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Conceptos Básicos Sobre
Interacciones
Medicamentosas
Autor: Dr. Juan Carlos Molina C.
Interacciones Medicamentosas
• En EUA son causa del 3% de las
hospitalizaciones por año
(Jankel y Fitterman,
Fitterman, Drug Saf 1993)
• En algunos casos pueden ser causa de
mortalidad (7,000 personas por año en EUA)
(Kohn y cols. Nat Acad Press
Press,, 2000))
• En la mayoría de los países se desconoce su
f
frecuencia
i e impacto,
i
t sin
i embargo
b
se anticipa
ti i
que es relevante.
Interacciones Medicamentosas
Pueden ser:
Farmacocinéticas
Farmacodinámicas
Administración
Administración
Extravascular
Administración
Intravascular
Absorción
FCN
Eliminación
Metabolismo
Tejido
Distribución
+
Excreción
EFECTO
Sitio de Acción
FD
Interacciones Medicamentosas
Farmacodinámicas
• Se deben a la influencia del efecto de un
fármaco sobre otro (receptor, órgano)
• Ejemplo:
• Combinación de un IMAO con un
antidepresivo (tricíclico o ISRS)
• Riesgo: Síndrome Serotoninérgico
Interacciones Medicamentosas
Farmacocinéticas
• Se deben a la influencia de un fármaco
sobre otro en su absorción, distribución,
metabolismo
t b li
o eliminación.
li i
ió
• Absorción ((cambio en ppH gástrico,
g
, coadministración con
alimentos, etc.)
• Distribución (unión a proteínas plasmáticas, desplazamiento,
etc.)
t )
• Metabolismo (cambios en la biotransformación)
• Eliminación (cambios
(
bi en la
l capacidad
id d de
d eliminar
li i
un fármaco
fá
inalterado o sus metabolitos)
En la actualidad muchas de las
interacciones farmacológicas se
asocian a modificaciones en su
metabolismo.
Metabolismo de Fármacos
• El objetivo principal del metabolismo de
fármacos en el organismo es hacerlos más
hidrosolubles y así facilitar su excreción a
través de la bilis o la orina
orina.
• U
Una vía
í común
ú d
de metabolismo
t b li
d
de fá
fármacos es
a través de modificar los grupos funcionales de
una molécula (por ej
ej. oxidación) a través de las
enzimas del citocromo P450.
P450
CYP450
Sustancias
Endógenas
(biosíntesis y degradación)
Esteroides
Lípidos
Vitaminas
CYP450
Sustancias
Exógenas
(metabolismo)
Alimentos
Fármacos
Otras Sustancias
Metabolismo de Fármacos
REACCIONES
DE FASE I
OXIDACIÓN
REDUCCIÓN
REACCIONES
DE FASE II
GLUCURONIDACIÓN
SULFATACIÓN
ACETILACIÓN
HIDRÓLISIS
METILACIÓN
Metabolismo Fase I
(Ej. CYP450)
OH
Fármaco
ó
Metabolito
Oxidación
Reducción
Hidrólisis
ELIMINACIÓN
Metabolismo Fase II
(Reacciones de Conjugación
Conjugación)
Ac. Glucurónico
Sulfato
Glutation
Otros
Fármaco
ó
Metabolito
(Producto
(P d
d
de FI)
ELIMINACIÓN
CITOCROMO P450
(CYP450)
Generalidades
CYP450
Localización
• La mayor parte del citocromo P450 se
encuentra en el hígado
hígado, pero también
está presente en el intestino delgado
y otros órganos (ej. pulmones)
• A nivel celular
celular, se localiza en los
alrededores del retículo
endoplásmico, cerca de los
micrososmas
• Se conocen varios miles de citocromos
P450 de los cuales alrededor de están
presentes en los humanos
¿Porqué
¿
q se llama “Citocromo
P450”?
• El nombre de citocromo P450 se debe a
que muestra en determinadas condiciones
un espectro UV muy característico con un
pico de absorbancia a 450 nm.
nm
¿Qué significa la nomenclatura con
letras y números?
• La nomenclatura de estos g
genes,, sigue
g el orden de su
clasificación: las familias se caracterizan por un número:
CYP3, CYP14, CYP26 (similitud en secuencia de aminoácidos)
• Las subfamilias se identifican con una letra
letra, por ej
ej.
CYP3A, CYP3D, etc.
• Finalmente, los genes individuales reciben un número,
p.ej. CYP3A4.
Ej.
(variante genética – “alélica”)
CYP2
CYP
2D6
Gen Individual
Familia
Subfamilia
En los humanos se han identificado más
de 50 enzimas CYP450
(Familia Subfamilia y Gen)
(Familia,
1
2
3
4
5
7
11
17
19
21
27
1A1
1A2
2A6
2A7
2B6
2C8
2C9
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1
3A3/4
3A5
2A7
2C8
4A9
4B1
4F2
4F3
5
7
11A1
11B1
11B2
17
19
21A2
27
Preskorn SH y Magnus R. Psychopharmacol Bull 1994;30:2511994;30:251-259
Las Enzimas CYP450 de las Familias 1, 2
y 3 son las que participan en el
metabolismo de los fármacos
1
2
3
1A1
2A6
2A7
2B6
2C8
3A4
1A2
3A5
2A7
2C8
2C9
2C18
2C19
2D6
2E1
2F1
6
enzimas
Responsables de más del 90% del
proceso de oxidación en los humanos
Definiciones
El metabolismo de fármacos mediado por el Citocromo
P450 p
puede verse afectado al utilizar de manera
concomitante otros fármacos o sustancias con efectos
inhibidores o inductores
¿Qué son?
• SUSTRATO
• INHIBIDOR
• INDUCTOR
Sustrato
++
_
Agente que es
transformado por
una enzima en un
producto
metabolizado final
Existen casos de
“profármacos”
profármacos
los cuales son agentes
inicialmente
inactivos que son
metabolizados
t b li d en
compuestos activos
Generalmente esto da como
resultado la desactivación
del agente y su “preparación”
su eliminación del cuerpo
oo
_
(ej. dipirona, codeína)
Sustancia Activa
Inductor
Sustrato
Inductor
Es un agente
E
t que h
hace
que el hígado (u otro
órgano blanco)
produzca más de una
p
enzima, lo que lleva a
incrementar el
metabolismo de los
sustratos sobre los
que actúa ésta
CONSECUENCIAS
Se acelera el
metabolismo del
sustrato
ELIMINACIÓN
ELIMINACIÓN
EN PRESENCIA
SIN
PRESENCIA
DEL INDUCTOR
REDUCCIÓN
Ó DE
SUS NIVELES
PLASMÁTICOS
Principales
p
Sustratos,,
Inhibidores e Inductores de
CYP450
Fármacos Metabolizados (Sustratos)
por Diversas Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2
2D6
3A4
1A2
2D6
3A4
A tid
Antidepresivos
i
Antidepresivos
Imipramina
Mirtazapina
Antipsicóticos
Clozapina
Diversos
Cafeína
Teofilina
Zolmitriptan
(R) Warfarina
Tricíclicos
Otros
Antipsicóticos
Antidepresivos
Antipsicóticos
Sedantes e
Hipnóticos
Varios
Benzodiacepinas
Diversos
Diversos
Analgésicos
Cardiovasculares
Analgésicos
Antiarrítmicos
Antihistamínicos
Antineoplásicos
Antiparkinsonianos
Β-bloqueadores
Ca-Antagonistas
β-bloqueadores
C l i
Calcioantagonistas
t
i t
Otros
Clorfeniramina
Dextrometorfan
Loratadina
Metoclopramida
Fenformin
Inh. Reduct.HMG-CoA
Reduct.HMG CoA
(Atorv, Lov,Prav,Simv)
2C9
2C9
Bloqueadores de
Agiotensina II
Antidepresivos
Hipoglucemiantes
Orales
2C19
2C19
Antidepresivos
Barbitúricos
Inhib. Bomba
Protones
Glipizida,
Tolbutamida
Esomeprazol,
Lansoprazol,
Omeprazol, etc.
AINEs
Diversos
Otros
Diazepam,
Indometacina,
DFH, Propranolol,
Tolbutamida
DFH, Warfarina,
Z fi l k t etc.
Zafirlukast,
t
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
Fármacos Inhibidores de Diversas
Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2
2D6
3A4
1A2
2D6
3A4
2C9
2C9
2C19
2C19
Antidepresivos
Fluoroquinolonas
Ciprofloxacina,
Enoxacina,
Lomefloxacina
Lomefloxacina,
Norfloxacina
Antidepresivos
Fluoxetina
Paroxetina
Dluoxetina
Bupropion
Antipsicóticos
ISRS
Varios
Fluvoxamina
Diversos
Mexiletina
Flutamida
Propafenona
Otros
Cimetidina
Metoclopramida
Quinidina
Ritonavir
Fluoxetina
Antimicrobianos
Ciprofloxacina,
Norfloxacina,,
Itraconazol,
Ketoconazol,
Claritromicina,
Eritromicina,
Delavirdina,
I di
Indinavir,
i
Ritonavir
Otros
Antidepresivos
Antidepresivos
Fluoxetina,
Fluvoxamina
Otros
Fluconazol
Ritonavir
Sulfafenazol
Fluoxetina
Fluvoxamina
Diversos
Esomeprazol,
Omeprazol
Omeprazol,
Ritonavir,
Ticlopidina
Diltiazem
Jugo d
J
de Toronja
T
j
Mibefradil
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
Fármacos Inductores de Diversas
Isoenzimas del CYP450*
CYP450
1A2
2D6
3A4
1A2
2D6
3A4
Cafeína
Carbamacepina
Esomeprazol
Griseofuvina
Lansoprazol
Omeprazol
Ritonavir
Brócoli
Coliflor
Tabaquismo
(No se han
identificado
inductores
significativos)
i ifi ti
)
2C9
2C9
2C19
2C19
Antiepilépticos
Carbamacepina
Fenobarbital
DFH
Otros
Rifabutina
Rifampicina
Ritonavir
Hierba de San Juan
Prednisona
Prednisolona
Cisplatino
Tioglitazona
Carbamacepina
Ciclofosfamida
Etanol
Ifosfamida
Fenobarbital
DFH
Rifampicina
Ritonavir
Secobarbital
Carbamacepina
Fenobarbital
DFH
Prednisona
Rifampicina
Rit
Ritonavir
i
* Principales grupos y fármacos específicos; para mayor información consultar las referencias respectivas
C
Conclusiones
l i
• Es necesario que los médicos estén familiarizados
con el efecto de diversos fármacos sobre las
principales enzimas del CYP450 sobre los fármacos de
p o detectar
uso más frecuente a fin de anticipar
posibles riesgos de interacciones medicamentosas.
• Existe variabilidad en la población determinada por
diferencias en la expresión de las isoformas de
CYP450.
• Se están desarrollando procesos a fin de identificar
individuos en riesgo a desarrollar interacciones
g
y eventos adversos.
farmacológicas