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A CTUALIZACIÓN
DE FARMACOLOGÍA
PARA ENFERMERAS
(2ª PARTE )
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© Difusión Avances de Enfermería (DAE)
Actualización de farmacología para enfermeras (2ª parte)
Autores: Alfredo Serrano Ruiz, Cristina González Sanguino,
Arantxa Sancho López
Primera edición: año 2006.
Editor: DAE. C/ Apolonio Morales 13- local F.
28036 Madrid-España © de la presente edición.
Diseño de portada: PAUTA
Diseño y maquetación: DAE, S.L.
ISBN: 84-95626-47-0
Depósito legal: M-23586-2006
Prohibida la reproducción total o parcial de la obra. Ninguna parte o elemento del
presente CD puede ser reproducida, transmitida en ninguna forma o medio alguno,
incluyendo las fotocopias, grabaciones o cualquier sistema de recuperación de
almacenaje de información, sin el permiso explícito de los titulares del Copyright.
EDICIONES DAE (Grupo Paradigma)
www.enfermeria21.com
E-mail: [email protected]
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ACTUALIZACIÓN ENFERMERA
EN FÁRMACOS DE USO FRECUENTE (II)
AUTORES
Alfredo Serrano Ruiz
Diplomado Universitario en Enfermería por la Universidad Autónoma de Madrid.
Responsable de Enfermería de la Unidad de Ensayos Clínicos.
Servicio de Farmacología Clínica del Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid).
Data Manager del Servicio de Oncología Radioterápica.
Hospital Universitario Puerta de Hierro.
Colaborador de la revista Metas de Enfermería
Cristina González Sanguino
Diplomada Universitaria en Enfermería por la Universidad Autónoma de Madrid.
Servicio de Hematología. Hospital Severo Ochoa (Madrid).
Experiencia en Servicio de Farmacia y Servicio de Medicina Interna. Hospital Severo Ochoa.
Colaboradora de la Unidad de Ensayos Clínicos.
Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid)
Arantxa Sancho López
Licenciada en Medicina y Cirugía General por la Universidad Autónoma de Madrid.
Especialista en Farmacología Clínica vía MIR. Hospital Universitario La Paz.
Servicio de Farmacología Clínica. Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid).
Experta de la Agencia Europea del Medicamento.
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U NIDAD I
U NIDAD II
U NIDAD III
U NIDAD IV
G LOSARIO
U NIDAD I
1. Antiarrítmicos
Potencial de acción cardiaco
Mecanismos de la arritmogénesis
Clasificación de los fármacos antiarrítmicos
Efectos adversos potenciales de los antiarrítmicos
Descripción de los fármacos antiarrítmicos
Otros fármacos antiarrítmicos
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11
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13
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2. Antianginosos
Tratamiento farmacológico
Educación sanitaria
Bibliografía
32
41
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U NIDAD II
3. Inotrópicos
Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca
Inotrópicos
44
46
4. Vasodilatadores periféricos
Introducción
Fármacos
Bibliografía
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58
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U NIDAD III
5. Antihipertensivos
Fármacos antihipertensivos
Clasificación de los fármacos antihipertensivos
Ritmos circadianos e hipertensión
62
66
76
6. Hipolipemiantes
Definición, epidemiología y manejo de la dislipidemia
Principales fármacos hipolipemiantes
Bibliografía
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U NIDAD I
U NIDAD II
U NIDAD III
U NIDAD IV
G LOSARIO
U NIDAD IV
7. Terapéutica antitrombótica
Introducción
Medicación antiplaquetaria o antiagregante
Medicación para la inhibición del proceso
de la coagulación plasmática
Trombolíticos
Fármacos fibrinolíticos
Terapéutica trombolítica. Aplicaciones
87
87
95
107
111
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8. Hemostásicos
Introducción
Fármacos
Bibliografía
G LOSARIO
122
122
126
127
5
PERIFÉRICOS
8. H EMOSTÁSICOS
U NIDAD III
7. T ERAPÉUTICA A NTITROMBÓTICA
UNIDAD IV
6. H IPOLIPEMIANTES
U NIDAD II
5. A NTIHIPERTENSIVOS
UNIDAD III
4. VASODILATADORES
U NIDAD I
3. I NOTRÓPICOS
UNIDAD II
2. A NTIANGINOSOS
Í NDICE
1. A NTIARRÍTMICOS
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UNIDAD I
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U NIDAD IV
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UNIDAD I
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G LOSARIO
1. ANTIARRÍTMICOS
El sarcolema, la membrana celular de la célula cardiaca, es una bicapa de fosfolípidos con
una inmensa capacidad de almacenar carga o corriente, fenómeno definido como capacitancia. Las proteínas de membrana pueden ser extrínsecas, es decir, adosadas a la superficie de la membrana, o intrínsecas, cuando están inmersas dentro del componente lípídico
de la misma, sirviendo como puentes entre el espacio intra y extracelular. Los receptores de
membrana, los canales iónicos y las bombas pertenecen a este último grupo de proteínas
de membrana. Los canales iónicos juegan un papel de singular importancia dentro del comportamiento eléctrico del corazón, al permitir el paso de iones a través de la membrana. Estos
canales tienen un mecanismo que les permite estar abiertos o cerrados, según las condiciones de la célula, la acción de determinadas sustancias y el voltaje transmembrana.
La diferencia de carga eléctrica que posee
la membrana de la célula cardiaca en reposo con el medio extracelular, en ausencia
de estimulación, es de -60 mV a -90mV y
es conocido como el potencial de reposo.
En el tejido cardiaco normal, los gradientes de concentración iónicos para sodio y
potasio se mantienen gracias a la acción de
bombas específicas diseñadas para tal fin.
De tal manera, durante el reposo la concentración intracelular de sodio se mantiene en 25mEq/l y la de potasio en
150mEq/l, muy diferentes a sus equivalentes extracelulares, 140mEq/l para el sodio
y 4mEq/l para el potasio.
Imagen 1. Bomba ATPasa sodio-potasio
Después de una estimulación, la célula queda sobrecargada en su interior de iones de
sodio, instancia que debe ser solucionada porque, de lo contrario, llevaría al descenso del
potencial de reposo. Es en ese momento cuando actúa la bomba de sodio-potasio, activada gracias a la hidrólisis de adenosín trifosfato (ATP) por la enzima ATPasa. Dicha estructura transporta tres iones de sodio desde el interior de la célula y los intercambia por dos
de potasio por cada molécula de ATP hidrolizada. El resultado es un efecto electrogénico
ya que son expulsadas más cargas positivas de las que ingresan, colaborando de esta manera con la generación y el mantenimiento del potencial de membrana (Ver Imagen 1).
Potencial de acción cardiaco
Dentro del mismo tejido cardiaco, cada estructura tiene un determinado tipo de potencial de acción. Es así como las fibras auriculares, las de Purkinje y las células musculares
ventriculares tienen potenciales de acción rápidos e igualmente rápida conducción, mien7
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G LOSARIO
tras que el nódulo sinusal y el aurículoventricular son de potencial de acción lento y lenta conducción. El potencial de acción se inicia cuando el voltaje de la membrana en reposo desciende desde su valor normal de umbral, aproximadamente -75mV, y consta de
cinco fases consecutivas: la fase 0 de rápida despolarización, la fase 1 de repolarización
rápida temprana, la fase 2 de meseta, la fase 3 de repolarización rápida final y la fase 4
de potencial de reposo y de despolarización diastólica (Ver Imagen 2). Cada una de ellas
se produce por la entrada o salida de determinados iones que, con sus respectivas cargas eléctricas, cambian el estado del voltaje intracelular.
Durante la fase 0 ocurre una entrada masiva de sodio a la célula, seguida en la fase
1 por una salida breve de potasio que continúa con la entrada lenta y prolongada de
iones de calcio durante la fase 2 o de meseta. En la fase 3, la repolarización se prolonga gracias a la entrada de potasio a la
célula, mientras que en la fase 4 de despolarización diastólica y potencial de membrana entran en la célula tanto iones de
sodio como de potasio.
La configuración del potencial de acción de
las células cardiacas de respuesta lenta
(nódulos sinusal y aurículoventricular) es un
tanto diferente a la del potencial de acción
Imagen 2. Potencial de acción
rápido característico de las células de Purkinje. Durante la despolarización, la fase 0
está determinada por un canal que es selectivamente sensible al ion calcio y en menor
proporción al sodio. Este canal, a diferencia del canal de sodio original, es de apertura
y cierre lentos, por lo que genera un potencial de acción prolongado de baja amplitud.
Bajo ciertas condiciones anormales, algunas fibras de potencial de acción rápido pueden despolarizarse mediante potenciales de acción lentos. Esto ocurre, por ejemplo, cuando la concentración extracelular de potasio aumenta hasta niveles por encima de 10 mEq/L,
lo cual conlleva al descenso del potencial de reposo a niveles cercanos a los -50mV. Una
vez sucedido lo anterior se inactivan los canales de sodio y, si de manera simultánea a
ésta célula se le aplica un estímulo adrenérgico con catecolaminas, se inicia la despolarización utilizando canales de calcio. El resultado es un potencial de acción lento en una
fibra que característicamente es de conducción rápida. El mecanismo descrito anteriormente sucede con bastante similitud en las células miocárdicas sometidas a una lesión
isquémica.
La generación normal espontánea del impulso cardiaco se origina en el nódulo sinusal y sólo
cuando éste falla es reemplazado por el impulso generado en el sistema His-Purkinje. La frecuencia de disparo del nódulo sinusal es entre 60 y 100 impulsos por minuto, notablemente más rápida que la del sistema His-Purkinje que está entre 35 y 50 por minuto, obligando
al nódulo sinusal a llevar el ritmo del corazón. Una vez iniciado el impulso en las células P del
nódulo sinusal, éste es transmitido a través de los tractos auriculares anterior, posterior y medio
hacia el nódulo AV y hacia la aurícula izquierda vía el haz de Bachmann. Los fascículos inter8
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nodales, más que estructuras anatómicas definidas con claridad, son complejos celulares funcionales cuya existencia ha sido documentada con estudios electrofisiológicos.
El único camino normal para el paso del impulso desde las aurículas hacia los ventrículos es el nódulo aurículoventricular. Una vez que llega a él dicho impulso se enlentece,
lo cual se manifiesta en el electrocardiograma como el intervalo PR. Cuando el estímulo
sale del nodo AV e ingresa al haz de His, la conducción se hace rápida nuevamente hasta despolarizar sus ramas y las fibras de Purkinje en unos pocos milisegundos. La despolarización de las fibras musculares cardiacas se origina en el endocardio y se distribuye desde éste hacia el epicardio para completar de esta manera el ciclo cardiaco.
Mecanismos de la arritmogénesis
Con base en el mecanismo generador de la pérdida del ritmo del impulso cardiaco, las
arritmias pueden ser ubicadas en una de tres categorías, es decir, trastornos de la generación del impulso, trastornos de la propagación del impulso y alteraciones combinadas
de ambos eventos.
El término “inicio del impulso” se refiere al evento en el cual una señal eléctrica se origina a partir de una célula única o de un grupo de células gracias a la despolarización de
la membrana celular y que, una vez iniciado, puede diseminarse a través del resto del
corazón. El inicio de un impulso tiene su origen en cambios en las corrientes iónicas que
fluyen a través de la membrana de cada una de las células. Existen dos mecanismos de
inicio del impulso que pueden desencadenar arritmias cardiacas: uno de ellos es el automatismo y el segundo es la actividad en gatillo.
Automatismo
Las células miocárdicas propiamente dichas o células efectoras no poseen la capacidad
de generar despolarizaciones diastólicas y, por lo tanto, no pueden iniciar impulsos espontáneos aún cuando no reciban un estímulo por largos periodos de tiempo. Sin embargo, en algunas circunstancias anormales, células que originalmente carecen de los mecanismos para serlo se convierten en automáticas. Lo anterior ocurre cuando potenciales
de reposo de las células efectoras auriculares o ventriculares se reducen lo suficiente como
para generar despolarizaciones diastólicas y producir el inicio de impulsos repetitivos, fenómeno conocido como automatismo inducido o automatismo anormal. Ésta es la circunstancia que ocurre en las fibras de Purkinje, despolarizadas en la superficie del endocardio que ha sufrido un infarto y el de los marcapasos ectópicos, ubicados en las aurículas.
Actividad en gatillo
La actividad en gatillo es un término utilizado para describir la iniciación de un impulso
dependiente de la generación previa de una post-despolarización. Las post-despolarizaciones no son otra cosa que oscilaciones en el potencial de membrana que se presentan después del ascenso del potencial de acción.
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G LOSARIO
Las post-despolarizaciones pueden ser tempranas o tardías según su ocurrencia en el tiempo que dura el ciclo cardiaco. Las tempranas son aquéllas que ocurren antes de que la
célula se haya repolarizado completamente (fases 2 y 3). Cualquier situación que favorezca una repolarización más lenta de lo normal hará lo mismo con la aparición de postdespolarizaciones, como es el caso de la hipocalcemia, la baja frecuencia cardiaca y algunos medicamentos que prolongan el intervalo QT. Por su parte, las post-despolarizaciones
tardías son aquéllas que ocurren en la fase 4 después de que la célula haya terminado
su repolarización. En general son de bajo voltaje (10 mV) y, por ello, rara vez alcanzan
el umbral de disparo. Sin embargo, cuando esto sucede, puede ocurrir un potencial de
acción de gatillo que puede o no estar seguido de otra despolarización. Cuando otra
despolarización tardía acontece tras el potencial de acción en gatillo, se puede dar inicio a una salva de disparos rápidos que pueden a su vez perpetuar la arritmia. El mecanismo iónico por el cual se inician las post-despolarizaciones tardías se basa en la activación anormal de ciertos canales de membrana para los iones calcio y sodio, que en
condiciones normales están ausentes o son inactivos.
Entre las anormalidades en la conducción del impulso son muy comunes los eventos de
retardo o bloqueo del mismo, evento que depende sobre todo de la amplitud y la velocidad de incremento de la fase 0 del potencial de acción. Cuando esto sucede pueden
generarse tanto bradiarritmias como taquiarritmias. Sin embargo, las más comunes y estudiadas son las arritmias por reentrada, que dependen de la propagación continua de
una onda de excitación con estímulos repetidos sobre el miocardio al encontrarlo fuera
de su periodo de refractariedad.
Para que exista reentrada deben estar presentes dos condiciones indispensables, como
son la conducción lenta y el bloqueo en un solo sentido de alguna parte del circuito
comprometido. El componente de bloqueo puede ser permanente o dinámico. Los mecanismos por los que ocurren las arritmias por reentrada han llegado a ser entendidos principalmente gracias a los estudios en pacientes con síndrome de Wolff Parkinson White,
en el cual existen vías de conducción anómalas en las aurículas entre el nódulo sinusal
y el aurículoventricular (Ver Imagen 3).
A Propagación del estímulo en tejido
normal
B Existe una zona de conducción lenta en la rama derecha y una zona de
bloqueo unidireccional en la rama
izquierda. El impulso pasa lentamente por la primera, dando el tiempo suficiente para que los tejidos se
recuperen mientras la estimulación
viaja de manera retrógrada por la
zona bloqueada dando lugar a un
nuevo impulso
A
B
Imagen 3. Mecanismo de reentrada
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Durante el ritmo sinusal, el impulso eléctrico pasa tanto por el haz anómalo como por el nodo
AV normal, pero cuando sucede una contracción auricular ectópica (extrasístole auricular),
ésta bloquea la conexión AV anómala a la vez que se transmite muy lento por el nodo AV
normal. El retardo en la conducción de este impulso es tal que permite que el segmento anómalo se recupere antes que la señal alcance los ventrículos y, de esta forma, reentra hacia las
aurículas por el haz aberrante, completando el primer ciclo de la taquicardia sostenida.
Así como los mecanismos de reentrada explican la taquicardia supraventricular de los pacientes con síndrome de Wolff Parkinson White, también son los causantes de la mayoría de las
arritmias ventriculares de alto grado de malignidad en los pacientes con infarto agudo de
miocardio o enfermedad coronaria crónica.
Clasificación de los fármacos antiarrítmicos
Actualmente, la clasificación de Vaughan Williams (Ver Tabla 1) sigue siendo la más empleada por los clínicos debido a que agrupa los diferentes medicamentos disponibles en el
mercado según el mecanismo de acción por el cual logran su efecto antiarrítmico. Tales
efectos, observados en células cardiacas aisladas, al parecer son responsables de por lo
menos una parte de los efectos antiarrítmicos de los medicamentos. De esta manera, la
interrupción de corrientes excitadoras de los antiarrítmicos de clase I ó IV pueden resulTabla 1. Clasificación de Vaughan Williams
CLASE I
Procainamida
Lidocaína
Flecainida
Propafenona
CLASE II
Propanolol
Esmolol
Atenolol
Metoprolol
CLASE III
Amiodarona
Sotalol
Bretilio
Ibutilide
CLASE IV
Verapamilo
Diltiazem
OTROS FÁRMACOS ANTIARRÍTMICOS
Sulfato de magnesio
Depresores de la conducción AV:
ATP, adenosina, digoxina
OTROS FÁRMACOS ÚTILES EN ARRITMIAS
Sedantes: propofol
Agentes antibradicardia: isoproterenol, atropina
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tar en una disminución de la velocidad de conducción que determine el cese de una
arritmia al bloquear áreas de conducción marginal en donde el impulso es ya de por sí
lento. Los medicamentos de clase III ejercen su efecto al incrementar el periodo refractario al prolongar la duración del potencial de acción. Sin embargo, hay que anotar que
no todas las drogas caben dentro de esta clasificación, como es el caso de la digital y la
adenosina.
Tratamiento antiarrítmico
Desde finales de los años 80, las perspectivas del tratamiento antiarrítmico sufren un giro
sustancial con los resultados del estudio CAST (Estudio de Supresión de Arritmias Cardiacas)
y las informaciones cada vez más relevantes del riesgo de Torsade de Pointes con los fármacos que prolongan el intervalo QT.
La visión del tratamiento antiarrítmico a largo plazo en el momento actual queda orientada a:
•
•
Prevención y control de frecuencia de la fibrilación auricular (FA).
•
Manejo con fármacos antiarrítmicos de situaciones (fallo de ablación, situación
de enfermedad terminal) que en otro contexto serían manejadas por terapia
no farmacológica.
Prevención de recurrencias, control de taquicardias ventriculares (TV) y fibrilación ventricular (FV), casi siempre en conjunción con un desfibrilador automático implantable (DAI).
Clasificación
Según la clasificación de Vaughan Williams, los fármacos antiarrímicos son:
•
Clase I: bloqueantes de los canales del sodio. Se clasifican a su vez en:
–
–
–
Clase IA: prolongan la duración del potencial de acción.
Clase IB: no modifican o acortan la duración del potencial de acción.
Clase IC: enlentecen la conducción y pueden prolongar el periodo refractario.
•
•
Clase II: bloqueantes de los receptores betaadrenérgicos.
•
Clase IV: bloqueantes de los canales de calcio.
Clase III: prolongan la duración del potencial de acción y del periodo refractario, bloqueando generalmente los canales de potasio.
Efectos adversos potenciales de los antiarrítmicos
Los efectos adversos causados por el consumo de fármacos antiarrítmicos se pueden clasificar en tres categorías:
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•
Efectos adversos no cardiovasculares: como ejemplo, destacan la diarrea por
quinidina y la toxicidad pulmonar por amiodarona. Dichos efectos adversos,
en ocasiones están relacionados con la concentración plasmática del fármaco, pero en determinadas ocasiones no.
•
Proarritmia: los síndromes específicos de proarritmia se relacionan con mecanismos de acción del fármaco. Estos síndromes incluyen: Torsades de Pointes,
flutter auricular con conducción auriculoventricular (AV) 1:1, exacerbación de
arritmias ventriculares sostenidas y aumento de incidencia de muerte súbita
(MS) durante tratamientos prolongados con antiarrítmicos.
•
Otros efectos cardiovasculares adversos: incluyen bradiarritmias y exacerbación de insuficiencia cardiaca congestiva.
Descripción de los fármacos antiarrítmicos
Fármacos antiarrítmicos Clase IA: quinidina, procainamida y
disopiramida
Los estudios realizados tras la comercialización de estos fármacos demostraron que su
consumo entrañaba un aumento de la mortalidad a pesar del control de la arritmia. Debido a esta situación, los fármacos IA prácticamente se han dejado de utilizar, tanto para
la prevención de la fibrilación auricular como para el tratamiento de taquicardia ventricular en pacientes con disfunción del ventrículo izquierdo.
El uso de estos fármacos en la actualidad es sólo cuando fármacos como la amiodarona o sotalol estén contraindicados o sean ineficaces y no exista otra alternativa terapéutica.
En las situaciones que estén prescritos estos fármacos hay que vigilar el intervalo QRS, que
no debe exceder del 25% del basal y el QT, que no ha de prolongarse más de 0,55 seg.
Quinidina
La quinidina enlentece la fase 0 del potencial de acción y deprime la desvalorización diastólica espontánea de la fase 4, no alterando el potencial de reposo de la membrana.
Alarga el periodo refractario efectivo en las aurículas, ventrículos, sistema de His-Purkinje y vías accesorias.
La quinidina cada vez se emplea menos en la prevención de la fibrilación auricular. Se
utiliza en ocasiones para el tratamiento de arritmias ventriculares con disfunción sistólica cuando la amiodarona no es tolerada.
Los efectos secundarios obligan a la suspensión del tratamiento en un 20-30% de los
pacientes. Son frecuentes con la quinidina las naúseas, vómitos, anorexia, diarrea, pirosis o efectos anticolinérgicos. Los efectos con repercusiones orgánicas graves son muy
infrecuentes, pero es necesario conocerlos porque pueden ser potencialmente mortales. Estos efectos incluyen trombocitopenia, aplasia medular y, raras veces, lupus.
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La quinidina interacciona con numerosos fármacos: aumenta los niveles de digoxina, necesitando reducir las dosis de dicho fármaco, y potencia el efecto de los anticoagulantes.
Se debe administrar junto con comida para disminuir la intolerancia gastrointestinal.
Es importante controlar la tensión arterial durante y después de la administración, así
como los posibles cambios en el electrocardiograma.
Procainamida
Posee propiedades electrofisiológicas similares a las de la quinidina, en cuanto que ambos
agentes pertenecen a la Clase I. No obstante, la procainamida no prolonga el intervalo
QT hasta el extremo que lo hace la quinidina y su empleo intravenoso es más seguro
que el de la quinidina.
Se usa en el tratamiento agudo de la taquicardia ventricular que no responde a la lidocaína y para el control de los complejos ventriculares prematuros y de la fibrilación auricular.
Hay que interrumpir la administración si aparece:
•
•
•
El QRS ensanchado en > 50%.
Hipotensión.
Se ha dado en total 1g vía intravenosa.
Es importante controlar la tensión arterial durante y después de la administración, así
como los posibles cambios en el electrocardiograma.
Disopiramida
Tiene propiedades electrofisiológicas similares a la quinidina, pero la misma tiene una
mayor acción vagolítica y efectos inotrópicos negativos. Estos efectos son el principal
inconveniente del uso de la disopiramida en pacientes con una función deficitaria del
VI. Es más efectivo en la prevención de la fibrilación auricular recurrente o de las arritmias auriculares recurrentes en pacientes sin antecedentes de ICC o en pacientes con
arritmia ventricular.
La disopiramida es un fármaco utilizado raramente. Además de los efectos adversos de
clase IA, su principal problema son las acciones colinérgicas que posee (cuatro veces más
potentes que la quinidina), siendo frecuente la retención urinaria, agravamiento de glaucoma, miastenia gravis y estreñimiento.
Fármacos antiarrítmicos Clase IB: lidocaína, mexiletina,
fenitoína, flecainida, encainida y propafenona
Lidocaína
Es particularmente útil en el manejo de arritmias complejas que se presentan en cuadros isquémicos miocárdicos tales como el angor inestable y el infarto agudo de miocardio. Antiguamente se administraba a todos los pacientes que cursaban un infarto
agudo de miocardio y que presentaban las llamadas «arritmias premonitorias» (más
de seis extrasístoles ventriculares por minuto, extrasístoles ventriculares polimorfas o
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en salvas autolimitadas, extrasístoles ventriculares precoces -fenómeno R sobre T-), sin
embargo hoy se sabe que dichas arritmias premonitorias no son indicación del fármaco, ya que sus potenciales efectos adversos hacen que la ecuación riesgo/beneficio no sea significativa. Por eso, la lidocaína debería reservarse para aquellos pacientes que presentan arritmias ventriculares sostenidas (taquicardia ventricular) o para
aquéllos en que las arritmias son sintomáticas o no permiten un adecuado perfil hemodinámico (p. ej.: bigeminia por extrasístoles ventriculares con déficit de pulso).
No está indicado administrar lidocaína en forma preventiva durante el infarto agudo
de miocardio, ya que no está demostrado un efecto beneficioso significativo a no ser
en los casos en que no se pueda contar con un monitor de electrocardiograma (ECG).
Su uso también ha sido eficaz en el tratamiento de la fibrilación ventricular y se encuentra en los algoritmos sugeridos para la reanimación cardiopulmonar avanzada.
Aunque se absorbe bien por vía oral, la lidocaína sufre un importante efecto de primer paso hepático (se metaboliza en el hígado nada más absorberse), lo que da concentraciones plasmáticas impredecibles. Esto, añadido a sus efectos indeseables cuando se utiliza por esta vía, hace que la administración enteral de la droga esté hoy
en desuso. Si bien la vía de elección es la endovenosa, es útil saber que para casos
de emergencia en los que no se dispone de acceso intravenoso en forma inmediata puede lograrse buen resultado administrando de 4 a 5 mg/kg intramuscular, cuyo
efecto comienza aproximadamente a los quince minutos y puede durar hasta una
hora y media.
Prácticamente toda la droga es metabolizada en el hígado antes de ser excretada. Uno
de sus metabolitos, la monoetilglicilxilidina, tiene efecto antiarrítmico menor. Esta depuración de lidocaína es muy sensible al flujo hepático, así se comprende que la hipoperfusión hepática en la insuficiencia cardiaca, así como también la enfermedad hepática severa, harán disminuir los requerimientos de droga.
Las concentraciones efectivas para alcanzar el efecto antiarrítmico son de 1,5 a 6 µg/ml.
Efectos tóxicos ocasionales se evidencian entre los 6 a 10 µg/ml, siendo éstos muy frecuentes y de mayor gravedad por encima de 10 µg/ml.
Presentación y dosificación
Comercialmente se presenta la lidocaína al 1 ó 2%, esto es, 10 ó 20 mg/ml respectivamente.
Por vía intravenosa se comienza con una dosis de carga de 1 a 2 mg/kg a una velocidad de infusión de 20 a 50 mg/min (bolo lento). De inmediato se debe continuar
con una infusión de sostén a razón de 30 µg/kg/min para los casos más simples y de
40 a 50 µg/kg/min para las arritmias más rebeldes. Pese a seguir este esquema de
infusión continua, es posible que se llegue a concentraciones subterapéuticas entre
los 30 y 120 minutos de iniciada la administración. Por tal motivo, estaría indicado un
segundo bolo de 0,5-1 mg/kg administrado aproximadamente a los 35 minutos después del inicial, sin modificar la tasa de infusión continua.
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Si la arritmia llegara a recurrir después de haber alcanzado un estado de meseta estable
(pasadas las primeras 6 horas del comienzo de la medicación), está indicado repetir un
bolo lento de 0,5-1 mg/kg y aumentar la tasa de infusión; si sólo se aumenta la velocidad de infusión sin dar un nuevo bolo se alcanzaría la nueva concentración plasmática
meseta a las 6 horas de realizado el cambio de dosificación.
Si el bolo de carga inicial no resultase eficaz para suprimir la arritmia podrán utilizarse
hasta dos dosis más de 1 mg/kg intravenosas lentas, cada una separada 5-10 minutos
entre sí y de la dosis inicial. En estos casos es esperable que la dosis de infusión necesaria para el mantenimiento esté en el límite superior (50 µg/kg/min).
Otro esquema de administración recomendado es de 3 mg/kg a una velocidad de 25
mg/min para la carga y luego continuar con la dosis de mantenimiento habitual de
40 µg/kg/min.
Las dosis de mantenimiento han de reducirse en un 50% en casos de insuficiencia cardiaca y al menos en un 75% en cuadros de shock.
En cuanto a las interacciones con otros fármacos, hay que destacar los siguientes casos:
•
El aclaramiento hepático de la lidocaína se encuentra disminuido en pacientes medicados con propanolol debido al decremento de flujo hepático.
•
Está documentada una mayor concentración de lidocaína libre en los enfermos que reciben cimetidina (esto sería posiblemente por competencia entre
los sitios de unión de ligadura a proteínas plasmáticas).
•
Los analgésicos opioides podrían competir con la lidocaína por los sitios de
unión a la alfa 1 glicoproteína ácida, lo que elevaría los niveles de droga libre
para ambos casos.
•
No se sabe bien cuál es la causa por la cual los pacientes medicados con halotano presentan una mayor susceptibilidad para alcanzar concentraciones tóxicas con la lidocaína; de esta forma es probable que sea necesario un reajuste de dosis en pacientes que se encuentran en esta situación.
•
Existe la probabilidad de que se necesiten requerimientos mayores de lidocaína en los pacientes a los que se les administran inductores de enzimas hepáticas (barbitúricos, difenilhidantoína, rifampicina).
•
La lidocaína profundiza el plano anestésico con cualquier droga inhalatoria y
posiblemente potencie los efectos de la succinilcolina.
Efectos adversos
En general no hay efectos cardiovasculares adversos evidentes a las dosis en las que se
utiliza.
Sus principales rasgos negativos radican en las acciones en el sistema nervioso central
(SNC). En concentraciones de aproximadamente 5 µg/ml sus efectos son muy leves, pudiendo ser parestesias (casi siempre periorales), somnolencia o excitación y bradipsiquia. A
concentraciones mayores pueden dar hipoacusia, desorientación temporoespacial y, final16
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mente, contracciones musculares y/o convulsiones terminando con parada respiratoria.
Como se deduce, es casi imposible evaluar la toxicidad en un paciente bajo anestesia.
Es fundamental, por tanto, realizar valoraciones neurológicas al paciente del tratamiento con lidocaína para detectar toxicidad.
Mexiletina
Es una anestésico local cuyas propiedades electrofisiológicas se parecen a las de la lidocaína. No es efectivo en el control de las taquiarritmias supraventriculares. Se ha descrito que no tiene efectos significativos sobre la contractibilidad del VI. Se utiliza en el
tratamiento de las arritmias ventriculares crónicas después del IAM.
Fenitoína
Deprime la automaticidad. Parece afectar selectivamente al miocardio isquémico, teniendo poco o ningún efecto sobre la conducción en el tejido normal.
Está indicada en el tratamiento de las arritmias ventriculares inducidas por la digital, las arritmias que no responden al propanolol y para la prevención de las arritmias ventriculares
después de la cirugía llevada a cabo para corregir una enfermedad cardiaca congénita.
Es necesario tener en cuenta los siguientes puntos a la hora de administrarla:
•
•
•
Administración IV, a menos de 50 mg/min.
Diluir únicamente con suero fisiológico.
Evitar las inyecciones intramusculares, debido a que la absorción es inconstante y puede producirse necrosis del tejido.
Tocainida
Muestra acciones farmacológicas y electrofisiológicas similares a las de la lidocaína y suele llamársele “lidocaína oral“. No produce una depresión miocárdica significativa y no tiene efecto sobre la conducción por el nodo AV y el sistema de His-Purkinje. Reduce el periodo refractario efectivo y acorta la duración del potencial de acción. Su uso se limita al control de las
arritmias ventriculares severas resistentes a la quinidina, proacainamida y al propanolol.
Fármacos antiarrítmicos Clase IC: flecainida, encainida,
propafenona
Flecainida
Comparte algunas propiedades electrofisiológicas de la quinidina y de la lidocaína. La mayor
desventaja es su efecto proarrítmico, que se produce principalmente en pacientes con
insuficiencia cardiaca con una fracción de eyección baja y con historia de IAM y/o un episodio de paro cardiaco.
Indicaciones: tratamiento y supresión de las contracciones ventriculares prematuras (CVP)
y las arritmias ventriculares refractarias complejas. Está también indicada en las arritmias
asociadas con el síndrome de Wolff-Parkinson-White.
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Encainida
Es efectiva en la supresión de arritmias ventriculares complejas y potencialmente fatales. Afecta principalmente a la conducción en el sistema de His-Purkinje. Interfiere
en la entrada del sodio en las células cardiacas a través de la vía rápida de sodio,
acorta la duración del potencial de acción y eleva el umbral de la fibrilación ventricular. El efecto secundario más grave es el empeoramiento de las arritmias (efectos
proarrítmicos).
Indicaciones: arritmia ventricular refractaria compleja.
Propafenona
Es un fármaco sometido a investigación y un potente antiarrítmico. Posee efectos similares a los de los agentes bloqueadores betaadrenérgicos, además de los antagonistas
del calcio. Ejerce un efecto inotrópico ligero y debe emplearse con precaución en pacientes con una contractibilidad del VI deficiente.
Indicaciones: supresión de las arritmias ventriculares sintomáticas, incluyendo las CVP unifocales o multifocales, bigeminismo y taquicardia ventricular.
La administración con alimentos da como resultado un incremento de la biodisponibilidad, aumentando de esa forma los niveles plasmáticos máximos.
Fármacos antiarrítmicos Clase II: propanolol, esmolol,
atenolol y metoprolol
Los agentes bloqueadores beta se emplean para controlar las arritmias inducidas o exacerbadas por el aumento de la actividad simpática mediante el incremento de los niveles de catecolaminas, como puede ocurrir en la isquemia miocárdica.
Las indicaciones incluyen la taquicardia sinusal inapropiada, taquicardia auricular paroxística, arritmias ventriculares crónicas en ausencia de insuficiencia cardiaca y arritmias
en el prolapso de la válvula mitral (PVM).
Propanolol
Está indicado en las siguientes situaciones:
•
Supresión y prevención de arritmias supraventriculares: taquicardia sinusal inapropiada, extrasístoles, taquicardias paroxísticas supraventriculares (TPSV) y algunos casos de taquicardia auricular (de elección en las asociadas a hipertiroidismo y postoperatorio de cirugía cardiaca).
•
Control de la respuesta ventricular en todos los tipos de taquicardias/flutter/fibrilación auricular.
•
Supresión y prevención de taquicardias ventriculares (TV): extrasístoles, taquicardias ventriculares y prevención de muerte súbita (de elección en presencia
de cardiopatía isquémica, prolapso mitral, síndrome de QT largo no dependiente de bradicardia).
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•
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Tormenta arrítmica (episodios repetitivos de taquicardia ventricular/fibrilación
ventricular).
Contraindicaciones:
•
•
•
•
•
•
•
•
•
Asma bronquial.
Hiperreactividad bronquial.
Shock.
Insuficiencia cardiaca severa.
Insuficiencia renal severa.
Disfunción sinusal.
Bloqueo AV de 2º y 3er grado.
Arteriopatías periféricas.
Hipotensión.
Interacciones: aumentan el efecto betabloqueante o sus niveles la propafenona,
flecainida, calcioantagonistas, diuréticos de asa, quinolonas, antagonistas-H2 e
hidralazina.
Efectos adversos: hipotensión, deterioro de insuficiencia cardiaca (IC) preexistente (puede obviarse con dosis muy bajas iniciales e incrementos progresivos), bradicardia sinusal
y bloqueo AV. Crisis asmáticas y equivalentes asmáticos (tos). Impotencia e isquemia arterial periférica.
En pacientes diabéticos puede atenuar los síntomas premonitorios de hipoglucemia. Ante
la aparición de disnea o tos, evaluar cuidadosamente (aunque no haya sibilantes puede existir obstrucción bronquial grave).
Esmolol
Indicaciones:
•
•
Control urgente de respuesta ventricular en flutter/FA.
Supresión de extrasístoles supra y ventriculares y de taquicardias paroxísticas supraventriculares (TPSV). Especialmente útil en arritmias relacionadas con la anestesia.
Dosis: dosis de carga 500 µg/kg en un minuto seguida de infusión de mantenimiento
a 50 µg/kg/min. Cada cinco minutos se verifica si se ha obtenido el efecto deseado; si
no es así, se administran nuevas dosis de carga de 500 µg/kg en un minuto y se sube
la infusión en incrementos de 50 µg/kg/min (100, 150, 200) hasta que se obtiene. En
ese momento (control respuesta ventricular, cese de arritmia) se dejan de dar dosis de
carga y se reduce progresivamente el ritmo de la infusión cada 5-10 minutos. No se
deben superar los 200 µg/kg/min.
Es muy importante vigilar la frecuencia cardiaca y la presión arterial, ya que se debe reducir la dosis o interrumpir su administración si la frecuencia cardiaca (FC) es < 45 lpm o
la presión arterial (PA) < 90 mmHg.
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Contraindicaciones:
•
•
•
•
•
•
Asma bronquial.
Shock.
IC grave.
Disfunción sinusal.
Bloqueo auriculoventricular de 2º y 3er grado.
Hipotensión.
Efectos adversos:
•
•
Frecuentes: hipotensión, náuseas.
Raros: bradicardia sinusal, bloqueo AV o atrioventricular (BAV) en pacientes
con bloqueos de rama o PR largo, broncoespasmo, confusión.
Atenolol
Indicaciones:
•
Control de taquicardia sinusal no apropiada y de extrasístoles supra y ventriculares (fármaco de elección).
•
•
•
Control de la respuesta ventricular en TA/flutter/FA (fármaco de elección).
Supresión y prevención de Taquicardia Paroxística Supraventricular (TPSV).
Prevención de arritmias ventriculares (post-IAM, displasia arritmogénica del ventrículo derecho (DAVD), TV idiopáticas).
Dosis:
•
•
Pauta IV: 2,5-5 mg en 2-5 minutos, repitiendo en 5-10 minutos. Máximo 10 mg.
Pauta oral: 50-200 mg/día en 1-2 tomas (usual 50 mg/12 h).
Se debe reducir la dosis si la FC < 45 lpm, PA < 90 mmHg, si aparece disnea, edemas o
depresión.
Interacciones: aumentan el efecto betabloqueante o sus niveles cualquier otro fármaco
antiarrítmico, diuréticos de asa, quinolonas, antagonistas-H2 e hidralazina.
Efectos adversos:
•
Frecuentes: hipotensión, bradicardia ligera-moderada, cansancio, deterioro de
la capacidad sexual, frialdad de extremidades.
•
Menos frecuentes: alteraciones cutáneas, empeoramiento del broncoespasmo,
arteriopatía periférica o IC compensada; bradicardia sinusal < 40 lpm y bloqueo AV, depresión, trastornos del sueño, síndrome de Raynaud, dolor generalizado o localizado.
Hay que vigilar de forma estrecha los cambios en el ECG, FC, PA, glucemia y función
renal. Es conveniente reducir la dosis si el paciente presenta valores de presión arterial sistólica inferiores a 100 mmHg o de frecuencia cardiaca inferiores a 45 lpm.
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Precauciones: aunque con menos frecuencia que con el propranolol, puede favorecer
el desarrollo de diabetes, facilitar la hipoglucemia en pacientes diabéticos o atenuar
sus síntomas premonitorios.
Metoprolol
Indicaciones:
•
Control de taquicardia sinusal no apropiada y de extrasístoles supra y ventriculares (fármaco de elección).
•
•
•
Control de la respuesta ventricular en TA/flutter/FA (fármaco de elección).
Supresión y prevención de TPSV.
Prevención de arritmias ventriculares (post-IAM, DAVD, TV idiopáticas).
Dosis:
•
•
•
Pauta IV: 2,5-1 mg en un minuto, repitiendo en cinco minutos. Máximo 15 mg.
Pauta oral: 50-300 mg/día en 1-2 tomas (usual 100 mg/12 h).
Ajuste dosis: reducir dosis o interrumpir si FC < 45 lpm, PA < 90 mmHg, aparición de disnea, edemas o depresión y en alteraciones hepáticas. Si aparecen alteraciones del sueño, intentar adelantar la última dosis.
Efectos adversos:
•
Frecuentes: hipotensión, bradicardia ligera, cansancio, deterioro de la capacidad sexual.
•
Menos frecuentes: rash eritematoso, empeoramiento del broncoespasmo,
arteriopatía periférica o IC compensada, bradicardia sinusal < 40 lpm y bloqueo auriculoventricular, depresión, trastornos del sueño, síndrome de Raynaud.
Es necesario vigilar de forma estrecha los cambios en el ECG, FC, PA, glucemia y función renal.
Precauciones: los alimentos pueden variar la biodisponibilidad, por lo que se recomienda efectuar las tomas a las mismas horas. Aunque menos frecuente que con propranolol, puede favorecer el desarrollo de diabetes, facilitar hipoglucemia en pacientes diabéticos
o atenuar sus síntomas premonitorios.
Al ser cardioselectivo, la posibilidad de efectos periféricos graves es menor pero tiene que
ser vigilada, sobre todo a dosis altas.
Fármacos antiarrítmicos Clase III: amiodarona, sotalol y
bretilio
Los agentes bloqueadores beta se emplean para controlar las arritmias inducidas o exacerbadas por el aumento de la actividad simpática mediante el incremento de los niveles de catecolaminas, como puede ocurrir en la isquemia miocárdica. Aumentan significativamente el umbral de la TV. Pueden administrarse profilácticamente a los
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supervivientes del IAM y se ha comprobado que reducen la incidencia de muerte brusca durante el primer año o dos después del ataque agudo.
Las indicaciones incluyen la taquicardia sinusal inapropiada, la taquicardia auricular paroxística, provocada por la emoción y el ejercicio, las arritmias ventriculares crónicas en
ausencia de insuficiencia cardiaca y las arritmias en el PVM.
Amiodarona
La amiodarona se utiliza habitualmente en los siguientes supuestos:
•
•
•
Prevención de FA y flutter auricular.
•
•
•
Tratamiento complementario al desfibrilador automático implantable (DAI).
•
Arritmias ventriculares y prevención de FA en Miocardiopatía Hipertrófica Obstructiva (MCHO).
Tratamiento de arritmias ventriculares sostenidas.
Tratamiento de arritmias ventriculares no sostenidas en pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva.
Tratamiento de arritmias supraventriculares por reentrada.
Control de frecuencia en FA en asociación con digital en situaciones de disfunción sistólica ventricular izquierda.
Es el fármaco preeminente dentro del grupo de antiarrítmicos y, por lo tanto, el que mejor
hay que conocer, sobre todo sus efectos secundarios.
Las dosis que se manejan en la práctica clínica son de 200-400 mg/día (mantenimiento).
El comienzo de acción de la amiodarona necesita de dosis de carga para alcanzar niveles terapéuticos, siendo las dosis de 1.200 a 1.600 mg/día divididas en 2 ó 3 dosis durante 7-14 días, 800 mg/día durante 2-3 semanas y posteriormente la dosis de mantenimiento, que oscila entre 200 y 400 mg/día.
La semivida de eliminación del plasma es muy lenta, pudiendo mantenerse niveles clínicos del fármaco de 1-3 meses después de la suspensión. La ventaja de su lenta eliminación es que el olvido de una dosis generalmente no lleva a recurrencia de la arritmia.
Es un fármaco seguro para utilizar en pacientes con disfunción ventricular izquierda.
A pesar de prolongar el potencial de acción, es un fármaco muy poco proarritmogénico, no necesitando vigilancia de los síntomas o signos de proarritmia.
La monitorización de los niveles plasmáticos durante la terapia crónica no es útil para
limitar la toxicidad o aumentar la eficacia terapéutica.
Los efectos secundarios del fármaco son el principal obstáculo para su empleo (Ver Tabla 2).
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Tabla 2. Efectos adversos de la amiodarona
EFECTOS COMUNES
CRITERIOS COMUNES
CRITERIOS ADICIONALES
Hepáticos (1,2%)
Elevación del ASAT y ALAT 2-3
veces valor normal
Elevaciones persistentes de
LHD y fosfatasa alcalina
Gástricos (4,2%)
Náuseas, vómitos,
estreñimiento
–
Pulmonares (1,9%)*
Síntomas respiratorios y nuevas > 30% de reducción en difualteraciones en Rx de tórax
sión pulmonar (PFR)
Tiroides (3,7%)
Hipertiroidismo o hipotiroidismo clínico
Cambios en la función tiroidea
(TSH, T4, T3) que requiere
medicación
Neurológicos (4,6%)
Temblor, ataxia, disestesias
Insomnio
Piel (2,3%)
Fotosensibilidad: coloración
azul/grisácea (piel)
–
Ojos (1,5%)
Alteraciones visuales. Halos
visuales
Visión nocturna borrosa.
Depósitos corneales
Bradicardia/conducción
(3,3%)
Bradicardia sintomática. Bloqueo A-V de 3er grado
Bradicardia <50 Ipm asintomática. Bloqueo AV de 1er y 2º
grado
(*)
Supresión del fármaco (23%) por efectos adversos no tolerados, decisión del
paciente o no cumplimentación de prescripción farmacológica
Tomado de: Silva Melchor L, Ortigosa Aso J. Seguimiento del paciente en tratamiento con antiarrítmicos. Información
Terapéutica del Sistema Nacional de Salud 1998;22(6):142-147
De todos los efectos adversos reseñados, el primero en importancia a vigilar es la afectación pulmonar pues, aunque infrecuente, su mortalidad cuando se desarrolla es del
10-20%. Se relaciona fundamentalmente con la dosis y la duración del tratamiento,
así como con la edad y la reducción en la capacidad pulmonar previa. Se diagnostica por cambios en la Rx de tórax (aparición de nódulos, infiltrados, neumonitis) y aparición de síntomas respiratorios, que en ocasiones puede simular empeoramiento de
la insuficiencia cardiaca.
Como pruebas diagnósticas adicionales se pueden solicitar pruebas de función respiratoria
(PFR) midiendo la capacidad de difusión pulmonar, que se reduce, así como la gammagrafía pulmonar con tecnecio (que muestra aumento de captación pulmonar). No está clara la
utilidad de realizar frecuentes controles radiológicos o de función pulmonar. En muchas ocasiones se suele solicitar cada seis meses de forma ambulatoria una Rx de tórax de control y
PFR anualmente. Cuando se demuestra afectación pulmonar hay que suprimir el fármaco y,
en ocasiones, dependiendo de la gravedad del cuadro, instaurar tratamiento esteroideo.
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La afectación tiroidea es el otro problema a vigilar en el seguimiento del tratamiento con
amiodarona. Produce tanto hiper como hipotiroidismo, pero la aparición del segundo
es muy infrecuente tras 18 meses de terapia.
El resto de los efectos secundarios conducen en menor medida a la supresión del fármaco; en casos muy infrecuentes puede producir degeneración macular, motivo que obliga a la retirada de la medicación. La bradicardia o trastornos de la conducción que puede producir el fármaco se pueden solucionar con la implantación de un marcapasos siempre
que se considere indispensable o sin alternativa el uso de la amiodarona.
En cuanto a las interacciones con otros fármacos, las más importantes son con aquéllos
que prolongan el intervalo QT. Como efecto aditivo proarrítmico, la amiodarona per se
tiene menos del 1% de proarritmia, por lo tanto, se debe procurar una vigilancia especial con algunos fármacos de uso común que pueden contribuir a prolongar el QT.
Cuando se asocia a digoxina para control de frecuencia en FA hay que recordar que se
aumentan los niveles de digoxina y se debe reducir la dosis de dicho fármaco. Así mismo, interacciona con los anticoagulantes orales (aumenta el efecto anticoagulante). Una
medida práctica es reducir 1/3 de la dosis de anticoagulante y repetir INR en diez días.
Sotalol
Indicaciones:
•
•
•
Prevención de taquicardia, flutter y fibrilación auricular.
Prevención de recidivas de TV/FV.
Fármaco de elección en cardiopatía isquémica sin disfunción ventricular izquierda y en portadores DAI.
Dosis: 80-320 mg/día repartidos en dos tomas. Al iniciar el tratamiento debe controlarse los cambios en el ECG sobre todo en el intervalo QT, por lo que se recomienda que
se haga siempre dentro de un ámbito hospitalario.
Contraindicaciones:
•
•
•
•
Antecedentes de Torsades de Pointes.
Asma bronquial.
Bloqueo AV de 2º ó 3er grado. ICC descompensada.
Disfunción ventricular izquierda, disfunción sinusal y bloqueo AV 1º y bloqueos
de rama.
Interacciones:
•
Fármacos que prolongan el QT: su uso simultáneo debe evitarse; eritromicina y otros macrólidos, pentamidina, trimetoprim-sulfametoxazol, algunas
quinolonas, ketoconazol y antifúngicos relacionados, fenotiazinas, antidepresivos (tanto tricíclicos como inhibidores de recaptación de serotonina)
•
Fármacos depresores automatismo, conducción o contractilidad (calcioantagonistas, betabloqueantes, antiarrítmicos clase I).
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Efectos adversos: hipotensión, broncoespasmo, deterioro de insuficiencia cardiaca preexistente. Disfunción sinusal y bloqueo AV. Proarritmia, especialmente Torsades de Pointes.
Bretilio
Es un agente bloqueador ganglionar simpático, deprime la liberación de noradrenalina
y causa el bloqueo simpático mediante la prevención de la liberación de noradrenalina
neurotransmisora. Tiene un efecto bloqueador adrenérgico, sin embargo, este efecto se
produce mediante la prolongación simultánea de todas las fases del potencial de acción
en lugar de la prolongación de una fase específica.
Indicaciones: tratamiento agudo de la taquicardia ventricular potencialmente fatal, fibrilación ventricular; empleado como fármaco de segunda línea en conjunción con la cardioversión.
Consideraciones enfermeras:
•
Cuando se administra un segundo bolo de bretilio, repetir 10-15 minutos después del bolo inicial y administrar lentamente.
•
Los efectos simpaticomiméticos iniciales pueden causar un aumento de las arritmias ventriculares, la FC y la PS. Este aumento es un efecto transitorio, durando alrededor de 30 min.
•
Para la administración intramuscular IM, inyectar profundamente y efectuar
una rotación de los puntos de inyección para evitar la necrosis.
Fármacos antiarrítmicos Clase IV: verapamilo, nifedipino y
diltiazem
Los bloqueadores de las vías del calcio son agentes que deprimen selectivamente los canales miocárdicos lentos.
Verapamilo
Actúa principalmente en el nodo AV para enlentecer las vías de calcio, disminuyendo la
conducción y prolongando el periodo refractario. Es muy efectivo en el tratamiento de
las taquiarritmias supraventriculares y particularmente efectivo en el tratamiento de las
arritmias de reentrada. Además, hemodinámicamente produce vasodilatación arterial coronaria y periférica.
Indicaciones: arritmias supraventriculares, angina.
Consideraciones enfermeras:
•
Precaución cuando se administre IV, debido a la interacción con los bloqueadores beta.
•
•
Controlar por si hubiera toxicidad producida por la digoxina.
Controlar el ECG por si hubiera bloqueo AV (puede aumentar el intervalo PR).
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Nifedipino
Es un potente vasodilatador de las arterias y de las arteriolas coronarias. Causa dilatación periférica, reduciendo la resistencia vascular periférica. Puede incrementar la FC por
medio de la estimulación simpática refleja.
Indicaciones: todos los tipos de angina (estable, variante, inestable), hipertensión y,
posiblemente, los estadios iniciales del IAM.
Consideraciones enfermeras:
•
•
Controlar por si aparecen síntomas de intoxicación digitálica.
No afecta al intervalo PR.
Diltiazem
Tiene una afinidad mayor con el nodo SA. Es un agente antiarrítmico de la clase IV. Fisiológicamente reduce la conducción que pasa por los nodos SA y AV, dando como resultado la disminución de la FC. Causa la dilatación de las arterias coronarias periféricas.
Tiene efecto inotrópico negativo escaso o inexistente.
Indicaciones: angina de pecho causada por vasoespasmo coronario, angina inestable
no aliviada por nitratos o bloqueadores beta, hipotensión de ligera a moderada.
Otros fármacos antiarrítmicos
Sulfato de magnesio
Indicaciones:
•
•
Control de Torsades de Pointes.
Algunas otras formas de TV (generalmente repetitivas y/o polimórficas).
Dosis: 1,5-2 g diluidos en glucosa 5% y administrados IV en cinco minutos repitiendo
dosis si es preciso en diez minutos. Si es necesario, mantener infusión a ritmo de 3-20
mg/min durante 5-48 horas.
Contraindicaciones:
•
•
Hipersensibilidad al magnesio.
Hipermagnesemia.
Interacciones: puede ocurrir depresión respiratoria si se usa simultáneamente con
relajantes musculares no despolarizantes.
Efectos adversos:
•
•
•
Sofocos.
Mareos.
Bradipnea.
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•
•
•
•
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Disnea.
Debilidad muscular.
Hipermagnesemia.
Hipocalcemia.
Se tienen que evaluar de forma periódica los cambios en el ECG, la función respiratoria
y los niveles de potasio, magnesio, calcio y fósforo.
ATP
Indicaciones:
•
•
Supresión de taquicardia paroxística supraventricular.
Orientación diagnóstica en taquicardias de QRS ancho y estrecho. Al inducir bloqueo AV, hace aparentes flutter y taquicardia auricular (valor limitado por posibilidad de inducir FA y suprimir algunos tipos especiales de
TV).
Dosis: bolo de 5-10 mg, repitiendo dosis si es requerido a intervalos de cinco minutos.
Modo de administración: se emplea siempre diluido (la presentación comercial es
completamente distinta de la dosis clínica). Tras reconstituir el vial en 10 mL, se extrae 1
mL (contiene 10 mg) que deberá diluirse con 9 mL de SF (1 mL = 1 mg). De esta dilución
se usarán de 5 a 10 cc en cada bolo.
Efectos secundarios:
•
•
•
•
•
Disnea.
Náuseas.
Cefalea.
Rubefacción.
Malestar general.
Contraindicaciones:
•
•
Absolutas: asma y broncopatía obstructiva crónica.
Relativas: síndrome de Wolff-Parkinson-White (WPW), tratamiento con dipiridamol (potenciación de sus efectos), sospecha de disfunción sinusal. Por
lo fugaz de su efecto no es útil en TPSV incesantes (aunque la suprima, se
seguirá de reinicio inmediato al desaparecer su acción).
Adenosina
Indicaciones:
•
Supresión de taquicardia paroxística supraventricular (fármaco de primera
elección).
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•
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Orientación diagnóstica en taquicardias de QRS ancho y estrecho. Al inducir
bloqueo AV, hace aparentes flutter y taquicardia auricular (valor limitado por
posibilidad de inducir FA y suprimir algunos tipos especiales de TV).
Dosis:
•
Dosis adulto: bolo de 6, 12 y 12 mg administrados secuencialmente si es requerido, a intervalos de 1-3 minutos.
•
Dosis pediátrica: 37,5-300 µg/kg.
Pacientes con trasplante cardiaco o bloqueo AV primero requieren la mitad de la dosis
descrita.
Modo de administración: precisa alcanzar rápidamente el corazón (su eliminación
plasmática es muy veloz y desaparece tras el primer paso hepático). Para ello se
requiere:
•
•
•
Vía venosa en miembros superiores.
•
•
Advertir al paciente de que los efectos secundarios que va a notar serán breves.
Conectar la vía del paciente a una llave de tres pasos.
Conectar dos jeringas, una con suero fisiológico o glucosado 5% y otra con
la dosis de adenosina a administrar.
Inyectar enérgicamente la adenosina seguida inmediatamente de la inyección,
también rápida, del suero fisiológico o glucucosado 5% como “propulsor”.
Efectos secundarios: están presentes prácticamente siempre en mayor o menor
grado. Cesan también rápidamente.
•
•
•
•
•
Sensación de disnea.
Náuseas.
Cefalea.
Rubefacción.
Malestar general.
Precauciones: la terminación de la taquicardia se asocia con frecuencia a pausa sinusal
prolongada o bloqueo AV transitorio de segundos de duración.
Contraindicaciones:
•
•
Absolutas: asma y broncopatía obstructiva crónica.
Relativas: tratamiento con dipiridamol (potenciación de sus efectos), síndrome de WPW, sospecha de disfunción sinusal.
Isoproterenol
Contraindicaciones:
•
Bradicardias que no producen síntomas graves.
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•
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Fase aguda del infarto de miocardio u otras situaciones de propensión aumentada de arritmias ventriculares.
Efectos secundarios:
•
•
Frecuentes: palpitaciones, taquicardia, cefalea y rubor de piel.
•
Otros: dolor torácico, náuseas, vómitos, temblor y sudoración, hipotensión.
Peligrosos (dosis dependientes): inducción de arritmias ventriculares (desde
extrasistolia frecuente a fibrilación ventricular).
Indicaciones y dosis:
•
Bloqueo AV de 2º o completo, sin adecuado ritmo de escape sintomático.
•
Bradicardia/paro sinusal sintomáticos sin respuesta a la atropina.
Objetivo: controlar síntomas haciendo surgir actividad ventricular de 50-60
lpm mientras se implanta un marcapasos provisional.
En ambas situaciones, iniciar infusión IV de la preparación descrita a un ritmo de 10-20 gotas/min (1-2 µg/min) o, cuando se disponga de bomba de
infusión, a 30 mL/h. El efecto es inmediato y cesa rápidamente al interrumpir
la perfusión.
En situación de asistolia se puede administrar un bolo inicial de 0,5 mg.
•
Desencadenamiento de taquicardias durante el estudio electrofisiológico.
Perfusión IV en bomba de infusión a ritmo inicial de 30 mL/h (2 µg/min).
Reducir la dosis si aparece frecuencia cardiaca estable superior a 60 lpm, arritmias ventriculares o efectos secundarios.
Atropina
Indicación: bradicardia sinusal, bloqueo AV o hipotensión sintomáticos.
Dosis:
•
Dosis adultos: 0,5-1,0 mg IV o endotraqueal/3-5 minutos máximo: 3,0 mg total
(0,04 mg/kg).
•
Dosis menores de 0,5 mg pueden provocar respuestas paradójicas por su efecto central.
•
Dosis pediátrica: 0,02 mg/kg/dosis, mínimo de 0,1 mg.
Contraindicaciones:
•
•
•
•
Hipersensibilidad documentada.
Tirotoxicosis.
Glaucoma de ángulo estrecho.
Taquicardia.
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Interacciones: otros anticolinérgicos pueden tener efectos aditivos; puede aumentar
los efectos farmacológicos del atenolol y digoxina; puede disminuir los efectos
antipsicóticos de las fenotiazinas. Algunos antidepresivos tricíclicos con actividad
anticolinérgica pueden aumentar los efectos de la atropina.
Precauciones: emplear con precaución en pacientes con cardiopatía isquémica,
taquicardias, insuciencia cardiaca congestiva, arritmias e hipertensión. Precaución en
peritonitis, colitis ulcerosa, hepatopatía y hernia hiatal con esofagitis por reflujo. Es
relativamente frecuente que pacientes con hipertrofia prostática o prostatismo tengan
disuria o necesiten sondaje uretral.
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2. ANTIANGINOSOS
La isquemia es una situación producida por la deprivación de oxígeno y la eliminación
inadecuada de los metabolitos. Desde un punto de vista práctico, la isquemia del miocardio se debe casi siempre a una disminución del flujo sanguíneo a través de las arterias coronarias. Por este motivo, las manifestaciones clínicas y las consecuencias anatomopatológicas de la isquemia coronaria se denominan indistintamente cardiopatía
isquémica o enfermedad coronaria.
La angina se define como el dolor, opresión o malestar, por lo general torácico, atribuible a la isquemia miocárdica transitoria. Es un concepto exclusivamente clínico y su
diagnóstico se basa en las características y circunstancias que acompañan el dolor. El
mecanismo que provoca la isquemia no siempre es el mismo; con frecuencia se trata
de un aumento de las necesidades de oxígeno provocado por los cambios en la presión arterial y la frecuencia cardiaca (ejercicio y emociones) en un paciente con lesiones aterosclerosas coronarias, mientras que en otras ocasiones el dolor sobreviene sin
causa aparente, sugiriendo que se ha producido una reducción espontánea del aporte de oxígeno.
Características y tipos de angina
Las circunstancias en que aparece el dolor anginoso indican en líneas generales el mecanismo que lo provoca y, a su vez, el conocimiento de éste permite individualizar el tratamiento. Atendiendo a estos criterios se han propuesto diferentes clasificaciones.
La Sociedad Española de Cardiología distingue tres tipos de angina: angina de esfuerzo, de reposo y mixta.
•
La angina de esfuerzo es provocada por la actividad física o por otras situaciones que implican un aumento de la demanda miocárdica de oxígeno.
Suele ser breve y desaparecer al interrumpir el ejercicio o con la administración de nitroglicerina. Se denomina inicial si su antigüedad es inferior a
un mes, progresiva si ha empeorado durante el último mes en cuanto a frecuencia, intensidad, duración o nivel de esfuerzo en que aparece y, finalmente, estable si sus características y la capacidad funcional del paciente
no se han modificado en el último mes.
•
La angina de reposo se produce de manera espontánea, sin relación aparente con los cambios en el consumo de oxígeno del miocardio. Su duración es variable y en ocasiones los episodios son muy prolongados y el cuadro simula un infarto de miocardio. La angina variante, vasoespástica o angina
de Prinzmetal es una variedad de la angina de reposo, caracterizada por
una elevación transitoria del segmento ST del electrocardiograma (ECG)
durante las crisis.
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La angina mixta es aquélla en la que coexisten la angina de esfuerzo y la
de reposo sin un claro predominio de una de ellas.
Tratamiento farmacológico
Nitratos
Los nitratos inhiben la movilización de calcio celular almacenado y mejoran la salida de
Ca++ desde las células de músculo liso vascular y la reducción del Ca++ libre disminuye
la interacción actina-miosina produciendo la miorrelajación. La disminución del factor relajante derivado del endotelio (EDRF), que es similar al óxido nítrico, y su deficiencia, pueden ser causa de un número de enfermedades que incluyen hipertensión, ateroesclerosis y diabetes. También se ha sugerido que los efectos de los nitratos pueden ser mediados
por el metabolismo de prostaglandinas miocárdicas.
Efectos hemodinámicos
Los efectos de vasodilatación son predominantes en la circulación venosa, siendo necesarias altas dosis para dilatar el sistema arterial. El efecto vascular de los nitratos influye
en gran medida en el desempeño cardiaco, consumo de oxígeno miocárdico y flujo sanguíneo coronario. El incremento en la capacitancia provoca reducción en la presión de
llenado ventricular por reducción del retorno venoso y también reduce el volumen sanguíneo pulmonar.
Efectos adversos
Las reacciones más frecuentes están relacionadas con su efecto vasodilatador y son cefaleas e hipotensión postural. Si la vasodilatación cerebral es muy intensa pueden llegar a
producirse síncopes. La aparición de bradicardia en algunos pacientes parece estar relacionada con la existencia de arterioesclerosis concomitante.
Tolerancia
La administración continua de nitratos conduce rápidamente a la pérdida de efecto debida al desarrollo de tolerancia.
El fenómeno se ve, sobre todo, con los preparados capaces de mantener niveles plasmáticos durante 24 horas (los parches transdérmicos de nitroglicerina o la infusión intravenosa continua de dicho fármaco durante 12 a 48 horas). Sin embargo, se produce
también atenuación del efecto con dosificaciones frecuentes (cada 4-6 horas) o con los
preparados retard de dinitrato de isosorbida y otros nitratos de acción larga.
La causa de la tolerancia no se conoce bien. La teoría más aceptada es que los nitratos
necesitan de una reacción química con grupos tiólicos de las células del músculo liso
vascular. Serían los nitrosotioles así formados los que ejercen la acción farmacológica. En
consecuencia, la presencia continua de moléculas de nitrato provocaría el agotamiento
de las reservas de grupos tiólicos y con ello la pérdida de acción. Tiene que transcurrir
un tiempo entre dos dosis de nitratos para permitir al organismo la reposición de los grupos tiólicos.
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Sea o no correcto lo anterior, lo cierto es que no debe contarse con que el mantenimiento
de niveles plasmáticos constantes de nitratos proporcione protección continua contra la
angina. Por el contrario, el resultado puede ser la pérdida de utilidad del medicamento.
La terapia con derivados nitrados tiene que ser intermitente, dejando entre las dosis un
intervalo proporcional a la semivida plasmática.
Nitroglicerina
Cuando los niveles plasmáticos de nitroglicerina son de 1-2 ng/ml su efecto es de venodilatación, pero cuando estos son mayores a 3 ng/ml se convierte en dilatación venosa
y arterial. Las indicaciones de su uso son:
•
•
•
•
•
•
•
Hipertensión arterial 20% arriba de los valores basales.
Presión en cuña mayor a 18-20 mmHg.
Ondas AC y V mayores a 20 mmHg.
Cambios de la onda ST iguales o mayores de 1 mm.
Anormalidades en el movimiento regional de la pared.
Disfunción aguda de VI o VD.
Espasmo coronario.
Para terapia antihipertensiva se usan dosis de 1-3 mcg/kg/min y para la isquemia perioperatoria dosis de 0,5-1 mcg/kg/min.
Metabolismo miocárdico y efectos coronarios
La nitroglicerina reduce el consumo de oxígeno miocárdico, esto aunado a la reducción
de la precarga, resulta en una reducción del volumen y presión ventricular izquierdo. En
suma, la reducción de la postcarga disminuye el estrés de la pared del ventrículo izquierdo. Algunas veces la taquicardia refleja, asociada con el incremento en la contractilidad,
puede desarrollar un aumento del consumo de oxígeno cardiaco. La combinación de
un beta-bloqueador con nitroglicerina puede reducir la frecuencia cardiaca y la contractilidad, por lo que se puede recurrir a esta combinación de drogas en el tratamiento de la angina de pecho.
Los cambios hemodinámicos inducidos por nitratos incrementan la presión de perfusión
coronaria por disminución de la presión telediastólica del ventrículo izquierdo. Los nitritos alivian la isquemia por incremento del diámetro de grandes arterias coronarias, relajación del coronario-espasmo, reducción de la presión diastólica final del ventrículo izquierdo y disminución de la compresión diastólica.
Debido a la autorregulación coronaria, los cambios hemodinámicos pueden disminuir
el flujo sanguíneo coronario total. La reducción en la precarga inducida por nitratos y la
disminución en la postcarga disminuyen el consumo de oxígeno miocárdico, causando
una disminución del flujo sanguíneo coronario autorregulable.
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Efectos de la nitroglicerina y nitritos orgánicos en la circulación coronaria:
•
Dilatación de las arterias coronarias epicárdicas. Mayor dilatación de pequeñas arterias coronarias.
•
Aumento del diámetro de vasos arteriales coronarios colaterales, mejorando
el flujo colateral.
•
•
•
•
Mejora el flujo coronario subendocárdico.
Dilatación de la estenosis ateroesclerósica coronaria.
Incremento inicial de corta duración en el flujo sanguíneo coronario.
Reversión y prevención del espasmo coronario y vasoconstricción.
La dosis necesaria de nitroglicerina para aliviar la isquemia de miocardio puede variar de
paciente a paciente, pero usualmente se logra con 75 a 150 mcg/min, pudiendo ser
necesarias dosis altas como 500 a 600 mcg/min.
Efectos benéficos potenciales de la nitroglicerina en la isquemia de miocardio:
•
Disminución de la precarga del ventrículo izquierdo:
–
–
–
–
–
–
•
Dilatación de los capilares arteriales pulmonares.
Dilatación venosa pulmonar.
Disminución en la presión de llenado del ventrículo izquierdo.
Disminución de las fuerzas de compresión diastólicas del ventrículo izquierdo.
Disminución del tamaño de la cámara diastólica del ventrículo izquierdo.
Disminución de la postcarga del ventrículo izquierdo:
–
–
–
•
Dilatación venosa sistémica.
Disminución de la presión sistólica.
Disminución de las resistencias vasculares sistémicas.
Disminución de la impedancia aórtica.
Circulación coronaria:
–
–
–
–
–
Dilatación arterial y arteriolar coronaria (dosis altas).
Prevención y corrección del espasmo coronario.
Dilatación de la estenosis.
Incremento del flujo colateral.
Mejoramiento de la isquemia regional subendocárdica.
Efectos colaterales e interacciones de la nitroglicerina:
•
Metahemoglobinemia: rara, puede ser tratada con 10 ml de azul de metileno al 1%, 100% de oxígeno y exsanguíneotransfusión de 15 a 22 unidades
de sangre.
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•
Inhibición de la función plaquetaria: por estimulación de prostaciclina e inhibición de la síntesis de tromboxano A2.
•
Interacción con el ácido etacrínico: oxida a los grupos sulfidrilos, provocando
un estado refractario al uso de nitritos. La indometacina inhibe las prostaglandinas E1 reduciendo la potencia dilatadora de los nitratos. En combinación con pancuronio duplica su intensidad y duración.
•
Se ha sugerido que la nitroglicerina puede interferir con el efecto anticoagulante de la heparina aunque, sin embargo, es controvertido.
Formas de administración
La nitroglicerina tiene una absorción rápida por vía sublingual, oral y dérmica, pero han
de tenerse en cuenta ciertas particularidades a la hora de administrarla:
•
Vía sublingual: es el tratamiento de elección para los episodios de angina o
equivalentes anginosos y como profilaxis cuando se van a realizar las actividades que suelen provocarla. Su acción se inicia en unos 2-5 minutos y dura
de 15 a 30 minutos. Esta forma de administración intermitente no produce
tolerancia, incluso en los pacientes que reciben tratamiento continuado con
nitratos. La dosis habitual es 0,4 mg repetidos cada 5 minutos, si es preciso
hasta un total de tres dosis. Puede usarse la mitad de la dosis (0,2 mg) si el
paciente se hipotensa o presenta síntomas como cefalea o rubor. Los comprimidos deben tomarse estando el paciente sentado o en decúbito (no en
bipedestación), debiendo acudir a un servicio de urgencias si los síntomas de
angina persisten tras tres dosis de nitroglicerina sublingual. Los comprimidos
de nitroglicerina son sensibles a la luz y al calor, por ello es necesario almacenarlos en un envase opaco bien cerrado, en el frigorífico si es preciso, portando el paciente sólo algunos. Los envases tienen que renovarse cada seis
meses.
La mucosa sublingual ha de estar húmeda para la correcta disolución y absorción del comprimido, que debe fraccionarse antes con los dientes. Los pacientes con mucosa seca tendrán que beber agua previamente o utilizar el spray
como mejor opción. Algunos comprimidos de nitroglicerina llevan asociados
otros compuestos (p. ej.: cafeína) que no aportan nada salvo posibles efectos
no deseados, por lo que no deberían usarse. La administración sublingual de
nitroglicerina en spray es igual de efectiva que el comprimido, con la ventaja
de que no ha de fraccionarse. El envase dispensa unas 200 dosis de 0,4 mg,
dura de dos a tres años y no precisa estar en sitio frío. La educación del paciente es fundamental para el uso de la nitroglicerina sublingual, ya que se ha puesto de manifiesto en algunos estudios una sorprendente falta de conocimientos sobre su administración, condiciones de uso y efectos secundarios. Sólo el
12% de los pacientes conoce la dosis máxima a emplear, el 28% las condiciones de almacenamiento de los comprimidos sublinguales y el 52% los efectos
secundarios más frecuentes.
•
Vía transdérmica: los parches de nitroglicerina transdérmica tienen una matriz
polimérica o un gel de silicona impregnados de nitroglicerina. Una membrana semipermeable entre el reservorio, el fármaco y la piel permite una libera35
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ción constante de nitroglicerina. La dosis usual es de 0,2 a 0,8 mg/hora. Los
parches han de aplicarse durante 12-15 horas al día (se ponen a primera hora
de la mañana, salvo casos de angina nocturna, y se retiran por la noche). De
esta forma, a los 30 días de tratamiento no se observa tolerancia ni siquiera
parcial con distintas dosis de nitroglicerina transdérmica (0,2, 0,4 y 0,8 mg/h),
pero sí puede aparecer eventualmente angina de rebote.
•
Vía intravenosa: la administración de este fármaco por vía intravenosa requiere extremar las precauciones en cuanto a la protección de la luz (hay que recordar que es fotosensible), utilizar soluciones en envase de cristal (ya que la nitroglicerina se adhiere hasta un 20% al plástico de los envases) y vigilar las
compatibilidades de los fármacos administrados al mismo tiempo por la misma vía. Así, es preciso evitar la administración de nitroglicerina junto a fenitoína para evitar que ésta última cristalice, o junto a alteplasa.
Dinitrato de isosorbida
El dinitrato de isosorbida (DNIS) inicia su acción en 15-30 minutos y dura unas 3 a 6 horas.
Su escasa biodisponibilidad, por metabolización hepática, hace necesarias dosis de 10 a
40 mg tres veces al día. El DNIS mejora la tolerancia al ejercicio y reduce la PA sistólica de
forma dependiente durante 8 horas. Actualmente ha sido en la práctica clínica sustituido
por el mononitrato, un metabolito activo del DNIS con claras ventajas.
Mononitrato de isosorbida
El mononitrato de isosorbida (MNIS) es un metabolito activo del dinitrato de isosorbida.
Su acción se inicia en 30 minutos y dura de 6 a 8 horas; la biodisponibilidad es completa. La dosis habitual de inicio es 20 mg dos veces al día, que se aumenta a 40 mg si
es necesario. La administración de las dosis en un intervalo de siete horas seguido de
un periodo libre de fármaco de 17 horas se considera la más adecuada e induce sólo
una tolerancia parcial. La forma de liberación retardada puede facilitar el cumplimiento,
se administra una vez al día (generalmente por la mañana, salvo casos de angina nocturna) y su efecto es de doce horas, por lo que la tolerancia es menor.
Se utiliza una dosis inicial de 20 mg que puede aumentarse a 40 mg, dos veces al día
con administración excéntrica (9 h y 16 h). Si predominan los síntomas nocturnos, puede administrarse a las 16 y a las 23 horas. La forma de liberación retardada, con una
dosis inicial de 40 mg (dosis única diaria), aumentando hasta 100-120 mg según necesidades, puede ser más adecuada para mejorar el cumplimiento.
Nitroprusiato sódico
Es un potente agente IV de acción rápida que tiene un efecto equilibrado en la dilatación tanto de las arteriolas como de las venas y reduce el retorno venoso. Su mecanismo de acción es el mismo que el de los nitratos, activando la guanilatociclasa y formando
óxido nítrico en la célula.
Su efecto vasodilatador venoso produce una disminución de la presión en la aurícula
derecha y en los capilares pulmonares y reduce la presión telediastólica ventricular. Su
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efecto dilatador arterial reduce la postcarga y mejora el volumen-minuto. Ambos efectos contribuyen a mejorar la perfusión coronaria.
Se administra únicamente por vía intravenosa y tiene un inicio de acción muy rápido.
Durante su metabolismo se forma un compuesto extremadamente tóxico (tiocianato), lo
que limita el tiempo de uso de nitroprusiato a 48 horas.
Recomendaciones para su administración:
•
•
•
•
•
•
Cubrir la solución con un material opaco o cambiarlo cada 4 horas.
•
Las inhalaciones de nitrato de amilo y el tiosulfato sódico IV se emplean para
tratar el envenenamiento agudo por cianuro.
•
Valorar los signos de extravasación.
Administrar únicamente mediante bomba de perfusión.
Evitar su perfusión con otros medicamentos, debido al “efecto bolo“.
Obtener lecturas y parámetros hemodinámicos basales antes de administrarlo.
Vigilar estrechamente la PA, evitando la presión arterial diastólica < 60 mmHg.
Controlar los niveles de tiocinato y valorar los posibles signos de envenenamiento por cianuro.
Betabloqueantes (BB)
El efecto antianginoso se basa en la inhibición competitiva de la estimulación simpática
del corazón, disminuyendo la frecuencia cardiaca (FC) y la presión arterial (PA) durante
el ejercicio y en reposo, evitando o retrasando la aparición de angina. Sus efectos beneficiosos en el paciente con angina son: mejoran la capacidad de ejercicio, reducen el
descenso del ST inducido por el ejercicio y disminuyen la frecuencia de los episodios de
angina y las necesidades de nitroglicerina sublingual. Si no existen contraindicaciones,
los betabloqueantes son el tratamiento de primera línea para la angina crónica estable,
particularmente para la angina de esfuerzo, en distintos grupos de edad (incluyendo ancianos) y sexo. Generalmente se toleran bien y son muy efectivos reduciendo los episodios
de angina y mejorando la tolerancia al ejercicio. Su efecto antianginoso ha sido similar
en ensayos clínicos al de los calcioantagonistas. Ciertas propiedades como la cardioselectividad, la actividad simpaticomimética intrínseca (ASI) y la actividad bloqueante alfa
adrenérgica son importantes a la hora de seleccionar un BB en particular.
La cardioselectividad se refiere a la capacidad del fármaco de bloquear preferentemente los receptores beta-1, que se encuentran sobre todo en el músculo cardiaco y cuya
activación da lugar a un incremento en la FC, la contractilidad y la conducción atrioventricular (AV). Los betabloqueantes no selectivos tienen similar afinidad por los receptores beta-1 y beta-2, presentes en el músculo cardiaco pero más abundantes en el músculo liso bronquial y vascular periférico, cuya activación produce vasodilatación y
broncodilatación. La cardioselectividad es dosis dependiente y cuando se utilizan dosis
altas del fármaco, como las que frecuentemente se requieren para el tratamiento de la
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angina, se produce también a menudo un bloqueo beta-2 significativo. La reducción de
la FC depende del grado de activación simpática del corazón (mayor en caso de ejercicio o estrés) y de las propiedades del betabloqueante. La densidad de receptores beta
en el corazón varía en diversas condiciones fisiológicas. En particular, la terapia crónica
con betabloqueantes da lugar a un aumento de dichos receptores; por ello, la retirada
brusca de estos fármacos puede provocar una hipersensibilidad transitoria a las catecolaminas, precipitando angina, infarto de miocardio e incluso la muerte.
Las contraindicaciones de los BB son bradicardia significativa (< 50 lpm), bloqueo A-V
de segundo o tercer grado, enfermedad del seno e insuficiencia cardiaca congestiva
no estabilizada. En determinadas situaciones, los BB pueden desencadenar ICC, broncoespasmo y vasoconstricción periférica. Pueden enmascarar los síntomas de hipoglucemia, lo que debe tenerse en cuenta en los pacientes diabéticos, en especial los
tratados con insulina. Esto no es una contraindicación formal para uso de BB en la
diabetes, pero conviene estar alerta ya que los síntomas adrenérgicos (sudoración, taquicardia, vasoconstricción periférica) pueden quedar ocultos. La hipoglucemia puede manifestarse entonces más con síntomas relacionados con el sistema nervioso central (mareo,
confusión, pérdida de conciencia). En casos más raros el tratamiento con BB puede
desencadenar paradójicamente angina, por ejemplo en pacientes con espasmo coronario.
Los efectos secundarios más frecuentes son: bradicardia, hipotensión, ortostatismo, empeoramiento de los síntomas de enfermedad vascular periférica o Raynaud, astenia, efectos
sobre el sistema nervioso central -SNC- (mareo, depresión, trastornos del sueño y pesadillas) y alteraciones sexuales como disminución de la líbido e impotencia.
Calcioantagonistas
Disminuyen la resistencia vascular y aumentan el flujo coronario. Todos ellos producen
dilatación de las arterias epicárdicas coronarias y éste es el principal mecanismo de acción
para el alivio de la angina vasoespástica. También disminuyen la demanda miocárdica
de oxígeno, fundamentalmente por la reducción de la resistencia vascular sistémica y de
la presión arterial y por su efecto inotrópico negativo. El grado en que estos cambios
ocurren es diferente según el tipo de calcioantagonista.
Los calcioantagonistas actualmente disponibles se clasifican en dos categorías principales, basadas en su efecto fisiológico predominante:
•
•
Dihidropiridinas (DHP).
No dihidropiridínicos: verapamilo y diltiazem.
Las DHP tienen una afinidad mayor por el músculo liso vascular que por el miocardio,
por lo que son vasodilatadores más potentes que el verapamilo o el diltiazem y tienen
poco o ningún efecto negativo sobre la conducción y la contractilidad cardiacas. Aumentan el flujo coronario y pueden estimular el desarrollo de circulación colateral. Estos efectos dependen del bloqueo de la entrada de calcio (dosis dependiente) y del aumento
en los niveles de óxido nítrico y bradiquinina.
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El verapamilo y, en menor grado, el diltiazem, tienen un efecto depresor sobre el sistema de conducción (automatismo sinusal y conducción aurículo-ventricular) y de la contractilidad cardiaca. Su efecto vasodilatador es menos potente que el de las DHP.
Las DHP pueden a su vez clasificarse en tres categorías, basadas en su semivida y en el
efecto sobre la contractilidad:
•
DHP de primera generación de acción corta (nifedipino): efecto vasodilatador
potente, taquicardia refleja, ocasionalmente hipotensión y puede deprimir la
contractilidad miocárdica. Actualmente está en desuso, ya que se ha documentado un aumento del riesgo de episodios coronarios agudos en determinados contextos clínicos.
•
DHP de acción media o larga con efecto vasodilatador menos marcado y escasa o nula depresión miocárdica: felodipino, nisoldipino, nicardipino. Las formas de liberación sostenida o retardada de nifedipino se incluyen también en
este subgrupo.
•
DHP de acción larga sin actividad depresora miocárdica: amlodipino. Su uso
se ha mostrado seguro incluso en presencia de disfunción ventricular o insuficiencia cardiaca clínica.
Los calcioantagonistas, en general, reducen los síntomas de angina y aumentan la tolerancia al ejercicio, especialmente cuando se usan junto a otros fármacos antianginosos.
Son además efectivos para prevenir la vasoconstricción y constituyen, junto a los nitratos, el tratamiento de primera línea de la angina vasoespástica. Este grupo de fármacos
no se ha demostrado que mejore el pronóstico a largo plazo de los pacientes con angina estable. Los calcioantagonistas y los betabloqueantes (BB) son igual de efectivos para
el alivio de la angina. Los calcioantagonistas son apropiados como tratamiento inicial en
los pacientes con contraindicaciones para los betabloqueantes (p. ej.: pacientes con EPOC
o asma bronquial), como sustitutos cuando se desarrollan efectos secundarios intolerables o en combinación con betabloqueantes cuando la terapia inicial con estos fármacos es ineficaz. Hay que tener presente que los BB y los calcioantagonistas no DHP comparten varias contraindicaciones (las que implican a la conducción AV y a la
contractilidad miocárdica) y algunos de los efectos adversos (bradicardia excesiva, bloqueo AV).
Las DHP de segunda generación son seguras y efectivas como antianginosos. El amlodipino es bien tolerado y su posología es cómoda: se administra en una sola dosis diaria de 5 a 10 mg. Los efectos secundarios habituales de las DHP son menos frecuentes
con este fármaco.
En el paciente con insuficiencia cardiaca, el efecto inotrópico negativo del verapamilo y,
en menor grado, del diltiazem, así como el aumento de la actividad simpática inducida
por las DHP de acción corta, contraindican el uso de estos fármacos. Sin embargo, las
DHP de acción larga parecen ser seguras para el tratamiento de la angina o la hipertensión en los pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva (ICC).
El verapamilo es efectivo en la angina gracias a una reducción de la demanda miocárdica de oxígeno, actuando como un inotropo y cronotropo negativo (reduce el ritmo
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sinusal y la conducción AV) y disminuyendo la presión arterial sistémica. Aumenta la tolerancia al ejercicio, reduce el número de episodios de angina y la necesidad de uso de
nitroglicerina. La dosis usual es de 240 a 360 mg/día, habiendo sido utilizadas dosis superiores (hasta 480 mg/día) en algunos estudios.
El diltiazem tiene efectos intermedios entre los dos anteriores, tiene un discreto efecto
inotropo negativo y es vasodilatador coronario potente pero arterial periférico débil, con
baja incidencia de efectos secundarios. Mejora el flujo coronario a través de los vasos
epicárdicos y de las colaterales, en el miocardio normal e isquémico, y reduce la presión
arterial sistémica. Puede deprimir el nodo sinusal y la conducción AV, aunque este efecto es menos pronunciado que con el verapamilo.
Tanto el verapamilo como el diltiazem están contraindicados en los pacientes que tienen
una disfunción sistólica ventricular izquierda, con o sin clínica congestiva, enfermedad
del seno o bloqueo atrioventricular de segundo o tercer grado. Ninguno de estos dos
fármacos debe asociarse a betabloqueantes, salvo muy escasas circunstancias y generalmente en el medio hospitalario.
La dosis antianginosa efectiva de diltiazem es 180 a 360 mg/día. Las preparaciones de
liberación retardada (una o dos dosis diarias) son igual de efectivas que las de acción
corta.
Los efectos secundarios dependen del tipo de fármaco utilizado. Los vasodilatadores potentes como el nifedipino pueden, en un 10-20% de los pacientes, producir uno o más de
los siguientes: cefalea, mareo o aturdimiento, rubor y edema periférico. Estos síntomas
son menos frecuentes con el nifedipino de acción larga o con las DHP de segunda generación como amlodipino. El edema periférico, que es también relativamente frecuente
con verapamilo, está relacionado con la redistribución de fluido desde el espacio vascular al intersticio, posiblemente inducida por la vasodilatación. El tratamiento de este
tipo de edema con un diurético puede no ser efectivo, ya que se produce a pesar de
una excreción aumentada de sodio. Por otro lado, se ha observado que el edema es
menos frecuente cuando junto a la DHP se administra un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensina (IECA), probablemente debido al efecto venodilatador del IECA
que facilita la eliminación del líquido intersticial. Otros efectos secundarios potenciales
del verapamilo incluyen bradicardia sintomática, bloqueo cardiaco avanzado, empeoramiento de una ICC preexistente y estreñimiento. Este último es el efecto secundario más
frecuente, que puede ocurrir en más del 20% de los pacientes.
El nifedipino de acción corta no debe ser usado para el tratamiento de la angina estable ni en otras manifestaciones de la cardiopatía isquémica. Se ha documentado que en
dosis altas puede aumentar la mortalidad en el post-infarto inmediato. Aunque la fuerza de esta asociación es posible que se haya exagerado, el daño potencial de este fármaco por la posibilidad de hipotensión profunda y la activación simpática hace que en
la actualidad deban elegirse otras opciones terapéuticas disponibles.
El verapamilo y el diltiazem no parecen tener un efecto perjudicial sobre la mortalidad
en los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio (IAM), siempre que la
función ventricular izquierda esté conservada.
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G LOSARIO
Educación sanitaria
A menudo, las crisis de angina pueden aparecer o exacerbarse en diferentes situaciones
que requieren una mayor demanda miocárdica de oxígeno o bien en otras que la oferta de sangre oxigenada al miocardio disminuye. Las más comunes pueden ser la hipertensión mal controlada, fiebre, taquicardia, hipertiroidismo, anemia o hipoxemia. Muchas
de estas situaciones pueden ser prevenidas o controladas mediante el tratamiento adecuado, lo que constituye uno de los pilares del tratamiento de la angina estable.
Han de evitarse también ciertas actividades como el ejercicio postprandial o en situaciones
adversas de temperatura (frío o calor excesivo), humedad, etc. Es importante aconsejar
activamente sobre estos puntos, mediante la educación sanitaria, al paciente y familia o
cuidadores, así como sobre el uso apropiado de la nitroglicerina sublingual en las crisis
de angina. Además, esto es imprescindible informar al paciente y sus familiares de los
síntomas que puedan hacer sospechar una inestabilización de la angina o la aparición
de un síndrome coronario agudo (SCA), ya que se trata de pacientes de especial alto
riesgo. Cambios significativos en el patrón de la angina (en términos de duración, intensidad, frecuencia) o bien la presencia de un dolor prolongado (más de 15 minutos), aparición del dolor en reposo o con desencadenantes no habituales, la falta de respuesta a
la nitroglicerina sublingual o la asociación de nuevos síntomas (disnea, síncope o presíncope, sudoración, malestar general, etc.) deben hacer acudir al paciente de inmediato
a un servicio de urgencias, preferentemente hospitalario. Si es atendido en Atención Primaria, ha de realizarse un electrocardiograma (ECG) lo antes posible y si ante los datos
clínicos y/o ECG existe sospecha de inestabilización de la angina o de un SCA (angina
inestable o IAM), tiene que procederse como requiere esta emergencia médica, derivando
al paciente a la urgencia hospitalaria de forma apropiada (vía IV, oxigenoterapia, analgesia, ambulancia medicalizada si se requiere -por ejemplo si se sospecha IAM o existe
inestabilidad hemodinámica-, ácido acetilsalicílico, oxigenoterapia, etc.). Es preciso recordar que una educación sanitaria adecuada a los pacientes de alto riesgo de presentar
un SCA se ha mostrado útil de cara a mejorar el pronóstico de los pacientes, ya que solicitar atención médica de manera precoz y reducir la demora hasta recibir el tratamiento oportuno puede resultar vital en este contexto.
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PERIFÉRICOS
8. H EMOSTÁSICOS
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7. T ERAPÉUTICA A NTITROMBÓTICA
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6. H IPOLIPEMIANTES
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5. A NTIHIPERTENSIVOS
UNIDAD III
4. VASODILATADORES
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3. I NOTRÓPICOS
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2. A NTIANGINOSOS
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1. A NTIARRÍTMICOS
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3. INOTRÓPICOS
Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca
La función ventricular depende de la interacción de cuatro factores que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón (volumen minuto). Tres de estos factores (precarga, postcarga y contractilidad miocárdica) modifican el volumen que el corazón expulsa en cada latido (gasto sistólico). El cuarto factor es la frecuencia cardiaca que, variando
el número de contracciones por minuto, actúa directamente sobre el volumen minuto (gasto cardiaco).
Estos mecanismos están regulados por otros sistemas, entre los que destacan el nervioso y el endocrino. El sistema nervioso simpático es un importante regulador de la
función cardiaca cuando hay mayor demanda metabólica de los tejidos periféricos, como
ocurre durante el ejercicio. El corazón tiene una importante inervación simpática que
le permite producir la mayor parte de la noradrenalina que utiliza y que es sintetizada
en las terminaciones nerviosas. La activación del sistema nervioso simpático genera vasoconstricción, aumento de la frecuencia cardiaca y de la contractilidad miocárdica y estimulación renal.
Precarga. Ley de Frank-Starling
Se denomina precarga a la fuerza que distiende el músculo relajado y que condiciona
el grado de elongación de la fibra miocárdica antes de contraerse. Según la Ley de
Frank-Starling, existe una relación directa entre el grado de elongación y el acortamiento
de la fibra miocárdica. La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse está representada por la tensión que soporta la pared ventricular al final de la
diástole y es directamente proporcional a la presión dentro de la cavidad y al radio de
la misma (a mayor volumen diastólico y/o a mayor presión habrá mayor tensión e inversamente proporcional al espesor de la pared). En este contexto, el aumento de la presión sistólica intraventricular (hipertensión arterial o estenosis aórtica para el ventrículo izquierdo e hipertensión pulmonar o estenosis de la válvula izquierda e hipertensión
pulmonar o estenosis de la válvula o del infundíbulo para el ventrículo derecho) o del
radio sistólico (falla contráctil) aumentará el estrés sistólico de la pared (postcarga) y,
por el contrario, el aumento del engrosamiento sistólico de la pared ventricular (hipertrofia o efecto inotrópico positivo) reduce o normaliza el estrés parietal, es decir, la postcarga.
La Ley de Frank-Starling es el mecanismo más importante por el que ambos ventrículos mantienen un gasto cardiaco idéntico, incluso cuando existen variaciones importantes del volumen expulsado en cada latido. La precarga depende de la volemia, del
tono venoso, de la distensibilidad ventricular y de la contribución auricular al llenado
ventricular.
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Postcarga
Es la fuerza contra la que se contrae el músculo cardiaco o, de otra manera, la fuerza
que se opone al vaciamiento del ventrículo. Equivale al grado de fuerza contráctil que
debe desarrollar el ventrículo para abrir las válvulas sigmoides y enviar sangre a la arteria aorta o pulmonar. Es directamente proporcional a la presión intraventricular y al tamaño del ventrículo durante la sístole e inversamente proporcional al espesor de la pared.
Importante es recalcar que el estrés parietal sistólico (postcarga) es uno de los principales
determinantes del consumo de oxígeno miocárdico (MV02) en conjunto con la frecuencia cadiaca y la contractilidad. Todo aumento del estrés sistólico medio (estrés parietal durante toda la sístole) incrementará el MV02 y, por otro lado, todo incremento del estrés sistólico máximo (el máximo estrés que hay en la sístole) se constituye en mecanismo "gatillo"
para generar hipertrofia miocárdica.
Contractilidad
Se refiere a la capacidad intrínseca de acortamiento de la fibra muscular aislada o engrosamiento sistólico en el corazón intacto y se puede definir como la mayor o menor fuerza que
desarrolla el corazón al contraerse frente a condiciones similares de pre y poscarga. Si hay
hipocontractilidad disminuye el acortamiento de la fibra miocárdica aislada o el engrosamiento
sistólico de la pared ventricular en el corazón intacto, con la consiguiente disminución del
volumen sanguíneo expulsado por latido (gasto sistólico) y por minuto (gasto cardiaco).
La contracción de la fibra muscular se debe a la interacción de las proteínas actina y miosina, interacción mediada por el calcio liberado desde el retículo sarcoplásmico al activarse la fibra muscular. Además del calcio, las sustancias betaestimulantes, como la norepinefrina liberada en las terminaciones nerviosas simpáticas, son estimulantes de la contracción
miocárdica. De ahí que el estado contráctil miocárdico dependa directamente del sistema
nervioso autónomo.
Frecuencia cardiaca
El gasto cardiaco es directamente proporcional a la frecuencia cardiaca, relación que no
es estrictamente lineal, ya que al aumentar la frecuencia se acortan la diástole y la sístole con la consiguiente disminución del gasto sistólico.
El sistema nervioso simpático, a través de los receptores beta-adrenérgicos, aumenta la
frecuencia cardiaca y los estímulos parasimpáticos tienen un efecto opuesto. En condiciones normales la frecuencia cardiaca depende de la interacción de ambos componentes
del sistema nervioso autónomo, pero en la insuficiencia cardiaca predomina la acción
del sistema simpático.
Interacción de los factores que regulan la función ventricular
Los factores ya señalados regulan la función ventricular en forma coordinada estableciéndose un mecanismo de retroalimentación que tiende a mantener constante el gas45
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to cardiaco en condiciones basales. Cuando aumenta la frecuencia cardiaca, la contractilidad o la precarga se incrementa el gasto cardiaco; por el contrario, el aumento
de la postcarga reduce el gasto cardiaco.
Concepto de insuficiencia cardiaca
Se puede conceptuar la insuficiencia cardiaca cuando el corazón es incapaz de realizar
una contracción que permita la expulsión de la cantidad de sangre necesaria para lograr
una presión de perfusión suficiente que permita a su vez la oxigenación tisular. Este déficit de contracción ventricular puede ser debido a un daño miocárdico intrínseco o a una
sobrecarga hemodinámica excesiva.
Insuficiencia cardiaca compensada
Es el estado patológico en el cual se utilizan mecanismos compensadores (secreción adrenérgica, mecanismo de Frank-Starling e hipertrofia miocárdica) para normalizar el gasto
cardiaco en un corazón insuficiente.
Tratamiento farmacológico de la insuficiencia cardiaca.
Inotrópicos
Los medicamentos con efecto inotrópico positivo aumentan la contractilidad y con ello
el gasto cardiaco, por lo que se mejora la función ventricular. En la actualidad se dispone de varios tipos de medicación inotrópica: los digitálicos, los estimulantes cardiacos
dopaminérgicos, los adrenérgicos, los inhibidores de la fosfodiesterasa y los inotrópicos
de acción dual.
Inotrópicos digitálicos
Los glucósidos digitálicos son conocidos desde hace cientos de años, extrayéndose de
plantas como la digitalis purpúrea o la digitalis lanata, de las que deriva su nombre actual.
La digoxina es la droga prototipo y la más utilizada en la actualidad.
La acción farmacológica fundamental de los glucósidos cardiacos es la de aumentar la
fuerza de contracción miocárdica, lo que se traduce en un incremento de la velocidad
y del grado de acortamiento de los miocitos. Esta acción inotrópica positiva es la principal responsable de la mayor parte de los efectos beneficiosos que se observan en los
pacientes con ICC. Los efectos inotrópicos se pueden comprobar tanto en la aurícula como
en el ventrículo. Como consecuencia del aumento de la contractilidad del miocardio se
produce un aumento del volumen sistólico que lleva a un aumento del volumen minuto cardiaco. Este aumento del gasto cardiaco reduce la hiperactividad simpática (mecanismo compensador de la insuficiencia cardiaca), con la consiguiente disminución de la
resistencia arteriolar sistémica y, por tanto, de la post-carga ventricular izquierda, que permite a su vez un mejor vaciamiento sistólico. El aumento del gasto cardiaco y la disminución de la actividad simpática aumentan el flujo sanguíneo renal y disminuyen la acti-
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vidad del sistema renina-angiotensina-aldosterona, con lo que aumenta la eliminación
de agua y sodio por el riñón.
Por otra parte, el incremento del volumen sistólico también conduce a una disminución
del volumen y la presión de fin de diástole ventricular, con la consiguiente disminución
del tamaño cardiaco y de la presión capilar pulmonar y venosa sistémica.
Mecanismos de acción
Los glucósidos cardiacos actúan sobre la adenosín trifosfatasa activada por sodio y potasio del sarcolema (ATPasa Na-K). El funcionamiento de la bomba de sodio y potasio depende de la energía liberada por el ATP. Los glucósidos cardiacos inhiben la actividad enzimática de la ATPasa, lo que incrementa la concentración intracelular de sodio que
indirectamente produce un incremento del calcio intracelular (el aumento del sodio intracelular disminuye el intercambio normal de sodio extracelular por calcio intracelular). El
aumento del calcio intracelular es el responsable del aumento de la fuerza de la contracción que producen los digitálicos.
Los glucósidos cardiacos producen también un incremento en la estimulación vagal eferente, disminuyendo el número de impulsos que pasan desde la aurícula al ventrículo,
con lo que se reduce la frecuencia de estimulación del mismo y, por ende, la frecuencia
cardiaca. Este efecto motiva el uso de los digitálicos en pacientes con fibrilación auricular (FA) y en el aleteo auricular. En la fibrilación auricular paroxística y en la taquicardia
paroxística supraventricular muchas veces se logra la reversión al ritmo sinusal normal,
lo que se debe fundamentalmente a esta acción estimulante vagal.
Los glucósidos cardiacos ejercen las siguientes acciones sobre la actividad eléctrica del
corazón:
•
El automatismo del tejido especializado aumenta. Muchas de las arritmias que
se originan en la intoxicación digitálica son debidas a un incremento del automatismo cardiaco.
•
La velocidad de conducción disminuye y el periodo refractario efectivo aumenta a nivel del Nodo AV. Ésta es la base del uso de los compuestos digitálicos
en la fibrilación auricular y otras arritmias supraventriculares.
Como consecuencia de estos efectos el electrocardiograma del paciente puede presentar los siguientes cambios sobre el trazado de base:
•
El PR se alarga por la disminución de la velocidad de conducción del nodo
AV.
•
•
La onda T se hace negativa.
El periodo QT puede acortarse.
Los cambios en el segmento ST y la onda T son similares a las producidas por la isquemia miocárdica, por lo que han de ser tenidas en cuenta si el paciente está siendo tratado con digitálicos.
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Propiedades farmacológicas
La digoxina, considerado el agente prototipo y el más utilizado, se absorbe cuando se
administra por vía oral en forma variable según los individuos, llegando a la circulación
entre el 40 y el 90% de la dosis.
Este compuesto presenta variaciones en su biodisponibilidad que depende de varios factores (forma farmacéutica, fabricante, velocidad de disolución del comprimido, etc.); las
variaciones en este parámetro han de ser tenidas en cuenta, ya que un paciente puede
ser insuficientemente medicado por cambios en la biodisponibilidad del preparado.
La digitoxina tiene una absorción total por vía oral y no presenta problemas de biodisponibilidad.
El desacetil lanatósido C y la ouabaína se absorben escasamente cuando se administran
por vía oral, por lo que estas drogas se reservan para uso por vía intravenosa.
Los glucósidos cardiacos se distribuyen por todo el organismo fijándose principalmente
en el corazón, músculo esquelético y, en mucha menor medida, en la grasa corporal.
Se unen a proteínas plasmáticas en porcentajes diferentes, 25% para la digoxina y 95%
para la digitoxina.
El riñón es la principal vía de excreción de la digoxina y del desacetil lanatósido C. En
los pacientes con insuficiencia renal debe ajustarse la dosis en forma proporcional al deterioro de la función renal.
La vida media de la digoxina oscila alrededor de 36 h. Es metabolizada en el sistema
microsomal hepático y su vida media de eliminación es de siete días. La vida media más
corta de digoxina es uno de los factores por los cuales se prefiere esta droga para el tratamiento crónico de los pacientes con ICC o fibrilación auricular. En casos de intoxicación digitálica, su eliminación más rápida permite superar el cuadro con más facilidad.
Interacciones medicamentosas
Los glucósidos cardiacos tienen descritas numerosas interacciones medicamentosas, lo
que puede aumentar o disminuir los efectos de la digital, potenciando su toxicidad. Es
necesario, por tanto, ser cauto a la hora de administrar a un paciente en tratamiento
con digital alguno de los siguientes fármacos de forma concomitante:
•
Los diuréticos de alta eficacia y las tiazidas producen hipopotasemia. Esta situación puede aumentar los efectos de la digital con aparición de síntomas tóxicos.
•
La quinidina disminuye el volumen de distribución de la digoxina, inhibiendo
la fijación a los tejidos y disminuyendo la excreción renal. Por estos mecanismos la concentración de digoxina en sangre puede duplicarse con respecto
a los niveles basales. Hay que bajar la dosis de digoxina cuando se administra concomitantemente con quinidina.
•
La amiodarona aumenta la concentración plasmática de la digoxina hasta en
un 100%, por lo que se tiene que disminuir la dosis a la mitad cuando se administran conjuntamente.
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La espironolactona reduce la excreción de digoxina, pudiendo aumentar su
concentración plasmática hasta en un 30%.
Intoxicación digitálica
Uno de los principales inconvenientes que presentan los digitálicos es su estrecho índice terapéutico. Un paciente puede ser fácilmente intoxicado con este medicamento, con
el agravante de que las manifestaciones de la intoxicación pueden causar efectos severos e incluso mortales. Especial cuidado deben tenerse con las interacciones medicamentosas que favorecen los efectos tóxicos de la digital, la disminución del potasio plasmático, la administración de otras drogas como la quinidina, amiodarona o diuréticos
han de alertar sobre la posibilidad de una posible intoxicación.
Signos y síntomas:
•
Manifestaciones gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos y diarrea pueden representar las primeras manifestaciones de sobredosis.
La estimulación de la zona quimiorreceptora del bulbo es el mecanismo de la inducción
de las náuseas y los vómitos.
•
•
•
Malestar general, cefalea, sueño, fatigabilidad.
Confusión mental, desorientación y trastornos de la visión.
Arritmias cardiacas. La gravedad de la intoxicación digitálica radica en que
estos agentes pueden provocar diversos tipos de arritmias cardiacas que, como
la taquicardia y la fibrilación ventricular, pueden ser las responsables de la
muerte del paciente. Todos los tipos de arritmias han sido descritos en la
intoxicación digitálica (bloqueo SA y AV de primero, segundo y tercer grado, extrasístoles auriculares y ventriculares, taquicardias de la unión, etc.).
Ante la menor sospecha de efectos tóxicos debe suspenderse la administración del fármaco.
Si el diagnóstico se confirma será conveniente internar al paciente en una sala de cuidados intensivos para monitorizar en forma permanente el ritmo cardiaco. Si existe disminución del potasio plasmático, se administrará este catión hasta alcanzar los valores
normales. Si se presentan arritmias cardiacas, éstas serán tratadas de acuerdo a las características de cada una con los fármacos indicados (atropina, lidocaína, difenilhidantoína,
marcapasos transitorio, anticuerpos específicos, etc., pueden ser algunas de las medidas
que podrán adoptarse para corregir esta situación).
De ser factible, se suspenderán las drogas que favorecen esta intoxicación (diuréticos,
quinidina, amiodarona, etc.).
Indicaciones
•
Insuficiencia cardiaca, el tratamiento de la ICC constituye una de las indicaciones más importantes de los digitálicos. Los glucósidos cardiacos producen
alivio sintomático, aumentan la tolerancia al ejercicio y modifican los parámetros
hemodinámicos alterados mejorando la calidad de vida de los pacientes.
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La digoxina es el agente más utilizado en el tratamiento a largo plazo, habitualmente
0,25 mg en una dosis única diaria son suficientes.
•
Fibrilación auricular: por sus acciones directas e indirectas (estimulación vagal)
a nivel del nodo A-V, el número de impulsos que pasan de la aurícula al ventrículo disminuyen marcadamente. Una menor frecuencia favorece el llenado diastólico del ventrículo con el consiguiente aumento del volumen sistólico. En los
pacientes con fibrilación auricular paroxística sin ICC, la administración endovenosa del glucósido puede provocar la reversión de la arritmia a ritmo sinusal.
•
Aleteo auricular. También aquí se produce una disminución de la frecuencia ventricular, ocasionalmente puede transformarse el aleteo en fibrilación auricular.
•
Taquicardia paroxística supraventricular: los glucósidos cardiacos por sus efectos vagales pueden ser útiles en la desaparición de esta arritmia; para este fin
han de ser administrados por vía endovenosa.
Dosificación
Los digitálicos tienen la particularidad de tener una vida media prolongada que permite su
administración en una sola toma diaria. Como sus efectos beneficiosos se consiguen tras
alcanzar concentraciones adecuadas del medicamento en el organismo y particularmente
en el corazón, es necesario administrar inicialmente una dosis mayor y luego continuar con
una dosis similar a lo que diariamente se elimina o biotransforma. La dosis inicial se denomina dosis de carga, saturación o digitalización y las subsiguientes dosis de mantenimiento. Como el índice terapéutico de los glucósidos cardiacos es bajo, es decir, su dosis adecuada es cercana a la dosis tóxica, hay que tener mucho cuidado en la elección de las dosis
de saturación y mantenimiento a fin de no provocar cuadros de intoxicación digitálica.
Inotrópicos no digitálicos
Estimulantes cardiacos dopaminérgicos
Las catecolaminas ejercen su efecto inotrópico al estimular los receptores miocárdicos ß1
que producen un aumento de la síntesis de cAMP intracelular y finalmente un aumento de la disponibilidad de calcio procedente del retículo sarcoplásmico o del espacio extracelular, aumentando la capacidad contráctil de la miofibrilla. La estimulación de los receptores ß1 conduce a un aumento de la frecuencia cardiaca al incrementar la descarga del
nódulo sinoauricular y acelerar la conducción aurículo-ventricular.
El efecto hemodinámico global de una catecolamina depende del grado de actividad
sobre los distintos receptores en el miocardio y en el músculo liso vascular.
Las catecolaminas tienen efectos adversos como el aumento del consumo de oxígeno
miocárdico o la disminución del umbral arritmogénico del miocardio, sobre todo en presencia de isquemia y/o hipertrofia ventricular.
Dopamina
Es el precursor de la norepinefrina e incrementa la contractilidad miocárdica por estímulo
directo de los receptores beta-adrenérgicos. Estimula los receptores dopaminérgicos espe-
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cíficos renales, mesentérico, coronario y cerebral, produciendo vasodilatación a estos niveles. Su efecto va a depender de la dosis administrada:
•
< 2 µg/kg/min (8-10 µg/min): efecto dopaminérgico. Produce vasodilatación
renal protegiendo al riñón de la isquemia.
•
3-5 µg/kg/min (12-20 µg/min): efecto beta1-adrenérgico, predominantemente
inotrópico, pero sin perder el efecto dopaminérgico. Produce aumento del volumen cardiaco con pocos cambios en la frecuencia cardiaca y las resistencias
periféricas.
•
5-10 µg/kg/min (20-40 µg/min): se suma a los anteriores un efecto alfa-adrenérgico, con vasoconstricción periférica y producción de taquicardia. Eleva la
tensión arterial al aumentar el gasto cardiaco y las resistencias periféricas.
Su uso está indicado en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca y para la corrección
de las alteraciones hemodinámicas que se producen asociadas al infarto de miocardio,
el shock séptico y resto de situaciones caracterizadas por un descenso del volumen minuto cardiaco y/o hipotensión, con presiones de llenado adecuadas.
Para su preparación se recomienda la dilución de 500 mg ó 1 gramo de dopamina en
500 cc de suero glucosado (SG) al 5%. En el caso de 500 mg en 500 cc de SG 5% se
obtiene una concentración de 1 µg/ml. Se recomienda el inicio de la infusión IV a una
velocidad de 2,5-5 µg/kg/min (para un paciente de unos 70 kg sería a una velocidad
de 10-20 µg /min=ml/h) e ir aumentado la velocidad de infusión hasta conseguir los
efectos deseados.
Los principales efectos adversos son dosis dependientes. A dosis elevadas produce vasoconstricción con disminución del flujo renal, taquicardia y arritmias ventriculares.
Dobutamina
Es un análogo sintético de la dopamina con actividad estimulante beta-adrenérgica. Su
característica principal consiste en que ejerce un efecto inotrópico potente con sólo efectos indeseables limitados sobre la frecuencia cardiaca y la presión arterial. A dosis entre
2,5 y 15 µg/kg/min produce aumento de la contractilidad cardiaca y del volumen minuto, con disminución de las presiones de llenada y de las resistencias periféricas.
Está indicada en el tratamiento de pacientes cuyo principal problema es un descenso en
el volumen minuto cardicaco con tensión arterial normal o sólo ligeramente disminuida.
Al igual que en el caso de la dopamina, se recomienda para su preparación la dilución de entre 500 mg y 1 g de dobutamina en 500 cc de SG 5%. En el caso de 1 g
en 500 cc de SG 5% se obtiene una concentración de 2 µg/ml. Se recomienda el inicio de la perfusión a una velocidad de entre 2,5-10 µg kg/min. Se puede llegar a una
dosis de hasta 40 µg/kg/min (= 170 ml/h).
Dopexamina
Agente intravenoso de corta duración que posee actividad agonista del receptor ß2 y
Dopa-1, sin efecto α-adrenérgico. Incrementa el gasto cardiaco significativamente, pro51
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duciendo a la vez una caída de la presión en la aurícula derecha y de la PCP, por disminución de las resistencias vasculares periféricas y pulmonares (que contribuye a mejorar la función miocárdica). Hay un ligero aumento de la frecuencia cardiaca (probablemente de forma refleja), pero la tensión arterial (TA) no varía. La activación de los
receptores DA-1 se asocia también con una reducción del tono vascular renal con mejoría de la función renal y diuresis.
La dosis es de 0,5-6 µg/kg/min.
Isoproterenol
Es un estimulante ß1 miocárdico con un gran efecto cronotrópico positivo y un potente estimulante ß2 periférico, si bien el aumento del volumen minuto cardiaco es mediado principalmente por un aumento de la frecuencia cardiaca, sin cambios en el volumen de eyección. El isoproterenol es poco empleado en pacientes con enfermedad
coronaria, dado que se asocia con un aumento marcado del consumo de oxígeno (VO2)
debido a la taquicardia.
Es el agente preferido en el corazón denervado con frecuencia cardiaca intrínseca baja,
de ahí su uso en pacientes pediátricos y trasplantados. En otras situaciónes es raro que
se use como agente inotrópico primario. Otra situación de elección es en el taponamiento
cardiaco en el que el volumen latido es limitado y la única forma de aumentar el gasto
cardiaco es mediante el incremento de la frecuencia cardiaca.
Estimulantes cardiacos adrenérgicos
Adrenalina
Posee un importante efecto α-periférico y ß1 cardiaco, siendo moderadamente estimulante ß2 periférico. La frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica están incrementadas a todas las dosis de adrenalina debido a la estimulacion directa de los receptores
ß1 y ß2. El efecto de la adrenalina aumenta el inotropismo, la frecuencia cardiaca y la presión arterial, siendo extraordinariamente útil en situaciones extremas como en el shock
cardiogénico en forma de perfusión continua (0,01-1 µg/kg/min) o en la parada cardiaca en forma de bolos de 1-2 mg. La adrenalina es muy arritmogénica y aumenta considerablemente el consumo de oxígeno miocárdico. La frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica están incrementadas a todas las dosis de adrenalina debido a la estimulación
directa de los receptores ß1 y ß2. El efecto de la adrenalina sobre la resistencia vascular
periférica varía dependiendo de la dosis. A bajas dosis (menos de 0,1 µg/kg/min) predominan los efectos vasodilatadores mediados por los receptores α2 y la resistencia vascular periférica total disminuye. Estas pequeñas dosis de adrenalina aumentan el flujo sanguíneo miocárdico. Dosis más altas se asocian con incrementos de la frecuencia y de la
contractilidad miocárdica aún mayores, sin embargo, la vasoconstricción vascular periférica mediada por los receptores α1 y α2 pueden sobrepasar la respuesta ß2 adrenérgica,
resultando en un incremento de la resistencia vascular periférica total que produce un
aumento de la presión arterial sistémica y de la presión de perfusión miocárdica y, de esta
forma, un aumento del flujo sanguíneo miocárdico.
No se considera un agente inotrópico de primera línea debido a la existencia de otros
agentes con menor efecto sobre la frecuencia cardiaca y la vasoconstricción periférica.
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Sin embargo, es un útil agente de segunda línea combinado con dopamina o dobutamina para aumentar la contractilidad miocárdica, sobre todo en situación de resistencias
periféricas bajas.
La dosis es de 0,06-0,18 µg/kg/min, variando el efecto según las dosis:
•
•
•
1-2 µg/min: se produce principalmente estimulación ß1 y ß2.
2-10 µg/min: se hacen más evidentes los efectos α-adrenérgicos.
10-20 µg/min: la vasoconstricción intensa mediada por los receptores alfa
enmascara los efectos cardiacos ß-estimulantes.
Noradrenalina (NA)
Es una amina simpaticomimética natural, potente agonista adrenérgico α y ß1 que difiere de la adrenalina en que produce una menor estimulación de los receptores ß2 y, por
tanto, es más probable que se produzca un incremento del flujo sanguíneo mayor (aunque su potente efecto inotrópico puede quedar enmascarado por el potente efecto α).
Sus efectos hemodinámicos dependen de la dosis de administración y son muy variables. El incremento de la frecuencia cardiaca y del gasto cardiaco resulta de la activación directa de los receptores ß1 miocárdicos; esto se puede asociar de un incremento de la resistencia vascular periférica total por estimulación de los receptores α1 y α2
y, si la presión sanguínea se eleva marcadamente por dosis más altas de NA, el gasto
cardiaco puede descender secundariamente al aumento de la impedancia a la eyección del VI. Las arterias renales son extremadamente sensibles al efecto vasoconstrictor
de la noradrenalina, con lo que disminuye el flujo sanguíneo renal y la orina.
Su uso es útil en situaciones de depresión miocárdica con resistencias vasculares extremadamente bajas, como por ejemplo el caso del enfermo séptico.
La dosis es de 0,025-0,1 µg/kg/min.
Inhibidores de la fosfodiesterasa
Estos fármacos bloquean la acción de la fosfodiesterasa, que es una enzima que cataliza el paso de AMP- c cíclico a 5-AMP, lo que provoca un aumento de la concentración
intracelular de AMP-cíclico que aumenta la entrada de Ca++ hacia la célula y hacia las
sarcómeras, incrementando la contractilidad y el gasto cardiaco.
Amrinona
Fármaco correspondiente al grupo de los “inodilatadores” (agentes inotrópicos y vasodilatadores mixtos). Inhiben la desintegración del cAMP en el músculo liso cardiaco y vascular periférico, dando como resultado un incremento de la contractilidad miocárdica y
vasodilatación arterial y venosa periférica.
Los principales efectos que produce este fármaco son: aumento de la contractilidad cardiaca, reducción de la presión de llenado del ventrículo izquierdo y de la resistencia periférica, así como incremento del rendimiento cardiaco.
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Su empleo por vía intravenosa está indicado en pacientes con insuficiencia cardiaca refractaria a los tratamientos convencionales.
El tratamiento por vía IV se inicia con 0,75 mg/kg en dos o tres minutos, a lo que sigue
una perfusión a un ritmo de 5 a 10 µg/kg/min.
Los efectos adversos incluyen trombocitopenia, arritmias ventriculares, hepatotoxicidad,
hipotensión y reacciones de hipersensibilidad.
Milrinona
Su mecanismo de acción es similar al de la amrinona, siendo veinte veces más potente
que ésta.
En su empleo se usa, así mismo, un bolo IV lento seguido de una perfusión intravenosa a un ritmo de 375-750 µg/kg/min.
Enoximona
Es un derivado imidazólico, similar a los otros en cuanto a su actuación sobre el sistema
cardiovascular. Mejora la función ventricular izquierda en pacientes con moderada o severa insuficiencia cardiaca congestiva (NYHA II-IV). El índice cardiaco se incrementa entre
25-83%, el volumen sistólico y el índice de trabajo sistólico de 16 a 88%, la frecuencia
cardiaca se incrementa de 3-11% y la presión arterial disminuye de 6-12%. Provoca vasodilatación muscular, esquelética y pulmonar, con inotropismo y cronotropismo positivos.
Piroximona
Derivado imidazólico similar a los anteriores, mejora la función ventricular izquierda y derecha, sin cambios significativos en la frecuencia cardiaca o tensión arterial. No altera el
consumo de oxígeno miocárdico pero sí incrementa el flujo sanguíneo coronario.
Inotrópicos de acción dual
Levosimendan
Es un calcio-sensibilizante de los miofilamentos cardiacos que produce un aumento de
la contractilidad miocárdica, con una acción adicional sobre los canales de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular que le confiere además efectos vasodilatadores.
A este tipo de fármacos con acción dual inotrópica positiva y vasodilatadora se les conoce como inodilatadores. Está indicado para el tratamiento a corto plazo de la descompensación aguda de la insuficiencia cardiaca crónica grave. Sólo debe utilizarse como
terapia añadida en situaciones en las que la terapia convencional con otros fármacos,
tales como diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (ECA)
y digitálicos no es suficiente y cuando es necesario soporte inotrópico.
Potencia la sensibilidad al calcio de las proteínas contráctiles del miocardio mediante la
unión a la tropina C cardiaca por un mecanismo calcio-dependiente. Incrementa la fuerza de contracción pero sin afectar a la relajación ventricular. Además, abre los canales
de potasio sensibles a ATP en el músculo liso vascular, induciendo la vasodilatación de
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los vasos arteriales de resistencia sistémicos y coronarios, así como de los vasos venosos
sistémicos de capacitancia.
En pacientes con insuficiencia cardiaca, las acciones inotrópica positiva y vasodilatadora de levosimendan producen un aumento de la fuerza contráctil y una reducción tanto de la precarga como de la postcarga, sin afectar de forma negativa a la función diastólica. Presenta una farmacocinética lineal, con una Cmáx que aumenta linealmente con
la dosis, distribuyéndose rápidamente con elevada unión a proteínas plasmáticas (9798%). La semivida de eliminación es de aproximadamente una hora. Se metaboliza casi
completamente por conjugación, dando lugar a conjugados que se excretan en la orina y heces.
La dosis y duración de la terapia debe individualizarse de acuerdo con la situación clínica y la respuesta del paciente. El tratamiento se inicia con una dosis de carga de 12-24µg/kg
perfundida durante 10 minutos, seguido de una infusión continua de 0,1 µg/kg/min. Transcurridos de 30 a 60 minutos tiene que evaluarse la respuesta, disminuyendo la velocidad
a 0,05 µg /kg/minuto si es excesiva o aumentando a 0,2 µg/kg/min si la dosis es tolerada y se necesita un mayor efecto hemodinámico. La duración recomendada de la infusión es de 24 horas.
La eficacia y seguridad de levosimendan en el tratamiento de la insuficiencia cardiaca
descompensada han sido evaluadas en tres ensayos clínicos controlados. Los dos ensayos principales, LIDO (Levosimendan Infusion vs Dobutamine) y RUSSLAN (Randomised stUdy
on Safety and efecctivenesS of Levosimendan in patients with left ventricular failure after an
Acute myocardial iNfarct), han incluido un total de 707 pacientes.
No se dispone de estudios comparativos frente a los fármacos IV inhibidores de la fosfodiesterasa (milrinona, amrinona), por lo que queda por determinar su potencial en relación con estos fármacos.
Las reacciones adversas producidas por el levosimendan son consecuencia de la vasodilatación y están relacionadas con la dosis, siendo las más frecuentes cefalea, náuseas,
hipotensión, taquicardia o extrasístoles.
Se encuentra contraindicado en caso de hipersensibilidad, obstrucción mecánica significativa que afecte al llenado o al vaciado ventricular o a ambos, insuficiencia renal o
hepática grave y en hipotensión grave y taquicardia, así como en menores de 18 años.
Se debe utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia hepática o renal leve-moderada y en pacientes con función cardiaca comprometida.
En cuanto a las interacciones, la administración conjunta con mononitrato de isosorbida en voluntarios sanos dio lugar a una potenciación significativa de la respuesta hipotensora ortostática.
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4. VASODILATADORES PERIFÉRICOS
Introducción
Los vasodilatadores cerebrales y periféricos son un conjunto de medicamentos muy heterogéneo que tiene en común la capacidad de producir vasodilatación cerebral o periférica por mecanismos muy diferentes:
•
Por su capacidad alfa-bloqueante (dihidroergotoxina y otros alcaloides hidrogenados del cornezuelo).
•
•
Por su capacidad beta-estimulante (isoxsuprina, bametán).
•
Supuesta capacidad de estimular el metabolismo cerebral (dihidroergotoxina,
del naftidrofurilo y el de la vincamina y otros alcaloides de la Vinca).
Por su capacidad de relajación del músculo liso (naftidrofurilo y algunos antagonistas del calcio).
Los fármacos, para ser aprobados y comercializados, tienen que pasar por distintas etapas en las que las autoridades reguladoras evalúan la idoneidad de su uso y las indicaciones con las que será puesto en el mercado. El caso concreto de los vasodilatadores
periféricos no puede ser más contrario a lo que en buena lógica debería ser. Por un lado,
se presentan numerosas dificultades metodológicas para su evaluación por medio de ensayos clínicos, como la gran variabilidad de los estados que se incluyen bajo los procesos
clínicos denominados “insuficiencia cerebral” o “insuficiencia vascular periférica”. Por otro
lado, existen pocos ensayos clínicos bien diseñados, con la excepción del mesilato de
dihidroergotoxina del que hay estudios abundantes, aunque contradictorios, lo que no
permite llegar a conclusiones definitivas.
Pese a todas estas dificultades, es uno de los grupos farmacológicos más prescritos en el
SNS.
Los vasodilatadores periféricos se utilizan en las siguientes patologías:
Nivel periférico
•
Insuficiencia vascular periférica. Puede tener dos orígenes:
–
Espasmo vascular (p. ej.: enfermedad de Raynaud). Su tratamiento es eficaz con vasodilatadores periféricos, incluyendo no sólo los medicamentos
de este grupo, sino también antagonistas del calcio.
–
Obstrucción del vaso (p. ej.: claudicación intermitente y otras afecciones ateroscleróticas). La claudicación intermitente y otras condiciones caracterizadas por estenosis se benefician poco de un vasodilatador y lo único que
tiene una utilidad relativa son los medicamentos, como la pentoxifilina, que
disminuyen la viscosidad de la sangre.
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Enfermedades vasoespásticas, (incluyendo las asociadas a alteraciones metabólicas como diabetes):
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
–
Arteriopatías de las extremidades.
Claudicación intermitente.
Enfermedad de Raynaud.
Edemas distales.
Parestesias.
Acrocianosis.
Úlceras varicosas.
Enfermedad de Buerger.
Calambres nocturnos.
Espasmos vasculares.
Sabañones.
Consolidación retardada de fracturas.
Congelaciones leves.
Nivel central
•
Demencia degenerativa senil (Alzheimer) y sus manifestaciones psíquicas: pérdida de memoria, atención y concentración, trastornos del carácter, labilidad
emocional, irritabilidad, confusión, depresión. Va asociada al déficit neuronal
primario. El aumento de flujo cerebral no modifica la degeneración neuronal
primaria.
•
Alteraciones cerebrovasculares/insuficiencia cerebral/arteriosclerosis cerebral.
Déficits de irrigación cerebral: suelen tener origen aterosclerótico.
•
Accidente cerebrovascular y sus secuelas psicoorgánicas. En el accidente cerebrovascular, la vasodilatación es peligrosa por aumento de la presión intracraneal
y por la posibilidad de que, por este mismo efecto vasodilatador, se produzca una acumulación de sangre en las zonas vasculares sanas en perjuicio de
las afectadas por estenosis (fenómeno de robo).
•
•
Alteraciones tromboembólicas/angioespasmo cerebral.
•
•
•
•
•
•
Migrañas/cefaleas vasculares: profilaxis y tratamiento.
Traumatismo cráneo encefálico y sus secuelas (incluyendo complicaciones
postoperatorias).
Trastornos vasculares y neurológicos coriorretinianos.
Comas de origen tóxico o metabólico.
Psicoastenias.
Alcoholismo/intoxicación etílica.
Dificultad de aprendizaje en niños disléxicos y epilépticos.
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Otras
•
•
•
•
Trastornos coronarios: corazón senil, angor de esfuerzo, etc.
Profilaxis de la angina de pecho.
Coadyuvante del tratamiento de la hipertensión arterial.
Amenaza de aborto y parto prematuro.
Fármacos
Vasodilatadores con acción exclusiva vasodilatadora:
isoxsuprina, vincamina, bametan, betahistina y nicergolina
Producen una relajación directa de la fibra muscular lisa y/o bloqueo alfa adrenérgico.
Efectos secundarios: hipotensión, cefaleas, alteraciones gastrointestinales, rubor facial.
Vasodilatadores con acción activadora cerebral:
dihidroergotoxina y naftidrofurilo
•
Dihidroergotoxina: bloqueante alfa-adrenérgico, agonista parcial de los receptores dopaminérgicos D2 y de los serotoninérgicos 5HT2. Se encuentra justificada en cuadros moderados de envejecimiento y demencia, con el objetivo de mejorar algunos síntomas (estado de alerta, memoria reciente,
ansiedad, agitación). Como efectos secundarios presenta hipotensión ortostática y/o permanente, congestión nasal, bradicardia moderada y molestias
digestivas (5-10%).
Dosis usual: 4,5 mg/24 h.
•
Naftidrofurilo: modifica el metabolismo de la glucosa cerebral y la disponibilidad de oxígeno a través de la activación del enzima succinatodihidrogenasa. Consecuentemente, esta acción a nivel muscular se refleja en un
aumento del trabajo aeróbico. Los datos existentes son insuficientes para hacer
una valoración de los beneficios en síntomas de envejecimiento. Aunque
ha sido promocionado para el tratamiento de claudicación intermitente, los
resultados obtenidos no justifican su utilización.
Dosis usual: 100-200 mg c/8 h.
Bloqueantes del calcio: nimodipina, nicardipina, cinarizina y
flunarizina
Mecanismo de acción: se basa en el bloqueo del transporte de calcio. Además, cinarizina y flunarizina presentan un antagonismo anti-H1.
•
Cinarizina y flunarizina: se han ensayado en alteraciones cerebrovasculares y
en la demencia sin que se hayan evidenciado resultados beneficiosos.
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–
Contraindicado en la enfermedad de Alzheimer debido a su acción anticolinérgica y su actividad anti-H1.
–
Utilidad terapéutica: mejoría de ciertos cuadros vertiginosos y algunas cefaleas de carácter migrañoso.
Dosis usual:
Flunarizina: 5-10 mg c/24 h.
Cinarizina: 75 mg c/12 h.
•
Nimodipina: ni la acción vasodilatadora ni la interferencia con los canales de
calcio tipo L, existentes en la neurona, parecen inducir una mejoría objetivable en los síntomas asociados al envejecimiento cerebral. Los ensayos clínicos
en humanos son escasos y de muy corta duración.
Únicamente está aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) para
el deterioro neurológico por vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia
subaracnoidea.
•
Nicardipina: claramente establecida su utilidad como antianginoso y antihipertensivo, siendo las dos únicas indicaciones aprobadas para este fármaco.
Existen algunos estudios en los que se ha demostrado su eficacia en la prevención del deterioro neurológico por vasoespasmo cerebral secundario a hemorragia subaracnoidea, no estando aprobado para dicha indicación.
Dosis usual:
Nicardipina: como antianginoso y antihipertensivo 20 mg c/24 h, pudiendo aumentarse si es necesario a 40 mg c/24 h.
Nimodipina: en prevención del deterioro neurológico por vasoespasmo
60 mg c/4 h comenzando dentro de los cuatro primeros días tras la hemorragia y con una duración de 21 días.
Efectos secundarios
•
Grupo difenilalquilaminas: somnolencia, sequedad de boca, molestias gastrointestinales, trastornos extrapiramidales.
•
Grupo dihidropiridinas: cefalea, edemas periféricos, rubor facial, intolerancia
gástrica, palpitaciones e hipotensión.
El grupo de vasodilatadores periféricos y cerebrales es un grupo de fármacos muy heterogéneo de difícil evaluación clínica y que, de forma general, puede ser considerado
como de Utilidad Terapéutica Baja (UTB).
Habrá que aceptar que este grupo de fármacos representa una forma de terapia que
en algunos casos va a beneficiar a los pacientes, otro grupo puede perjudicar y en la
mayoría de ellos va a ser indiferente.
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bibliografia(II)
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B IBLIOGRAFÍA
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PERIFÉRICOS
8. H EMOSTÁSICOS
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7. T ERAPÉUTICA A NTITROMBÓTICA
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6. H IPOLIPEMIANTES
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5. A NTIHIPERTENSIVOS
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4. VASODILATADORES
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3. I NOTRÓPICOS
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2. A NTIANGINOSOS
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1. A NTIARRÍTMICOS
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5. ANTIHIPERTENSIVOS
Fármacos antihipertensivos
Definición de hipertensión arterial (HTA)
La relación entre la presión arterial (PA) y el riesgo cardiovascular es continua, sin embargo, en la práctica asistencial se ha establecido por consenso unos límites de presión arterial que sirven de ayuda para decidir a quién tratar (cifras de 140/90 mmHg).
Tabla 1. Clasificación de los niveles de PA*
Categoría
PA
Normotensión o
HTA controlada
HTA
Óptima
Normal
N–alta
Grado 1
Grado 2
Grado 3
PAS, mmHg
< 120
120–129
130–139
140–159
160–179
≥ 180
PAD, mmHg
< 80
80–84
85–89
90–99
100–109
≥ 110
Normal**
Prehipertensión**
Estadio 1**
Estadio 2**
*Clasificación establecida por la European Society of Hipertension–European Society of Cardiology Guidelines Committe (ESH–ESC 2003) y adoptada por la Sociedad Española de Hipertensión–Liga Española para la Lucha contra la Hipertensión Arterial (SEH–LELHA)
**Según la clasificación de los niveles de PA de acuerdo con el JNC–7
(Tomada de la Guía Española de Hipertensión Arterial, 2005)
En la actualidad se sabe que todas las complicaciones cardiovasculares de la HTA, incluyendo la enfermedad coronaria, el ictus, la enfermedad arterial periférica y la insuficiencia cardiaca, están más estrechamente relacionados con la PAS que con la PAD, para cualquier edad y sexo, en contra de lo que se venía creyendo.
La recomendación de reducir las cifras de PA a valores inferiores a 140/90 mmHg es aplicable a todos los hipertensos, independientemente de su edad. Esta recomendación será
aún más estricta en aquellos pacientes en los que coexistan condiciones patológicas asociadas que supongan un mayor riesgo al paciente hipertenso como, por ejemplo, la diabetes mellitus tipo 2.
Epidemiología
La prevalencia de HTA en España es de aproximadamente un 35% en adultos y llega al
68% en los mayores de 65 años, afectando a unos diez millones de sujetos. En España,
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el grado de conocimiento y tratamiento farmacológico de la HTA en la población general es moderadamente alto, sin embargo, el control es muy escaso (de cada diez hipertensos adultos tratados farmacologicamente, prácticamente ocho no están controlados).
Aunque el grado de control es mayor en las unidades hospitalarias de HTA, éste deja
mucho que desear (< 42%). Este bajo control está relacionado, entre otros factores, con
la escasa tendencia a los cambios farmacológicos y, menos aún, a las asociaciones farmacológicas de los médicos en aquellos pacientes con mal control. Además, se hace menor
énfasis en el control de la PAS que de la PAD. Otros factores que influyen en el mal control de la HTA en España se relacionan con el mal cumplimiento farmacológico de los
pacientes y con el escaso seguimiento de los consejos higiénico–dietéticos.
Los esfuerzos para mejorar el manejo de la HTA deben ir encaminados a mejorar su
detección y optimizar el tratamiento y control. Además, no se debe olvidar que la PA
ha de considerarse como un componente más del perfil de riesgo del sujeto ya que,
con frecuencia, coexisten otros factores de riesgo cardiovascular, especialmente metabólicos, como dislipidemia, diabetes y obesidad, que determinan el riesgo absoluto del
individuo. Así, además de un control óptimo de su PA, hay que determinar y controlar
la presencia de hábito tabáquico, dislipidemia, diabetes, obesidad, hipertrofia ventricular
izquierda o enfermedad cardiovascular.
Desde el punto de vista de la salud pública es importante recordar la necesidad de potenciar la prevención de la ECV en la población, atendiendo fundamentalmente tanto a las
actividades de prevención primaria (control de factores de riesgo) como a las de secundaria, en los sujetos que ya presentan la enfermedad. El papel del personal sanitario implicado directamente con el paciente, personal médico y de enfermería es fundamental en
las actividades de prevención.
Diagnóstico
Una medida correcta de la presión arterial es básica en el diagnóstico y el manejo del
paciente hipertenso. A pesar de ser la exploración médica más repetida y de su aparente sencillez, es una de las que se realiza de forma menos fiable y con un escaso cumplimiento de las recomendaciones. La gran variabilidad de la presión arterial, las limitaciones en la precisión de la medida y el conocido fenómeno de la bata blanca son los principales
responsables de la escasa reproducibilidad de esta medida. En la actualidad, se disponen
de tres técnicas de medida de PA: medida en consulta, automedida de presión arterial en
domicilio (AMPA) y la monitorización ambulatoria de la presión arterial (MAPA). El diagnóstico de HTA no debería basarse, en todos los casos, sólo en medidas de presión en la
consulta, por el riesgo de que un porcentaje de pacientes presente HTA aislada en la consulta (o hipertensión de bata blanca). La técnica recomendada por su asociación pronóstica
es la MAPA, pero debido a su coste se recomienda el uso de AMPA con control de la técnica y del calibrado del equipo de medida por el personal sanitario.
Manejo de la HTA
El tratamiento de la hipertensión arterial tiene como objetivo reducir la morbimortalidad cardiovascular (cardiopatía isquémica, enfermedad cerebrovascular y la insuficien63
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cia renal) mediante el descenso de las cifras de presión arterial. Para ello es fundamental
tratar todos y cada uno de los factores de riesgo asociados a la HTA, aparte de las propias cifras de presión. La recomendación general es un descenso de la presión por debajo de 140/90 mmHg, sin embargo, siempre que sea posible es recomendable que toda
la población alcance cifras óptimas de presión arterial (<120/80 mmHg), especialmente en individuos jóvenes, pues el beneficio esperado será mayor. En pacientes con enfermedad cardiovascular, enfermedad renal crónica y en diabéticos las recomendaciones
son más estrictas (PA <130/80 mmHg).
El manejo de la hipertensión arterial se basa en la instauración de medidas no farmacológicas dirigidas a cambiar el estilo de vida, bien como tratamiento de inicio en pacientes con riesgo cardiovascular moderado–bajo o complementando el tratamiento farmacológico antihipertensivo. Estas medidas son la reducción del peso, la restricción en el
consumo de sal, moderación en el consumo de alcohol, adopción de una dieta saludable (p.ej. dieta mediterránea), aumento de la actividad física y el abandono del hábito tabáquico. Dado que no existen estudios que demuestren que la adopción de cambios en el estilo de vida sea capaz de prevenir el desarrollo de complicaciones
cardiovasculares en la población hipertensa, estos cambios en el estilo de vida no deben
nunca retrasar de forma innecesaria el inicio del tratamiento farmacológico, especialmente
en los pacientes con alto riesgo.
El tratamiento farmacológico constituye el pilar básico del manejo de la hipertensión.
Existen cinco clases principales de fármacos para el tratamiento de la hipertensión arterial: diuréticos, beta–bloqueantes, calcio antagonistas, IECA y ARA II (Ver Tabla 2). Además, se dispone de alfa–bloqueantes, fármacos de acción central y de vasodilatadores
arteriales directos. No existen diferencias fundamentales en el pronóstico de los pacientes hipertensos por el hecho de recibir uno u otro fármaco de los principales grupos farmacológicos. Por tanto, en la actualidad cualquiera de estos fármacos se considera útil
para iniciar el tratamiento antihipertensivo.
Tabla 2. Fármacos antihipertensivos comercializados en España para uso de vía oral
FÁRMACO
RANGO DE DOSIS
(mg/día)
INTERVALO DE DOSIS
(horas)
12,5 – 25
12,5 – 50
1,25 – 2,5
10 – 20
24 – 48
24
24
24
40 – 240
6 – 12
2,5 – 20
8 – 12
24
12 – 24
2,5 – 5
25 – 100
25 – 100
24
12 – 24
12 – 24
Diuréticos
Diuréticos tiazídicos
Clortalidona
Hidroclorotiazida
Indapamida
Xipamida
Diuréticos de asa
Furosemida
Piretanida
Torasemida
Diuréticos distales
Amiloride
Espironolactona
Triamterene
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Tabla 2. Fármacos antihipertensivos comercializados en España para uso de vía oral
(continuación)
FÁRMACO
RANGO DE DOSIS
(mg/día)
INTERVALO DE DOSIS
(horas)
25 – 100
2,5 – 10
2,5 – 10
200 – 600
50 – 200
2,5 – 5
160 – 480
40 – 320
12 – 24
24
24
24
24
24
12 – 24
8 – 12
12,5 – 50
200 – 1.200
12
8 – 12
Dihidropiridínicos
Amlodipino
Barnidipino
Felodipino
Isradipino
Lacidipino
Lercanidipino
Manidipino
Nicardipino
Nifedipino
Nisoldipino
Nitrendipino
2,5 – 10
10 – 20
2,5 – 20
2,5 – 5
2–6
5 – 20
10 – 20
60 – 120
30 – 90
10 – 40
10 – 40
24
24
24
12 – 24
24
24
24
8 – 12
12 – 24
12 – 24
12 – 24
No dihidropiridínicos
Diltiazem
Verapamil
120 – 360
120 – 480
Betabloqueantes
Betabloqueantes
Atenolol
Bisprolol
Carteolol
Celiprolol
Metoprolol
Nebivolol
Oxprenolol
Propanolol
Alfa – Betabloqueantes
Carvedilol
Labetalol
Antagonistas del calcio
8 – 24
12 – 24
IECA y ARAII
IECA
Benazepril
Captopril
Cilazapril
Enalapril
Espirapril
Fosinopril
Imidapril
Lisinopril
Perindopril
Quinapril
Ramipril
Trandolapril
Zofenopril
10 – 40
25 – 150
1–5
5 – 40
3–6
10 – 40
2,5 – 10
5 – 40
2–8
10 – 80
1,25 – 20
0,5 – 4
15 – 30
12 – 24
8 – 12
12 – 24
12 – 24
24
24
24
24
12 – 24
24
24
24
24
ARAII
Candesartán
Eprosartán
Irbesartán
Losartán
Telmisartán
Valsartán
8 – 32
600 – 1.200
75 – 300
25 – 100
20 – 40
80 – 320
24
12 – 24
24
12 – 24
24
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Tabla 2. Fármacos antihipertensivos comercializados en España para uso de vía oral
(continuación)
FÁRMACO
RANGO DE DOSIS
(mg/día)
INTERVALO DE DOSIS
(horas)
Otros
Alfabloqueantes
Doxazosina
Prazosina
Terazosina
Urapidil**
1
1
1
60
–
–
–
–
16
15
20
180
24
12
12 – 24
12
Fármacos de acción central
Alfametildopa
Clonidina
Moxonidina
500 – 2.000
0,3 – 1,2
0,2 – 0,6
8 – 12
12
24
50 – 300
2,5 – 40
8 – 12
12 – 24
Vasodilatadores arteriales
Hidralacina
Minoxidil
*Los fármacos se exponen por orden alfabético dentro de cada grupo.
**Urapidil es un antagonista α1, α2 y de receptores de 5–hidroxitriptamina.
(Tomada de la Guía Española de Hipertensión Arterial, 2005)
Los tres aspectos fundamentales en el tratamiento antihipertensivo son los siguientes:
•
•
El beneficio se asocia fundamentalmente al descenso de la presión arterial.
•
El tratamiento antihipertensivo forma parte del manejo integral del riesgo cardiovascular.
Para conseguir una reducción adecuada es necesario asociar más de un fármaco en la mayoría de los pacientes.
En pacientes con riesgo cardiovascular bajo o moderado se iniciará el tratamiento con
dosis bajas del fármaco elegido y se planteará una reducción lenta y gradual de la presión arterial, especialmente en pacientes de edad avanzada. En pacientes con riesgo alto
o muy alto es necesario un control más precoz de la presión arterial.
Dado que el tratamiento de la hipertensión es indefinido, resulta esencial una buena comunicación entre el personal sanitario (médicos y enfermeras) y el paciente.
Clasificación de los fármacos antihipertensivos (Ver Tablas 3 y 4)
Diuréticos
Son los fármacos antihipertensivos más antiguos y siguen siendo uno de los grupos de
mayor utilidad. Los diuréticos más utilizados para el tratamiento de la hipertensión son
las tiazidas y su derivado, la clortalidona y los diuréticos de asa. Todos incrementan la
pérdida de sal y agua con la consiguiente reducción del volumen plasmático a corto plazo, si bien unos y otros actúan en diferentes sitios del recorrido tubular renal. Dado que
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Tabla 3. Elección de fármacos según la cormobilidad
Indicación
preferente
Indicación
posible
Contraindicación
evidente
Contraindicación
posible
Diuréticos
Insuficiencia
cardiaca HTA
sistólica aislada
Edad avanzada
Diabetes
Osteoporosis
Gota
Dislipidemia
Embarazo
Varón con
actividad sexual
Betabloqueantes
Cardiopatía
Isquémica
Insuficiencia
cardiaca*
Taquiarrítmias
Migraña
Hipertiroidismo
Fibrilación
auricular
Temblor esencial
Asma bronquial
moderada-grave
Bloqueo AV
grados 2-3
Arteriopatía
periférica
Deportistas
Actividad física
importante
Depresión
Dislipidemia
Calcioantagonistas
HTA sistólica
aislada**
Edad avanzada**
Cardiopatía
isquémica
Arteriopatía
periférica
Arteriopatía carotídea
Fibrilación auricular***
HTA por ciclosporina**
HTA por tacrolimus**
Bloqueo AV
grados 2-3***
Insuficiencia
cardiaca***
IECA
Insuficiencia
cardiaca
Postinfarto de
miocardio
Diabetes
Nefropatía establecida en diabetes tipo 1 y
nefropatía incipiente en diabetes tipo 1 y 2
Prevención
secundaria de
ictus (con tiazidas)
Prevención
secundaria de
enfermedades
cardiovasculares
Proteinuria
Insuficiencia
renal de
etiología no
diabética****
Embarazo
Estenosis bilateral de arteria
renal
Hiperpotasemia
ARAII
Nefropatía incipiente y establecida secundaria
a diabetes tipo2
Hipertrofia VI
Intolerancia a
IECA por tos
Insuficiencia
cardiaca
Postinfarto de
miocardio
Insuficiencia
renal****
Proteinuria
Embarazo
Estenosis bilateral de arteria
renal
Hiperpotasemia
Edema angioneurótico con
IECA
Alfabloqueantes
Hiperplasia
benigna de
próstata
Dislipidemia
Hipotensión
ortostática
Insuficencia cardiaca
EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; AV: auriculoventricular; VI: ventrículo izquierdo.
* Carvedilol, bisoprolol, metoprolol y nebivolol: iniciar el tratamiento con dosis mínimas e ir aumentándolas lentamente con estrecha monitorización clínica.
** Calcioantagonistas dihidropiridínicos.
*** Verapamil y diltiazem.
**** Control de creatinina sérica y potasio a los 7-14 días de iniciado el tratamiento para descartar deterioro de función renal e hiperpotasemia. Precaución especial con creatinina sérica >2,5 mg/dl y con la enfermedad renovasculas.
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Tabla 4. Efectos secundarios y precauciones de uso
Efectos secundarios
Precauciones
Diuréticos*
Hipopotasemia, hiperuricemia, alcalosis metabólica,
hiponatremia, hipernatremia,
deshidratación, dislipidemia,
intolerancia a la glucosa,
impotencia
Hiperpotasemia (ahorradores
de potasio)
Evitar su uso a dosis altas*
Las tiazidas pierden su eficacia
con insuficencia renal moderada-avanzada (creatinina
plasmática >2 mg/dl o aclaramiento de creatinina <30
ml/min)
Evitar ahorradores de potasio
en insuficiencia renal
Betabloqueantes
Bradicardia, astenia, frialdad
de extremidades, broncoconstricción, dislipidemia, intolerancia a la glucosa
En insuficiencia cardiaca
deben iniciarse con dosis
mínimas y monitorización clínica estrecha pues pueden
agravar la enfermedad.
No deben suspenderse de
forma brusca
Calcioantagonistas
Edemas en extremidades
inferiores, cefalea, palpitaciones, sofocos, enrojecimiento
facial, nicturia
Estreñimiento con verapamil
Evitar el uso de preparados
de acción corta
Verapamil y diltiazem no
deben usarse conjuntamente
con betabloqueantes
IECA
Tos (5%–20%), hiperpotasemia, deterioro agudo de función renal, hipotensión de primera dosis en pacientes con
depleción de volumen, rash,
disgeusia, edema
angioneurótico
Controlar creatina y potasio
séricos a los 7–14 días de iniciado el tratamiento en casos
de insuficiencia renal, diabetes, edad avanzada y enfermedad aterosclerótica
Precaución en pacientes con
claudicación intermitente por
la posible coincidencia con
estenosis de arterias renales
En pacientes con depleción
de volumen corregirla antes
ARAII
Similares a IECA salvo la tos.
El edema angioneurótico es
muy poco frecuente
Similares a IECA
Alfabloqueantes
Hipotensión de primera
dosis
Hipotensión ortostática
Administrar la primera dosis
al acostarse
En pacientes de edad avanzada y diabéticos descartar
hipotensión ortostática
*La mayoría de los efectos secundarios de los diuréticos se han descrito con el uso de dosis altas; con el uso de las
dosis recomendadas en la actualidad, equivalentes a un máximo de 25 mg/día de hidroclorotiazida, la incidencia de
efectos secundarios es menor.
cada segmento de la neurona está especializado en el transporte de determinados iones,
la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico
de eliminación de agua y electrolitos.
Son fármacos eficaces, económicos y generalmente bien tolerados a dosis bajas. En el
tratamiento de la hipertensión arterial se recomienda la utilización de un diurético tiazídico o derivado, ya sea solo o asociado con un diurético ahorrador de potasio. Los diu68
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réticos de asa han de reservarse para los pacientes con insuficiencia renal o cardiaca asociadas. Además, los diuréticos son los agentes de elección en las asociaciones de fármacos
antihipertensivos.
Los efectos secundarios, especialmente a nivel bioquímico, limitan su uso. Muchos de
sus efectos secundarios, como la depleción de potasio, la intolerancia a la glucosa y la
impotencia, se asocian con el empleo de dosis altas (50–100 mg/día de hidroclorotiazida o clortalidona). Con las dosis recomendadas en la actualidad (12,5–25 mg/día) la incidencia de efectos secundarios es pequeña.
La eficacia de los diuréticos en la prevención de las complicaciones cardiovasculares del
paciente hipertenso ha sido ampliamente demostrada. Los diuréticos son básicos en el
tratamiento de la insuficiencia cardiaca. La espironolactona asociada a los IECAs reduce
la mortalidad en estos pacientes, pero se tiene que vigilar estrechamente por el riesgo
de morbimortalidad por hiperpotasemia.
Diuréticos de asa
Los diuréticos de asa actúan en los segmentos diluyentes del asa de Henle y poseen la
máxima eficacia diurética. De entre los fármacos que actúan a este nivel, los más utilizados son furosemida y torasemida, que producen una diuresis copiosa y, en general,
de corta duración.
Su acción está mediada por la inhibición de la proteína cotransportadora Na+–K+2Cl–
situada en el segmento ascendente del asa de Henle, impidiendo la reabsorción de sodio
y cloro, provocando un rápido e intenso incremento de su eliminación urinaria. También
aumentan la eliminación de K+. La pérdida de K+ parece ser inferior en el caso de la
torasemida y es claramente superior en el caso de las tiazidas. Inhiben la reabsorción de
calcio y magnesio, incrementando su eliminación. En cuanto al bicarbonato, aumentan
su eliminación debido a su efecto inhibidor de la anhidrasa carbónica.
Otros efectos farmacológicos:
•
En tratamiento crónico, al igual que otros diuréticos, producen una reducción
ligera de la presión arterial.
•
Pueden aumentar los niveles de ácido úrico y glucosa en sangre, aunque en
menor grado que las tiazidas.
•
Producen vasodilatación venosa y, por tanto, reducen la precarga, por lo que
son útiles en el tratamiento del edema agudo de pulmón.
La piretanida es unas 4–6 veces más potente que la furosemida. La torasemida es al menos
dos veces más potente que la furosemida y presenta una duración de acción algo más
prolongada, lo que permite administrarla una vez al día.
Se absorben bien por vía oral e inician su acción a los 10–30 min, alcanzando su efecto máximo a las 1–2 horas con una duración de 6–14 horas (6–8 h para furosemida y
12–16 h para torasemida). Las dosis recomendadas varían ampliamente, así como el intervalo de dosis recomendado (Ver Tabla 2). Por vía intravenosa, el comienzo de la acción
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se observa en 2–5 minutos y es útil en situaciones de urgencia como el edema agudo
de pulmón. La intensidad del efecto es similar por ambas vías pero, dado el riesgo de
ototoxicidad por vía intravenosa, la vía oral es de elección.
La mayoría de las reacciones adversas que presentan derivan de su efecto diurético. Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retracción del
volumen extracelular, la hiponatremia dilucional cuando el tratamiento es mantenido y
la hipomagnesemia. Tanto la hipopotasemia como la hipomagnesemia pueden ser lo
suficientemente graves como para producir alteraciones del ritmo cardiaco y agravamiento
de la toxicidad por fármacos digitálicos. Puede aparecer hiperuricemia hasta en el 40%
de los pacientes, generalmente asintomática. La ototoxicidad puede presentarse con el
uso de dosis altas, en general por vía parenteral y puede ser potenciada por la asociación con antibióticos aminoglucósidos.
La hipopotasemia es más frecuente cuando se usan dosis altas y mantenidas, como en
el tratamiento de edemas refractarios, especialmente si coexiste ingesta inadecuada de
potasio (anorexia y restricciones dietéticas, en los ancianos) o una pérdida excesiva del
ion por causa gastrointestinal (vómitos, diarrea, íleo paralítico y abuso de laxantes), renal
(hiperaldosteronismo secundario y alcalosis) o yatrógena (corticoides). En la mayoría de
los casos la hipopotasemia es asintomática, pero puede ser peligrosa en los pacientes
tratados con digital porque aumenta su toxicidad, o en los cirróticos, en los que favorece la aparición de encefalopatía hepática. Cuando el potasio es inferior a 3,5 mEq/l,
pueden aparecer síntomas tales como debilidad, fatiga, calambres, somnolencia, confusión, anorexia, náuseas, íleo paralítico y alteraciones ECG o arritmias. La hipopotasemia se puede prevenir: usando dosis bajas, haciendo tratamientos intermitentes, aumentando el potasio de la dieta (zumos de naranja o plátano, frutos secos), administrando
potasio por vía oral (en forma de ClK, para corregir al mismo tiempo la alcalosis) o bien,
asociando diuréticos ahorradores de potasio (especialmente indicado en los pacientes
edematosos, pues utilizan dosis altas, en los pacientes digitalizados y en los cirróticos).
Las interacciones con otros fármacos más destacadas son: AINEs (especialmente la indometazina), porque reducen la actividad diurética; los aminoglucósidos, aumentando la
ototoxicidad; en asociación con digital mayor riesgo de arritmias; potencian la actividad
de otros antihipertensivos.
Tiazidas
Dentro de este grupo, en España se encuentran comercializadas las siguientes: hidroclorotiazida y derivados tiazídicos como clortalidona, indapamida y xipamida.
Las tiazidas interfieren en el transporte de sodio en el primer segmento del túbulo contorneado distal. Aumentan de forma moderada la eliminación urinaria de sodio, cloro y agua, elevándose la fracción de eliminación de Na+ entre el 5–10%. La eficacia
es similar para todas las tiazidas, aunque puede variar su potencia y el curso temporal de la acción. La xipamida es la única que mantiene su eficacia diurética si hay insuficiencia renal. Aumentan notablemente la eliminación de potasio y elevan ligeramente
la eliminación de bicarbonato. A diferencia de los diuréticos de asa, reducen la eliminación urinaria de calcio, pero no la de magnesio, que tras tratamiento crónico pue70
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de llevar a hipomagnesemia. Reducen la eliminación de ácido úrico en tratamiento
crónico.
Otros efectos farmacológicos:
•
Reducen la tolerancia a la glucosa, por lo que pueden causar hiperglucemia
y agravar una diabetes.
•
•
Inhiben la secreción de ácido úrico produciendo hiperuricemia.
Acción hipotensora. Se produce un descenso tensional dosis–dependiente hasta un máximo de 30 mg/día de hidroclorotiazida o equivalente, dosis por encima de la cual no se obtienen efectos hipotensores proporcionados. La acción
antihipertensiva se atribuye a la dilatación arteriolar y consiguiente disminución de resistencias periféricas, por disminución del contenido celular en sodio
y disminución de la excitabilidad.
Todas las tiazidas se absorben bien por vía oral, no están disponibles por vía intravenosa. El comienzo de la acción se produce a las 2 h, el efecto máximo entre las 2–6 h y la
duración de la acción varía entre 6–12 h para hidroclorotiazida a 24–72 h para clortalidona. La vida media de eliminación oscila de una tiazida a otra, lo que determina su
diferente duración de acción y pauta posológica (Ver Tabla 2).
Las reacciones adversas más frecuentes derivan de su acción renal: hiponatremia, hipocloremia, hipopotasemia. Las más frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metabólica. A veces producen reacciones alérgicas que pueden ir desde una simple reacción cutánea hasta una anemia hemolítica, pancreatitis, ictericia colestásica y
trombocitopenia. Estas reacciones pueden ser cruzadas con las de la furosemida. En las
embarazadas pueden agravar la miopía.
Diuréticos ahorradores de potasio
Los diuréticos ahorradores de potasio disponibles pertenecen a dos clases: inhibidores
de la aldosterona (espironolactona) e inhibidores directos del transporte de Na+ (amilorida y triamtereno). Inhiben la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal
y la porción inicial del tubo colector, reduciendo su intercambio con el K+ y, de este
modo, disminuyen la eliminación de K+. La acción diurética es escasa, ya que el aumento de la fracción de eliminación de Na+ que provocan no supera el 5%. La espironolactona origina este efecto mediante una inhibición reversible de la acción de la aldosterona sobre su capacidad para facilitar la reabsorción de sodio y, por tanto, su eficacia
diurética dependerá de la intensidad con que la aldosterona esté contribuyendo a la
retención de sodio y de agua y a la pérdida de potasio. Por esta razón su acción diurética aumentará si existe hiperaldosteronismo secundario a la acción de los diuréticos
de asa. El amiloride actúa directamente bloqueando los canales de Na+ y su acción es,
por tanto, independiente de la actividad de la aldosterona. El mecanismo de acción del
triamtereno es menos conocido. La propiedad de reducir la eliminación renal de iones
K+ parece que produce mejores efectos que el suplemento de K+ sobre las concentraciones celulares de éste. Por ello, se utilizan ampliamente como medicación combinada con las tiazidas y análogos en el tratamiento de la hipertensión, ya que su acción
diurética es escasa.
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La espironolactona se absorbe bien por vía oral y se metaboliza a metabolitos activos. El
inicio de la acción se produce entre 1–2 días, debido al tiempo necesario para que se
agoten previamente las proteínas generadas por la aldosterona. No se encuentra disponible por vía intravenosa. El rango de dosis recomendado para la espironolactona es
de 25–100 mg/día administrados cada 12–24 horas.
El amiloride se administra en dosis de 2,5–5 mg/día con intervalos de 24 horas debido
a su vida media más larga, mientras que el triamtereno se administra cada 12–24 h en
dosis de 25–100 mg.
Entre las reacciones adversas destaca la hiperpotasemia por su frecuencia y sus consecuencias. Es más frecuente en ancianos, pacientes con insuficiencia renal o cuando se
asocian suplementos de potasio. Por encima de 6 mEq/l pueden originar alteraciones
neuromusculares (parálisis, disartria, debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias, paro cardiaco), gastrointestinales (íleo, náuseas, vómitos y
dolor abdominal) y renales (oliguria y síndrome urémico). Dependiendo del nivel de hiperpotasemia, requiere tratamiento urgente con: a) bicarbonato, glucosa e insulina para favorecer la entrada del K+ en las células; b) calcio y solución salina hipertónica para evitar
la cardiotoxicidad; c) resinas y diálisis para acelerar la eliminación de K+; y d) marcapasos para evitar el paro cardiaco. En varones sometidos a tratamiento crónico puede aparecer ginecomastia e impotencia.
Betabloqueantes
Los betabloqueantes han sido ampliamente utilizados en la práctica médica como antiarrítmicos y antianginosos, comprobándose posteriormente su efecto antihipertensivo y
su utilidad en la insuficiencia cardiaca. Los principales compuestos utilizados son el atenolol, bisoprolol, metoprolol, propranolol, nebivolol y carvedilol.
Los betabloqueantes reducen la presión arterial en pacientes hipertensos, pero no en
individuos normotensos. Los mecanismos responsables de su efecto hipotensor no están
totalmente claros. Se han implicado diversos mecanismos y se considera que existe más
de uno responsable y que la importancia relativa de cada uno de ellos varía entre los
distintos betabloqueantes: disminución del gasto cardiaco, inhibición de la actividad renina plasmática, efecto sobre el sistema nervioso central, incremento de la sensibilidad de
los barorreceptores, bloqueo de los receptores beta2 presinápticos, aumento de los niveles plasmáticos y excreción urinaria de prostaglandinas vasodilatadores (prostaciclina y
PGE2) y disminución de los niveles de calcio citosólico.
Han demostrado su eficacia, tanto en monoterapia como asociados, en el tratamiento
de la hipertensión arterial leve–moderada, así como en la prevención de sus complicaciones cardiovasculares. La respuesta hipotensora es mayor en los pacientes hipertensos
jóvenes, los varones y los individuos de raza negra. Estos fármacos están especialmente indicados en la hipertensión que cursa con renina elevada, gasto cardiaco elevado,
taquiarritmias, cardiopatía isquémica, insuficiencia cardiaca, miocardiopatía hipertrófica,
estrés, ansiedad, migraña o hipertiroidismo.
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El rango de dosis de estos fármacos varía de uno a otro, si bien su vida media permite una administración espaciada, generalmente una vez al día.
Los betabloqueantes no están exentos de efectos adversos que limitan su uso. Los más
importantes son la bradicardia y la depresión de la conducción AV y su efecto inotropo
negativo que puede descompensar un cuadro de insuficiencia cardiaca al iniciar el tratamiento. A nivel pulmonar pueden provocar broncospasmo en pacientes asmáticos o
con EPOC. La vasoconstricción periférica puede empeorar una claudicación intermitente o una enfermedad de Raynaud preexistente. A nivel del SNC pueden causar trastornos del sueño, depresión o impotencia. A nivel metabólico pueden aumentar las VLDL
y los triglicéridos, disminuir el colesterol HDL y, por tanto, empeorar el perfil aterogénico. Además, en pacientes con diabetes mellitus pueden enmascarar la clínica de las hipoglucemias al bloquear la descarga catecolamínica. Se ha descrito un mayor desarrollo
de diabetes mellitus en pacientes hipertensos tratados durante largos periodos con betabloqueantes con respecto a cuando el tratamiento se basa en fármacos más modernos.
Los betabloqueantes potencian los efectos antihipertensivos de otros fármacos como los
vasodilatadores, calcioantagonistas, diuréticos o alfabloqueantes. Su asociación con calcioantagonistas tipo verapamilo o diltiazen aumenta el riesgo de hipotensión, bradicardia, bloqueo AV e insuficiencia cardiaca. La asociación con digoxina aumenta el riesgo
de bradicardia y bloqueo AV. Los AINEs, como la indometacina, atenúan el efecto hipotensor de los betabloqueantes al inhibir la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras.
Se puede decir que los betabloqueantes son eficaces en el tratamiento de la HTA sin complicaciones o en enfermos jóvenes en los que existe un aumento de la frecuencia o del
gasto cardiaco, así como en pacientes con cardiopatía isquémica o insuficiencia cardiaca. Están básicamente contraindicados en pacientes con bloqueo AV grado 2–3, bradicardia (<45 lpm), enfermedad del seno e hiperreactividad bronquial y relativamente contraindicados en pacientes con enfermedad vascular periférica (Ver Tablas 3 y 4).
Calcioantagonistas
Existen tres grupos principales de calcioantagonistas: las dihidropiridinas (nifedipino, nitrendipino, amlodipino y felodipino), las benzotiacepinas (diltiazem) y fenilalquilaminas (verapamilo). Las primeras tienen un efecto predominantemente vascular, mientras que las
dos últimas familias poseen acciones cardiacas y vasculares.
El mecanismo de acción de estos fármacos consiste en la inhibición de los canales de
calcio dependientes del potencial de membrana y en el consecuente bloqueo de la entrada de calcio al interior de la célula, lo que condiciona la disminución del tono contráctil, de la resistencia vascular y de las cifras de presión arterial.
El nifedipino fue uno de los primeros calcioantagonistas disponibles y se caracterizaba
por una rápida absorción alcanzado su Cmax en 20–45 min y por presentar una semivida de eliminación de 3 horas. Su efecto hipotensor comenzaba a los 20 min (5 min por
vía sublingual) y perduraba 4–6 horas, lo que obligaba a administrarlo 3–4 veces al día.
Este perfil farmacocinético tenía efectos muy negativos sobre la perfusión coronaria debido a la brusca caída de la presión arterial y las rápidas y frecuentes oscilaciones de PA,
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además de que dificultaba el cumplimiento terapéutico, por lo que se desarrollaron calcioantagonistas con un perfil cinético más favorable como el nifedipino OROS y las dihidropiridinas de nueva generación (felodipino, amlodipino, nitrendipino, nisoldipino) que
producen niveles mantenidos del fármaco durante 24 h. Se recomienda el uso de estas
formas de acción prolongada tanto para mejorar el cumplimiento como para obviar los
problemas derivados de las fórmulas de acción corta.
Tanto el verapamilo como el diltiazem se absorben prácticamente por completo por vía
oral, pero sufren un importante primer paso hepático que reduce su biodisponibilidad.
El verapamilo se transforma en su metabolito activo, el norverapamilo, a nivel hepático
que tiene una vida media de 3–7 horas, aunque aumenta con la administración crónica. Su variabilidad cinética obliga a un ajuste de dosis individual, especialmente en paciente con insuficiencia renal o hepática. El diltiazem también requiere una administración
cada 6–8 horas debido a su corta vida media. Para ambos fármacos existen formulaciones
de liberación lenta que permiten su administración 1 ó 2 veces al día.
Las dihidropiridinas producen una vasodilatación arteriolar que es la causa del descenso de la presión arterial. Su mayor desventaja consiste en la frecuente aparición de efectos secundarios en casi una tercera parte de los pacientes. Estos efectos son derivados
de la vasodilatación cutánea y se manifiestan principalmente por cefalea, sofocación y
edemas maleolares. Con el uso de sustancias de acción prolongada ha disminuido la frecuencia de los dos primeros efectos y se consigue un control mantenido de la presión
arterial durante todo el día.
El verapamilo y el diltiazem tienen una acción antihipertensiva claramente inferior. Estos
dos fármacos actúan también a nivel cardiaco, produciendo un efecto inotrópico y cronotrópico negativo. Están contraindicados en pacientes con trastornos de la conducción
y desaconsejados en la insuficiencia cardiaca y en la disfunción ventricular. Se desaconseja su asociación con betabloqueantes por su efecto sinérgico a nivel cardiaco. El verapamilo puede producir estreñimiento importante.
Otros efectos farmacológicos descritos son una inhibición de la agregación plaquetaria,
así como un aumento del flujo plasmático renal y una vasodilatación arteriolar que determina un efecto diurético débil. Los calcioantagonistas tienen un efecto neutro sobre el
metabolismo hidroelectrolítico, hidrocarbonado y lipídico.
Los calcioantagonistas están especialmente indicados en pacientes hipertensos de edad
avanzada, en pacientes con enfermedad cerebrovascular o en pacientes asmáticos.
Inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA)
Los IECA son fármacos de primera línea en el tratamiento de la HTA y han demostrado
su capacidad para prevenir eventos cardiovasculares en distintos estudios.
Su mecanismo de acción es debido a la inhibición de la formación de angiotensina II a
partir de la angiotensina I. Además, producen una disminución de la producción de aldosterona inducida por la angiotensina II e impiden la degradación de bradiquinina, aumen74
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tando los niveles de este péptido vasodilatador. Así, los IECA producen una vasodilatación arteriovenosa especialmente marcada a nivel coronario, renal, cerebral y musculoesquelético, así como un aumento de la diuresis y la natriuresis, sin aumentar las demandas miocárdicas de O2.
Su eficacia antihipertensiva se consigue tanto en forma de monoterapia como combinada, especialmente con diuréticos y antagonistas del calcio, en pacientes de todas las
edades. Su eficacia está especialmente demostrada en el paciente hipertenso con insuficiencia cardiaca congestiva y en el paciente hipertenso con afectación renal y/o diabético en el que han mostrado un claro efecto renoprotector.
El primer IECA activo por vía oral y, por tanto, útil en clínica fue el captopril. Posteriormente han aparecido multitud de sustancias con capacidad para inhibir la IECA que difieren del captopril en sus características farmacocinéticas y en la duración del efecto hipotensor, lo que permite una administración única al día, pero no en cuanto a la eficacia
clínica. En España se dispone de captopril, enalapril, ramipril, perindopril, quinapril, cilazipril, lisinopril, benazepril, trandolapril, fosi nopril y espirapril. La mayor parte de éstos
actúan como profármacos que precisan una transformación a nivel hepático para ejercer su acción (todos excepto lisinopril y captopril).
El inicio del tratamiento con un IECA se realizará con dosis bajas que se aumentarán progresivamente. Es recomendable la monitorización de la creatinina y el potasio séricos a
los 7–14 días de iniciado el tratamiento, para descartar deterioro de función renal o hiperpotasemia en pacientes con edad avanzada, diabéticos, con insuficiencia renal o cardiaca
o con enfermedad aterosclerótica difusa.
Los IECA están contraindicados durante el embarazo y la lactancia y deben utilizarse con
extrema precaución en la HTA renovascular, dado que pueden precipitar un fracaso renal
agudo en individuos monorrenos o con estenosis bilateral de la arteria renal.
Los efectos secundarios de los IECA son la aparición de tos seca no productiva en algunos pacientes. Se han descrito casos aislados de angioedema, que aparece con las primeras dosis y parece reflejar un fenómeno de hipersensibilidad. En pacientes con insuficiencia renal pueden producir un deterioro transitorio de la función renal debido a la
disminución en el filtrado glomerular.
Así, en resumen, se puede decir que los IECA son un grupo de fármacos de gran eficacia en la HTA, tanto no complicada como asociada a complicaciones cardiovasculares,
especialmente cardiacas.
Antagonistas de los receptores de la angiotensina II
Al igual que los IECA, estos fármacos producen un bloqueo del sistema renina–angiotensina, en este caso mediante un antagonismo específico del receptor AT1 de angiotensina II.
Poseen una eficacia similar a los IECA y, por su mecanismo de acción, ejercen un efecto antihipertensivo aditivo al de los IECA. El inicio de acción es más gradual que el obtenido con
los IECA, probablemente debido a la ausencia de efecto sobre la bradiquinina. Al igual que
los IECA, la disminución de la PA no se acompaña de taquicardia refleja y a diferencia de
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aquéllos no causan tos ni angioedema (ambos atribuidos al aumento de bradiquinina ocasionada por los IECA). Por esta razón, inicialmente se posicionaron como alternativa a los
IECA cuando existían problemas de tolerancia a pesar de una buena respuesta clínica. El
resto de efectos secundarios son los asociados a la disminución de la angiotensina II y, por
tanto, las mismas precauciones de uso son comunes a ambos grupos farmacológicos.
Otros fármacos antihipertensivos
Alfabloqueantes
En la actualidad el único alfabloqueante útil en el tratamiento de la HTA es la doxazosina, que tiene la ventaja de producir un descenso del colesterol LDL y de los triglicéridos
y un aumento del colesterol HDL, así como de mejorar la resistencia a la insulina y la sintomatología debida a la hiperplasia benigna de próstata. Las guías actuales establecen
que la indicación fundamental de los alfabloqueantes es la terapia de combinación con
otros fármacos. Pueden combinarse con diuréticos, betabloqueantes, calcioantagonistas, IECA y ARA II. Su uso en monoterapia está actualmente en entredicho, ya que un
estudio reciente demostró un aumento de la incidencia de ICC y AVC en los pacientes
que recibían doxazosina frente a los que recibían diuréticos.
El principal efecto secundario es la hipotensión de primera dosis y la hipotensión postural, que suelen aparecer al inicio del tratamiento o al aumentar bruscamente la dosis
y puede ser especialmente grave en pacientes con patología isquémica cerebral y coronaria. Las formulaciones de liberación retardada minimizan este problema.
Antihipertensivos de acción central
Estos fármacos ejercen su acción mediante la estimulación de los receptores alfa–2–adrenérgicos en el sistema nervioso central, reduciendo el tono simpático periférico. Entre
los más antiguos destacan la clonidina y la alfametildopa, aunque su uso se ha visto limitado debido al perfil de acontecimientos adversos entre los que destacan la depresión,
vértigo, hipotensión ortostática y sequedad de boca. En la actualidad la alfametildopa
únicamente es de utilidad en el tratamiento de la HTA en el embarazo.
En los últimos años se han incorporado al uso clínico dos nuevas moléculas, la moxonidina y la rimelnidina, que presentan una mejor tolerabilidad.
Vasodilatadores
Los fármacos vasodilatadores arteriales clásicos, hidralacina y minoxidil siguen disponibles y son útiles en asociaciones múltiples. El minoxidil es una de las sustancias antihipertensivas más potentes asociada a diuréticos y betabloqueantes, aunque tiene muchos
efectos secundarios como retención hidrosalina, taquicardia e hipertricosis.
Ritmos circadianos e hipertensión
Se conocen como ritmos circadianos, del latín circa (alrededor, aproximadamente) y diem
(día), aquellos procesos biológicos, fundamentalmente los hormonales, que se repiten
en un ciclo de 24 horas.
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La tensión arterial y la frecuencia cardiaca siguen un ritmo circadiano que está estrechamente asociado al ciclo de sueño–vigilia. Por la noche, durante el reposo, tiene lugar
una disminución importante de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca. Por la mañana se produce un aumento acusado de la presión arterial, coincidente con el despertar
y el inicio de la actividad, y durante las horas de vigilia diurnas se observan amplias oscilaciones tanto de la tensión arterial como de la frecuencia cardiaca, que podrían estar
asociadas a las condiciones ambientales. Durante el día, asimismo, caben diferenciar dos
picos, uno que ocurre alrededor de las 9:00 horas y otro alrededor de las 19:00 horas,
junto con un pequeño valle alrededor de las 15:00 horas de la tarde.
La tensión arterial y la FC varían constantemente a lo largo del período de sueño. Durante los estadios más profundos (3 y 4 no–REM) se observan los valores más bajos, mientras que en los estadios menos profundos (1 y 2 no–REM) y en el sueño REM se observan valores de tensión arterial y frecuencia cardiaca más elevados, pero aun así son más
bajos que los que se observan durante el día. La tensión arterial y la frecuencia cardiaca aumentan de manera brusca en las primeras horas de la mañana, coincidiendo con
la hora del despertar, sugiriendo que es consecuencia del inicio de la actividad física.
Este aumento parece ser gradual y suave en los jóvenes y más acentuado en las personas mayores. Esta diferencia podría depender de las diferentes características estructurales y funcionales de las arterias en ambos grupos de edad, más rígidas a medida que
la edad avanza. Las variaciones de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca durante el
día parecen estar relacionadas con la actividad física y mental o con factores ambientales y situaciones de estrés. Sin embargo, no se descarta totalmente la existencia de un
ritmo circadiano intrínseco para la tensión arterial y la frecuencia cardiaca en los seres
humanos, que podría estar enmascarado por las múltiples influencias externas.
En la hipertensión arterial se puede modificar, en cierta medida, el perfil circadiano de la
tensión arterial. Así, diferentes formas de hipertensión pueden mostrar un patrón circadiano distinto entre sí y al de los sujetos normotensos. En normotensos y en hipertensos
esenciales generalmente se observa una caída de la presión arterial durante la noche, mientras que en ciertas formas de hipertensión secundaria (enfermedad de Cushing) el ritmo
de la tensión arterial está abolido casi hasta en el 70% de los casos e incluso en algunos
pacientes los niveles más altos de tensión arterial se presentan durante la noche. Este aspecto tiene una gran relevancia para las consecuencias de la propia hipertensión, independientemente de su origen, ya que la pérdida de la caída normal de presión arterial por
la noche parece acompañarse de una mayor afectación orgánica en el corazón, cerebro,
vasos y riñón.
Tratamiento farmacológico y ritmos circadianos
La variabilidad circadiana de tensión arterial a lo largo de 24 horas está mediada principalmente por la sucesión de fases de vigilia–sueño. Ésta va acompañada de cambios circadianos de otros sistemas y entre todos condicionan un mayor riesgo cardiovascular concentrado en momentos del día en los que se produce el incremento de demanda por la
actividad. Las primeras horas de la mañana concentran el mayor riesgo, ya que es aquí
donde se producen los cambios más marcados de tensión arterial. El aumento durante la
primera fase del día de la morbilidad y mortalidad cardiovascular parece ser el resultado
de interacciones complejas entre numerosos sistemas de regulación, entre los que cabe
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destacar las catecolaminas y el sistema nervioso simpático, el eje renina–angiotensina–aldosterona, el eje hipotálamo–hipofiso–adrenal y las variaciones de la agregabilidad plaquetaria, la coagulación, la fibrinolisis y la viscosidad sanguínea. En concreto, el incremento matutino de la tensión arterial y la frecuencia cardiaca, a través de diversos mecanismos, podría
favorecer aún más la aparición de accidentes cardiovasculares en este periodo del día. El
aumento de la tensión arterial podría incrementar la posibilidad de rotura de placas ateroescleróticas susceptibles, por aumento del estrés mecánico hemodinámico. Tanto la elevación tensional como el aumento de la frecuencia cardiaca incrementan el consumo miocárdico de oxígeno, pudiendo favorecer el desencadenamiento de episodios de isquemia
miocárdica en pacientes con enfermedad vascular coronaria. El incremento del tono vascular que se origina a primeras horas de la mañana, en relación con el ritmo circadiano
de diferentes mediadores, como las catecolaminas y el eje renina–angiotensina–aldosterona, parece contribuir también de forma decisiva a la concentración matutina de la morbilidad y mortalidad cardiovasculares por causas isquémicas.
En este sentido, el incremento relativo de la concentración de cortisol plasmático en las
primeras horas de la mañana puede incrementar la sensibilidad vascular a estímulos vasoconstrictores como los de las catecolaminas, que muestran un marcado aumento de sus
niveles plasmáticos durante las primeras horas de la mañana después del comienzo de
la actividad física. Parecen ser especialmente relevantes las interacciones entre las catecolaminas y la agregabilidad plaquetaria, en la medida que favorecen una mayor tendencia a la coagulación y con ello un mayor riesgo de accidentes trombóticos. Si a ello
se suma el desequilibrio matutino entre factores fibrinolíticos y antifibrinolíticos, el aumento del número de eritrocitos y la viscosidad sanguínea parece que existe una justificación
para la mayor incidencia de accidentes cardiovasculares en la primera fase del día.
La valoración de la respuesta antihipertensiva a los diferentes fármacos utilizados es crucial debido a que el riesgo cardiovascular y/o renal de un hipertenso depende, en mayor
medida, de la tensión arterial alcanzada durante el tratamiento que de los valores de
tensión arterial cuando se establece el diagnóstico. Pero junto a la reducción absoluta
de los valores de tensión arterial, durante los últimos años se considera que la homogeneidad a lo largo de las 24 horas y la reducción del pico matutino de tensión arterial
son de relevancia para obtener la reducción del daño orgánico asociado a la hipertensión y, por ende, reducir la morbi–mortalidad a largo plazo.
Debido a la tendencia a usar dosis únicas de los fármacos antihipertensivos, la preocupación ha sido la disminución marcada de eficacia, cuando no la pérdida, en las últimas
horas interdosis que corresponden habitualmente a las primeras horas de la mañana,
que coincide con el periodo de mayor vulnerabilidad cardiovascular. La resolución de
este problema en los fármacos cuya duración no alcanza claramente las 24 horas se ha
intentado mediante la administración nocturna del fármaco o bien mediante el aumento de dosis. En el primer caso, algunos calcioantagonistas, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina y beta–bloqueantes administrados de noche, han demostrado una menor elevación matutina de la tensión arterial, pero frecuentemente se traslada
el problema de la falta de control de la tensión arterial a las últimas horas del día. En el
segundo caso, el incremento de dosis lleva a ocasionar descensos importantes de los
niveles de tensión arterial cuando el efecto del fármaco es máximo, lo que puede repercutir negativamente en el paciente al reducir la perfusión de órganos vitales.
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6. HIPOLIPEMIANTES
Definición, epidemiología y manejo de la dislipidemia
Las concentraciones de colesterol en el suero, que reflejan la concentración de colesterol
en las LDL, están asociadas positivamente con el riesgo de padecer enfermedad coronaria (EC) y con su recidiva, ya que niveles altos de colesterol LDL favorecen la aterogénesis.
No es posible establecer un valor límite de colesterol por debajo del cuál se estabilice ese
riesgo. Sin embargo, se sabe que niveles de colesterol LDL < 100 mg/dl durante toda la
vida implican un riesgo muy bajo de enfermedad coronaria en distintas poblaciones, mientras que niveles por encima de estos producen aterogénesis y ésta progresa de forma cada
vez más acelerada según se va subiendo a niveles más altos de colesterol LDL, debido a
que la relación entre los niveles de colesterol en suero y el riesgo de EC es lineal.
Numerosos ensayos clínicos han demostrado de forma definitiva las ventajas que presenta
la reducción del colesterol LDL, reduciendo no sólo la mortalidad por EC sino también
la mortalidad total. De ahí que el colesterol LDL deba seguir constituyendo el objetivo
principal del tratamiento hipocolesterolemiante.
El objetivo de la intervención clínica con tratamiento reductor del colesterol LDL en pacientes con aterosclerosis coronaria avanzada consiste en estabilizar las placas y prevenir posibles síndromes coronarios agudos. Sin embargo, la reducción de las LDL en etapas anteriores de la vida ralentiza la formación de las placas ateroscleróticas, lo que supone una
justificación de la reducción a largo plazo del colesterol LDL con las estrategias clínicas y
de salud pública.
La clasificación del colesterol total y colesterol LDL en suero de la ATP III (National Cholesterol Education Program) sirve de guía para el diagnóstico y el tratamiento de la hipercolesterolemia (Ver Tabla 1).
Tabla 1. Clasificación de colesterol total y colesterol LDL de ATP III
Colesterol total (mg/dl)
Colesterol LDL (mg/dl)
<100
Óptimo
<200
Deseable
100-129
Casi óptimo/mayor
que el óptimo
200-239
Marginalmente alto
130-159
Marginalmente alto
≥240
Alto
160-189
Alto
≥190
Muy alto
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La acción inicial en el abordaje terapéutico de las dislipidemias consiste en excluir y tratar todas las posibles causas de hiperlipidemia secundaria. En primer lugar, las enfermedades
(enfermedad biliar, hipotiroidismo, enfermedad renal, anorexia nerviosa, mieloma, LES,
porfiria, diabetes, etc.) y, en segundo lugar, la hiperlipidemia yatrógena (asociada al uso
de corticoides, ciclosporina, tiazidas, beta-bloqueantes, gestágenos y andrógenos, estrógenos, etc.). Una vez corregidas las posibles causas de dislipidemias secundarias, la acción
terapéutica consiste, primero, en la intervención dietética y, si ésta resulta insuficiente o
es previsible que lo sea, en la incorporación de fármacos.
Principales fármacos hipolipemiantes
Resinas de intercambio iónico
La colestiramina y el colestipol son resinas no absorbibles que fijan las sales biliares en el
tubo digestivo, impidiendo su reabsorción en el yeyuno y favoreciendo su eliminación.
Esto produce una disminución de los niveles plasmáticos de colesterol a pesar de que
aumenta su síntesis en el hígado e intestino, descienden las LDL plasmáticas (típicamente
10-20%) y aumenta su catabolismo en los tejidos. También disminuyen los depósitos tisulares de colesterol (xantelasma, etc.). Los niveles plasmáticos de triglicéridos pueden aumentar, especialmente en los pacientes con valores altos iniciales.
La principal indicación de estos fármacos es en combinación con una estatina en pacientes con niveles de LDL muy elevados, donde el beneficio se obtiene con una dosis diaria inferior y más aceptable (colestiramina, 4-8 g; coletipol, 5-10 g).
Las resinas de intercambio iónico no se absorben en el tubo digestivo y además de interferir en la reabsorción de las sales biliares, también pueden alterar la absorción intestinal
de otros compuestos ácidos (ácido fólico, anticoagulantes orales, digoxina, tiroxina, fenilbutazona, tiazidas) y pueden entorpecer la absorción de compuestos lipídicos como las
vitaminas liposolubles (A, D y K) y la digestión de las grasas.
Pueden ocasionar flatulencia, náuseas, pirosis, estreñimiento, a veces diarrea y esteatorrea, los cuales limitan su empleo. Provocan cuadros carenciales como consecuencia de
los déficit vitamínicos mencionados. Dadas las interferencias con otros fármacos, se recomienda administrar éstos una hora antes de la resina y dar suplementos vitamínicos por
vía parenteral.
Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa: estatinas
El paso de HMG-CoA a ácido mevalónico por acción de la enzima HMG-CoA-reductasa
es el paso limitante en la síntesis de colesterol. Las estatinas, por su analogía con la HMGCoA, se convierten en eficaces inhibidores competitivos y reversibles de esta enzima. El
efecto final de la inhibición de la HMG-CoA-reductasa no sólo es reducir la síntesis hepática de colesterol y su disponibilidad para incorporarse a las LDL sino que, por un mecanismo indirecto, aumenta el catabolismo de las VLDL y sus remanentes y reduce, por
consiguiente, el número de moléculas que deberían convertirse en LDL.
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Las estatinas reducen el LDL-colesterol en, al menos, un 20–35% y en ocasiones algo
más, ya que el efecto es dosis–dependiente y, a veces, relacionado con el nivel basal de
colesterol. Además, no hay que olvidar que las estatinas tienen diferente potencia: un
descenso del 35% se consigue con 10–20 mg de atorvastatina, 20–40 mg de sinvastatina u 80 mg de lovastatina.
También reducen los niveles de VLDL–colesterol y triglicéridos en grado variable (10–30%),
inconsistente y no proporcional a la dosis.
La actividad hipolipemiante de las estatinas parece tener un efecto beneficioso sobre la
progresión de la ateroesclerosis, en particular de los vasos coronarios. Además, favorece la estabilidad y reduce el riesgo de rotura de las placas que, junto con la reducción
de la actividad agregante plaquetaria y fibrinogénica, consiguen un efecto global favorable sobre la evolución de los enfermos con ateroesclerosis coronaria.
Las estatinas reducen de manera constante los niveles plasmáticos de colesterol total y
del LDL–colesterol en proporción a la dosis utilizada. El máximo efecto tarda en aparecer entre 4–6 semanas. La acción reductora sobre los triglicéridos es menor y menos constante. Pueden aumentar ligeramente el HDL–colesterol. Se consideran dosis diarias equivalentes: 15 g de simvastatina, 20 mg de pravastatina, 30 mg de lovastatina, 40 mg de
fluvastatina y 20–40 mg de atorvastatina.
El impacto de la acción hipolipemiante de las estatinas sobre la morbi–mortalidad cardiovascular ha sido demostrado en numerosos estudios de prevención primaria, secundaria y en estudios de regresión de la placa aterosclerótica. Son también eficaces en reducir la hipercolesterolemia secundaria a diabetes, enfermedad renal, trasplante cardiaco
e hipertensión.
La absorción de las estatinas varía de unas a otras, desde un 30% en el caso de lovastatina a un 98% en el caso de fluvastatina. Igualmente, el efecto de primer paso hepático, dependiente de la dosis, también varía del 50 al 80%, siendo el de la pravastatina
el más bajo. La unión a proteínas es muy alta en general, excepto la pravastatina, y presenta una vida media de eliminación de 1–3 horas, excepto para la atorvastatina, que
es de 14 h. El metabolismo hepático lo realizan diferentes isozimas del citocromo P–450:
CYP2C9 para la fluvastatina, así como CYP3A4 (y, en menor grado, CYP2C9 y CYP2D6)
para las demás, lo que puede llevar a importantes interacciones farmacológicas. Los metabolitos se eliminan por bilis y orina en proporciones variables. En el caso de la atorvastatina, la hidroxilación origina metabolitos activos que contribuyen en alto grado a prolongar la inhibición de la HMG–CoA–reductasa.
La tolerabilidad de las estatinas es muy alta. Pueden producir molestias gastrointestinales, aumentos ocasionales de creatín–fosfocinasa, miopatías (0,1%), rabdomiolisis, miopatía mitocondrial y dermatomiositis. Pueden elevar las transaminasas hepáticas hasta
más de tres veces por encima de su nivel normal (1–2%), sin que se acompañe de colestasis o de hepatitis, pero conviene vigilar la función hepática de forma periódica.
Entre las posibles interacciones farmacológicas cabe mencionar que las resinas suelen
reducir la absorción de las estatinas, por lo que se recomienda un intervalo de 4 h entre
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la administración de ambas. En pacientes trasplantados, la ciclosporina aumenta la semivida de las estatinas, lo que incrementa el riesgo de rabdomiolisis, que también puede
ocurrir al asociar lovastatina con gemfibrocil, niacina eritromicina o ciclosporina. Los IECA
no alteran la cinética de las estatinas.
Ácido nicotínico (niacina)
Es una vitamina hidrosoluble que a dosis suprafisiológicas posee efectos vasodilatadores
y actúa sobre las lipoproteínas plasmáticas reduciendo los triglicéridos del plasma y el
colesterol de las VLDL el 40%, el colesterol de las LDL el 20% y eleva el colesterol de las
HDL el 20%.
Es eficaz en el tratamiento de las hipercolesterolemias puras o combinadas (tipos II, III,
IV y V) como complemento a la dieta. Las dosis dependen del tipo de hipercolesterolemia. Se debe empezar con la dosis de 100 mg, tres al día con las comidas, para aumentar gradualmente hasta una dosis máxima de 3 g al día.
Presenta una buena absorción oral. El efecto biológico comienza a las dos horas y dura
unas cuatro horas. La semivida plasmática es de unos 45 min. Se elimina por orina en
forma libre y en forma metabolizada. Los múltiples compuestos análogos existentes varían en el tiempo de absorción y en la vida media.
Dado que se requieren dosis altas y mantenidas para obtener un efecto hipolipemiante, las reacciones adversas son frecuentes, lo que limita el cumplimiento terapéutico. La
más frecuente es la vasodilatación periférica con sensación de oleada de calor, que puede prevenirse con AAS 300 mg/día; otras son prurito, erupciones cutáneas, sequedad
de boca, pigmentación de la piel, náuseas y molestias gastrointestinales (dolor gástrico,
diarrea) que disminuyen al tomarlo con alimentos. También puede provocar elevación
de transaminasas y fosfatasas; este efecto es reversible y evitable si se aumenta la dosis
progresivamente (unos 2,5 g al mes). Puede producir hiperglucemia y agravamiento de
la DM e hiperuricemia, generalmente subclínica. Está contraindicado si existe úlcera péptica, gota, diabetes o enfermedad hepática.
Derivados del ácido fenoxiisobutírico (fibratos)
Los fibratos son fármacos de elección en individuos con niveles séricos de triglicéridos
muy elevados y que, por tanto, tienen riesgo de pancreatitis. La ausencia de ensayos clínicos demostrando su posible eficacia en la enfermedad cardiovascular hace que sean
desplazados por las estatinas como fármacos de primera línea en esta indicación.
El primero de la serie es el clofibrato, que libera la forma activa (el ácido fíbrico) una vez
absorbido. Otros compuestos son el bezafibrato, fenofibrato y el gemfibrozilo.
El mecanismo de acción de los fibratos parece estar ligado a la estimulación del llamado
receptor activado por proliferador de peroxisomas (PPAR). Su activación consigue la regulación de genes de varias enzimas implicadas en el metabolismo de lipoproteínas ricas en
triglicéridos, como son las VLDL, incrementando la hidrólisis de triglicéridos y el catabo82
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lismo de las VLDL. El efecto clínico se traduce en una disminución de la producción de
triglicéridos por el hígado y una mejoría en la aclaración de triglicéridos en los tejidos periféricos. Los efectos clínicos más importantes son una notable reducción de los triglicéridos séricos, entre el 10% y el 40%, y un incremento del HDL–colesterol. También pueden reducirse los niveles de LDL–colesterol, pero no más de un 10–20%.
Además, todos los fibratos favorecen la eliminación de colesterol en la bilis e incrementan el índice litogénico, con aumento potencial en la incidencia de litiasis biliar.
El clofibrato y el bezafibrato son profármacos que requieren activación por esterasas. Los
fibratos se absorben bien por vía oral, con una alta biodisponibilidad (> 95%). Destacan
su intensa unión a proteínas y su capacidad para desplazar otros fármacos (p. ej.: anticoagulantes orales). Todos sufren cierto grado de metabolización hepática, aunque la
excreción renal es responsable de entre el 50–60% de su eliminación en forma activa,
suficiente para que sus vidas medias se modifiquen cuando existe insuficiencia renal. Las
dosis recomendadas varían entre 300–500 mg para el fenofibrato, 600 mg para el bezafibrato, 900–1.200 mg para el gemfibrozilo y 2.000 mg para el clofibrato.
Los efectos secundarios son, en general, leves. Se han descrito cefalea, trastornos gastrointestinales, exantema y prurito. Pueden verse elevaciones ligeras de las enzimas hepáticas y musculares. Pueden producir un aumento de la litogenicidad de los ácidos biliares, especialmente en las primeras fases del tratamiento; de ahí que deban evitarse en
los pacientes con cálculos biliares.
Los fibratos pueden interaccionar de forma significativa con los anticoagulantes orales y
las sulfonilureas, potenciando su actividad. Han de evitarse en los pacientes con enfermedad renal, ya que pueden elevar los niveles de creatinina y provocar una elevación
paradójica del colesterol en los pacientes con enfermedad hepática colestásica, en los
que están contraindicados.
Otros hipolipemiantes
Probucol
El probucol reduce los niveles de colesterol sin afectar los triglicéridos. Reduce tanto las
LDL como las HDL e incluso a éstas en mayor proporción, lo que supone desplazar un
factor de protección.
Su mecanismo de acción parece ser la inhibición de la oxidación de las lipoproteínas, lo
que disminuye su aterogenicidad.
Su absorción gastrointestinal es lenta e incompleta (2–8%), aunque mejora con los alimentos. Tarda de 3–4 meses en alcanzar niveles estables. Se acumula en la grasa y permanecen mucho tiempo en el organismo tras suspender el tratamiento.
Las reacciones adversas más frecuentes son gastrointestinales (flatulencia, dolor abdominal y diarrea), generalmente pasajeras. Se ha descrito eosinofilia y aumento del QT en
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el ECG, mal aliento, cefalea, mareo e incrementos transitorios de transaminasas y fosfatasa alcalina.
Combinaciones de fármacos
Cuando los niveles de colesterol son altos (p. ej.: LDL > 200 mg/dl), una opción terapéutica consiste en asociar dos fármacos que actúen por mecanismos diferentes, en lugar
de administrar dosis altas de uno solo, con el fin de aumentar la eficacia y disminuir el
riesgo. Es útil la asociación de un inhibidor de la HMG–CoA–reductasa con una resina
y, si ésta no es tolerada, con probucol o con niacina. En casos graves pueden asociarse
tres y hasta cuatro productos, según tolerancia. Debe vigilarse especialmente la asociación de fibratos con inhibidores de la HMG–CoA–reductasa porque se puede potenciar
la aparición de miopatías.
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PERIFÉRICOS
8. H EMOSTÁSICOS
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7. T ERAPÉUTICA A NTITROMBÓTICA
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6. H IPOLIPEMIANTES
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5. A NTIHIPERTENSIVOS
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4. VASODILATADORES
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3. I NOTRÓPICOS
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2. A NTIANGINOSOS
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1. A NTIARRÍTMICOS
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7. TERAPÉUTICA ANTITROMBÓTICA
Introducción
La enfermedad tromboembólica, que puede afectar tanto al sistema vascular venoso como
al arterial, representa una de las mayores causas de morbilidad y mortalidad en todo el
mundo. A pesar de los recientes avances en el conocimiento de los mecanismos patogénicos, el diagnóstico, la profilaxis y el tratamiento de la trombosis arterial y venosa, estas
enfermedades continúan siendo un problema médico importante, especialmente en los
países desarrollados.
Numerosos factores, hereditarios y adquiridos, pueden predisponer al desarrollo de fenómenos trombóticos. Entre los factores adquiridos existen situaciones fisiológicas como la
edad avanzada, el embarazo o la obesidad; acontecimientos precipitantes como la cirugía, los traumatismos o la inmovilización prolongada; y condiciones patológicas como la
historia previa de fenómenos trombóticos, neoplasias, arritmias cardiacas, síndrome antifosfolípido, síndrome nefrótico, síndromes de hiperviscosidad, etc.
Los trastornos de la hemostasia que predisponen al desarrollo de trombosis incluyen el
déficit de antitrombina III, déficit de proteína C o proteína S, resistencia a la proteína C
activada (factor V Leyden) y disfibrinogenemias.
La medicación antitrombótica puede actuar por tres mecanismos:
•
Por inhibición de la función plaquetaria (medicación antiplaquetaria o antiagregante).
•
Por inhibición del proceso de la coagulación plasmática (heparina y cumarínicos).
•
Por aceleración de la lisis del trombo ya formado (medicación trombolítica).
Medicación antiplaquetaria o antiagregante
Las plaquetas son células sanguíneas anucleadas con una vida de aproximadamente diez
días, que se forman por la fragmentación del citoplasma del megacariocito.
Las plaquetas son elementos fundamentales para el mantenimiento del medio interno.
Cuando entran en contacto con una superficie extraña o una pared vascular dañada, se
adhieren a la misma y entre sí. Así, el control de la hemorragia por parte de las plaquetas se produce por adhesión mutua para bloquear las soluciones de continuidad de los
vasos mediante la secreción de sustancias químicas, como las prostaglandina, que provocan vasoconstricción, y mediante la iniciación de la formación del coágulo.
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Aunque la adhesión y la activación plaquetaria deben considerarse como la respuesta
fisiológica a la fisura o rotura súbita de una placa aterosclerótica, la progresión incontrolada de este proceso mediante una serie de respuestas de amplificación puede conducir a la formación de trombos en la luz de la arteria, oclusión vascular e isquemia transitoria e infarto si este proceso se produce en una arteria coronaria.
Las plaquetas pueden segregar en situaciones normales sustancias como citocinas, quimiocinas
y factores de crecimiento. Las plaquetas activadas pueden sintetizar prostanoides (como el
tromboxano A2) a partir del ácido araquidónico liberado de los fosfolípidos de la membrana mediante una activación rápida de fosfolipasas, ciclooxigenasa 1 y tromboxanosintetasa. Así, las plaquetas tienen también un papel importante en la respuesta inflamatoria.
Los medicamentos disponibles actualmente interfieren en algunos de los pasos implicados en el proceso de activación, incluidas la adhesión, la liberación y la agregación y tienen un impacto cuantificable en el riesgo de trombosis arterial.
Fármacos que inducen modificación de la función plaquetaria
Ácido acetilsalicílico (AAS)
El efecto antiagregante plaquetario de la Aspirina® se produce debido a la inactivación
irreversible de una enzima clave en el metabolismo plaquetario del ácido araquidónico
(Ver Imagen 1). Esta enzima, la PGHsintetasa, es responsable de la formación del TXA2.
En las plaquetas el TXA2 proporciona un mecanismo para amplificar la señal de activación, debido a que se sintetiza y se libera en respuesta a varios agonistas plaquetarios y
a su vez induce una agregación irreversible.
La PGHsintetasa plaquetaria posee dos actividades:
•
•
Actividad ciclooxigenasa involucrada en la formación de PGG2.
Actividad hidroperoxidasa que da lugar a la formación de PHG2.
La Aspirina® hace que la actividad ciclooxigenasa se pierda de forma permanente, mientras que la actividad hidroperoxidasa no se afecta (existe una forma inducible de la PGHsintetasa llamada PGHsintetasa2 o Ciclooxigenasa2 que es inhibida por la Aspirina®, pero
a dosis mucho más altas de las utilizadas para su efecto antiagregante plaquetario).
ÁCIDO
ARAQUIDÓNICO
ASPIRINA®
CICLOOXIGENASA
PGG2
PHG2
PGD2
PGE2 (DINOPROSTONA)
PGF2 (DINOPROST)
PGI2 (PROSTACICLINA)
TXA2 (TROMBOXANO)
Imagen 1. Metabolismo del ácido araquidónico por la vía de la ciclooxigenasa
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La prevención del infarto de miocardio y de los accidentes cerebrovasculares isquémicos
por parte de la aspirina se debe fundamentalmente a la inactivación permanente de la
COX-1 plaquetaria.
Este efecto antitrombótico presenta ciertas peculiaridades:
•
El efecto antitrombótico de la Aspirina® se satura a dosis que se encuentran
en el rango de 75 a 100 mg.
•
El efecto antitrombótico de la Aspirina® se puede observar tanto al administrar la dosis cada 24 h como al administrarla cada 48 h, lo que indica que
esta inactivación de la COX-1 es permanente.
•
La inactivación permanente de la COX-1 se traduce en la supresión del TXA2.
Esta característica de la Aspirina® para inhibir la COX-1 se adapta perfectamente a su papel
como fármaco antiplaquetario, ya que reduce de forma significativa el grado y duración
de los efectos extraplaquetarios del fármaco, incluidos los derivados de la inhibición de
PGI2. La repetición de dosis de Aspirina® hace que ésta tenga efectos acumulativos sobre
la enzima COX-1, lo que explica la eficacia clínica de dosis tan bajas como 20 a 50 mg
diarios.
La inactivación de la COX-1 por parte de la Aspirina® previene la trombosis, pero puede
provocar sangrado como efecto indeseado. Este sangrado asociado al consumo de Aspirina® puede ser explicado por dos mecanismos diferentes:
•
Inhibición de la función plaquetaria mediada por el TXA2. Esta inhibición es
la causa del aumento de dos veces el riesgo de sangrado del tracto gastrointestinal superior asociado a dosis diarias de Aspirina® en el rango de 75
a 100 mg.
•
Deterioro de la citoprotección mediada por la PGE2 en la mucosa gastrointestinal. Este deterioro amplifica el riesgo de hemorragia y perforación al causar nuevas lesiones en la mucosa o agravar las existentes y está asociada a un
aumento del riesgo relativo de 4 a 6 veces a la dosis más alta de Aspirina® o
a las dosis analgésicas o antiinflamatorias.
Para poder establecer el efecto neto de la Aspirina® se requiere una estimación del riesgo absoluto de cada paciente para las complicaciones trombóticas o hemorrágicas. A
medida que aumenta el riesgo de sufrir un episodio vascular mayor, también aumenta
el beneficio absoluto de la profilaxis antiplaquetaria con Aspirina® y, por encima de cierto umbral, los beneficios sobrepasan claramente el riesgo de hemorragia.
Los beneficios de la terapia con Aspirina® sobrepasan significativamente los riesgos de
complicaciones hemorrágicas en las situaciones clínicas en las que existe un riesgo moderado o alto de episodios vasculares oclusivos (angina estable crónica, infarto de miocardio previo y angina inestable).
Debido a su toxicidad gastrointestinal, se recomienda iniciar el tratamiento con la dosis
más baja eficaz en cada contexto clínico, lo que se traduce en 75-100 mg para la prevención a largo plazo de episodios vasculares graves en pacientes de alto riesgo (angi89
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na estable crónica, enfermedad arterial periférica, fibrilación auricular, infarto de miocardio
previo y angina inestable) y en 160 mg en situaciones clínicas en las que se requiere un
efecto antitrombótico inmediato (síndrome coronario agudo y accidentes cerebrovasculares isquémicos agudos).
No se recomienda el uso de inhibidores de la bomba de protones (p. ej.: omeprazol) o
de agentes citoprotectores en pacientes que tomen dosis de Aspirina® de 75-100 mg
debido a la ausencia de estudios en los que se demuestre la eficacia de estas estrategias
en la prevención de sangrados o lesiones en la mucosa gastrointestinal.
Contraindicaciones y precauciones
Contraindicaciones:
•
•
Alergia a salicilatos.
•
•
Úlcera gastroduodenal o hemorragia gastrointestinal reciente.
Historial de reacciones broncoespásticas (sobre todo en asmáticos), rinitis o urticaria consecutiva a la administración de antiinflamatorios inhibidores de la síntesis de prostaglandinas. Existe sensibilización cruzada entre los salicilatos y otros
antiinflamatorios no esteroideos.
Alteraciones hemorrágicas, hemofilia o hipoprotrombinemia.
Precauciones:
•
Asma crónica: existe un riesgo mayor de reacción de hipersensibilidad broncoespástica.
•
Deficiencia de glucosa- 6- fosfato deshidrogenasa: a dosis mayores de 1g diario puede producir anemia hemolítica en raras ocasiones.
•
Insuficiencia hepática: dado que es metabolizado mayoritariamente en el hígado, debe ajustarse la dosis al grado de incapacidad funcional del mismo. Además, en insuficiencia hepática, la inhibición de la agregación plaquetaria producida por el ácido acetilsalicílico puede aumentar el riesgo de hemorragia.
•
Cirugía, incluyendo extracción dental: puede ser necesaria una interrupción
temporal del tratamiento antes de la intervención para reducir el riesgo de
hemorragia. La actividad antiplaquetaria persiste entre cuatro y ocho días después de la supresión del fármaco.
Interacciones farmacológicas
El ácido acetilsalicílico potencia el efecto del acenocumarol, warfarina y heparina. El efecto del AAS resulta inhibido por antiácidos y prednisona. Se potencia su efecto y toxicidad por cimetidina, ranitidina y posiblemente dipiridamol.
Efectos adversos
•
Excepcionales (< 1%): náuseas, dispepsia, vómitos, úlcera gástrica, úlcera duodenal, hemorragia gastrointestinal (melenas, hematemesis), urticaria, erupciones
exantemáticas, angioedema, rinitis, espasmo bronquial paroxístico y disnea graves.
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Uso en el embarazo: categoría C de la Food and Drug Administration (FDA).
No hay estudios suficientes para determinar de forma precisa la seguridad del
uso de AAS a dosis bajas durante el embarazo. El uso de este medicamento
sólo se acepta en caso de ausencia de alternativas terapéuticas más seguras.
Ticlopidina
Es un derivado de la tienoperidina con propiedades antiplaquetarias. Actúa inhibiendo
selectivamente la agregación plaquetaria inducida por la ADP. No tiene efectos sobre el
metabolismo del ácido araquidónico.
Actualmente está indicada en los siguientes casos:
•
•
Prevención secundaria de accidente cerebrovascular trombótico.
•
Trastornos plaquetarios inducidos por circulación extracorpórea o hemodiálisis crónica.
•
Episodios de trombosis arterial en pacientes diabéticos insulino-dependientes
con retinopatía diabética progresiva.
•
Oclusiones tras procedimientos quirúrgicos coronarios; cirugía de derivación
aorto-coronaria y en colocación de STENT.
Episodios trombóticos en pacientes con claudicación intermitente por arterioesclerosis obliterante.
Su principal efecto adverso es la toxicidad de la médula ósea; el 2,4% de los pacientes
que toman ticlopidina presentan neutropenia, de las que el 0,8% son severas. Además,
se puede producir trombopenia y anemia aplásica severa, lo que obliga a realizar frecuentes
controles analíticos durante el tratamiento. Por esta misma razón el fármaco está contraindicado si el paciente tiene antecedentes de leucopenia, agranulocitosis o trombopenia.
La existencia de la ticlopidina como fármaco genérico en muchos países europeos hace
que su precio sea menor al del copidogrel. Este hecho está siendo subrayado en el contexto de una política de contención de costes.
Clopidogrel
Es, al igual que la ticlopidina, un derivado de la tienoperidina con actividad antiagregante plaquetaria.
No existen estudios comparativos directos de clopidogrel frente a ticlopidina en cuanto
a su perfil de seguridad, pero las comparaciones indirectas sugieren una menor riesgo
de agranulocitosis de clopidogrel (0,02% frente a 0,8% de la ticlopidina).
Actualmente el clopidogrel está indicado, a dosis de 75 mg, en la prevención de episodios trombóticos arteriales en pacientes que tengan alguna contraindicación para tomar
Aspirina® a bajas dosis y que padezcan enfermedad arterioesclerótica sintomática definida por:
•
Antecedentes de infarto cerebral isquémico (de siete días a seis meses después
del mismo).
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IAM: de pocos días a 35 días después del mismo.
Arteriopatía periférica sintomática de extremidades inferiores.
Los resultados del estudio CURE han llevado a la aprobación de una nueva indicación
del clopidogrel en pacientes con un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST con una dosis inical de 300 mg seguida de una diaria de 75 mg.
El copidogrel parece ser algo más eficaz que la Aspirina®, aunque la magnitud de sus
beneficios adicionales es incierta desde el punto de vista estadístico, por lo que las autoridades reguladoras no han garantizado su superioridad.
Dipiridamol
Es un derivado pirimidopirimidínico ampliamente utilizado en clínica como vasodilatador. Sus efectos sobre las plaquetas dependen de su capacidad para incrementar los valores intraplaquetarios de AMPc mediante dos mecanismos distintos: por bloqueo de la fosfodiesterasa y por la estimulación de la adenilciclasa inducida por la PGI2. Además, al
inhibir la recaptación de adenosina por los hematíes y las células del endotelio vascular,
eleva los valores plasmáticos de adenosina, lo que indirectamente estimula la actividad
de la adenilciclasa plaquetaria.
Actualmente el dipiridamol se encuentra en desuso como monoterapia y su manejo se
realiza en combinación con anticoagulantes orales (para la prevención del tromboembolismo en prótesis valvulares cardiacas) o con Aspirina® (tratamiento de las reestenosis
de angioplastia y by-pass aorto coronario).
Los estudios en los que se ha utilizado dipiridamol en combinación con Aspirina® para
la prevención de episodios vasculares graves en pacientes con cardiopatía isquémica no
han demostrado que ésta sea una opción aceptable debido a su falta de eficacia.
Fármacos que inducen modificación no permanente de la
función plaquetaria
En la actualidad los únicos inhibidores reversibles de la agregación plaquetaria que han
demostrado ser eficaces y, por tanto, se utilizan en clínica son los antagonistas del receptor IIb/IIIa por vía intravenosa. El resto de los fármacos que se mencionan a continuación se han evaluado únicamente en el contexto de ensayos clínicos y no han alcanzado niveles de eficacia suficientes para ser aprobados en las indicaciones propuestas. En
cualquier caso, el conocimiento de la existencia de estos fármacos, la comprensión de
su mecanismo de acción y los motivos de su falta de eficacia son necesarios, siquiera
como ejercicio para conocer las vías que sigue la investigación clínica. El investigador se
centra primero en el conocimiento de los mecanismos moleculares que explican un proceso fisiológico. En este primer paso se describen las moléculas efectoras, los receptores de estas moléculas, los segundos mensajeros intracelulares, la respuesta celular a corto plazo, la activación de genes, la síntesis proteica y la respuesta celular a largo plazo
si la hubiera. El segundo paso se centra en encontrar la molécula adecuada para bloquear o activar uno de los pasos anteriores y el tercero y último es la comprobación de
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los supuestos efectos de la molécula encontrada, primero en animales y después en humanos a través de ensayos clínicos. Lo más probables es que el desarrollo del fármaco acabe en una vía muerta en cualquiera de los pasos intermedios, bien sea por falta de eficacia o por falta de seguridad (efectos adversos).
El análisis de las causas por las que un fármaco no ha llegado a comercializarse ayuda
a tener un conocimiento más fino de los mecanismos moleculares en los que interviene
y, por tanto, a diseñar nuevas moléculas que suplan las carencias que ha presentado el
fármaco original.
Los inhibidores reversibles de la agregación plaquetaria actúan sobre cuatro posibles dianas terapéuticas:
•
Inhibición reversible de la COX-1: existen muchos fármacos antitiinflamatorios no esteroideos no selectivos que pueden inhibir la función plaquetaria
dependiente del TXA2 mediante una inhibición competitiva y reversible de la
COX-1. Estos fármacos inhiben la actividad de la COX-1 plaquetaria en un
70-90%, lo que en la práctica puede ser insuficiente para bloquear eficazmente la acción plaquetaria in vivo.
Los únicos inhibidores reversibles de la COX-1 que han sido analizados por medio
de ensayos clínicos son la sulfinpirazona, el flurbiprofeno, el indobufeno y el
triflusal. En ninguno de estos casos se ha demostrado ni equivalencia ni superioridad con Aspirina®, por lo que su uso no está recomendado.
•
Antagonista del receptor plaquetario glucoproteico IIb/IIIa: este grupo de fármacos se usa de forma rutinaria en pacientes sometidos a una intervención
coronaria percutánea. Su uso es por vía intravenosa y constituye una estrategia adecuada para reducir el riesgo de complicaciones trombóticas asociadas
al procedimiento. Los fármacos más representativos de este grupo son abciximab, eptifibatida y tirofiban.
La eficacia de los fármacos intravenosos que bloquean este receptor ha hecho
que se busquen fármacos orales con este mecanismo de acción para poder
extender este beneficio al manejo a largo plazo de los pacientes con síndrome coronario agudo.
Los fármacos orales que se han probado hasta ahora (xemilofiban, orpofiban, sibrafiban y lotrafiban) no han demostrado ser más eficaces que la Aspirina®. Además, al combinarse con ésta no son superiores a placebo y pueden, de hecho, incrementar la mortalidad.
•
Antagonista del receptor TP (receptor de la prostaglandina H2 y tromboxano
A2): el receptor TP es un receptor acoplado a una proteína G que, tras ser estimulado, produce la activación de la fosfolipasa C y un incremento de segundos mensajeros intracelulares (inositol trifosfato, calcio y diacilglicerol) (Ver Imagen 2).
Una molécula capaz de bloquear este recetor podría ser eficaz, por tanto, a la hora de
inhibir la activación plaquetaria (Ver Imagen 3). Se han desarrollado antagonistas de este
receptor (GR 32191 y BMS 180291), pero por el momento no han dado los resultados
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Imagen 2. Receptor TP activado
Imagen 3. Bloqueo del receptor TP
esperados, debido posiblemente a unas expectativas demasiado ambiciosas y a un diseño de los ensayos con diversas limitaciones según los expertos. El antagonista del rector TPs 18886 acaba de completar el desarrollo clínico de fase II con buenos resultados.
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Antagonista del receptor de ADP P2Y12: una nueva clase de antagonistas directos del P2Y12 (como el AR-C69931MX) está actualmente en fase de desarrollo. Los resultados preliminares apuntan a una mayor eficacia en el bloqueo
de este receptor que el clopidogrel.
Medicación para la inhibición del proceso de la
coagulación plasmática
Heparina
Las heparinas son mezclas de polisacáridos sulfatados de diferentes pesos moleculares que se obtienen de pulmón de bovino o de mucosa intestinal de cerdo. Su acción
anticoagulante se basa en la activación de la antitrombina III (AT–III), una enzima que
inhibe los factores de coagulación, especialmente la trombina (factor IIa) y el factor Xa.
Las heparinas de bajo peso molecular (HBPM) se obtienen a partir de la fragmentación
de la heparina estándar o no fraccionada (HNF) por métodos de despolimerización enzimática o química, obteniéndose mezclas de polisacáridos de menor longitud y peso
molecular.
Mecanismo de acción
El efecto anticoagulante de la heparina se ejerce a través de una proteína plasmática, la
AT-III, un inhibidor natural de gran parte de las enzimas que intervienen en la coagulación y la fibrinolisis. Presenta gran afinidad por la trombina y, en grado ligeramente menor,
por el factor X activado (Xa).
La heparina forma un complejo reversible con la AT–III, lo que aumenta la velocidad de
neutralización de la trombina y del factor Xa por aquella proteína. La velocidad de inactivación de la trombina por el complejo AT–III–heparina es, por lo menos, 1.000 veces
más rápida que la inhibición de la trombina por la AT–III sola. La vida media de la heparina es de aproximadamente 90 minutos, con una importante variación individual. Se
elimina por un mecanismo saturable en las células endoteliales y por otro no saturable
por excreción renal.
Las heparinas de bajo peso molecular son heparinas de 3–7 kD de peso molecular,
obtenidas a partir de heparina estándar mediante distintas despolimerizaciones químicas o enzimáticas. El pequeño tamaño y carga aniónica de las HBPM hace que su
unión a las proteínas plasmáticas endógenas, a las células endoteliales y a los macrófagos sea menor que en el caso de la heparina estándar y que, por tanto, su biodisponibilidad plasmática sea mayor y más homogénea. Esto hace que, aun por vía
subcutánea y en bajas dosis, las concentraciones plasmáticas de actividad anti–Xa sean
casi del 100% y la respuesta anticoagulante esté relacionada con la dosis administrada.
Así mismo, por su reducida unión a los macrófagos y a las células endoteliales, su aclaramiento plasmático es predominantemente renal y, por el menor tamaño de sus cadenas, más lento que el de la HNF, lo que da lugar a una vida media plasmática de dos
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a cuatro veces mayor que la de ésta y que en la bemiparina, de muy bajo peso molecular, es superior a 5 h.
No obstante, como las diferentes HBPM tienen distintas distribuciones en el tamaño
de sus cadenas, con mayor o menor proporción de cadenas largas con actividad
anti–IIa y actividad anti–Xa y cadenas cortas sólo con actividad anti–Xa, su aclaramiento será diferente y también lo serán su vida media y el tiempo en que se alcanza el máximo de actividad anti–Xa, lo que hay que tener en cuenta a la hora de utilizarlas.
Otras propiedades derivadas del menor tamaño de las cadenas de las HBPM son la
menor incidencia de osteoporosis en tratamientos prolongados y de trombopenias inducidas por anticuerpos frente al complejo heparina–factor plaquetario. No obstante, en
este último caso no hay que olvidar la existencia de respuesta inmunológica cruzada
entre las distintas heparinas por lo que, en caso de trombocitopenia inducida por alguna de ellas, no se debe cambiar a otra sino a otro tipo de anticoagulante.
La eficacia y tasa de complicaciones hemorrágicas de ambos tipos de heparinas es similar. Sin embargo, la disminución del peso molecular tiene consecuencias directas sobre
la actividad biológica y la farmacocinética de las HBPM respecto a las HN: inhiben fundamentalmente el factor X, su unión a las proteínas plasmáticas es más débil, tienen
una vida media plasmática más larga y con menos variaciones individuales y una mayor
bio–disponibilidad. Estas características determinan las principales ventajas clínicas de
las HBPM: pueden administrarse por vía subcutánea una o dos veces al día y su efecto terapéutico es más predecible, lo que permite ajustar la dosis sin necesidad de realizar controles de coagulación. Los distintos tipos de producción de heparinas de bajo
peso molecular dan lugar a productos con distintos efectos antitrombóticos, de modo
que dichos productos han de considerarse diferentes, tanto en su aspecto biológico
como en su dosificación. Por tanto, las dosis aconsejadas no son extrapolables de un
producto a otro (Ver Tabla 1).
Tabla 1. Diferencias entre heparinas no fraccionadas y heparinas de bajo peso molecular
Heparina
No Fraccionada
Heparina
Bajo Peso Molecular
Peso molecular
7.000-40.000
(media 12-15.000)
3.500-10.000
Nº de monosacáridos
23-130
10-20
Relación de actividad Xa/IIa
1:1
4:1-2:1
Biodisponibilidad vía SC
10-30%
85-95%
Forma usual de dosificar
Ajustando según Tiempo Parcial de Tromboplastina Activada
Dosis fijas
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Heparinización terapéutica
Se realiza con Heparina No Fraccionada por vía intravenosa. El modo seguro de conseguir una actividad óptima constante de heparina es la administración intravenosa de forma continua o intermitente cada 4 h. Se ha establecido una dosis estándar de 600 U/kg
durante 24 h, ó 100 U/kg cada 4 h, y aproximadamente dos tercios de ésta en la administración continua.
La prolongación de la coagulación sanguínea que se considera adecuada en el tratamiento con heparina corresponde aproximadamente a dos veces los valores normales
en cualquiera de las siguientes pruebas: tiempo de coagulación en tubo, TTP y tiempo
de recalcificación de trombina, siendo la más utilizada el TTP. Sin embargo, con la pauta de administración intermitente no es imprescindible el control biológico.
La vía subcutánea se ha empleado con buenos resultados, introduciendo la heparina en el tejido graso subcutáneo, a fin de poder mantener tratamientos prolongados con dos inyecciones diarias. Se utilizan concentrados acuosos de heparinato cálcico (25.000–40.000 U/mL). La dosis suele ser aproximadamente de 450–700 U/kg
en 24 h, repartida en una inyección cada 12 h. Aunque esta pauta es útil para mantener la hipocoagulabilidad durante periodos prolongados, no debe utilizarse en el
periodo inicial del tratamiento de la enfermedad tromboembólica ya que no existe la
seguridad de lograr un efecto anticoagulante rápido y óptimo de modo constante.
Por lo menos es aconsejable iniciar el tratamiento con una dosis de 10.000 U por vía
intravenosa. En la actualidad, la Heparina No Fraccionada ha sido desplazada por
las heparinas de bajo peso molecular en el tratamiento de trombosis venosas mediante la administración de 1 ó 2 dosis diarias por vía subcutánea. La enoxaparina se utiliza también para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda
Q, administrada conjuntamente con Aspirina®.
Heparinización profiláctica
Con esta finalidad pueden utilizarse ambos tipos de heparina por vía subcutánea, aunque en la actualidad se utiliza de forma mayoritaria la heparina de bajo peso molecular.
Se aplica con el fin de evitar la aparición de trombosis venosa en enfermos quirúrgicos
o inmovilizados durante periodos prolongados. Consiste en la administración de pequeñas cantidades de heparina suficientes para neutralizar el factor Xa sin ocasionar hemorragias.
En el caso de las HBPM, la dosis y pauta de administración estará en relación con la ratio
de actividad anti–Xa/anti–IIa, con la vida media de cada una de ellas (que oscila entre
2 y 4 h) y con el pico de actividad máxima anti–Xa, que se alcanza a las 3–4 h de la
inyección por vía subcutánea, persistiendo todavía a las 12 h el 50% de esta actividad.
En el caso de la profilaxis quirúrgica habrá que establecer un equilibrio entre la acción
antitrombótica y el riesgo hemorrágico. Todas las casas comerciales tienen presentaciones y pautas para profilaxis de bajo, moderado y alto riesgo tromboembólico, con el fin
de alcanzar un pico máximo de actividad anti–Xa de 0,1 a 0,2 U/ml, que ha demostrado ser eficaz y segura en distintos estudios clínicos.
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En Europa, donde se ha generalizado más el empleo de las HBPM, en las situaciones de
riesgo moderado se administra la dosis preoperatoria de bajo riesgo, recomendada por
cada casa comercial 2 ó 3 h antes de la intervención para prevenir la formación de trombos venosos durante ésta. Cuando la intervención es de alto riesgo tromboembólico, se
emplean así mismo las dosis anti–Xa recomendadas por cada fabricante; la dosis preoperatoria se administrará entre 10 y 12 h antes de la intervención para evitar el riesgo
de hemorragia. En el caso de la bemiparina, por la homogeneidad de su estructura y
la cinética de su acción biológica, está indicada su administración 2 h antes de la intervención en estas situaciones de riesgo tromboembólico alto.
Si no existen contraindicaciones clínicas, la dosis postoperatoria se administrará entre 12
y 24 h después de finalizada la intervención, con las dosis ajustadas a cada tipo de riesgo, continuándose cada 24 h hasta la movilización activa del paciente (7 días como término medio).
Efectos secundarios
•
Heparina No Fraccionada: el principal efecto secundario es la hemorragia, que
se produce en el 2–5% de los pacientes. Las circunstancias que aumentan el
riesgo de sufrirla son la edad avanzada, la insuficiencia renal, la administración de otros fármacos que inhiben la hemostasia y ciertas enfermedades asociadas, especialmente las neoplasias. Los componentes de alto peso molecular de las preparaciones comerciales de heparina, en particular en las de origen
bovino, pueden producir en el 5% de los casos una trombocitopenia moderada por efecto agregante directo sobre las plaquetas que excepcionalmente
pueden ocasionar trombosis graves. También puede ocurrir trombocitopenia
por mecanismo inmunológico. Otros efectos secundarios son reacciones de
hipersensibilidad, shock o necrosis cutáneas en la zona de administración. En
casos excepcionales, la administración prolongada de heparina produce alopecia. El tratamiento continuado durante más de 6 meses (con dosis superiores a 15.000 U/día) puede provocar osteoporosis, que remite lentamente
al cesar el tratamiento. Asimismo, es frecuente la elevación de ASAT y, sobre
todo, de ALAT que remite al suspender la medicación, sin que persista lesión
hepática alguna. La heparina también puede ocasionar hipoaldosteronismo.
•
Heparina de Bajo Peso Molecular: el riesgo de hemorragia en pacientes que reciben HBPM es mucho menor que en los tratados con Heparina No Fraccionada. La hemorragia puede ocurrir, virtualmente en cualquier localización, principalmente en presencia de factores de riesgo asociados a lesiones orgánicas
susceptibles de sangrar, procedimientos invasivos o algunas asociaciones medicamentosas que afectan la hemostasia.
Tras la inyección subcutánea puede aparecer irritación local moderada, dolor y hematoma (Ver Imagen 4). En algunos casos, pueden observarse nódulos duros en el lugar
de la inyección. Estos nódulos son el resultado de una reacción inflamatoria, se resuelven tras varios días y no son causa de interrupción del tratamiento. Con las HBPM, al
igual que con la heparina no fraccionada, se pueden producir casos de necrosis cutánea en el punto de la inyección. Estos fenómenos son precedidos habitualmente por la
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aparición de púrpura o de placas eritematosas infiltradas y dolorosas. En este caso, es
necesario suspender inmediatamente el tratamiento.
Con las heparinas de bajo peso
molecular también existe el riesgo de trombocitopenia inducida
por la heparina y mediada por
anticuerpos, a veces de pronóstico grave. Debe considerarse esta
posibilidad ante cualquier caso de
trombocitopenia o aparición de
una coagulación intravascular
diseminada o trombosis durante
el tratamiento. Estas trombopenias aparecen habitualmente
entre el día 5º y 21º después del
comienzo del tratamiento con
HBPM. Además, el riesgo de
trombocitopenia inducida por la
heparina puede persistir varios
años tras la exposición previa a
compuestos de heparina.
Imagen 4. Zonas de inyección subcutánea de heparina
La caída de cabello y la cefalea son efectos adversos excepcionales durante el tratamiento
con HBPM. Igualmente, el riesgo de osteoporosis no se puede excluir en caso de tratamiento prolongado.
Resumen de las heparinas
Indicaciones de las HBPM
HIBOR
(BEMIPARINA)
INDICACIONES
CLEXANE
(ENOXAPARINA)
FRAXIPARINA
(NADROPARINA)
FRAGMIN
(DALTEPARINA)
Prevención de la ETEV en Cirugía de Riesgo Moderado
Pauta
preoperatoria
(2 ó 4 horas
antes)
2.500 UI
(2 horas antes)
20 mg
(2 horas antes)
Menos de 70 kg
2.850 UI
(12 horas antes)
2.500 UI
(de 2 a 4 horas
antes)
Más de 70 kg, 3.800 UI
(12 horas antes)
Pauta
post-operatoria
(6 horas después)
2.500 UI (6 horas después)
Hasta el tercer día postcirugía la
pauta es la misma que durante la
precirugía. A partir del cuarto día
la pauta es 3.800 UI para menos
de 70 kg y 5.700 UI para más de
70 kg, ambas cada 12 horas
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Resumen de las heparinas (continuación)
Indicaciones de las HBPM
INDICACIONES
HIBOR
(BEMIPARINA)
CLEXANE
(ENOXAPARINA)
FRAXIPARINA
(NADROPARINA)
FRAGMIN
(DALTEPARINA)
Prevención de la ETEV en Cirugía de Riesgo Alto
Pauta
Preoperatoria
(2, 4 ó 12
horas antes)
3.500 UI
(2 horas antes)
Pauta
Post-operatoria
(6 horas después)
3.500 UI (6 horas
después)
Prevención
secundaria de la
recurrencia de TEV
en pacientes con
TVP y factores de
riesgo transitorios
3.500 UI / día
Prevención de la
ETEV en
pacientes no
quirúrgicos
2.500 a 3.500 U
40 mg
(12 horas antes)
30 mg 12-24
horas después
seguido de 30
mg/12 horas
20 a 40 mg
Menos de 70 kg
2.850 UI
(12 horas antes)
2.500 UI de 2
a 4 horas antes
más 2.500 UI a
las 12 horas y
seguir con
5.000 UI cada
24 horas
Más de 70 kg 3800 UI
(12 horas antes)
Hasta el tercer día postcirugía la
pauta es la misma que durante la
precirugía. A partir del cuarto día
la pauta es 3.800 UI para menos
de 70 kg y 5.700 UI para más de
70 kg, ambas cada 12 horas
Riesgo moderado: 2.850 UI / 24 2.500 a 5.000 U
horas
Riesgo alto: menos de 70 kg
3.800 UI / 24 horas
Más de 70 kg
5.700 UI / 24 horas
Prevención de la
coagulación en el
Sesión de menos
circuito de
de 4 horas
circulación
extracorpórea
0,6 a 1 mg/kg
Menos de 60 kg: 2.500 U
Más de 60 kg: 3.500 U
Tratamiento de la angina inestable e
infarto de miocardio sin onda Q
1 mg/kg/12
horas
Menos 50 kg:
2.850 UI
Sesión de menos
de 4 horas:
5.000 UI
50-69 kg:
3.800 U
Sesión de más de
4 horas:
30-40 UI/kg
Más 70 kg: 5.700 U
0,1 ml/10 kg/12h 120 UI/kg/12h
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Resumen de las heparinas (continuación)
Indicaciones de las HBPM
INDICACIONES
HIBOR
(BEMIPARINA)
CLEXANE
(ENOXAPARINA)
Tratamiento de la
1 mg/kg/12 horas
TVP con o sin
115 UI/kg /24 horas ó 1,5 mg/kg/24
embolia
horas
pulmonar
FRAXIPARINA
(NADROPARINA)
FRAGMIN
(DALTEPARINA)
Menos 50 kg:
3.800 UI/12 h
200 UI/kg/24
horas ó 100
UI/kg/12 horas
50-59 kg: 4.750 UI/12 horas
60-69 kg: 5.700 UI/12 horas
70-79 kg: 6.650 UI/12 horas
Más de 80 kg: 7.600 UI/12 horas
Antídoto
Es el sulfato de protamina, cuyo efecto aparece inmediatamente después de la inyección
intravenosa. La dosis es aproximadamente igual a la última de heparina no fraccionada
administrada.
La dosis de protamina será idéntica a la dosis de HBPM inyectada: 1 mg ó 100 unidades antiheparina de protamina para neutralizar la actividad anti–IIa generada por 1 mg
(100 UI) de enoxaparina. En estas condiciones, e incluso con dosis elevadas de protamina, la actividad anti–Xa nunca es totalmente neutralizada (máximo 60%), lo que permite la persistencia de una actividad antitrombótica.
El sulfato de protamina tiene efecto anticoagulante (interfiere en los factores de coagulación), por lo que debe procurarse no administrarlo en cantidad excesiva.
La neutralización de las HBPM es más efectiva con ATP y ADP en bajas concentraciones
(10–5 M), bloqueando su capacidad de inhibir competitivamente la hidrólisis del ATP en
los receptores de la miosina en la pared vascular y produciendo vasoconstricción. Algunos trabajos indican la mayor eficacia de esta medida sobre la protamina en la disminución de manifestaciones hemorrágicas en intervenciones de bypass cardiopulmonar.
Hirudina
La hirudina procedente de las sanguijuelas y en la actualidad obtenida por tecnología
recombinante, inhibe directamente la acción de la trombina sin mediar la AT–III ni afectar el factor Xa. Parece una alternativa eficaz a la heparina cuando se han producido
trombopenias inmunoalérgicas. La evidencia es limitada.
Cumarínicos
El descubrimiento de estos fármacos se produjo en 1922, tras observarse la relación entre
la ingesta de trébol dulce y el desarrollo en el ganado una diátesis hemorrágica severa.
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Tras de la observación de que la dieta rica en alfalfa corregía el cuadro, se aísla a partir
de ella la a fitoquinona o vitamina K. Años después, en 1941, Link consigue aislar el Dicumarol a partir de las hojas de trébol dulce. Esta molécula sería la pionera en el tratamiento
anticoagulante. En 1953 comienza a utilizarse en humanos un derivado del dicumarol,
la warfarina, que hasta ese momento se había usado como raticida. La warfarina continúa siendo el anticoagulante oral más utilizado en los paises anglosajones. El riesgo de
hemorragias en los pacientes tratados con cumarínicos hace que se diseñen técnicas para
monitorizar sus efectos y ajustar las dosis, siendo Quick el primero en poner a punto una
técnica llamada en su honor Test de Quick o Tiempo de Protrombina, que permite monitorizar este tipo de efectos.
Los cumarínicos son, por tanto, derivados de la cumarina (4–hidroxicumarina), a los que
también se denomina antivitaminas K o anticoagulantes orales.
Mecanismo de acción
Actúan impidiendo que la vitamina K intervenga en el hígado en la gammacarboxilación de los residuos terminales de ácido glutámico de la protrombina, de los factores VII,
IX y X y de las proteínas C y S. Los cumarínicos bloquean la acción de una reductasa que
transforma la vitamina K1 epóxido (inactiva) en una forma hidroquinona (activa) en los
microsomas del hígado.
El tiempo que tarda en manifestarse el efecto anticoagulante de estos fármacos es de
24–72 h, dependiendo de los distintos cumarínicos. Por lo tanto, no son útiles cuando
se requiere un efecto anticoagulante inmediato. Dado que son anticoagulantes que producen un síndrome de hipocoagulabilidad por déficit de factores, la transfusión de plasma fresco ejerce una acción sustitutiva inmediata y neutraliza el efecto anticoagulante,
lo que no ocurre con la heparina.
Los cumarínicos atraviesan la barrera placentaria y aparecen en la leche, por lo que están
contraindicados en el puerperio, si se realiza lactancia materna. Debido a que puede
ocasionar una embriopatía con malformaciones óseas y calcificación irregular, también
están contraindicados en el embarazo.
Interacciones medicamentosas
Determinados fármacos pueden interaccionar con los cumarínicos aumentando o disminuyendo el efecto anticoagulante (Ver Tabla 2). En la práctica clínica, los fármacos que
deben tenerse en cuenta son, sobre todo, el AAS y la indometacina, por su efecto antiplaquetario, y los derivados de la pirazolona y el dextrano 70, que interaccionan por
diversos mecanismos. Por otra parte, es peligroso administrar cualquier fármaco por vía
intramuscular a los enfermos tratados con cumarínicos por el riesgo de aparición de hematomas.
Tipos de preparados
Se han comercializado los siguientes derivados de la 4–hidroxicumarina: biscumacetato
de etilo (Tromexano®), acenocumarol o nicumalona (Sintrom®), warfarina (Varfán®, Warfarina®, Cumadin®), bishidroxicumarina (Dicumarin®) y femprocumona (Marcumar®).
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Tabla 2. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos
Mecanismos
Potenciadores del efecto anticoagulante
Desplazamiento del cumarínico de su fijación
a la albúmina plasmática
Fenilbutazona
Oxifenilbutazona
Sulfinpirazona
Inhibición del metabolismo de los cumarínicos
Benziodarona
D-Tiroxina
Clofibrato
Andrógenos con grupo alquilo en el carbono
Disulfiram
Alopurinol
Cloramfenicol
Eritromicina
Isoniazida
Cimetidina
Inhibición de la excreción de los cumarínicos
Fenilbutazona
Prebenecid
Inhibición de la síntesis de factores de
coagulación en el hígado
Quinina
Salicilatos
Antibióticos de amplio espectro
Tiroxina
Mercaptopurina
Colestiramina
Inhibición del funcionalismo plaquetario
Ácido acetilsalicílico
Indometacina
Fenilbutazona
Sulfinpirazona
Ticlopidina
Adenosina
Dextrano 70
Nialamida
Fibrinolíticos
Trombolíticos
Adrenalina
Noradrenalina
Ácido nicotínico
Procaína
Andrógenos
Esteroides anabolizantes
Biguanidas
Sulfonilureas
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Tabla 2. Principales fármacos que interaccionan con los cumarínicos (continuación)
Mecanismos
Inhibidores del efecto anticoagulante
Incremento del metabolismo
de los cumarínicos
Barbitúricos
Meprobamato
Griseofulvina
Rifampicina
Clorodiazepóxido
Alcohol
Incremento de los factores
de coagulación dependientes
Estrógenos
Vitamina K
Anticonceptivos orales
El tiempo comprendido entre la administración del fármaco y la aparición del efecto
(periodo de latencia) no varía mucho de un medicamento a otro, ya que depende principalmente del tiempo medio de consunción de los factores de coagulación afectados.
Sin embargo, la duración de la respuesta se diferencia notablemente, ya que depende
del metabolismo y de la rapidez de transformación de cada medicamento en la sangre
y los tejidos.
En Europa, el cumarínico más utilizado es la nicumalona (Sintrom®) y en España es prácticamente el único. A las 24 h de su administración se logran efectos anticoagulantes,
pero al suspenderlo no se vuelve a los niveles normales hasta después de tres días, aunque a las 48 h ya se alcanzan índices de Quick del 70%.
Cuando ocurre hipocoagulabilidad exagerada y aparece algún signo de sobredosificación (hematurias, gingivorragias), generalmente basta suspender un día la medicación
para que cese la sintomatología y para que la coagulabilidad sea adecuada. Ligeros descensos de la tasa óptima de coagulabilidad se corrigen simplemente disminuyendo la
medicación.
Antídotos
Los antídotos de las antivitaminas K son la transfusión de plasma fresco o los concentrados de factores dependientes de la vitamina K, de efectos rápidos y pasajeros, y la
vitamina K, cuyo efecto aparece después de algunas horas. La vitamina K administrada
por vía intravenosa en forma emulsionada es efectiva a las 3–4 h y las hemorragias se
inhiben entre 6–8 h. Los valores normales de la coagulación no se alcanzan hasta pasadas 18–36 h. Si se emplea Sintrom®, que tiene una acción rápida y fugaz, por lo común,
no se requiere vitamina K para la corrección de las sobredosis. Basta interrumpir la medicación anticoagulante durante un día o, simplemente, disminuir la dosis.
Control del tratamiento
La terapéutica con antivitaminas K requiere un control de laboratorio correcto, ya que la
respuesta a un mismo producto varía en distintos individuos y también en un mismo pacien104
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te en el curso del tiempo. Las causas más frecuentes de variación son los procesos intercurrentes y la interacción medicamentosa. La prueba de laboratorio más utilizada es el
tiempo de Quick. Aunque es una prueba simple, en la práctica resulta difícil comparar
los resultados obtenidos en diferentes laboratorios, lo que ha hecho imposible establecer un acuerdo sobre los valores terapéuticos. Ello se debe a la gran variabilidad de la
sensibilidad de las distintas tromboplastinas utilizadas como reactivo. Actualmente se recomienda un sistema de expresión de los resultados basado en la relación lineal entre los
logaritmos de los tiempos de Quick obtenidos mediante una preparación de tromboplastina
internacional de referencia (IRP) sobre un grupo de muestras procedentes de pacientes
anticoagulados y un grupo de controles sanos y los hallados con la tromboplastina que
se utiliza. La pendiente de la línea obtenida se denomina índice de sensibilidad internacional (ISI).
Los resultados de laboratorio correspondientes a pacientes anticoagulados se deben expresar mediante la denominada razón normalizada internacional (INR) = INR (P/C) ISI (P: tiempo de Quick del plasma problema; C: tiempo de Quick del plasma control). En la actualidad las tromboplastinas comerciales han de indicar el ISI de cada lote de modo que los
coagulómetros automatizados proporcionen la INR.
Valores recomendados en la terapéutica de anticoagulantes orales
Indicaciones
Razón normalizada internacional
Tratamiento de trombosis venosa
Tratamiento de embolia pulmonar
Profilaxis de embolia sistémica
Infarto agudo de miocardio
Enfermedad cardiaca valvular
Fibrilación auricular
2,0 – 3,0
Válvulas artificiales biológicas
Válvulas artificiales mecánicas
Embolia sistémica recurrente
2,5 – 3,5
Prevención del infarto
de miocardio recurrente
3,0 – 4,5
Contraindicaciones y efectos secundarios
Las principales contraindicaciones son la imposibilidad de realizar un tratamiento correcto (ya sea por falta de un conocimiento mínimo de esta terapéutica o por falta de colaboración adecuada del enfermo) y la predisposición del enfermo a sufrir hemorragias
(Ver Tabla 4). Cuando es indispensable efectuar tratamiento anticoagulante, aun existiendo alguna contraindicación, aquél debe realizarse durante el menor tiempo posible
y con un control especialmente atento. También es aconsejable la sustitución de los cumarínicos por heparina.
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Tabla 4. Contraindicaciones del tratamiento anticoagulante con cumarínicos
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Imposibilidad de realizar un tratamiento correcto
Circunstancias de riesgo hemorrágico
Trastornos de la hemostasia
Hernia de hiato
Aneurisma disecante de aorta
Antecedentes de hemorragia cerebral
Antecedentes de intervenciones oculares recientes
Antecedentes de intervenciones recientes en el SNC
Retinopatías
Insuficiencia renal
Procesos renales quirúrgicos y urológicos
Embarazo y lactancia
Malabsorción de grasas
Hepatopatías
Educación del paciente en tratamiento con anticoagulantes orales
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Tomar la medicación todos los días a la misma hora
Modificar la dosis sólo por indicación de su médico o enfermera
Evitar medicaciones sin prescripción médica
Evitar complementos vitamínicos que contengan vitamina K
Mantener una ingesta de vegetales verdes lo más constante posible
Utilizar un cepillo de dientes blando y maquinilla de afeitar eléctrica
Ante cualquier herida que cause hemorragia presionar durante al menos 10 minutos
Informar al dentista de su tratamiento con anticoagulantes
Comunicar a su médico o enfermera los siguientes signos:
–
–
–
–
Epistaxis frecuentes
Orina teñida de rojo o rosa
Heces rojas o negras
Debilidad o desvanecimientos
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El efecto secundario más frecuente lo constituyen las hemorragias, cuya aparición
e intensidad están en relación con el grado de anticoagulación y con las características clínicas de los pacientes (edad avanzada, hemorragias digestivas previas, antecedentes de accidentes vasculares cerebrales, insuficiencia renal e hipertensión arterial).
Las interacciones medicamentosas citadas anteriormente son también motivo importante de efectos hemorrágicos secundarios. Entre las complicaciones no hemorrágicas, la más destacable es la necrosis cumarínica, que aparece bruscamente
en la primera semana de tratamiento debido a trombosis de vénulas y capilares
del tejido subcutáneo. Se ha atribuido a un descenso brusco de la proteína C, especialmente en enfermos con déficit previo de proteína C y proteína S, cuyas vidas
medias son más cortas que las de los factores de coagulación inhibidos por los
cumarínicos.
Otros efectos secundarios infrecuentes son alopecia, impotencia sexual (en la que
pueden influir componentes psicológicos), reacciones alérgicas, anemia hemolítica
y síndrome del dedo púrpura, consistente en cianosis y frialdad bilateral en los dedos
de los pies.
Trombolíticos
Los agentes trombolíticos, a diferencia de los anticoagulantes, son capaces de digerir y disolver los trombos arteriales y venosos, permitiendo la reinstauración del flujo distal al lugar de la obstrucción. Los fármacos anticoagulantes previenen la formación del trombo y la extensión o propagación del trombo preformado, pero no
inducen su disolución, por lo que los agentes fibrinolíticos ofrecen un aspecto importante en el manejo de la enfermedad tromboembólica. Estos fármacos interaccionan con el plasminógeno para generar la plasmina, un enzima proteolítico.
Ninguno de los fibrinolíticos disponibles actualmente activa o interacciona exclusivamente con el plasminógeno localizado en el lugar de la formación del trombo, por
lo que todos ellos, utilizados a dosis que inducen la disolución del coágulo, pueden
inducir fibrinolisis sistémica. El grado de fibrinolisis sistémica producido por estos agentes es variable y depende directamente del fármaco, la dosis, el ritmo de infusión y
la duración del tratamiento.
Los preparados como la estreptokinasa (SK) o la estreptokinasa anisoilada (APSAC) inducen un estado fibrinolítico generalizado que se caracteriza por la degradación extensa del fibrinógeno. Sin embargo, el activador tisular del plasminógeno recombinante
(rt–PA) presenta una mayor afinidad por el plasminógeno en presencia de fibrina, con
menor afinidad por el plasminógeno circulante, lo que supone una mayor selectividad por el coágulo.
El tratamiento fibrinolítico puede estar indicado en pacientes seleccionados con infarto de miocardio, embolismo pulmonar y TVP proximal.
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Regulación del distema fibrinolítico
La hemostasia fisiológica asegura la permeabilidad vascular y la circulación sanguínea
gracias a un complejo balance entre los mecanismos de coagulación, encargados de
la formación de fibrina, y los de fibrinolisis responsables de su eliminación del torrente circulatorio.
La fibrinolisis es un proceso específico de disolución de fibrina por proteasas sanguíneas, siendo la plasmina el enzima responsable de dicha degradación. La activación del sistema fibrinolítico es esencial para eliminar depósitos intravasculares de
fibrina resultantes de la activación fisiológica o patológica del sistema de coagulación.
Un defecto de actividad fibrinolítica puede predisponer a la trombosis, mientras que
un exceso de activación favorecería la aparición de hemorragia.
La fibrinolisis es un proceso enzimático compuesto por una serie de activadores e
inhibidores que modulan la conversión del proenzima circulante, plasminógeno, en
el enzima activo plasmina. La producción de plasmina libre en la superficie del trombo conduce a la lisis de la fibrina, lo que resulta fundamental para el mantenimiento de la permeabilidad vascular.
Activación del plasminógeno
Fue denominada inicialmente activación por contacto o XII–dependiente por estar implicados diversos factores del sistema de contacto de la coagulación. Actualmente se sabe
que además del factor XII existen otras sustancias en la sangre, denominadas precursores, como la precalicreína o el quininógeno. La activación del factor XII conduce a
la generación de calicreína que va a ser un potente activador de la fibrinolisis intrínseca.
Actualmente se ha demostrado que la calicreína puede activar una forma proenzimática de la UK, habiéndose sugerido que éste podría ser el principal mecanismo de activación de la fibrinolisis intrínseca.
Activador tisular del plasminógeno (t–PA)
El t–PA es sintetizado por las células endoteliales y liberado a la circulación por diversos
estímulos. Por tanto, la actividad fibrinolítica plasmática puede aumentar o disminuir dependiendo de una serie de factores.
La propiedad más importante es su gran afinidad por la fibrina. El t–PA es una enzima
débil en ausencia de fibrina, mientras que ésta estimula significativamente, aproximadamente mil veces, la activación del plasminógeno y la formación de plasmina, lo que
se ha explicado por la formación de un complejo ternario entre el t–PA y el plasminógeno a nivel de la superficie de la fibrina, que induciría un cambio de conformación de
la enzima y el sustrato, lo que favorecería la formación local de plasmina y la degradación de la fibrina in situ.
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Activadores tipo uroquinasa (UK) y prouroquinasa (u–PA y scu–PA)
La UK es una proteasa serínica similar a la tripsina aislada inicialmente a partir de orina
humana y cultivo de células embrionarias de riñón humano. Es un activador directo del
plasminógeno pero, a diferencia del t–PA, carece de afinidad específica por la fibrina, ya
que activa tanto al plasminógeno circulante como al unido a la fibrina.
En 1973 se sugirió la existencia de un precursor inactivo de la UK, denominado prouroquinasa o scu–PA, presente en orina, plasma, cultivo de células normales y tumorales
que es obtenido en la actualidad por ingeniería genética con técnicas de ADN recombinante. Existen datos contradictorios sobre su mecanismo de acción y su especificidad
por la fibrina. Unos autores piensan que la molécula activa al plasminógeno debido a
su actividad intrínseca, mientras que otros opinan que dicha acción estaría relacionada
con la activación del sistema de contacto.
Activación exógena del plasminógeno
Consiste en la activación que se produce por la acción de diferentes sustancias exógenas administradas con fines terapéuticos.
Inhibición del sistema fibrinolítico
Se clasifican en inhibidores competitivos del plasminógeno, inhibidores de los activadores del plasminógeno e inhibidores de la plasmina.
•
Inhibidor del plasminógeno: es una glicoproteína rica en histidina, constituida
por 507 aminoácidos y un Pm de 75.000 daltons. Inhibe de forma competitiva al plasminógeno. Aproximadamente el 50% del plasminógeno se une a
esta proteína, lo que reduce la cantidad de plasminógeno que puede unirse
a la fibrina durante el proceso de coagulación.
•
Inhibidores de los activadores del plasminógeno: su existencia ha sido controvertida durante mucho tiempo, de tal forma que hasta 1983 no se tuvo
evidencia de la existencia real de dichos inhibidores que hoy pueden ser clasificados en cuatro grupos:
–
Tipo endotelial (PAI–1): es una glicoproteína de 50.000 daltons que consta de 379 aminoácidos y pertenece a la familia de los inhibidores de proteasas serínicas. Es el principal inhibidor fisiológico de los activadores tipo
t–PA y u–PA y juega un importante papel en la regulación de la fibrinolisis.
Es sintetizado por células endoteliales y hepatocitos; está presente en los
gránulos alfa de las plaquetas (90%) y en el plasma (10%), donde circula
en forma activa ligado a una proteína estabilizadora (vitronectina), siendo
su vida media de 10 minutos. El PAI–1 se almacena en las plaquetas a nivel
de los gránulos alfa y se libera por acción del colágeno y ADP. El hígado y
el endotelio vascular también van a contribuir a la presencia en la sangre
de este inhibidor. Numerosas sustancias van a regular su síntesis a nivel endotelial: endotoxina, interleuquina 1, factor de necrosis tumoral, trombina y
diversos factores de crecimiento aumentan dicha síntesis, mientras que la
insulina sería el principal regulador de la síntesis de PAI–1 a nivel del hepatocito.
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En cuanto a su papel fisiopatológico, se han observado cifras elevadas de
PAI–1 en situaciones clínicas relacionadas con fenómenos trombóticos, mientras que varios miembros de familias con déficit de PAI–1 presentaron una
moderada o severa sintomatología hemorrágica.
–
Tipo placentario (PAI–2): es una alfa2–globulina aislada en principio a partir de monocitos y placenta humana y presente en altas concentraciones
en el plasma de gestantes a término. Su papel fisiopatológico no se conoce con precisión, pero se ha observado un importante aumento en el tercer trimestre de la gestación, donde alcanza valores de 250 ng/ml.
–
PAI–3: se trata de un inhibidor de los activadores tipo u–PA. Se aisló en la
orina humana y más tarde fue detectado en plasma, en donde se encuentra a una concentración de 2 µg/ml. Tiene un Pm de 53.000 daltons y es
semejante a otros inhibidores de proteasas serínicas. Aparte de inhibir a u–PA,
también neutraliza a la trombina, factor X activado, factor XI activado y calicreína, reacciones que se ven aceleradas en presencia de heparina. En la
actualidad se sabe que esta proteína es idéntica al inhibidor de la proteína
C humana y que disminuye en el curso de la coagulación intravascular diseminada.
–
Proteasa nexina: es una proteína de Pm 50.000 daltons sintetizada por fibroblastos, células epiteliales, células miocárdicas y plaquetas. Inhibe u–PA, trombina, tripsina y tiene una alta afinidad por la heparina. No ha podido ser
detectada en plasma, pero se piensa que posee una importante función a
nivel de la matriz extracelular.
–
Inhibibores de la plasmita alfa2–antiplasmina: es una glicoproteína sintetizada en el hígado. Su vida media es de 2,6 días y su concentración plasmática de 1 mcM. En el torrente sanguíneo se encuentra de dos formas,
un 70% es funcionalmente activa y un 30% inactiva. Es el principal inhibidor fisiológico de la plasmina y representa el 75% de la actividad antiplasmínica del plasma.
En cuanto a su mecanismo de acción, la molécula ejerce su efecto inhibitorio sobre la fibrinolisis a tres niveles:
– Inactivación rápida de la plasmina.
– Interferencia con la unión del plasminógeno a la fibrina.
– Unión covalente con la fibrina, haciendo que ésta sea más resistente a
acción de la plasmina.
•
Alfa–2–macroglobulina: es de síntesis hepática. En realidad son dos moléculas unidas por enlaces no covalentes que forman una glicoproteína. Forma
complejos con diversas proteasas serínicas como trombina, tripsina y plasmina, aunque reacciona más lentamente que la alfa2–antiplasmina. Su papel en
la fibrinolisis se basa en inhibir el exceso de plasmina.
•
Otros inhibidores: el C1–inhibidor antagoniza el primer componente del complemento, así como los factores XII activado, XI activado, calicreína y plasmina. Se piensa que puede jugar un papel en la inhibición de la fibrinolisis dependiente del sistema de contacto.
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La actividad fibrinolítica plasmática viene determinada por un balance entre los activadores e inhibidores, fundamentalmente t–PA y PAI–1. Ambas sustancias están sometidas
a una estrecha regulación por la acción de diversos estímulos fisiológicos y patológicos.
Así, por ejemplo, el estrés, ejercicio físico, oclusión venosa o administración de fármacos
vasoactivos aumentan la actividad fibrinolítica plasmática al favorecer la liberación de t–PA
desde el endotelio vascular.
La insulina aumenta la síntesis de PAI–1 por los hepatocitos, aunque no tiene efecto sobre
las células endoteliales. Los corticoides y especialmente la dexametasona disminuyen la
liberación de t–PA e inducen la síntesis de PAI–1. Diversas citoquinas como la interleuquina 1 (IL–1) y el factor de necrosis tumoral (TNF) inducen una disminución de t–PA y
un aumento de PAI–1. Finalmente, la endotoxina, ya sea directamente o a través de citoquinas, inducen un marcado aumento del PAI–1 por el endotelio vascular.
La fibrinolisis implica una activación del plasminógeno a nivel de la superficie de la fibrina. Según esto, la fibrinolisis comienza con la liberación del t–PA desde el endotelio vascular al torrente circulatorio. En presencia de fibrina, el plasminógeno y el t–PA se sitúan en su superficie, lo que permite una activación del primero y ulterior transformación
en el enzima activo, plasmina, fuera del alcance de los inhibidores. La plasmina formada sobre la superficie de la fibrina estaría protegida de su inactivación. Por el contrario,
la plasmina libre generada en el plasma será rápidamente neutralizada por la alfa2–antiplasmina.
Por tanto, el t–PA va a regular el mecanismo fibrinolítico al ejercer su acción en los lugares específicos de depósito de fibrina, mientras que en el plasma la proteolisis se vería
limitada por la baja afinidad del activador por el plasminógeno y por la rápida inhibición
de la plasmina formada. El proceso fibrinolítico sería, por tanto, desencadenado por la
acción de la fibrina y quedaría confinado a su superficie.
El papel fisiológico del PAI–1 será neutralizar el exceso de t–PA existente en el torrente
circulatorio y tratar de impedir la disolución de fibrina en el tapón hemostático. Las plaquetas también contribuyen a mantener la integridad del tapón hemostático al liberar
PAI–1 en los lugares de lesión vascular, una vez producida la agregación plaquetar. 0
Es necesario decir que la participación celular en la regulación de la fibrinolisis es de gran
importancia, ya que existen varios tipos celulares como son las células endoteliales, monocitos y plaquetas, que son capaces de sintetizar proteínas específicas del sistema fibrinolítico, además de poseer en su superficie receptores específicos para los diversos componentes del sistema como plasminógeno, t–PA y u–PA.
Fármacos fibrinolíticos
El tratamiento fibrinolítico tiene como fin potenciar la trombolisis, restaurando el flujo de
un vaso (arterial o venoso) ocluido por un trombo.
Los fármacos fibrinolíticos son proteasas que actúan como activadores directos o indirectos del plasminógeno, dando lugar a la conversión de esta proenzima en su forma
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activa (plasmina), que a su vez cataliza la degradación de fibrina o fibrinógeno y la disolución del coágulo. Estos fármacos pueden subdividirse teóricamente en activadores “fibrinespecíficos” y “no fibrinespecíficos” (Ver Imagen 5).
Los activadores “no fibrinespecíficos” como la estreptoquinasa (SK), la uroquinasa (UK),
y la anistreplasa (APSAC) convierten tanto al plasminógeno
circulante como al unido al
coágulo en plasmina, dando
lugar no sólo a la lisis de la fibrina en el coágulo, sino también
a una importante fibrinogenolisis sistémica, fibrinogenemia y
elevación de los productos circulantes de la degradación de
la fibrina (PDF).
Imagen 5. Mecanismo de acción de los fármacos fibrinolíticos
En virtud de su relativa selectividad por el complejo binario plasminógeno–fibrina, los
activadores “fibrinespecíficos” (t–PA, scu–PA, reteplasa) dan lugar, fundamentalmente,
a la lisis de fibrina en la superficie del coágulo sin afectar teóricamente al fibrinógeno
circulante.
Estreptoquinasa (SK)
Identificada en 1933 por Tillet y Garner, es utilizada en un primer ensayo terapéutico
para disolver un derrame pleural, en 1948, y administrada por vía intravenosa por primera vez en 1955.
La SK por sí misma carece de actividad proteolítica, precisando de su unión con el plasminógeno en proporción 1:1 para formar el complejo activador. Este complejo es el verdadero activador del plasminógeno transformándolo en plasmina.
La SK, por tratarse de un fibrinolítico no específico, no sólo activa al plasminógeno unido a la fibrina sino también al plasmático, induciendo hiperplasminemia. Además provoca deplección del fibrinógeno circulante y de los factores V y VIII de la coagulación
con aumento concomitante de los productos de degradación del fibrinógeno en plasma. Se ha descrito también una disminución de los niveles de antitrombina III, antiplasmina y alfa1–macroglobulina tras el tratamiento con SK. Con la dosis usual de 1.500.000
UI, el fibrinógeno disminuye a un 20% aproximadamente de su valor inicial y hay un
aumento de los productos de degradación del fibrinógeno; sin embargo, y a pesar de
la existencia de este “estado lítico sistémico”, se ha observado prácticamente la misma
incidencia de complicaciones hemorrágicas que con otros agentes trombolíticos que presentan mayor afinidad por la fibrina.
Por otra parte, la plasmina estimula la conversión de calicreinógeno en calicreína, por
lo que la infusión de SK produce liberación de quininas. A este hecho se ha atribuido
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en parte el efecto hipotensor que se produce en la mayoría de los pacientes que reciben SK.
A diferencia de los fármacos fibrino–específicos, el efecto fibrinolítico de la SK no es directamente proporcional a la dosis administrada y varía marcadamente de un paciente a
otro. Esto es, en parte, debido a la variabilidad en el nivel de anticuerpos anti–SK y, en
parte, debido al inusual mecanismo de acción, el cual precisa la presencia de plasminógeno como cofactor y como sustrato.
Tras su administración intravenosa, la SK es eliminada del torrente circulatorio de forma bifásica: a) la fase más rápida se debe a la inactivación parcial de la SK por anticuerpos específicos, de manera que cantidades pequeñas de SK son eliminadas con
una vida media de cuatro minutos; se ha objetivado que para neutralizar los anticuerpos
circulantes en el 95% de las personas sanas se precisan dosis de SK de 350.000 UI.;
b) tras la saturación de los anticuerpos circulantes anti–SK, la mayor parte de la SK libre
se une con el plasminógeno para formar el complejo activador de la fibrinolisis; la eliminación de la SK en esta segunda fase se produce con una vida media aproximada
de 30 minutos.
La mayor parte de la SK es degradada y excretada por el riñón en forma de péptidos y
aminoácidos. La SK apenas atraviesa la barrera placentaria, pero sus anticuerpos específicos sí, por lo que debería evitarse su administración durante las primeras 18 semanas
de gestación.
Efectos secundarios
Al igual que ocurre con otros fármacos trombolíticos, la principal complicación del tratamiento con SK es la hemorragia, relacionada con la dosis y duración de la infusión intravenosa. El sitio de sangrado más frecuente es el lugar donde se ha realizado un procedimiento invasivo.
La hemorragia que se puede provocar tras un tratamiento fibrinolítico viene dada por
dos factores: a) por una parte, debido a la lisis de la fibrina del trombo, en los lugares
de daño vascular y b) por otra, al estado lítico sistémico que se crea como resultado de
la formación sistémica de plasmina que produce fibrinogenolisis, destrucción de otros
factores de la coagulación especialmente factor V y VIII, depleción de fibrinógeno y generación de productos de degradación del fibrinógeno con acción anticoagulante.
La SK, debido a su origen bacteriano, es antigénica y por tanto puede producir reacciones alérgicas incluyendo fiebre, escalofríos, urticaria o rash. El shock anafiláctico afortunadamente es muy raro (0,1–0,5%); sin embargo, la hipotensión arterial es frecuente (aprox.
70%) durante la infusión IV, si bien se corrige con aporte rápido de volumen.
Con poca frecuencia la administración de SK produce vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia, flebitis, hipertransaminemia, alteraciones del sistema nervioso central (delirio, depresión, reacciones psicóticas, etc.) y afectación renal (glomerulonefritis por formación de inmunocomplejos). También se han descrito algunos casos de síndrome de
Guillain–Barré supuestamente relacionados con SK, al igual que la aparición de síndrome de distrés respiratorio agudo.
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Durante muchos años se ha estado debatiendo si los pacientes tratados con SK o APSAC
debían recibir una nueva dosis. Varios estudios se han realizado en esta línea y actualmente se ha demostrado que tras el tratamiento con estos fármacos, el organismo crea
anticuerpos tipo Ig G, que perduran durante aproximadamente cuatro años; sin embargo, no hay ningún estudio que haya demostrado que estos valores serológicos estén
asociados con un aumento en la frecuencia de aparición de reacciones alérgicas ni con
una disminución en la eficacia del tratamiento trombolítico.
Uroquinasa
Es un activador endógeno y “no fibrinespecífico” del plasminógeno aislada inicialmente
en la orina humana, obteniéndose más adelante a partir de diferentes tejidos como endotelio, células renales y varios tumores y, recientemente, utilizando técnicas recombinantes de ADN. Fue utilizada por primera vez para el tratamiento del IAM en los años 60.
Al igual que la SK, es un activador “no fibrinespecífico”, por lo que provoca un estado
lítico sistémico. La administración de UK produce una disminución rápida de la concentración plasmática de plasminógeno y de forma paralela aumentan los niveles circulantes de plasmina. Cuando alcanza concentraciones elevadas, además de fibrinolisis, puede ocasionar alteraciones de la coagulación al reducir los niveles plasmáticos de fibrinógeno
y de los factores V y VIII de la coagulación y provoca la formación de productos de degradación del fibrinógeno. Actualmente ningún agente trombolítico tiene capacidad para
lisar el coágulo sin producir efectos sistémicos.
El metabolismo de la UK no está bien estudiado en humanos, pero parece que la mayor
parte se metaboliza en el hígado y una proporción pequeña es eliminada por la orina
en su forma activa.
Al contrario de lo que sucede con la SK, existe una relación directa entre la dosis de UK
administrada y el efecto farmacológico inducido, de tal manera que puede establecerse una correlación lineal entre la actividad trombolítica plasmática y la dosis de UK. Esta
estrecha relación es debida probablemente a su mecanismo de acción y a la ausencia
de anticuerpos neutralizantes.
Efectos secundarios
Al igual que la SK, su principal efecto secundario es la hemorragia. La UK carece de propiedades antigénicas en humanos, por lo que su administración no produce anticuerpos neutralizantes ni reacciones de hipersensibilidad a diferencia de la SK. Esto supone
que el tratamiento puede ser repetido en cortos espacios de tiempo.
Las preparaciones de UK pueden tener propiedades adversas, ya que existe una actividad tromboplástica residual incluso en las preparaciones altamente purificadas, lo que
provoca un estado transitorio de hipercoagulabilidad, caracterizado por una elevación
de la concentración del factor VIII y un aumento del tiempo de tromboplastina parcial
al inicio de la infusión. Sin embargo, a pesar de su efecto potencial sobre el sistema de
coagulación, no se han observado efectos secundarios debidos a este estado transitorio de hipercoagulabilidad.
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Activador tisular del plasminógeno (t–PA)
La existencia de un activador tisular del plasminógeno fue demostrada en 1947 por
Astrup y Permin y, en 1980, se purificó el t–PA de un cultivo de células de melanoma.
El aislamiento del código complementario del ADN, su localización en el cromosoma
8, su introducción en el genoma de células ováricas de hamster y su posterior expresión en cultivos de estas células ha facilitado la producción a gran escala de este fármaco, así como mediante técnicas de ingeniería genética.
El t–PA es una enzima producida de manera natural por las células endoteliales vasculares y se considera el mediador endógeno clave en la activación del plasminógeno intravascular.
La fibrinolisis fisiológica es regulada por una serie de interacciones moleculares entre
el t–PA, plasminógeno, PAI–1, alfa2–antiplasmina y fibrina. En ausencia de fibrina, el
t–PA activa pobremente el plasminógeno por tratarse de un agente “fibrinespecífico”.
Sin embargo, al formarse la fibrina, el t–PA y el plasminógeno se unen al coágulo y,
de forma ordenada y secuencial, se produce la activación del plasminógeno.
La alta afinidad del t–PA por el plasminógeno en presencia de fibrina permite la activación eficaz de la fibrina del coágulo, mientras que no tiene lugar en plasma una eficaz activación del plasminógeno.
La relativa especificidad del t–PA sobre la fibrina parece aumentar la velocidad con la
que este agente consigue la recanalización coronaria respecto a otros agentes no fibrinespecíficos, además de aumentar la capacidad para lisar coágulos relativamente antiguos. Por el contrario, esta temprana tasa de recanalización se ha acompañado por
una mayor incidencia de reoclusiones, el 13% frente al 8% con respecto a los agentes no fibrinespecíficos. Al parecer este aumento de la tasa de reoclusiones está relacionado con la escasa disminución de fibrinógeno que se provoca ya que, a dosis convencionales, los niveles de fibrinógeno sérico se reducen apenas un 50% de su valor,
con una elevación mínima de los productos de degradación del fibrinógeno. Otras
propiedades del t–PA son la activación del sistema del complemento y activación de
plaquetas in vivo.
Se ha demostrado que el t–PA es eliminado casi exclusivamente por el hígado, aunque no puede excluirse la contribución de otros mecanismos fisiológicos en su eliminación, como puede ser el catabolismo pulmonar, a pesar de que su significación sea
muy escasa. La vida media inicial del t–PA recombinante en sujetos sanos es de 5–6
minutos, siendo la vida media final de, aproximadamente, 64 minutos.
Efectos secundarios
El efecto secundario más común, al igual que ocurre con otros agentes trombolíticos, es
el riesgo de hemorragia, siendo éste prácticamente el mismo que para la SK o la UK, a
pesar de que el t–PA es bastante fibrinespecífico. La incidencia de hemorragia es menor
cuando se utiliza en el tratamiento del IAM comparado con otras enfermedades como
la trombosis venosa, ya que la duración del tratamiento en este último caso es mayor.
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La incidencia observada de hemorragia cerebral con dosis de 100 mg es del 0,4%,
que asciende al 1,3% cuando la dosis aumenta; mientras que la frecuencia de sangrado gastro–intestinal es del 5%, hemorragia genito–urinaria del 4%, equimosis del
1% y hemorragia retroperitoneal, gingival y epistaxis < del 1%. Las hemorragias menores a nivel de los lugares de punción venosa o arterial son frecuentes, situándose entre
un 25–50%.
No se han descrito reacciones inmunológicas ni alérgicas graves, aunque sí se han observado algunos casos de hipersensibilidad leve como prurito o urticaria. Otros efectos secundarios pueden ser náuseas y vómitos, hipotensión arterial y fiebre, aunque no se sabe
hasta qué punto son debidos al tratamiento o son atribuibles al propio IAM.
Complejo activador SK–plasminógeno acilado (APSAC)
Es un complejo equimolecular no covalente formado por SK y plasminógeno humano.
Este fármaco tiene una serie de ventajas teóricas:
•
•
Mayor vida media (90–100 minutos), lo cual permite su administración en bolo.
•
Menor incidencia de reacciones adversas secundarias al tratamiento: las reacciones
alérgicas, incluyendo el shock anafiláctico, ocurren con la misma frecuencia, mientras que la hipotensión es menos frecuente que tras el tratamiento con SK.
Es un fármaco no fibrinespecífico, aunque presenta mejor unión a la fibrina
y acumulación en el trombo, por lo que causa menor fibrinogenolisis que la
SK.
Reteplasa (r–PA)
Su diseño se basó en el activador natural del plasminógeno de tipo tisular y es elaborado por técnicas de ADN recombinante.
La reteplasa es un activador del plasminógeno recombinante no glicosilado y sus diferencias estructurales con la alteplasa le confieren una vida media más larga (18 minutos
frente a 3–6 minutos del t–PA), con dos consecuencias derivadas: primera, se necesita
menos dosis de fármaco para mantener niveles terapéuticos, y segunda, puede administrarse en forma de "bolus" intravenoso, iniciando más rápidamente la trombolisis y consiguiendo, por tanto, una reperfusión más precoz.
Comparada con t–PA, la reteplasa tiene menos afinidad por la fibrina. Aunque es deseable que la molécula presente una cierta especificidad por la fibrina, ya que disminuye
la plasminemia, una afinidad muy alta puede comportar una concentración elevada del
fibrinolítico en la superficie del coágulo de fibrina, como ocurre con el t–PA, lo que conlleva una menor penetración en el coágulo. La r–PA, al presentar afinidad reducida, ve
favorecida su penetración en el interior del coágulo, especialmente cuando su administración es en forma de "bolus", lo que genera picos elevados de concentraciones plasmáticas que favorecen la penetración y difusión en el coágulo.
La reteplasa es eliminada principalmente por riñón.
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Efectos secundarios
El más frecuente es, al igual que en el resto de fibrinolíticos, la hemorragia. Puede producirse a nivel intracraneal, retroperitoneal, gastrointestinal, genitourinario o respiratorio, mientras que el sangrado externo o superficial se da en zonas de discontinuidad
cutánea y, normalmente, tiene relación con procedimientos invasivos. La incidencia global de sangrado es del 21,1%, porcentaje muy similar al de SK y alteplasa.
El sangrado intracraneal constituye la mayor preocupación en cuanto a la seguridad en
el uso de los agentes trombolíticos. La incidencia global fue del 0,7% para la reteplasa.
La incidencia global de accidentes vasculares cerebrales (isquémicos + hemorrágicos) en
pacientes tratados con r–PA es del 1,1%, lo que no demuestra diferencias significativas
con respecto a SK. Tampoco se han encontrado diferencias significativas en cuanto a las
complicaciones cardiovasculares como insuficiencia cardiaca congestiva, shock cardiogénico, hipotensión, edema pulmonar, fibrilación auricular o flutter y asistolia.
Terapéutica trombolítica. Aplicaciones
Los fibrinolíticos están indicados en situaciones tromboembólicas graves. Aunque en los
inicios de la terapia trombolítica las aplicaciones eran fundamentalmente tromboflebitis
graves, embolia pulmonar grave y algunas embolias arteriales periféricas, en la actualidad el tratamiento temprano del infarto agudo de miocardio es la indicación más frecuente.
Infarto agudo de miocardio
Es la indicación clínica mejor establecida del tratamiento trombolítico. Numerosos estudios realizados con un gran número de enfermos ("mega–trial") han evidenciado una
reducción significativa en cuanto a mortalidad intrahospitalaria de un 30–40% en
pacientes tratados con trombolisis por vía intravenosa. Sin embargo, la falta de reperfusión coronaria completa (grado TIMI–3) en un 25% de los pacientes tratados, la evidencia de reoclusión en el 6–16% y la incidencia media de hemorragia intracraneal
en un 0,5%, hace que éste sea un campo en el que se sigue investigando muy intensamente.
La mayoría de los autores proponen tres estrategias para mejorar los resultados de la
terapia trombolítica en el infarto agudo de miocardio (IAM):
•
•
Tratamiento más precoz.
•
Disminución de la incidencia de complicaciones hemorragias, utilizando fármacos más seguros y mejor conocidos, junto con una cuidadosa selección
de enfermos en cuanto a estimación del riesgo hemorrágico.
Uso de agentes trombolíticos eficaces en combinación con mejores fármacos
antitrombóticos.
De esta manera, la trombolisis en IAM no debe ser intentada en los casos en que el riesgo de hemorragia sea elevado o bien el beneficio esperado sea irrelevante o inferior al
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potencial riesgo hemorrágico. El meta–análisis FTT (Fibrinolytic Therapy Trial), con un total
de 58.600 casos, recopilación de estudios clínicos aleatorios y controlados sobre fibrinolisis de más de mil enfermos y publicados antes de 1994, observó que el beneficio es
muy limitado en las siguientes situaciones:
•
•
•
•
No existencia de elevación del segmento ST.
Más de seis horas de evolución (actualmente se permiten hasta 12 horas).
Edad avanzada.
Shock cardiogénico.
En concreto, encontró que en los casos en los que el electrocardiograma (ECG) sólo muestra descenso del ST, la mortalidad es mayor que en casos similares a los que se administró placebo (14 muertes más con trombolisis por cada 1.000 pacientes tratados). En
este estudio, el beneficio medio global de tratar con trombolisis en IAM fue de 18 muertes evitadas por cada 1.000 pacientes tratados y el riesgo de hemorragia fue un exceso
de 7,3 por cada 1.000 pacientes tratados.
El proceso de decisión de trombolisis y selección del agente trombolítico debe realizarse en la práctica en función de los siguientes parámetros:
•
Tiempo de evolución del IAM:
–
–
•
•
< 6 horas: periodo óptimo.
6–12 horas: beneficio relativo.
IAM de alto riesgo:
–
Localización anterior de la lesión–necrosis o imagen ECG de bloqueo de
rama izquierda.
–
–
–
–
Diabetes mellitus.
Killip II–III.
FC > 100 lat/min y/o TA sistólica < 100 mmHg.
Infarto previo.
Riesgo alto de hemorragia con trombolisis:
–
–
–
Edad > 65 años.
Antecedente de hipertensión arterial.
Peso < 70 kg.
Dosificaciones de trombolíticos en IAM:
–
SK: 1.500.000 UI administradas en infusión IV. continua en 60 minutos.
Tratamiento antitrombótico coadyuvante: Aspirina® oral (160–325
mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas
de TVP.
–
Alteplasa (t–PA) en pauta acelerada: 15 mg en “bolus” seguidos de 0,75 mg/kg
en 30 minutos y, a continuación, 0,5 mg/kg en 60 minutos (máximo total:
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100 mg). Tratamiento coadyuvante: Aspirina® oral (160–325 mg/día) y heparina no fraccionada 75 U/kg en “bolus” al inicio del t–PA y 1.000–1.200 U/hora
IV durante 48 horas, ajustando dosis según resultado del TPTA (1,5–2 veces
el control).
–
APSAC (aniestreplasa): 30 U en 5 minutos. Tratamiento antitrombótico coadyuvante: Aspirina® oral (160–325 mg/día) y heparina de bajo peso molecular (HBPM) a dosis profilácticas de TVP.
–
Reteplasa (r–PA): 10 MU en “bolus” y otras 10 MU en “bolus” transcurridos
30 minutos. Tratamiento coadyuvante: Aspirina® oral (160–325 mg/día) y
heparina no fraccionada 5.000 U en “bolus” y 1.000 U/hora IV.
Tromboembolismo pulmonar
El tratamiento trombolítico disgrega el coágulo y proporciona un tratamiento primario
del embolismo pulmonar, mientras que la anticoagulación intensiva es un factor crítico
en la prevención secundaria del embolismo pulmonar recurrente. La decisión de emplear tratamiento primario o prevención secundaria depende fundamentalmente de los
riesgos que presenta el paciente de sufrir una evolución clínica adversa. La presencia
de una función ventricular derecha normal revela un pronóstico excelente sólo con tratamiento anticoagulante. Por el contrario, la presencia de hipoquinesia o dilatación del
ventrículo derecho podría indicar una elevada probabilidad de embolismo pulmonar
recurrente a pesar de una adecuada anticoagulación. Entre los pacientes con alto riesgo, el tratamiento trombolítico puede revertir rápidamente la insuficiencia cardiaca derecha y mejorar la supervivencia. El procedimiento para la administración del tratamiento trombolítico ha sido racionalizado con el fin de mejorar la eficacia, la seguridad y
reducir los costes.
Dosis:
•
SK: 250.000 UI en bolus durante 30 min + 100.000 UI /h durante 12–24 horas
en infusión IV contínua (aprobado en 1977).
•
UK: 4.400 UI/kg en bolus durante 10 min + 4.400 UI/kg/h durante 12–24
horas en infusión IV contínua (aprobado en 1978).
•
t–PA: 100 mg en 2 horas en infusión contínua (aprobado en 1990).
En los tres casos se debe iniciar tratamiento con heparina no fraccionada al término de
la administración del trombolítico.
A diferencia de lo que ocurre en pacientes con IAM, los enfermos que sufren una embolia pulmonar tienen un mayor periodo ventana (15 días) dentro del cual se ha demostrado que el tratamiento trombolítico puede ser efectivo.
Trombosis venosa profunda
Respecto a la trombosis venosa profunda (TVP) el tratamiento trombolítico es controvertido.
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La recomendación actual es reservar trombolisis (SK ó t–PA) para las siguientes situaciones:
•
Pacientes en los cuales esté comprometida la viabilidad de la extremidad (gangrena venosa).
•
•
Trombosis masivas con intenso dolor e inflamación.
Pacientes jóvenes con TVP proximal y extensión hacia vena ilíaca, preferentemente con menos de 72 horas de evolución.
Ictus isquémico agudo
La gran mayoría de los ACVA isquémicos, aproximadamente el 80%, son producidos como
consecuencia de un proceso oclusivo aterotrombótico o tromboembólico, por lo que en
teoría la recanalización de la arteria cerebral ocluida podría limitar la extensión de la lesión.
En la actualidad se admite que la trombolisis es parte principal del tratamiento de emergencia
de la mayoría de los pacientes con ictus isquémico y que se dispone de un fármaco (t–PA)
que consigue notoriamente mejorar el pronóstico y recuperación de estos enfermos. Básicamente, los criterios de tratamiento son clínica de ictus isquémico con déficit neurológico
significativo, tiempo de comienzo inferior a 180 minutos, TAC sin contraste que confirme
ACVA isquémico y ausencia de contraindicación de tratamiento trombolítico.
Oclusión aguda de arteria periférica
La trombolisis, complementada con otros procedimientos invasivos, al disolver el trombo y
restaurar el flujo sanguíneo evita en la mayoría de las ocasiones la amputación del miembro afecto, aunque precisa con frecuencia ser complementada en lesiones residuales con
procedimientos intervencionistas invasivos. Sin embargo, existen pocos estudios aleatorios
y prospectivos sobre tratamiento trombolítico en arteriopatía periférica aguda, por lo que su
uso se limita históricamente a los casos en los que el riesgo quirúrgico era muy elevado o
en enfermos con embolismos muy distales y, por tanto, inaccesibles a la embolectomía.
Trombosis de prótesis valvular
La mayoría de las obstrucciones de una prótesis cardiaca se deben a trombosis, frecuentemente por inadecuada anticoagulación, junto con un componente de oclusión
por crecimiento excesivo de tejido fibrótico. El trombolítico sólo puede resolver la obstrucción debida al trombo y, por ello, la cirugía bajo CEC es, aparentemente, más resolutiva. Los autores han utilizado generalmente t–PA o SK con duración variable e, incluso, UK a bajas dosis, en casos de reciente comienzo de la obstrucción o en pacientes
clase funcional III–IV (NYHA) con alto riesgo quirúrgico.
Hemorragia intraventricular
Desde un punto de vista teórico, la introducción local de un agente trombolítico a través de un catéter intraventricular provocaría la lisis de los coágulos, favoreciendo el dre-
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naje, disminuyendo la presión intracraneal (PIC) y evitando la hidrocefalia hipertensiva
posthemorrágica. Las publicaciones son, sin embargo, muy escasas y se basan no en
ensayos clínicos sino en series de casos. En adultos se utilizan t–PA, SK y, sobre todo, UK
con la siguiente dosificación: 10.000 UI cada 12 horas, manteniendo pinzado el drenaje
tras su administración durante 45–90 minutos y repitiendo la dosis hasta el total aclarado del LCR.
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8. HEMOSTÁSICOS
Introducción
La hemorragia no controlable es una de las principales causas de atención en los servicios de urgencias, unidades de terapia intensiva y quirófanos, principalmente de enfermos con politrauma, cirugía ortopédica, cardiaca y neurológica. También es frecuente
en aquellos pacientes con sepsis, síndrome de transfusión masiva y en aquellos que requieren grandes cantidades de cristaloides y coloides para la reanimación.
Tradicionalmente, el tratamiento de estos pacientes era enfocado hacia dos caminos: el
primero de ellos, también llamado convencional, involucra el tratamiento con hemoderivados que aportan componentes sanguíneos y por tanto, factores de coagulación, con
el fin de añadir sustratos al sistema de coagulación y favorecer la hemostasia. Aunque el
grado y nivel de evidencia es el más bajo, el uso de plasma fresco congelado sigue siendo el recurso terapéutico más utilizado. Una unidad de plasma fresco congelado incrementa los valores de todos los factores de la coagulación en un 2-3%. Se consideran normales los valores superiores a un 80% de actividad, aunque el riesgo de hemorragia sólo
es evidente cuando estos valores descienden a menos de la mitad de estas cifras. Las
dosis aconsejadas son de 10-15 ml de plasma por kg de peso. En el caso de un déficit
selectivo o predominante de uno de los factores, se deberá considerar la administración
de un concentrado de este factor. Es importante considerar que sólo la detección de un
valor disminuido de un factor no es motivo de tratamiento sustitutivo, excepto en casos
de descenso muy marcado en los que deba practicarse algún procedimiento invasivo al
paciente o cuando éste presente ya una hemorragia.
La segunda línea de tratamiento involucra el uso de fármacos con acciones sobre el sistema fibrinolítico, ya sea modulando su actividad hasta bloquearla o bien permitiendo mayor
disponibilidad de los componentes del sistema de coagulación. De los más empleados, la
aprotinina sólo ha demostrado ser útil en la reducción de la cantidad de sangre administrada a los pacientes de cirugía cardiaca. El ácido ε amino-caproico no ha sido sometido
a ensayos clínicos que avalen su uso. Otros fármacos como la desmopresina sólo han mostrado ser efectivos en un subgrupo especial de pacientes que muestran disfunción plaquetaria, deficiencia del factor VIII, de von Willebrand y plasminógeno.
Fármacos
La mayor parte de la experiencia con fármacos prohemostáticos ha sido obtenida en
la prevención y tratamiento de la hemorragia secundaria a alteraciones de la coagulación congénitas o adquiridas. Esta terapia es de una alta eficacia en esas situaciones.
Pueden ser clasificados en fármacos sistémicos o fármacos de uso tópico.
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Sistémicos
Los fármacos prohemostáticos actualmente disponibles se pueden dividir en tres grupos:
•
•
•
Antifibrinolíticos: aprotinina y análogos de la lisina.
Desmopresina.
Factor VII recombinante activado.
Antifibrinolíticos
Aprotinina
La aprotinina (Trasylol®) es un inhibidor de la proteasa derivado del pumón bovino que
inhibe la tripsina, quimotripsina, plasmina, activador del plasminógeno y kalicreína. Aunque fue estudiada durante la década de 1960, se ha evaluado su uso en bajas dosis
para tratar la hemorragia tras la cirugía cardiaca más que para prevenirla. Sin embargo, hasta el final de la década de 1980 no hubo ningún estudio sobre su uso como
profiláctico.
Numerosos trabajos se han centrado en el estudio de los beneficios potenciales de
este fármaco en la prevención del sangrado excesivo, aunque sólo en pacientes sometidos a cirugía cardiaca y ocasionalmente en trasplante hepático ortotópico. Sus resultados muestran una reducción en las pérdidas sanguíneas perioperatorias, menor drenaje hemático postoperatorio por el tubo de tórax y reducción tanto en el número
de transfusiones como en el número de pacientes que reciben transfusión. Los metaanálisis efectuados sobre los estudios placebo-aprotonina indican una reducción media
en la pérdida sanguínea de unos 400 ml, así como una disminución en la precisión
de transfusión.
Las dosis altas se han demostrado más efectivas: 280 mg como dosis de carga seguidos de 70 mg/h durante la intervención quirúrgica y, ocasionalmente, otra dosis de
280 mg en los fluidos del circuito de by-pass. Como efecto clínico adverso infrecuente
pero grave, puede presentar reacciones alérgicas o anafilácticas. Se contraindica en la
CID y en los pacientes con fracaso renal.
Análogos de la lisina: epsilon-aminocaproico y el ácido tranexámico
El ácido ε-aminocaproico (EACA, amicar) y su análogo, el ácido tranexámico (TA), son
derivados del aminoácido lisina. Estas dos drogas inhiben la actividad proteolítica de la
plasmina y la conversión del plasminógeno a plasmina por los activadores del plasminógeno. La plasmina divide al fibrinógeno y a una serie de otras proteínas involucradas en la coagulación. El ácido tranexámico es unas seis a diez veces más potente que
el ácido epsilon-aminocaproico.
Han sido estudiados como potenciales fármacos prohemostáticos al actuar como potentes inhibidores de la fibrinolisis. Su acción biológica se basa en su unión competitiva a
los lugares de unión de la lisina en el coágulo de fibrina, compitiendo de esta forma
con el ligando del plasminógeno. La alteración de la unión del plasminógeno a la fibrina retrasa la conversión del plasminógeno a plasmina y la subsecuente fibrinólisis media123
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da por ésta. Debido a que la potencia biológica del segundo es superior en unas diez
veces a la del épsilon-aminocaproico, la mayor parte de los trabajos se han centrado
en el ácido tranexámico.
Los resultados obtenidos con su aporte a altas dosis (más de 10 g en el periodo perioperatorio, también en el contexto de la cirugía cardiaca y del trasplante) son superponibles a los referidos para la aprotinina.
Los meta-análisis dirigidos a la comparación de los estudios realizados con ácido tranexámico (más de 10 g en el perioperatorio) o con aprotinina parecen indicar mayor eficacia de ésta.
Los estudios efectuados indican que mientras la aprotinina puede presentar anafilaxia
grave, el ácido tranexámico está prácticamente desprovisto de efectos negativos. Por otra
parte, la aprotinina es más cara que los análogos de la lisina.
Desmopresina (vasopresina D-amino D-arginina)
Es un análogo de la vasopresina que conserva su efecto antidiurético y alguno de sus
efectos vasoactivos, lo que ocasionalmente se ha asociado a infarto agudo de miocardio y hace que no esté indicada en los pacientes de riesgo.
Aunque su forma de administración puede ser intravenosa, subcutánea o intranasal, es
la primera de ellas la que se demuestra como más efectiva. Se emplea como prevención
y tratamiento de la hemorragia en pacientes con enfermedad de von Willebrand o con
hemofilia tipo A, así como en pacientes con alteración funcional de la hemostasia primaria (uremia, cirrosis hepática o hemorragia asociada a Aspirina®).
Hay que destacar que aunque su efectividad parece ser menor que la de la aprotinina
o la del ácido tranexámico, puede ser de especial eficacia en el subgrupo de pacientes
que han tomado Aspirina® en el preoperatorio.
Factor VII recombinante activado (rFVIIa)
A partir de los años 90, se descubre que el complejo FVIIa/FT también activa la coagulación por medio del factor IX de manera independiente de la vía extrínseca de la coagulación. A partir de éste, el FVII fue considerado como el paso inicial y fundamental del
inicio de la coagulación, modelo que permitió el desarrollo de FVIIar (Factor VII activado recombinate) para el tratamiento de los pacientes hemofílicos y no hemofílicos con
hemorragia aguda que compromete la vida que en común comparten la deficiencia en
la formación de trombina.
El factor VIIar es una glucoproteína de 406 aminoácidos, con peso molecular de 50
Kdaltons es un análogo sintético del FVII plasmático con una estructura y actividad similar. Fue aprobado para su uso clínico en Europa en 1996 y la FDA (Food and Drugs
Administration) lo autorizó en 1999.
El rFVIIa forma un complejo con el factor tisular activando al F IX y al F X, lo que provoca una liberación de trombina que a su vez produce un coágulo de fibrina sobre la
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lesión vascular. Por otra parte, también tiene efectos independientes de los factores tisulares (superficie plaquetar). Básicamente circunvala toda la vía intrínseca de la coagulación y acorta el tiempo requerido para completar la formación secundaria del coágulo.
Su modo de acción es local y no condiciona la activación sistémica de la coagulación ni
trombogenicidad.
Con este fármaco se dispone de variada experiencia clínica, tanto en pacientes con problemas de coagulación como sin ellos. Entre los problemas de la coagulación estudiados destacan los realizados en pacientes con anticuerpos a los factores de coagulación
y sangrado excesivo, trombocitopenia grave o alteraciones de la hemostasia primaria que
no responden a tratamiento convencional. En todas estas situaciones ha mostrado gran
eficacia en el control de la hemorragia.
Fármacos tópicos
A través de los años se han empleado diversos fármacos para controlar hemorragias en
lugares accesibles, en sujetos con o sin alteraciones de la hemostasia. Desde la antigüedad
se han aplicado empíricamente diversos remedios a las heridas, como cortezas y ramas
(ricas en taninos que activan el factor XII).
Entre otros agentes tópicos que se han probado están la trombina bovina, el veneno de
serpiente, la tromboplastina tisular, la adrenalina y las soluciones de sales de hierro (usadas por odontólogos en forma de subsulfato férrico). De estos agentes, sólo la trombina bovina (no comercializada en España) tiene valor en trastornos hemorrágico. Su acción
contrarresta cualquier defecto de coagulación excepto la hipo o afibrinogenemia.
La trombina bovina en polvo puede ayudar a controlar hemorragias accesibles en tejidos lacerados o tras extracción dentaria, aplicada directamente en el punto sangrante.
Se usan más las soluciones de trombina en aplicación tópica (no comercializadas en España), por ejemplo, para hacer hemostasia durante la cirugía en pacientes a quienes se
ha administrado dosis profilácticas de heparina parenteral. Son menos eficaces que el
polvo de trombina en pacientes con defectos hemostáticos.
Las matrices hemostáticas, como las esponjas de gelatina, el colágeno microfibrilar o la
celulosa oxidada se aplican en cirugía. En pacientes con defectos hemostáticos, la adición de solución de trombina a una esponja de gelatina puede ser beneficiosa. Existen
otros agentes tópicos de acción esencialmente vasoconstrictora (epistaxol) para aplicar
en las mucosas.
En general, los agentes hemostáticos de uso tópico o adhesivos tisulares de fibrina no
presentan datos objetivos en cuanto a su seguridad y eficacia.
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G LOSARIO
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o µg/ml: microgramos por mililitro
o AAS: ácido acetilsalicílico
o ACVA: accidente cerebrovascular agudo
o AINE: antiinflamatorio no esteroideo
o AMPA: automedida de presión arterial en domicilio
o APSAC: estreptokinasa anisoilada
o ASI: actividad simpaticomimética intrínseca
o ATP: adenosín trifosfato
o ATP III: The Adult Treatment Panel III
o ATPasa Na-K: adenosín trifosfatasa activada por sodio y potasio
o AVC: accidente vascular cerebral
o BAV: bloqueo auriculoventricular
o BB: betabloqueantes
o cAMP: adenosín monofosfato cíclico
o CEC: circulación extracorpórea
o COX: ciclooxigenasa
o CVP: complejos ventriculares prematuros
o DAI: desfibrilador automático implantable
o DAVD: displasia arritmogénica de ventrículo derecho
o DHP: dihidropiridinas
o DNIS: dinitrato de isosorbida
o ECG: electrocardiograma
o ECV: enfermedad cardiovascular
o EDRF: factor relajante derivado del endotelio
o FA: fibrilación auricular
o FC: frecuencia cardiaca
o FDA: Food and Drug Administration
o FV: fibrilación ventricular
o HBPM: heparinas de bajo peso molecular
o HDL: high density lipoprotein (lipoproteína de alta densidad)
o HMG-CoA: hidroximetilglutaril coenzima A
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o HNF: heparina estándar o no fraccionada
o HTA: hipertensión arterial
o IAM: infarto agudo de miocardio
o IC: insuficiencia cardiaca
o ICC: insuficiencia cardiaca congestiva
o IECA: inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina
o INR: razón normalizada internacional
o kD: kilodalton
o LCR: líquido cefalorraquídeo
o LDH: lactato deshidrogenasa
o LDL: low density lipoprotein (lipoproteína de baja densidad)
o lpm: latidos por minuto
o MAPA: monitorización ambulatoria de la presión arterial
o MCHO: miocardiopatía hipertrófica obstructiva
o mEq/l: miliequivalentes por litro
o mg/kg: miligramos por kilo
o mg/min: miligramos por minuto
o mg/ml: miligramos por mililitro
o ml/h: mililitro por hora
o mM/l: milimoles por litro
o mmHg: milímetros de mercurio
o MNIS: mononitrato de isosorbida
o MS: muerte súbita
o mv: milivoltios
o MV02: consumo de oxígeno miocárdico
o NA: noradrenalina
o Nódulo AV: nódulo aurículoventricular
o PA ó TA: presión arterial
o PFR: pruebas de función respiratoria
o PGE2: prostaglandina E2
o PIC: presión intracraneal
o PPAR: receptor activado por proliferador de peroxisomas
o ppm: pulsos por minuto
o PAS: presión arterial sistólica
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o RAM: reacciones adversas
o rt-PA: activador tisular del plasminógeno recombinante
o Rx: radiografía
o SA: nodo sinoauricular
o SCA: síndrome coronario agudo
o Síndrome de WPW: síndrome de Wolff Parkinson White
o SK: estreptokinasa
o SNC: sistema nervioso central
o SNS: sistema nervioso simpático
o t-PA: activador tisular del plasminógeno
o TPSV: taquicardia paroxística supraventricular
o TTP: tiempo parcial tromboplastina
o TV: taquicardia ventricular
o TV: taquicardias ventriculares casi siempre en conjunción
o TVP: trombosis venosa profunda
o TXA2: tromboxano A2
o UK: uroquinasa
o u-PA y scu-PA: prouroquinasa
o UTB: utilidad terapéutica baja
o VD: ventrículo derecho
o VI: ventrículo izquierdo
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