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HERENCIA NO TRADICIONAL
• HERENCIA MITOCONDRIAL
• IMPRINTING GENÓMICO
• MUTACIONES DINÁMICAS: 1) EN REGIONES NO
CODIFICANTES
2) POR
POLIGLUTAMINAS
• MOSAICISMO 1) GONADAL
2) SOMÁTICO
• DISOMÍA UNIPARENTAL
Enfmermedades
Mitocondriales
GENOMA MITOCONDRIAL
• 5 a10 moléculas de ADN
idénticas
• 16.569 pb
• 37 genes
Codifica:
 2 ARNr
 22 ARNt
 13 polipépdidos
La mayoría de las proteínas mitocondriales son
codificadas por genes nucleares, sintetizadas en el
citosol e importadas a la mitocondria
HERENCIA MITOCONDRIAL
• Genoma extranuclear
(citoplasmático)
• Teoría endosimbiótica
• Herencia materna
• Tasa de mutación 10
veces superior al genoma
nuclear
PATOLOGÍA MITOCONDRIAL
• Heteroplasmia u
homoplasmia
• Encefalomiopatías
(alta dependencia
del metabolismo
oxidativo)
• Envejecimiento?
• Mutaciones en el
genoma nuclear
pueden provocar
patologías
mitocondriales
MERRF
• Myoclonic Epilepsy and RaggedRed Fibers.
• Es una enfermedad asociada con
una mutación en el ADNmt que
codifica un ARNt.
• Se caracteriza clínicamente por:
mioclonía, ataxia, convulsiones
generalizadas, debilidad
muscular antes de los 20 años y
anatomopatológicamente por
Ragged-red fibers que son
mitocondrias “cristalizadas” en el
sarcolema).
Imprinting Genómico
IMPRINTING
• Mecanismo normal de regulación de la expresión de
algunos genes.
• Expresión monoalélica en un determinado locus, haciendo
que la expresión dependa de que su origen sea paterno o
materno.
• Fenómenos epigenéticos (reversibles, no mutacionales).
• Metilación y cambios en la estructura local de la cromatina
de forma diferencial en ciertas regiones genómicas.
• Muchos genes que sufren imprinting están ubicados en
clusters en determinadas regiones cromosómicas y
regulados coordinadamente (dominios y centros de
imprinting).
• Dos clusters principales en el genoma humano:
– Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLI (15q11-13)
– Cluster H19/Igf2 (11p15)
IMPRINTING
Cluster ANGELMAN/PRADER-WILLI
SÍNDROME DE PRADER - WILLI
•
•
Características clínicas:
Hipotonía central.
Problemas de la alimentación y/o falla de
crecimiento durante la infancia.
• Ganancia rápida de peso entre los 6 meses
y el año.
• Hiperfagia.
• Rasgos faciales característicos: Diámetro
bitemporal angosto, hendiduras palpebrales
almendradas, comisura bucal hacia abajo.
• Hipogonodismo:
Hipoplasia genital: labios menores y
Clítoris pequeño en las mujeres; escroto
hipoplásico y criptorquidia en varones.
Pubertad tardía e incompleta.
Infertilidad.
 Retraso del desarrollo/RM leve
SÍNDROME DE ANGELMAN
• Epilepsia.
• Dificultades del
aprendizaje.
• Marcha inestable o
atáxica.
• Estado de ánimo
alegre.
• Mecanismo
patogénico:
Pérdida de la función
de alelos regulados
por imprinting
DIAGNÓSTICO EN SD. DE PRADERWILLI
Mutaciones Dinámicas
MUTACIONES DINÁMICAS
• ENFS. POR REPETICIÓN DE TRIPLETAS EN
REGIONES NO CODIFICANTES:
 SÍNDROME DE X FRAGIL
 DISTROFIA MIOTÓNICA
 ATAXIA DE FRIEDREICH
• ENF. POR POLIGLUTAMINAS:
 COREA DE HUNTINGTON
S. DE X-FRAGIL
Estatura entre 50 y 97p
Macrocefalia / Dolicocefalia
Facies alargada
Frente alta, prominente
Puente nasal y nariz anchos
Mandíbula prominente
Orejas grandes y antevertidas
Paladar ojival / hendido
Dientes superpuestos,
irregulares
S. DE X-FRAGIL
Fenotipo conductual de varones

Déficit atencional

Hiperactividad

Perseveración

Dif. en articulación verbal

Lenguaje incomprensible

Episodios de leng. repetitivo

Trast. del comportamiento

Timidez extrema/aislamiento

Estereotipias y tics

Signos autistas

Autismo
S. DE X- FRAGIL
Cromosoma X
La mutación responsable del S. De X-frágil es una expansión
inestable de los repetidos CGG en la región 5’ no
traducida del gen FMR -1 localizado en el brazo largo del
cromosoma X.
FENÓMENO DE ANTICIPACIÓN
La expansión del número de tripletes repetidos en
el locus responsable de la enfermedad es la causa
del fenómeno de ANTICIPACIÓN que consiste
en:
• aumento en la severidad de los síntomas y/o un
aumento de la penetrancia
• edad de inicio más temprana
DISTROFIA MIOTÓNICA
 Inicio tercera década
 Clásico: miotonía, cambios
distróficos en tejidos
musculares, defectos de la
conducción cardíaca
 Congénito: hipotonía, retardo
mental, parálisis facial
bilateral, disfagia y
malformaciones
DISTROFIA MIOTÓNICA
(CTG)n >1000, fenotipo congénito
100< (CTG)n <1000, fenotipo clásico
50< (CTG)n <100, fenotipo leve
Cromosoma 19
5’
Gen DMPK
(CTG)n
3’ UTR
3’
La mutación responsable de la DM1 es una expansión
inestable de los repetidos CTG en la región 3’ no
traducida del gen DMPK localizado en la banda 13.3 del
brazo largo del cromosoma 19. El número de repetidos es
altamente polimórfico en la población (mutación
dinámica).
ATAXIA DE FRIEDREICH
• La Enfermedad de Friedreich es una enfermedad
neurodegenerativa de herencia autosómica recesiva.
• Los pacientes con Enfermedad de Friedreich que
tienen mutaciones identificables en el gen X25/FRDA
son considerados como portadores de Enfermedad de
Friedreich tipo 1. Aproximadamente el 96% de estos
pacientes son homocigotos para una expansión de la
tripleta GAA en el intron 1 del gen.
• Aproximadamente el 4% de los pacientes con
Enfermedad de Friedreich son heterocigotos para una
expansión GAA en el rango patológico en un alelo y una
mutación puntual en el otro alelo.
ENFEMEDAD DE HUNTINGTON
• Defecto autosómico dominante, de penetrancia
completa, pero cuya edad de comienzo varía entre los
20 y 50 años variando de forma lineal con el número
de repeticiones heredadas en el Gen HD (4p16). Se
asocia
con
una
degeneración
de
neuronas
GABAérgicas.
• Como la amplificación de tripletas al pasar de
generación en generación es menor que en otros
trastornos se comporta como un rasgo AD típico.
ENFERMEDAD DE HUNTINGTON
Disomía Uniparental
DISOMÍA UNIPARENTAL
• Este tipo de herencia se da cuando ambos cromosomas
de un par homólogo son heredados de uno de los padres
como resultado de una no disyunción cromosómica. Por
lo tanto es más probable que esto ocurra como
resultado de la unión de un gameto con dos cromosomas
de un par y uno normal, con posterior pérdida de un
cromosoma extra en las primeras fases del desarrollo.
Ejs.:
• Sd. de Silver Russell.
• Prader-Willi y Angelman.
• S. De Beckwith-Wiedemann.
• Fibrosis Quística (AR).
• Hemofilia A transmitida de padre a hijo.
Mosaicismo
MOSAICISMO
• Se define como la presencia en un individuo de dos
líneas celulares, que difieren genéticamente pero
que derivan de un mismo cigoto.
SOMÁTICO
Neurofibromatosis segmentaria
Cáncer
GONADAL
Puede provocar que un progenitor cuyas
células sanguíneas (somáticas) muestren un genotipo
normal, tenga hijos afectados o portadores, según la
mutación sea dominante o recesiva, e hijos sanos.
NUEROFIBROMATOSIS 1
MOSAICISMO GONADAL
• Periodo prenatal y perinatal aparentemente
normal.
• PC normal al nacimiento.
• Desarrollo aparentemente normal durante los
primeros 6 meses de vida.
• Desaceleración del crecimiento del PC en
cualquier momento entre los 3 y 48 meses.
• Pérdida de las habilidades manuales
adquiridas entre los 5 y 30 meses, desarrollo
de movimientos estereotipados de las manos.
• Deterioro severo del lenguaje expresión y de
comprensión y retardo psicomotor.
• Apraxia de la marcha y ataxia de tronco que
aparece entre los 12 y 48 meses de vida.