memoria en crías cuyas madres eran sedentarias, mientras que revirtió significativamente los efectos positivos del ejercicio materno sobre el aprendizaje y la memoria de sus crías. Por ese motivo, los autores concluyeron que los sistemas noradrenérgico y serotonérgico del cerebro de las crías parecen desempeñar un papel específico en la mediación de los efectos benéficos del ejercicio materno sobre el aprendizaje y la memoria de su descendencia. Además, las catecolaminas cumplirían un papel en la neuroinmunomodulación que se desarrolla durante el ejercicio. En 2007, Ortega, Giraldo, Hinchado, Martín, García y De la Fuente publicaron un trabajo en el que estudiaron el papel de las catecolaminas como “mediadoras del estrés” y/o “señales de peligro” para la respuesta de inmunidad innata. Los investigadores, del Departamento de Fisiología de la Universidad de Extremadura, en España, señalan que las catecolaminas, usualmente vistas como inmunosupresoras, pueden también estimular mecanismos innatos de respuesta inmunitaria, como la función fagocítica. En las conclusiones de su trabajo, postulan que las catecolaminas podrían ser las primeras “señales de peligro” para el sistema inmune durante el estrés inducido por el ejercicio. Endorfinas/dopamina Sforzo, Seeger, Pert, Pert y Dotson estudiaron, en 1986, la ocupación de los receptores opioides en el cerebro de la rata luego del ejercicio. En el trabajo, los autores señalaron que el incremento de las betaendorfinas periféricas inducido por el ejercicio probablemente no tuviera una acción supraespinal. Por otra parte, propusieron que el estrés inducido por la natación prolongada, que aparentemente alteraría la ocupación de los receptores a opioides, podría depender de la duración del ejercicio. En 1988, Alföldi, Kárteszi, Simkó y Farsang, del Departamento de Medicina de la Universidad Semmelis de Budapest, estudiaron la interacción entre la dopamina y los opioides en 13 pacientes con hipertensión esencial leve no tratados. En el estudio, cruzado, doble ciego y aleatorizado, los participantes realizaron una ergometría, después de haber recibido metoclopramida o placebo y naloxona o placebo. Después de la ergometría, los niveles de ACTH, betaendorfina y cortisol plasmáticos se incrementaron significativamente, en todos los grupos. Sin embargo, sólo la administración de naloxona potenció la respuesta de ACTH, beta-endorfinas y cortisol al ejercicio. Esta potenciación de la liberación de hormonas por la naloxona, fue bloqueada por la administración previa de metoclopramida. Los autores concluyeron que, en la regulación de la respuesta hormonal al ejercicio, existe una estrecha interacción entre la dopamina y los opioides. EDITORIAL SCIENS 195 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) El ejercicio, tal como describen Zieher y colaboradores, demuestra tener efectos benéficos sobre la salud neuronal. Estos autores refieren que estos hallazgos se han obtenido “tanto a través de la aplicación de modelos animales como en trabajos con pacientes”. Entre la bibliografía que citan los autores en relación a este tema se destacan los trabajos de van Praag en animales de experimentación y las observaciones de Cotman en seres humanos. “Más específicamente, la conducta de ejercicio activa cascadas moleculares y celulares que promueven y mantienen la plasticidad del cerebro vía BDNF, neurogénesis, aumento de la vascularización cerebral, cambios funcionales en la estructura neuronal y resistencia neuronal a las daños”. El trabajo de van Praag, Kempermann y Gage, consiste en un estudio conjunto entre el Laboratorio de Genética del Instituo Salk y el Departamento de Neurología de la Universidad Regensburg de Alemania. Los autores afirman que “la exposición a un ambiente enriquecido incrementa la neurogénesis en el giro dentado de roedores adultos. Sin embargo, el enriquecimiento ambiental consiste en muchos componentes, como una mayor oportunidad de aprendizaje, un aumento en la interacción social, más actividad física y una vivienda más amplia”. Con la intención de discernir entre los diferentes efectos producidos por los distintos componentes del ambiente enriquecido, los investigadores asignaron, a distintos grupos de ratas, diferentes condiciones. De esta manera comprobaron que los animales de experimentación que realizaron aprendizaje en la plataforma de Morris y natación no mostraron un incremento en la neurogénesis. Por su parte, aquellos que 196 corrieron (ejercicio voluntario), incrementaron el número de células marcadas con bromodeoxiuridina (BrdU), en un número similar a aquellos que vivieron en una caja con juguetes, túneles y mayor interacción social. Además, la actividad física ejercería efectos diferentes a los que producen otros estímulos que se incluyen también en el llamado “ambiente enriquecido“. Como señala Alvano: “es interesante notar que tanto el enriquecimiento como el correr tienen el mismo efecto sobre la diferenciación; sin embargo, correr incrementa la proliferación celular en el giro dentado mientras que este efecto no se observa con el enriquecimiento”. El estudio ya citado de Cotman y Berchtold, del Departamento de Envejecimiento Cerebral de la Universidad de California, publicado en 2002, se refiere al ejercicio como intervención conductual, y destacó los efectos benéficos de la actividad física, especialmente en adultos mayores. Los autores señalaron que, a partir de estudios en animales, pudo profundizarse la comprensión de los mecanismos subyacentes a estos efectos, y destacaron el papel que desempeña el incremento del BDNF y otros factores neurotróficos. Además, y mediante las técnicas de microarray, los autores afirmaron que el ejercicio activa perfiles de expresión de genes que podrían beneficiar los procesos de plasticidad cerebral. Las siguientes figuras (con sus textos explicativos), tomadas del trabajo de Cotman y Berchtold, ilustran lo expuesto hasta aquí. Mecanismos por los cuales el ejercicio voluntario prepara al cerebro para codificar información valiosa proveniente desde el entorno. En la figura 2, se propone que el ejercicio podría actuar como una vía que prepara al hipocampo para responder a la estimulación ambiental, mientras que al R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos- mismo tiempo asegura la viabilidad de las neuronas para resistir a los daños. Estas respuestas, a su vez, retroalimentan al cerebro en una modalidad actividad-dependiente. El reforzamiento de la codificación y la resistencia neural mediados por el ejercicio pueden involucrar factores como el BDNF, una molécula candidata prototípica que puede ayudarnos a comprender de qué manera el ejercicio beneficia al cerebro. Múltiples factores controlan la expresión de BDNF en el hipocampo. El BDNF se expreFIGURA 2 Ejercicio y plasticidad sináptica Estímulos ambientales Hipocampo BDNF Múltiples genes Promoviendo Plasticidad sináptica El ejercicio prepara mecanismos de codificación Tomado de Cotman y Berchtold, 2002. Codificación, resistencia a los daños sa en neuronas glutamatérgicas y su nivel está modulado por la actividad neural y el input de los neurotransmisores desde el septum medial, los núcleos del rafe y el locus coeruleus. En 2008, van Praag presentó una detallada revisión del tema, en la que se centró en la relación entre la neurogénesis inducida por el ejercicio y el mejoramiento del aprendizaje. Uno de los puntos que destaca la autora es que el ejercicio no sólo incrementaría el número de nuevas neuronas, sino que también ejercería una influencia sobre la morfología de estas nuevas células, lo que sugiere que los efectos benéficos del ejercicio serían tanto cuantitativos como cualitativos. Además, en relación a los cambios en la plasticidad sináptica, van Praag señala que estos ocurren en las mismas regiones en las que la neurogénesis fue estimulada, lo que indicaría que las nuevas células podrían cumplir un papel funcional en este proceso. En relación con los efectos benéficos del ejercicio sobre el envejecimiento, la autora destaca que el ejercicio puede revertir par- FIGURA 3 Efectos del ejercicio y factores intervinientes Septum medial (Ach/ GABA) Ejercicio Hipocampo BDNF IGF 1 Estrógenos Glucocorticoides Barrera hematoencefálica Otros genes asociados a plasticidad sináptica Locus coeruleus (NE) Núcleos del Rafe (5HT) Factores periféricos Regulación genómica Cambio estructural vascular neuronal neurogénesis Aumento de la salud neuronal Tomado de Cotman y Berchtold, 2002. EDITORIAL SCIENS 197 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas cialmente la disminución de la neurogénesis y la cognición, condiciones asociadas con el envejecimiento normal. Ratas con envejecimiento normal y que habían sido sedentarias hasta el momento de la investigación, mejoraron su memoria espacial luego de realizar ejercicio durante un mes. Además, la supervivencia de las células nuevas de animales añosos que realizaban ejercicio, alcanzó el mismo nivel que el que presentaron los animales jóvenes sedentarios. El análisis morfológico de las nuevas neuronas de animales que realizaron ejercicio, tanto jóvenes como añosos, no mostró diferencias en la citoarquitectura de las dendritas, como ilustra la figura 4. Puede decirse, entonces, que tanto los antidepresivos como el ejercicio aumentan los niveles de BDNF y que este mecanismo es uno de los responsables de los efectos benéficos de ambos recursos terapéuticos. Esto podría llevar a pensar en una única “vía final común” de sus acciones. Sin embargo, se verá a continuación otros posibles caminos involucrados en estos efectos. Otros factores neurotróficos Factor de crecimiento similar a la insulina IGF I El papel del IGF I en relación con el ejercicio y su efecto neuroprotector fue estudiado por Carro y Trejo en un trabajo de 2001. Estos autores muestran el efecto neuroprotector del ejercicio frente a varios tipos de daño cerebral (inyección hipocampal de ácido domoico o acetilpiridina en el tallo cerebral). Carro y Trejo –dando por sentado que el IGF I circulante media muchos de los efectos del ejercicio sobre el cerebro– inyectaron anticuerpos anti IGF I en parte de los animales de experimentación. Estos respondieron frente a las neurotoxinas de la misma forma en que lo hicieron los animales sedentarios, lo que llevó a los investigadores a postular que el ejercicio previene y FIGURA 4 Neurogénesis en el giro dentado de ratas jóvenes y añosas El ejercicio realzó la neurogénesis tanto en ratones jóvenes (c) como añosos (d), en comparación con los controles sedentarios jóvenes (a) y añosos (b). Las imágenes en el lado derecho de la figura corresponden a otro estudio en el que se inyectó un marcador en el giro dentado de ratones, tanto jóvenes (e) como añosos (f), que realizaron ejercicio. En (g) y (h) se muestra una ampliación de las imágenes de las espinas dendríticas. Tomado de van Praag, 2008. 198 R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos FIGURA 5 Mecanismo de acción del ejercicio y de los antidepresivos Esquema que sintetiza las vías de señalización que pueden ser activadas por el IGF I y las monoaminas luego del ejercicio y la administración de antidepresivos. Tanto el ejercicio físico como los antidepresivos (en este caso un IMAO) son capaces de aumentar la síntesis y la liberación de NA, la cual entonces se liga al receptor noradrenérgico. Luego de ligarse la NA, el receptor noradrenérgico dirige la conversión de adenilatociclasa a través de la conversión del ATP en AMP c, que activa la PKA. La PKA, finalmente, lleva a la fosforilación del CREB y a la subsiguiente transcripción del BDNF. El BDNF es transportado fuera de la célula, se liga a su receptor, trkB, que se autofosforila y lleva entonces a la activación de dos (y quizás más) vías de señalización de supervivencia putativas, Akt y ERK 1 y 2, las cuales, a su vez, también inducen la fosforilación y la transcripción del BDNF. Además, tanto el ejercicio físico como la tranilcipromina incrementan el monto de IGF I circulante tanto del SNC como de la periferia. El IGF I, entonces, se liga a su receptor, el IGF-1R, que interactúa con IRS-1, este a su vez, puede también activar la Akt y la ERK 1 y 2. Sin embargo, en presencia de anti IGF I circulando en la periferia, el IGF-1 no se liga a su receptor, IGF-1R, con lo que se inhibe, por lo tanto, la activación de la vía de señalización de supervivencia Akt y la transcripción corriente abajo del BDNF. Modificado de Chen y Russo-Neustadt, 2007. protege el daño cerebral a través de un incremento de la captación de IGF I por el cerebro. Chen y Russo-Neustadt, de la la Universidad de California, publicaron en 2007 un trabajo en el que plantean que la captación del IGF-I por parte del cerebro es esencial para inducir un incremento del BDNF hipocampal. Según los investigadores, la captación del IGF I no sólo mediaría el incremento de la expresión del BDNF inducido por el ejercicio, sino también del que se observa por efecto de los antidepresivos. En este trabajo, los autores utilizaron la tranilcipromina. EDITORIAL SCIENS 199 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Concluyeron con el planteo que futuras investigaciones deberían evaluar si los efectos de otros antidepresivos también dependen del IGF I para regular los niveles hipocampales de BDNF. Estos estudios permitirán conocer más sobre el IGF I como un blanco para incrementar la eficacia de los antidepresivos y un medio para mejorar el mantenimiento neuronal a lo largo de la vida. El siguiente esquema, tomado de esta publicación, ilustra lo central de sus aportes. En 2008, Trejo y Torres-Alemán estudiaron los efectos del ejercicio sobre el aprendizaje espacial y la ansiedad, y plantearon que estos efectos están mediados por un mecanismo dependiente de IGF I y relacionado con la neurogénesis hipocampal. Tomando en cuenta que los efectos estimulantes del ejercicio sobre la neurogénesis hipocampal dependen, entre otros factores, del IGF I circulante, examinaron si los efectos conductuales del ejercicio estaban relacionados con variaciones en la neurogénesis hipocampal, y si esta aumentaba o disminuía de acuerdo con los niveles de IGF I plasmático. Ratones mutantes con bajo nivel de IGF I circulante tuvieron una neurogénesis hipocampal reducida junto con un aprendizaje espacial disminuido. Estos déficits no mejoraron con el ejercicio. Sin embargo, la administración de IGF I exógeno mejoró el déficit cognitivo y restauró la neurogénesis hipocampal en este tipo de animales de experimentación. Los autores concluyeron que muchos, aunque no todos los efectos benéficos del ejercicio sobre el funcionamiento cerebral, dependen de los niveles circulantes de IGF I. Factor de crecimiento del endotelio vascular (VGF) Ronald Duman, de la Universidad de Yale, ha hecho importantes aportes respecto de 200 cómo el estrés puede predisponer a la depresión. En diciembre de 2007, el equipo que este investigador formó junto a Hunsberger, Newton, Bennett, Duman Ch, Russell y Salton, publicó un trabajo en el que se destaca la vía de señalización del VGF y el papel que desempeña en la depresión. Los autores utilizaron una técnica de microarray para identificar, en el hipocampo de la rata, un perfil de genes regulados por el ejercicio que no había sido descripto hasta esa fecha. Uno de los blancos que más resulta influenciado por el ejercicio es el gen que codifica para el VGF, péptido del que ya se conocía su acción sobre la plasticidad sináptica. En este trabajo, los autores mostraron que la administración de un péptido derivado de VGF sintético produce una fuerte respuesta antidepresiva en las ratas y, por el contrario, la mutación del VGF produce efectos opuestos. Los resultados –concluyen los autores– sugieren un nuevo papel para el VGF, y permite destacar la importancia de esta vía de señalización para el desarrollo de nuevos fármacos antidepresivos. Endocanabinoides Dietrich, del Departamento de Ciencias Sociales y Conductuales de la Universidad de Beirut, y Mc Daniel, del Georgia College, publicaron en 2004 una revisión sobre la relación entre el sistema de los endocanabinoides y el ejercicio. Los autores señalan que el ejercicio induce cambios en el estado mental, incluyendo analgesia, sedación, ansiolisis y un sentido de bienestar. El hecho de que el ejercicio incremente los niveles plasmáticos de los endocanabinoides sugiere –afirman los autores– que esta podría ser una posible explicación para esos cambios. En el inicio de su trabajo se refieren a la euforia del corredor (runner's high), que R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos antes del descubrimiento de los opioides los científicos atribuían a alteraciones en las catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Luego se desarrolló la “hipótesis endorfínica”, que, de acuerdo con Dietrich y Mc Daniel, ha tenido resultados equívocos y se ha basado frecuentemente en estudios con fallas metodológicas. La principal de estas fallas está relacionada con el hecho de que los estudios han considerado los niveles circulantes de endorfinas, que son muy grandes como para atravesar la barrera hematoencefálica. Los autores encontraron, por su parte, que el ejercicio de resistencia activa el sistema de endocanabinoides, sustancias capaces de reducir el dolor y alterar los procesos emocionales y cognitivos. En una posición que los aleja de una perspectiva reduccionista, los investigadores afirman que su intención no es sustituir un neurotransmisor por otro, perpetuando una concepción simplista de una variedad compleja de procesos psicológicos. Los autores proponen redefinir la euforia inducida por el ejercicio de manera que sea más operacionalizable y explican en qué consiste el sistema de endocanabinoides, sus ligandos y receptores. Luego comparan la analgesia producida por el ejercicio con el efecto de los canabinoides, y estudian los efectos psicoactivos y motores de estos últimos. Antes de las conclusiones, revisan la relación entre los canabinoides, su efecto adictivo y la “adicción a correr”. Los investigadores expresan con claridad que no se trata del mismo fenómeno, si bien sugieren que existen ciertas similitudes. Proteínas del shock térmico En 2007, Liberek, Lewandowska y Zietkiewicz publicaron un trabajo dedicado a estudiar el papel de las proteínas chaperonas en el control de la desagregación proteínica. Allí se explica que, si bien la estructura de la proteína se relaciona con la secuencia de aminoácidos que la componen, el proceso de plegamiento in vivo requiere de la asistencia de chaperonas moleculares. Los autores señalan que el estrés inducido por el calor es uno de los factores que induce agregación proteínica y continúa siendo uno de los modelos más utilizados para estudiar el tema. El núcleo de este trabajo consiste en estudiar cómo la proteína del shock térmico 70 (Hsp 70), entre otras, libera y favorece el plegamiento de polipéptidos atrapados en agregados proteicos. A continuación se mencionan algunos artículos que estudian la relación entre proteínas del shock térmico y el ejercicio. En 2004, Atalay, Oksala, Laaksonen, Khanna, Nakao, Lappalainen, Roy, Hänninen y Sen estudiaron cómo el ejercicio reguló en alza las defensas antioxidantes endógenas y la expresión de las proteínas del shock térmico. Los investigadores, del Departamento de Fisiología de la Universidad de Kuplo, en Finlandia, señalaron que en la diabetes se habían reportado alteraciones en los antioxidantes endógenos y en las Hsp. Con la intención de estudiar el efecto del ejercicio sobre estas alteraciones, indujeron diabetes en un grupo de ratas. Este grupo de animales y otro grupo control no diabético realizaron ocho semanas de ejercicio de resistencia. Al cabo de ese período, la expresión de la Hsp 72 se incrementó en todos los tejidos. De todas maneras, las ratas diabéticas fueron más susceptibles al estrés oxidativo, si bien el ejercicio indujo un incremento de las Hsp en todas las ratas. En 2005, Hung, Cheng, Chang y Lin, del Departamento de Terapia Física de la Universidad Cheng Kung de Taiwan, estudiaron cómo el acondicionamiento físico previo ejerció un efecto protector frente al shock circulatorio inducido por el calor. EDITORIAL SCIENS 201 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas Esto permitió validar la hipótesis de que el ejercicio ejercería esta acción protectora a través de una sobreexpresión de la Hsp 72 en múltiples órganos. Los animales de experimentación fueron divididos en cuatro grupos. Uno de ellos no realizó actividad física, mientras que los otros recibieron entrenamiento de ejercicio durante una, dos, o tres semanas, respectivamente. El efecto protector del ejercicio se comprobó solamente en el último grupo. Muriasits, Cutlip, Geronilla, Rao, Onderlin y Alway, de la División de Fisiología del Ejercicio de la Universidad de Medicina de West Virginia, estudiaron en 2006, cómo el entrenamiento de resistencia incrementó los niveles de Hsp 72 en el músculo esquelético de ratas jóvenes y adultas. Sus resultados, por otra parte, fueron consistentes con la hipótesis de que niveles más altos de estrés oxidativo en los músculos de animales de mayor edad, limitan los niveles y/o la función de las Hsp en respuesta al estrés inducido por las contracciones de alta intensidad. Finalmente, en 2007, Chen, Chen, Chou, Lo, Hung y Lin comprobaron que la sobreexpresión de Hsp 72 inducida por el ejercicio protegió frente al shock térmico a los animales de experimentación que lo habían realizado. Respecto de los anteriores trabajos, esta investigación agregó una valiosa información: el ejercicio no sólo redujo el desarrollo de hipertermia e hipotensión, sino que además, demostró un efecto protector frente a la isquemia cerebral y el daño neuronal. Aplicación del ejercicio en los trastornos depresivos En esta sección se incluye una síntesis de los principales trabajos consultados respecto de este tema, siguiendo un orden cronológico. En 1989, Martinsen, Hoffart y Solberg, del 202 Departamento de Psiquiatría del Hospital de Forde, en Noruega, estudiaron a 99 pacientes internados que reunían criterios del DSM III R para depresión mayor, trastorno distímico o trastorno depresivo no especificado. Los pacientes fueron asignados, en este estudio aleatorizado, a dos grupos de acondicionamiento físico. Ambos grupos realizaron tres horas semanales de entrenamiento físico durante ocho semanas. Uno de los grupos realizó ejercicios aeróbicos mientras que el otro llevó a cabo actividad física anaeróbica, es decir, por períodos más breves y con mayor intensidad. La puntuación en escalas de depresión disminuyó en ambos grupos, sin diferencias significativas entre ellos. Los autores concluyeron, entonces, que los efectos antidepresivos asociados con el ejercicio no estarían restringidos a las formas aeróbicas de entrenamiento. Un año después el propio Martinsen publicó un trabajo en el que destaca los efectos benéficos del ejercicio en el tratamiento de pacientes con formas leves y moderadas de trastornos depresivos unipolares. Según este estudio, el efecto antidepresivo del ejercicio no parece estar asociado con un incremento de la capacidad aeróbica. Más de la mitad de los pacientes continuaron con actividad física después de un año de haber concluido el programa de ejercitación. Estos pacientes que continuaron ejercitándose, presentaron menor puntuación en escalas de depresión que los pacientes sedentarios y consideraron que la actividad física fue el elemento más importante de los planes de tratamiento ampliado. Martinsen concluyó entonces que el ejercicio parecía ser un promisorio nuevo abordaje en el tratamiento de la depresión no bipolar leve y moderada. En 1994, el mismo autor revisó 12 trabajos en los que se estudió cómo una inter- R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos vención de ejercicio afectó a los pacientes depresivos. Martinsen señaló que algunos trabajos tenían fallas metodológicas, pero destacó que todos los resultados apuntaban en la misma dirección: el ejercicio aeróbico es más efectivo que la ausencia de tratamiento, pero no significativamente diferente de otras formas de terapia, incluyendo varias estrategias psicoterapéuticas. Los resultados se limitaron a pacientes con depresiones unipolares leves y moderadas; y es para estos casos que Martinsen aconseja tener en cuenta el ejercicio como alternativa o como recurso que pueda agregarse a las modalidades de tratamiento tradicionales. En 1997, Broocks, Meyer, George, Pekrun, Hillmer-Vogel, Hajak, Bandelow y Rüther, de la Clínica de Psiquiatría de la Universidad Georg-August de Göttingen, estudiaron el valor de la actividad física en el tratamiento de las enfermedades mentales. Los autores se refirieron a la existencia de numerosos trabajos en voluntarios sanos, que mostraron que el ejercicio tuvo un efecto positivo sobre la ansiedad, los síntomas depresivos, la autoestima, la concentración y la tolerancia al estrés. Por otra parte, Broocks y colaboradores señalaron que pocos estudios controlados examinaron el potencial del ejercicio en los trastornos psiquiátricos, a pesar de la buena cantidad de evidencia accesible que muestra que la actividad física es efectiva en depresiones leves y moderadas y en trastornos de ansiedad. En coincidencia con los trabajos de Martinsen y colaboradores ya mencionados, este grupo también señaló que los efectos terapéuticos no guardan una correlación con cambios en la adaptación cardiopulmonar en la mayor parte de los estudios. Por lo tanto, otros mecanismos neurobiológicos y psicológicos podrían explicar la eficacia del ejercicio regularmente realizado. Los autores ofrecieron algunas sugerencias respecto de cómo el ejercicio debería ser integrado y evaluado en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. La evaluación de 156 adultos que presentaban trastorno depresivo mayor fue el objetivo del trabajo que Babyak, Blumenthal, Herman, Khatri, Doraiswamy, Moore, Craighead, Baldewicz y Krishnan publicaron en 2000. Los investigadores, del Centro Médico de la Universidad de Duke, asignaron aleatoriamente a los voluntarios a uno de los siguientes grupos: ejercicio aeróbico, tratamiento con sertralina y una combinación de ambos recursos. El programa duró cuatro meses y los resultados fueron evaluados mediante la Entrevista diagnóstica y la Escala para depresión de Hamilton (HRSD), junto con la autoevaluación en la que se aplicó el Inventario de depresión de Beck. Las evaluaciones se realizaron en el momento del inicio, luego de cuatro meses de tratamiento y después de seis meses de concluido. Los resultados indicaron que, luego de cuatro meses de tratamiento, los tres grupos mostraron una mejoría significativa. Las tres condiciones de tratamiento exhibieron una tasa similar de remisiones, es decir, pacientes que ya no presentaban criterios diagnósticos de trastorno depresivo mayor y cuya puntuación en la Escala de Hamilton era menor a 8. Sin embargo, a seis meses de concluido el tratamiento, los sujetos del grupo que realizó ejercicio tuvieron tasas de recaída significativamente menores que los sujetos que sólo recibieron tratamiento farmacológico. Los autores del estudio destacan la reducción de las probabilidades de desarrollar depresión entre aquellos que continuaron ejercitándose durante el período de seguimiento. Concluyeron, entonces, que el EDITORIAL SCIENS 203 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas ejercicio es un tratamiento posible para el trastorno depresivo mayor y que está asociado con un efecto terapéutico benéfico, especialmente si el paciente continúa ejercitándose. En 2001, Dimeo, Bauer, Varahram, Proest y Halter, de la Universidad Freie de Berlín, realizaron un trabajo conjunto entre el Departamento de Medicina del Deporte y el Departamento de Psiquiatría de esa institución. La finalidad fue evaluar el efecto a corto plazo del ejercicio en pacientes con depresión mayor de intensidad moderada a grave. Participaron 12 pacientes con una edad promedio de 49 años, que cumplían criterios para episodio depresivo mayor de acuerdo con el DSM IV. El ejercicio consistió en una caminata de 30 minutos, siguiendo un patrón de entrenamiento por intervalos, realizada diariamente durante diez días. Al finalizar el programa de entrenamiento, hubo una reducción sintomatológica clínicamente relevante. Se hallaron también reducciones estadísticamente significativas en la puntuación de la Escala de Hamilton, con valores promedio de 19.5 (antes) y 13 (después). La escala de autoevaluación de intensidad de los síntomas también mostró una marcada reducción, pasando de valores promedio de 23.2 a 17.7. Según los investigadores, se observó una fuerte correlación entre las puntuaciones objetivas y subjetivas para depresión. Los autores concluyeron que el ejercicio aeróbico puede producir una mejoría sustancial en el ánimo de pacientes con trastorno depresivo mayor en un corto plazo. Ahmadi, Samavatt, Sayyad y Ghanizadeh, del Departamento de Psiquiatría de la Universidad Shiraz, de Irán, estudiaron en 2002 a 311 mujeres estudiantes de deportes a las que les administraron el Inventario de depresión de Beck. Dividieron la muestra total en varios subgrupos. 204 El primer subgrupo, compuesto por 60 estudiantes, mostró una disminución promedio en la puntuación de 3.5 al cabo de cuatro semanas de ejercicio, en comparación con la evaluación que se les había hecho antes de comenzar a ejercitarse. El segundo subgrupo estaba compuesto por 200 estudiantes. De ellas, 100 estaban comenzando a desarrollar un programa de actividad física, mientras que las otras 100 ya llevaban dos meses de ejercicio. La puntuación promedio para las que recién comenzaban fue 13.3, y para quienes ya habían ejercitado durante dos meses, 10.2. En el tercer subgrupo, los investigadores compararon los resultados de la evaluación de estudiantes que habían practicado natación por menos de un mes, con los valores que arrojó la misma evaluación en nadadoras profesionales. Las puntuaciones promedio fueron 10.5 y 6.5, respectivamente. En todos los casos, los autores consideraron que las diferencias resultaron significativas, por lo que concluyeron que la actividad física se asocia con menores valores promedio en el Inventario de depresión de Beck. En 2003, Goodwin, del Departamento de Epidemiología de la Universidad de Columbia en Nueva York, estudió la asociación entre actividad física y trastornos mentales en la población adulta en los Estados Unidos. Mediante un análisis de regresión múltiple, comparó la prevalencia de trastornos mentales entre aquellos que informaron realizar actividad física sistemática y aquellos que no se ejercitaron. La información fue obtenida de la Encuesta Nacional de Comorbilidad, sobre 8.098 adultos, con edades de entre 15 y 54 años, lo que se consideró una muestra representativa de la población de los Estados Unidos. El 60.3 % de los adultos informó realizar actividad física regularmente, y esto fue R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos asociado con una menor prevalencia de depresión mayor y trastornos de ansiedad (ataques de pánico, fobia social, fobias específicas y agorafobia). Esta asociación se mantuvo luego de ajustar las variables vinculadas a diferencias sociodemográficas, trastornos físicos autorreportados y comorbilidad con otros trastornos mentales. El autor señaló la necesidad de investigar, en estudios longitudinales, el mecanismo de esta asociación a lo largo de la vida. El mejoramiento de las funciones ejecutivas a través del ejercicio aeróbico en pacientes deprimidos fue el tema estudiado en 2003 por Kubesch, Bretshneider, Freudenmann, Weidenhammer, Lehmann, Spitzer y Grön, del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Ulm, en Alemania. Partiendo de la afirmación de que el ejercicio aeróbico mejora las funciones cognitivas en controles sanos, los autores se propusieron poner a prueba la hipótesis de que la actividad física también podía tener el potencial de incrementar las funciones ejecutivas en pacientes con trastorno depresivo mayor. Con este objetivo, 24 pacientes que reunían criterios del DSM IV para trastorno depresivo mayor y 10 sujetos control sanos, realizaron 30 minutos de ejercicio aeróbico. Luego fueron evaluados con cuatro tests neuropsicológicos computarizados; se tomó como variable de performance el tiempo de reacción. Los resultados mostraron que no hubo alteraciones dependientes del ejercicio significativas en el tiempo de reacción del grupo control. Entre los pacientes depresivos, se registró una disminución significativa en el promedio del tiempo de reacción en dos de los cuatro tests. Los autores concluyeron que un programa de ejercicio de 30 minutos tuvo un efecto positivo en los procesos de control ejecutivo en pacientes depresivos, lo que parecería estar específicamente asociado con el funcionamiento de la corteza cingulada anterior. Una interesante información neurobiológica aporta el estudio de Kiive, Maaroos, Shlik, Töru y Harro, de 2002, del Centro de Ciencias Conductuales y de la Salud de la Universidad Tartu, de Estonia. Los autores diseñaron un estudio para comparar las respuestas de la hormona de crecimiento, el cortisol y la prolactina al ejercicio físico, y buscaron diferencias entre pacientes depresivos y sujetos control. Los pacientes reunían criterios diagnósticos del DSM IV para trastorno depresivo mayor y los síntomas depresivos subjetivos fueron puntuados inmediatamente antes del estudio con la Escala de depresión de MontgomeryAsberg. La hormona de crecimiento, el cortisol y la prolactina fueron medidos antes e inmediatamente después de un test de ejercicio cardiopulmonar fisiológicamente estresante en bicicleta. Después del ejercicio, y con intervalos de 30 minutos, se hicieron otras tres mediciones adicionales de los niveles hormonales. No se encontraron diferencias significativas en los niveles basales de hormona de crecimiento, cortisol o prolactina entre los voluntarios sanos y los pacientes depresivos. Los niveles plasmáticos de hormona de crecimiento y cortisol aumentaron significativamente durante el ejercicio físico tanto en los pacientes como en los controles, aunque retornaron a la línea basal a los 90 minutos. No se registraron diferencias significativas entre ambos grupos en la respuesta al ejercicio de la hormona de crecimiento o el cortisol. Sin embargo, la prolactina aumentó sólo en el grupo de los pacientes depresivos durante el ejercicio. Los autores concluyeron proponiendo como hipótesis que el ejercicio agudo podría tener, sobre la liberación de serotonina, un efecto más EDITORIAL SCIENS 205 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas fuerte en los pacientes depresivos, lo que se reflejaría en el incremento de la concentración plasmática de prolactina. El estudio que Dunn, Trivedi, Kampert, Clark y Chambliss, del Centro de Investigación Conductual de Colorado, Estados Unidos, publicaron en 2005 no sólo aborda la cuestión de la eficacia del ejercicio en el tratamiento de la depresión, sino también de la dosis en que la actividad física debería ser realizada. La investigación fue realizada entre 1998 y 2001 y se analizó entre 2002 y 2003. Los 80 participantes, cuyas edades estuvieron comprendidas entre los 20 y los 45, eran pacientes con diagnóstico de trastorno depresivo mayor, de gravedad leve a moderada. Cada uno fue aleatoriamente asignado a uno de los grupos entre los que se distribuyó la población estudiada. Estos grupos se diferenciaban en el gasto energético que implicaba la actividad física. El diseño del estudio incluyó también un grupo de ejercicio placebo que funcionó como control y que realizó ejercicios de flexibilidad a lo largo de las 12 semanas de duración de la investigación. El grupo que realizó actividad física con mayor gasto energético (17.5 kcal/kg/ semana, dosis coincidente con la recomendada por salud pública), mostró una reducción del 47 % de la puntuación en la escala de Hamilton en relación con el valor al inicio del estudio. El grupo que realizó ejercicio con menor gasto energético (7.0 kcal/kg/semana, llamado “baja dosis”), mostró al cabo de las 12 semanas una reducción de sólo el 30 % en la puntuación de la escala de 17 ítems de la Escala de Hamilton, prácticamente igual al efecto del grupo de ejercicio placebo, cuyo puntaje fue un 29 % menor. Esto llevó a los investigadores a concluir que el ejercicio aeróbico a dosis equivalentes a las recomendadas por Salud Pública 206 es un tratamiento efectivo para el trastorno depresivo mayor de gravedad leve a moderada. Una dosis menor resulta comparable con el efecto del placebo. La revisión de Broocks de 2005 hace referencia a los numerosos estudios que, en voluntarios sanos, demostraron efectos psicológicos positivos del ejercicio sobre síntomas depresivos y de ansiedad, autoestima y manejo del estrés. En este sentido, reitera lo que ya había manifestado en su trabajo de 1997, inclusive en lo que hace al mejoramiento de los cuadros depresivos y otros trastornos psiquiátricos a través de la actividad física. Lo novedoso de esta revisión radica en el intento de avanzar en la comprensión de los mecanismos neurobiológicos del ejercicio, posiblemente involucrados en su eficacia terapéutica. El autor afirma que existe evidencia experimental de que la actividad física induce una regulación en baja de algunos receptores serotonérgicos centrales, que desempeñan un papel importante en la patogenia de la ansiedad y la depresión. El artículo ofrece también algunas recomendaciones prácticas acerca de cómo deberían aplicarse los programas de ejercicio en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. El siguiente estudio fue realizado en 199 pacientes internados por un equipo de la Facultad de Kinesiología y Ciencias de la Rehabilitación de la Universidad Católica de Leuven, en Bélgica. Knapen, Van de Vliet, Van Coppenolle, David, Peuskens, Knapen y Pieter. Los autores se propusieron estudiar los cambios en el concepto físico de sí mismo, la autoestima, depresión y ansiedad, luego de un programa de 16 semanas de actividad física. Separaron a los participantes –pacientes internados no psicóticos– en dos grupos, aleatoriamente. El primer grupo realizó R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos ejercicio aeróbico y entrenamiento con pesas. El segundo, un programa psicomotor general con ejercicios y relajación. La representación de sí mismo fue evaluada mediante el uso de la versión holandesa del Perfil de autopercepción física en el momento del inicio del estudio, después de ocho semanas, y después de finalizada la intervención de 16 semanas. En los mismos momentos de evaluación, se tomaron el Inventario de Rosenberg de autoestima, el Inventario de Beck de depresión y el Inventario de ansiedad Rasgo, para medir autoestima, depresión y ansiedad, respectivamente. Después de las 16 semanas, ambos grupos mostraron mejorías significativas en todas las mediciones. Los resultados sugirieron que ambos programas de terapia psicomotora fueron igualmente efectivos en el mejoramiento de la representación de sí mismo. Además, la relación entre el mejoramiento de la representación física de sí mismo y el efecto positivo sobre la autoestima, la depresión y la ansiedad, argumenta a favor del papel potencial de la representación física de sí mismo en el proceso de recuperación de los pacientes con trastornos depresivos y de ansiedad. Bartholomew, Morrison y Ciccolo, del Laboratorio de Psicología del Ejercicio de la Universidad de Austin, Texas, estudiaron en 2005 los efectos de 30 minutos de ejercicio en una población de pacientes con trastorno depresivo mayor. Los pacientes, 40 en total, fueron divididos aleatoriamente en dos grupos. Uno de los grupos realizó ejercicio en cinta durante treinta minutos a una frecuencia cardíaca del 60 al 70 % del máximo que, de acuerdo con su edad, podía predecirse. El otro grupo descansó sin moverse por el mismo lapso. Todos los participantes completaron tanto el Perfil de estados de ánimo (POMS) como la Escala subjetiva de experiencias de ejercicio (SEES) 5 minutos antes del estudio y 5, 30 y 60 minutos después de finalizada la experiencia. Ambos grupos reportaron similares reducciones en las mediciones de distrés psicológico, depresión, confusión, cansancio, tensión y enojo. Sin embargo, sólo el grupo que realizó actividad física evidenció un significativo incremento en la puntuación de la sensación de bienestar y el vigor. Los autores arribaron a la conclusión de que el ejercicio de moderada intensidad tiene un mayor efecto sobre los estados de valencia positiva que el descanso pasivo. Los efectos antidepresivos del ejercicio y su relación con la neurogénesis en el adulto es el tema del estudio que en 2006 publicaron Ernst, Olson, Pinel, Lam y Christie, del Programa de Neurociencia de la Universidad de Columbia Británica en Vancouver. Los autores se refirieren a la hipótesis que relaciona la disminución de la neurogénesis con la depresión, que apareció luego de que se descubriera el aumento de la neurogénesis inducida por los antidepresivos. En efecto, los efectos terapéuticos de estos fármacos aparecen luego de un tiempo que se aproxima al tiempo que demoran las nuevas neuronas en transformarse en funcionales. Al igual que los antidepresivos, el ejercicio también incrementa la neurogénesis hipocampal, tal como se observó en ratas que tienen acceso a una running wheel, cuando son comparadas con animales control. La hipótesis de los autores es que el ejercicio también debería aliviar los síntomas del trastorno depresivo mayor, a través de un mecanismo que involucraría un aumento de la neurogénesis. Según los investigadores, existe evidencia que sostiene la hipótesis de que el ejercicio alivia el trastorno depresivo mayor a través de varios mecanismos que median este efec- EDITORIAL SCIENS 207 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas to, incluyendo la neurogénesis del adulto. El estudio TREAD (Treatment with Exercise Augmentation for Depression), publicado en 2006, fue llevado a cabo por un equipo multidisciplinario de investigación del Departamento de Psiquiatría de la Universidad de Dallas, Texas. Participaron en él tanto especialistas en el tratamiento de la depresión, como en fisiología del ejercicio y otros campos relacionados. Trivedi, Greer, Grannemann, Church, Galper, Sunderajan, Wisniewski, Chambliss, Jordan, Finley y Carmody afirman que, a pesar de los recientes avances en el tratamiento farmacológico del trastorno depresivo mayor, aproximadamente la mitad de los pacientes que recibe tratamiento con medicación antidepresiva no alcanza la remisión sintomática completa. Por otro lado, los autores señalan que existe evidencia de que el ejercicio puede reducir la sintomatología depresiva cuando se aplica en el tratamiento del trastorno depresivo mayor. El propósito de esta investigación, que se desarrolló con fondos del Instituto Nacional de Salud Mental de Estados Unidos (NIMH), fue evaluar la eficacia relativa de dos dosis diferentes de actividad física como estrategias de potenciación del tratamiento farmacológico de un trastorno depresivo mayor llevado a cabo con un inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina (ISRS). El estudio incluyó 12 semanas de tratamiento de la fase aguda, más otras 12 semanas de seguimiento posteriores al tratamiento. Además de la atención prestada a los cambios en los síntomas depresivos como resultado central, la investigación evaluó, de una manera abarcativa, la función psicosocial y la adhesión al tratamiento. En este trabajo los investigadores explican las bases racionales y el diseño del TREAD, enunciando algunos temas que consideran centrales en la investigación 208 actual del tratamiento del trastorno depresivo mayor. Dentro de estos temas se destacan: 1) el uso de estrategias de potenciación en el tratamiento de trastornos depresivos en general; 2) el uso de estrategias no farmacológicas en el tratamiento de trastornos depresivos; 3) las consideraciones respecto del diseño de un ensayo clínico bien controlado, usando dos grupos con tratamiento activo; 4) la implementación de un programa de adhesión para el uso del ejercicio como estrategia de tratamiento. Los autores consideran que el estudio TREADS constituye, por su diseño, una herramienta útil para evitar las fuentes de posibles sesgos que cuestionen su validación externa e interna, factores que han limitado las investigaciones anteriores respecto de los efectos del ejercicio en el campo de la salud mental. La posibilidad de evaluar la evolución a largo plazo de un grupo de pacientes, sugerida en el trabajo ya citado de Goodwin, es uno de los elementos de peso del trabajo de Harris, Cronkite y Moos. En esta investigación, publicada en 2006, se estudió una cohorte de 424 pacientes depresivos adultos durante 10 años. Los autores señalaron que las investigaciones epidemiológicas que habían examinado la relación entre la actividad física y la depresión hasta ese momento habían sido realizadas, casi exclusivamente, con muestras tomadas de la comunidad. Con la intención de evaluar las asociaciones entre la actividad física, el ejercicio y la depresión en una muestra de pacientes inicialmente deprimidos, Harris y colaboradores tomaron información en 4 oportunidades a lo largo de 10 años de seguimiento. Las variables observadas estuvieron relacionadas con la actividad física, con cómo los pacientes enfrentaron el ejercicio, la depresión y otros constructos demográfi- R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos cos y psicosociales. Las mediciones fueron hechas al inicio del estudio, al año, a los 4 años y a los 10 años. Se realizaron correcciones para analizar la evolución individual de las depresiones y los investigadores refirieron una tasa de retención del 90 %. Los resultados mostraron una asociación entre mayor grado de actividad física y menor presencia de depresión, inclusive luego de corregir factores como género, edad, problemas médicos y eventos vitales negativos. La actividad física contrarrestó los efectos que las condiciones médicas y los eventos vitales negativos ejercen sobre la depresión. Por otra parte, la actividad física no se asoció con depresiones subsiguientes. La actividad física contrarrestó los efectos que las condiciones médicas y los eventos vitales negativos ejercen sobre la depresión. El ejercicio, que eventualmente podría ser experimentado como un estímulo estresor, fué afrontado (coping) por los pacientes sin que estos desarrollaran depresiones subsiguientes. Sin embargo los investigadores señalan, como una limitación, que las mediciones de ejercicio y la actitud frente a él incluyen sólo algunas actividades físicas y que no se tomaron en cuenta la duración y la intensidad del ejercicio. De todas maneras, los autores afirman que sus resultados sugieren que más actividad física está asociada con una reducción en la aparición de depresión. Además, la actividad física parece ser especialmente útil en el contexto de problemas médicos y estresores vitales mayores. De lo anterior –señalan los investigadores– se desprende la importancia clínica de estimular a los pacientes deprimidos a realizar actividad física, por sus beneficios potenciales y sus pocos riesgos. Con una muestra mucho menor que la anterior y focalizando en los beneficios de la actividad física a corto plazo, el estudio de Knubben, Reischies, Adli, Schlattmann, Bauer y Dimeo, publicado en 2007, se llevó a cabo con pacientes depresivos internados. La intervención realizada por los investigadores de la Universidad Charité de Berlín, consistió en asignar aleatoriamente a cada uno de los 38 pacientes que intervinieron, a un grupo de caminata o de ejercicio placebo (elongación y relajación). Todos los pacientes se encontraban ya bajo tratamiento farmacológico antidepresivo. El entrenamiento físico se realizó durante 10 días, y las herramientas utilizadas en la evaluación de la depresión fueron la Escala Bech-Rafaelsen de melancolía (BRMS) y la escala del Centro para Estudios Epidemiológicos de Depresión (CES-D). Después de 10 días de actividad física, la reducción de la puntuación de depresión en el grupo que se ejercitó fue mucho mayor que en el grupo placebo. Las puntuaciones promedio fueron: BRMS 36 % contra 18 %, respectivamente, y 41 % contra 21 % en la CES-D, también respectivamente. La proporción de pacientes con una respuesta clínica (reducción del BRMS de más de 6 puntos) fue también mayor para el grupo que ejercitó (65 % contra 22 %). Los investigadores refieren en sus conclusiones que el ejercicio de resistencia puede ayudar a mejorar el ánimo de algunos pacientes con depresión mayor en un corto plazo. Diez años después de su primer trabajo en relación con este tema, Broocks, junto a Ahrendt y Sommer, volvió a ocuparse del entrenamiento físico en el tratamiento de los trastornos depresivos. Este autor, luego de puntualizar que la actividad física es actualmente un componente obligatorio en los tratamientos de muchas condiciones clínicas y ortopédicas, señala que en el campo de la Psiquiatría la interacción entre el acondicionamiento físico y el bienestar EDITORIAL SCIENS 209 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas TABLA 1 Ejercicio y depresión. Trabajos con pacientes depresivos y/o sujetos control Autor / año Objeto Martinsen, Hoffart, Solberg, Compara efectos antidepresivos del ejercicio aeróbico y anaeróbico. 1989. Beneficios del ejercicio en el trataMartinsen, 1990/94. miento de la depresión. Broocks y col., 1997 /2005. Babyak y col., 2000. Dimeo y col., 2001. Ahmadi y col., 2002. Ejercicio, depresión y trastornos de ansiedad. Tratamiento de ejercicio en la depresión mayor. Evaluar efectos a corto plazo del ejercicio en pacientes con depresión mayor. Varios tipos de ejercicio y puntuación en Inventario de depresión de Beck. Goodwin, 2003. Asociación entre actividad física y trastornos mentales. Kubesch, 2003. Ejercicio y funciones ejecutivas en pacientes c/ DM. Dunn y col., 2005. Ejercicio en el tratamiento de DM. Knapen y col., 2005. Compara cambios en autoestima y depresión en dos actividades físicas. Bartholomew y col., 2005. Efectos del ejercicio en DM. Ernst y col., 2006. Efecto antidepresivo del ejercicio y neurogénesis. Trivedi y col., 2006. Ejercicio como estrategia de potenciación en DM. Actividad física y DM en una cohorte de 10 años. Ejercicio a corto plazo en DM. Harris y col., 2006. Knubben y col., 2007. Broocks y col., 2007. Entrenamiento físico en el tratamiento de la DM. DM: depresión mayor // T. ans: trastornos de ansiedad 210 Número de pacientes Resultado 99 / los efectos AD del ejercicio no se limitan al ejercicio aeróbico. / el ejercicio parece promisorio en el tratamiento de pacientes depresivos. No bipolares leves y moderados. Los efectos terapéuticos no guardan correlación con el fitness cardiovascular. 156 / el tratamiento con ejercicio es factible y benéfico, sobre todo si se continúa en el tiempo. 12 / el ejercicio aeróbico puede producir un mejoramiento en pacientes con DM. 311 / el ejercicio está asociado con un promedio más bajo del Inventario de depresión de Beck. 8098 / La actividad física sistemática está asociada con una disminución de la prevalencia de DM y TAns. 24 DM /10 Sujetos control 30’ de ejercicio aeróbico en pacientes DM tiene efectos positivos en procesos ejecutivos. 80 / el ejercicio a las dosis recomendadas en salud pública es un tratamiento útil en DM leve a moderada. 199 / las dos modalidades de actividad física fueron igualmente efectivas en el mejoramiento de la autoestima. 40/ 30’ de ejercicio fueron suficientes para mejorar el ánimo y bienestar de los pacientes. / el ejercicio alivia la DM posiblemente a través de mecanismos que involucran la neurogénesis. TREAD tiene validez interna y externa. 424 / mayor cantidad de actividad física está asociada con menor incidencia de DM. 38 / el ejercicio de resistencia puede mejorar el ánimo de pacientes con DM. / Existe mayor reconocimiento del lugar de la actividad física en el tratamiento de los trastornos psiquiátricos. Se requieren más estudios. R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos mental ha sido cada vez más reconocido. Mientras tanto, ha surgido sólida evidencia para postular que el ejercicio llevado a cabo regularmente se asocia con efectos terapéuticos en pacientes depresivos y, posiblemente, también en otras condiciones psiquiátricas. Este trabajo de revisión de la literatura relevante en este tema, ofrece también una síntesis de los efectos neurobiológicos del ejercicio. En el trabajo ya citado que este autor publicó en 2005 (91), Broocks se había referido a la regulación a la baja, propiciada por el ejercicio, de algunos receptores serotonérgicos involucrados en la ansiedad. En el artículo de 2007, el autor explicita que se trata del receptor 5-HT2C central, que desempeña un papel importante en la patogenia de la ansiedad y la depresión. Además, agrega el investigador, el ejercicio estimula la producción de BDNF en varias regiones cerebrales. Finalmente, Broocks pone el acento en los aspectos prácticos y motivacionales que deben tenerse en cuenta para que resulte exitoso el establecimiento de un programa de ejercicio en el tratamiento de trastornos psiquiátricos. La tabla 1, sintetiza lo expuesto hasta aquí. Conclusiones Evidencia del efecto benéfico del ejercicio sobre los estados depresivos y de ansiedad Retomando nuevamente los interrogantes ya planteados en la Introducción, y luego de pasar revista a los trabajos citados, podemos concluir que el ejercicio constituye un recurso complementario válido en el tratamiento de los trastornos depresivos. Los mecanismos a través de los cuales ejerce su acción benéfica coinciden, por lo menos parcialmente, con los de los antidepresivos. En efecto, en el trabajo Duman, Schlesinger, Russell y Duman, de marzo de 2008, los autores vuelven sobre el tema y sostienen que el ejercicio crónico en las ratas induce cambios conductuales similares a los producidos por los antidepresivos. El mecanismo subyacente –continúan los investigadores– podría involucrar al BDNF de una manera semejante a la que se propone para los fármacos antidepresivos. Por otra parte, podemos pensar que los efectos benéficos del ejercicio sobre los trastornos depresivos podrían explicarse, además, por algunos otros mecanismos, como los vinculados a sus efectos benéficos sobre enfermedades no psiquiátricas (cardiovasculares, cáncer, diabetes tipo II, osteoporosis, etcétera). El progreso en la comprensión de los mecanismos involucrados en los efectos benéficos del ejercicio podría llevar a una eventual aplicación “racional” de la actividad física. Las guías de tratamiento de la American Psychiatric Association, en su edición de abril de 2000, no mencionan el ejercicio como posibilidad de recurso complementario en el tratamiento de los trastornos depresivos. En el agregado de 2005 (Guideline Watch), señalan que “dada la evidencia de los beneficios del ejercicio en pacientes depresivos adultos mayores, el ejercicio podría ser de valor en otros subgrupos de pacientes con depresión mayor”. Los autores de la guía toman la información de dos artículos. La primera referencia corresponde al trabajo de Mather y colaboradores, de 2002. La otra cita incluida en la Guideline Watch hace mención del trabajo de Babyak y colaboradores. Sin embargo, deben tenerse en cuenta las características de esta población de pacientes a la hora de pensar en aplicar el ejercicio. En efecto, el editorial de Stein, en el que comentó el ya citado trabajo de Dunn y colaboradores, señala como uno de los puntos para evaluar, la dificultad que supo- EDITORIAL SCIENS 211 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas ne comprometer a pacientes desanimados y sin energía en la tarea de realizar actividad física enérgica durante 30 minutos todos los días. Sin embargo, y a pesar de que Stein piensa que el trabajo de Dunn deja muchas preguntas sin contestar, su opinión es favorable hacia la aplicación del ejercicio, dada la asociación entre depresión e inactividad física u obesidad. Concluye señalando que, si el ejercicio tiene la capacidad potencial de atacar dos de los mayores motivos de preocupación en salud pública, como la depresión y la obesidad, deberían realizarse otras investigaciones para avanzar en la comprensión de sus efectos. El ejercicio como recurso valioso en la promoción de la salud, es uno de los temas tratados por Ken Fox, titular del Departamento de Ejercicio y Salud de la Universidad de Bristol y consejero del gobierno de Gran Bretaña en relación a actividad física y salud pública. Son numerosos los estudios de este investigador que avalan la eficacia de la actividad física en diferentes condiciones patológicas, tanto del campo de la clínica médica como de la salud mental. Dentro de esta última, en especial los trastornos depresivos y de ansiedad, puede destacarse el trabajo que publicó junto a Biddle y Boucher en el 2000, que se centra en la relación entre la actividad física y el bienestar psicológico. También la Organización Mundial de la Salud destacó la importancia de incluír la actividad física en la promoción de la salud, al designar al Día Mundial de la Salud de 2002: “Move for health”. La literatura citada parece mostrar, entonces, una asociación entre horas de actividad física y mejores indicadores de salud mental. Sin embargo, parece cuestionable afirmar que la actividad física por sí sola, e independientemente de otros factores, pueda resultar una variable determinante a la hora de evaluar la salud mental de un individuo. El estudio de Sagatun y colaboradores, del Centro de Salud Mental de Niños y Adolescentes de Oslo, Noruega, realizado en 2.489 estudiantes y publicado en 2007, señala que si bien hubo una fuerte correlación entre la cantidad de horas de actividad física a la edad de 15 años y el FIGURA 6 Tratamiento de los trastornos depresivos y remodelación de las redes neuronales Modificado de Zieher, 2005. 212 R Groisman // La actividad física como complemento de los fármacos antidepresivos en el tratamiento de los trastornos depresivos nivel de salud mental en el seguimiento realizado tres años después, esta asociación disminuyó al ajustarse otras variables. Esto subraya la importancia de tomar cada variable dentro del entorno, contexto más abarcativo, que incluye lo vincular y social. El presente capítulo no constituye un metaanálisis de esta temática, debido a que el número de artículos consultados es menor al requerido para un trabajo de esa naturaleza, y además, los trabajos consultados no presentan homogeneidad respecto de las muestras y las metodologías. Sin embargo, los 18 trabajos citados en relación con los trastornos depresivos y el ejercicio pueden considerarse una base adecuada que permite sostener las conclusiones aquí expresadas. A pesar de esto, y observando la práctica clínica cotidiana, parece existir una subprescripción de la actividad física. Callaghan afirma que, a pesar de los antecedentes en varias culturas de la apli- cación benéfica del ejercicio, y de los trabajos actuales que desde el campo de la salud mental promueven la actividad física, ésta es poco indicada y reconocida como una intervención válida. Esto lleva al autor a preguntarse si se trata de una indicación menospreciada. Ya en 1993, Sherman y Hershman se preguntaban con cuánta frecuencia los médicos clínicos indicaban actividad física y por qué los médicos de atención primaria la aconsejaban tan poco. En su investigación, sobre una población de 1.000 médicos, consideraron cómo los profesionales percibían el posible éxito de su consejo, la creencia del propio médico respecto de la eficacia de la actividad física y su edad. Si, a partir de lo expuesto hasta aquí, incluyéramos al ejercicio como recurso complementario en el tratamiento de los trastornos depresivos, junto a los psicofármacos, la terapia electroconvulsivante y la psicoterapia, ésto podría permitirnos modificar el esquema de Castrén. Referencias bibliográficas 1. Ahmadi J, Samavatt F, Sayyad M, Ghanizadeh A. Various types of exercise and scores on the Beck Depression Inventory. Psychol Rep. 2002; 90(3 Pt 1):821-2. 2. Akhavan MM, Emami-Abarghoie M, Safari M, Sadighi-Moghaddam B, Vafaei AA, Bandegi AR, Rashidy-Pour A. 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Estos llevan a una activación sostenida de los receptores postsinápticos, que desencadenarán acciones neuroplásticas a mediano y a largo plazo. Estas, a diferencia de las primeras, son menos específicas ya que generalmente son comunes a todas las terapias antidepresivas, farmacológicas y no farmacológicas, que exhiben una eficacia terapéutica constatada. A su vez, estas acciones irán revirtiendo, en distintos niveles de acción, aquellas alteraciones originadas por un entorno estresante sobre un organismo predispuesto, hasta llegar a remitir la signosintomatología resultante, y obtener el efecto antidepresivo (nivel de observación). Debemos recordar que las monoaminas, una vez que interactúan con los receptores postsinápticos, el principal mecanismo por el cual finalizan su acción es la recaptación por las mismas terminaciones presinápticas que las liberó, mecanismo denominado recaptación neuronal o tipo I. Este mecanismo es seguido, en gran medida, por su catabolismo intracelular, donde intervienen enzimas tales como la monoaminooxidasa -MAO- (principal enzima vinculada con este proceso) y la cateco-o-metil transferasa (COMT). Las acciones presinápticas de los antidepresivos, en grandes rasgos, serán principalmente la inhibición de la recaptación neuronal tipo I, o la inhibición de la MAO. Otro grupo de drogas actuará bloqueando autorreceptores, ubicados en la presinapsis, que inhiben la liberación del neurotransmisor. En 1996, bajo la tutoría del Prof. Luis M. Zieher, se publicó una clasificación de los antidepresivos, según sus mecanismos de acción tempranos y la incidencia de efectos adversos que estos provocan (lo cual no indica su gravedad) para, de esta forma, evitar las denominaciones utilizadas en la EDITORIAL SCIENS 221 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas clasificación tradicional de estos fármacos, las cuales prestan a confusión: “IMAO” (denominación establecida por el mecanismo de acción), “tricíclicos” (denominados así por su estructura química), “de segunda generación” (dentro de estos se incluyeron fármacos con diferentes estructuras y mecanismos de acción, pero que a diferencia de los IMAO y los tricíclicos presentaban menos efectos adversos), “atípicos” (denominación utilizada tanto para hacer alusión a la estructura química, como al mecanismo de acción, o bien como sinónimo de segunda generación), y finalmente la denominación de “nuevos antidepresivos” (donde se incluyeron los últimos fármacos desarrollados que, por no podérselos incluir en las denominaciones anteriores, dados sus diferentes perfiles farmacológicos, se agruparon bajo este nombre). En la actualidad existen una gran cantidad de compuestos no monoaminérgicos para ser aprobados por la FDA como antidepresivos. Debido a esto en esta clasificación creé la “Clase B”, que incluye los “fármacos no monoaminérgicos”, que se encuentran en investigación y desarrollo. Muchos de ellos actúan sobre alguno de los blancos que los antidepresivos monoaminérgicos modulan a través de sus acciones neuroplásticas a mediano y largo plazo. Clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos Se debe tener en cuenta que los fármacos son agrupados según las acciones tem- FIGURA 1 Clase A: fármacos monoaminérgicos Clase A I: inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO) (1) Clase A II: bloqueantes puros de la recaptación neuronal tipo I (2) AIIa: noradrenérgicos y serotonérgicos con alta incidencia de efectos adversos (antidepresivos tricíclicos, tipo clomipramina) AIIb: relativamente selectivos con baja incidencia de efectos adversos (antidepresivos de segunda generación o atípicos): (3) ISRSs, inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, tipo escitalopram AIIc: noradrenérgico y serotonérgico con baja incidencia de efectos adversos (nuevos antidepresivos): IRNSs, inhibidores de la recaptación noradrenérgica y serotonérgica, tipo venlafaxina AIId: noradrenérgico y dopaminérgico con baja incidencia de efectos adversos (antidepresivos atípicos): bupropión Clase A III: fármacos con un mecanismo de acción diferente a los de la clase I y II (4) Distintas denominaciones clásicas según el fármaco: Antidepresivos de segunda generación o atípicos, tipo mianserina, trazodona Nuevos antidepresivos, tipo mirtazapina, tianeptina Clase B: fármacos no monoaminérnicos: en investigación y desarrollo Referencias de la clasificación resumida (1) La incidencia y tipo de efectos adversos varían según el subgrupo (los inhibidores no selectivos, tipo tranilcipromina, producen los de mayor frecuencia y gravedad). (2) La denominación “puros” hace referencia a que los fármacos de esta clase no utilizan ningún otro mecanismo de acción relevante, relacionado con su efecto antidepresivo. De esta forma se diferencian de fármacos como la trazodona que es un SARIs, inhibidor de la recaptacion y antagonista del receptor 5-HT2A (ver clase III). (3) Originariamente esta clase incluía al amineptino, un inhibidor selectivo de la recaptación de dopamina y a la reboxetina un inhibidor selectivo de la recaptación de noradrenalina. Ambos retirados del mercado. (4) Incluye fármacos con diferentes mecanismos de acción entre sí. En la clasificación desarrollada (que no se muestra) estos se dividen según el sistema monoaminérgico que modulan y la incidencia de efectos adversos, siendo esta última baja para la mayoría de ellos. Entre paréntesis figuran las denominaciones clásicas y los principales ejemplos. Alvano, 2009; modificado de Alvano y Zieher, 1996; Avatares de la clínica. 222 SA Alvano // Clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos pranas más relevantes, aunque muchos de ellos poseen otros mecanismos de menor importancia. Si bien la mayor parte de las acciones tempranas son presinápticas, algunas de ellas, sobre todo en fármacos de la clase A III, se desarrollan a nivel postsináptico. Además de permitir una denominación lógica, según hemos mencionado más arriba, esta clasificación permite sacar algunas conclusiones someras acerca de la eficacia, los efectos adversos y ciertas interacciones farmacodinámicas de estos fármacos. Si bien son variables fundamentales para considerar en la elección de un antidepresivo, esta información no debe sustituir el profundo conocimiento que se requiere tener de cada uno de los medicamentos que se utilizarán. Así, esta clasificación permite recordar algunos datos, como el tipo y la cantidad de sistemas de neurotransmisión que son modulados, al menos en forma temprana, por el fármaco; la incidencia de reacciones adversas a medicamentos (RAM) y ciertas interacciones farmacodinámicas, como el síndrome serotonérgico. Sin embargo, se debe tener presente que si bien los fármacos agrupados en una misma clase, pueden exhibir características comunes, estos generalmente presentan diferencias importantes entre sí. El hecho de saber el tipo y la cantidad de sistemas monoaminérgicos que son modulados en forma temprana por el antidepresivo se relaciona con la hipótesis que avala la mayor eficacia de los antidepresivos duales en la depresión grave y/o con patrón melancólico. La denominación duales fue tomada originariamente para los moduladores serotonérgicos y noradrenérgicos, como los antidepresivos tricíclicos (tipo clomipramina), los inhibidores de la monoaminooxida- sa (IMAO), los inhibidores de la recaptación noradrenérgica y serotonérgica (IRNS’s, tipo venlafaxina), y para la mirtazapina, aunque algunos autores también han incluido dentro de esta clase al bupropión, que es un modulador noradrenérgico y dopaminérgico, sin embargo, se han realizado la misma cantidad de trabajos que demuestran su alto índice de respuesta en la depresión grave o con patrón melancólico. La excelente respuesta obtenida a través del tiempo por los IMAO no selectivos, y por los denominados antidepresivos tricíclicos (clase AIIa de esta clasificación) fue, y sigue siendo en la actualidad indiscutida, aunque estos están limitados por la alta incidencia de efectos adversos. En tal sentido, según las indicaciones de la American Psychiatric Association (APA), los IMAO no selectivos debido a las interacciones alimentarias y medicamentosas que presentan, y a la incidencia y gravedad de sus efectos adversos, nunca deben ser considerados fármacos de primera elección. Ante el surgimiento de los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS), se han desarrollado numerosos estudios clínicos que demostraron para los IRSS una excelente eficacia (en la mayor parte de los pacientes) y una menor incidencia de efectos adversos con relación a los antidepresivos anteriormente mencionados (IMAO y antidepresivos tricíclicos). En la actualidad, si bien las opiniones en cuanto a la eficacia de los antidepresivos están divididas, los estudios clínicos revelan distintas conclusiones como se verá a continuación. La noción de que todos los antidepresivos tienen la misma eficacia se debe a que no se pudo comprobar que ningún antidepresivo aprobado por la FDA tenga un rango de respuesta, en los trabajos clínicos, superior al 50-75 % de la población en estudio. EDITORIAL SCIENS 223 LM Zieher - MC Brió // Tratado de Psicofarmacología y Neurociencia, Volumen II, Trastornos depresivos. Parte II: Farmacología y estrategias terapéuticas En humanos se denomina respuesta terapéutica a una disminución de la gravedad del síndrome mayor o igual a un 50 %, esperable en un lapso de 4 a 8 semanas. Esta noción varía cuando, en vez de la respuesta, se toma la remisión como criterio de eficacia, ya que en estos casos pueden aparecer diferencias entre los antidepresivos. La remisión es un grado de mejoría mayor que la respuesta, que se define como cercano al estado premórbido. La remisión es más difícil de alcanzar que la respuesta, solo un pequeño porcentaje de los pacientes logra una remisión del cuadro, y puede volver a su funcionamiento normal. La especulación sobre la mayor eficacia que podían alcanzar los antidepresivos duales, por modular una mayor cantidad de sistemas monoaminérgicos, ha sido investigada, y se demostró esta hipótesis en distintos estudios diseñados y/o metaanálisis en depresión severa o con patrón melancólico. Esta eficacia ha sido comprobada principalmente para los tricíclicos y la venlafaxina comparados son los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (IRSS), aunque también existen algunos trabajos que constataron una mayor eficacia para la duloxetina y la mirtazapina. Los IMAO, por su parte, demostraron una eficacia similar a los tricíclicos, e incluso algunos estudios han puesto en evidencia que podrían ser una opción útil ante la falla de respuesta de los tricíclicos. De esta manera, los trabajos mencionados señalarían que, por lo menos algunos de los antidepresivos denominados duales, pueden lograr una remisión más completa que los IRSS en la depresión grave y/o con patrón melancólico. La excepción sería el escitalopram, que en diferentes estudios presentó una eficacia comparable con los duales en este tipo de depresión. 224 En la clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción y la incidencia de efectos adversos se puede observar diferencias en la incidencia en este último. Así, se puede apreciar que algunos fármacos y/o grupos presentan una baja incidencia de RAM, principalmente por no producir bloqueo muscarínico. Si bien, en forma general, este tipo de medicación sería la más adecuada para los pacientes clínicamente complicados o de la tercera edad, esto no significa que los efectos adversos que produce el fármaco y/o el grupo no puedan ser graves para un paciente en particular, de lo que se deduce que antes de medicar es necesario conocer en profundidad, entre otras cosas, la farmacología de la medicación que se utilizará, así como el cuadro completo del paciente, a través de la historia clínica. Resulta necesario, entonces, solicitar interconsultas y los estudios complementarios correspondientes, e informar al paciente sobre los principales efectos adversos, los cuales deben ser exhaustivamente monitoreados durante todo el tratamiento, pero sobre todo en la etapa inicial. A través de la clasificación de los antidepresivos mencionada, se puede observar que los tricíclicos y los IMAO provocan la mayor incidencia de efectos adversos. Por su parte, los IRSS, la venlafaxina, la mirtazapina y el bupropión, sobre todo cuando presentan algún tipo de formulación de liberación controlada o extendida, son los medicamentos con menor incidencia de RAM. Dentro de estos, según diferentes trabajos, los IRSS, y especialmente el escitalopram, estarían entre los fármacos de primera elección para ser utilizados en los pacientes con mayor riesgo clínico, como los de tercera edad. El último dato clínico que brinda la clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción y la incidencia de SA Alvano // Clasificación de los antidepresivos según el mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos efectos adversos se refiere a algunas interacciones farmacodinámicas. Las interacciones medicamentosas pueden ser farmacocinéticas o farmacodinámicas. Dentro de estas últimas, una de las más importantes para considerar es el síndrome serotonérgico. Se trata de una complicación potencialmente fatal, provocada por el uso de una polifarmacia con fármacos serotonérgicos. Si bien, al igual que lo que sucede con lo expuesto sobre efectos adversos, en cuanto a que no se puede extraer importantes conclusiones a través de una clasificación, ésta también debería servir para evitar las interacciones que pueden dañar gravemente al paciente. El desarrollo de nuevos antidepresivos, junto con los estudios clínicos de ellos, permitirá seguir ampliando y perfeccionando esta clasificación. Referencias bibliográficas 1. Alvano SA y cols. Antidepressant drug: a current classification. En: Abstract Book of the X World Congress of Psychiatry, Vol 2. Ed: Vistosky H, Lieh Mak F, López-Ibor JJ. Madrid, Conifer 1996; 286-287. 2. Alvano SA. Antidepresivos. Clasificación. Revista Argentina de Farmacología Clínica 1996; 3(1):26-34. 3. Alvano SA, Zieher LM. Clasificación de antidepresivos según el mecanismo de acción e incidencia de efectos adversos. 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