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AVANCES PEDIÁTRICOS
Canarias Pediátrica, Vol.24 - nº 1 - Enero-Abril, 2000
GENÉTICA DE LAS TUBULOPATÍAS:
TÚBULO PROXIMAL Y ASA DE HENLE
Víctor García Nieto
Unidad de Nefrología. Hospital Ntra. Sra. de la Candelaria. S.C. Tenerife
En los últimos años, hemos asistido a un considerable avance en el conocimiento
de las tubulopatías hereditarias al encontrarse los genes involucrados y las mutaciones
correspondientes a muchos de estos trastornos renales de diagnóstico preferente en la
edad pediátrica. En esta revisión vamos a recordar los principales avances en este
tema.
A. TUBULOPATÍAS PROXIMALES
1. Cistinuria
La cistinuria es un trastorno hereditario del transporte tubular renal e intestinal de
cistina, lisina, arginina y ornitina. Los pacientes presentan litiasis de repetición. Se
hereda con carácter autosómico recesivo. Se distinguen al menos tres subtipos. El tipo
I deriva de mutaciones del gen SLC3A1, situado en 2p16 y codificador de un transportador de aminoácidos básicos de gran afinidad (rBAT) (1). Los tipos II y III son portadores de anomalías de un gen situado en 19q13.1, que parece codificar una subunidad
específica del transportador rBAT.
2. Cistinosis
La cistinosis se caracteriza por una elevación del contenido intracelular de cistina
libre, que se acumula específicamente en el interior de los lisosomas. El resultado es la
acumulación de cistina en forma de cristales en la mayoría de los tejidos del organismo. A nivel renal, se caracteriza por una tubulopatía proximal con disminución de la
reabsorción de la mayoría de las sustancias que lo hacen a ese nivel. Clínicamente, los
niños tienen retraso estatural, poliuria, polidipsia, debilidad muscular y signos de raquitismo. Es típica la presencia de fotofobia por los depósitos oculares. Los pacientes
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acaban presentando insuficiencia renal crónica. Se hereda de modo autosómico recesivo.
Estudios de clonación posicional han permitido localizar el gen causal en el brazo
corto del cromosoma 17 (región 17p13) (2). El gen implicado (CTNS) codifica la
síntesis de una proteína que se denomina cistinosina y tiene características de una
proteína de membrana lisosomal. Un 40% del total de pacientes con cistinosis presentan deleciones en este gen (3).
3. Síndrome de Lowe
El síndrome oculo-cerebro-renal de Lowe se caracteriza por una tubulopatía
proximal compleja, retraso mental grave, anomalías oculares (cataratas, glaucoma,
microftalmía) y una facies peculiar (4) (Figura 1). Progresivamente, se produce un
deterioro de la función glomerular renal, de tal modo que en la tercera década de la
vida suelen acabar en insuficiencia renal crónica terminal. Se hereda con un carácter
recesivo ligado al sexo, por lo que se manifiesta clínicamente en varones. El locus
Fig. 1. Facies peculiar de un niño con síndrome de
Lowe.
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Fig. 2. Imagen radiológica de las extremidades
inferiores de una paciente diagnosticada de raquitismo hipofosfatémico. Las trabeculas óseas muestran
las típicas imágenes “en malla”.
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causal (OCRL-1) ha sido localizado en la región Xq25-q26 del cromosoma X (5). El
gen causal parece codificar una proteína muy semejante al inositol fosfato-5-fosfatasa.
4. Nefrolitiasis hipercalciúrica ligada al cromosoma X
Este cuadro incluye cuatro entidades clínicas que tienen en común la presencia de
mutaciones en el gen CLCN5 que se ha localizado en el cromosoma X (región Xp11.22).
Los pacientes presentan anomalías de la función tubular proximal (especialmente,
proteinuria de bajo peso molecular, pero sin acidosis metabólica), hipercalciuria y
litiasis o nefrocalcinosis (6). La herencia es recesiva ligada al cromosoma X, por lo
que se observa únicamente en varones. El producto de este gen (CLC-5) es un miembro de la familia CLC de canales de cloro dependientes de voltaje. Se expresa en los
endosomas subapicales del túbulo proximal, donde permitiría entrar al cloro en los
endosomas y disipar la carga positiva generada por la H+-ATPasa. Defectos de este
canal podrían limitar la capacidad de acidificación endosomal originando una
reabsorción anormal de proteínas (7). Además, podrían causar una reabsorción anormal de otros solutos si se alterase el reciclaje de las proteínas de la membrana. Las
cuatro entidades clínicas que tienen en común mutaciones en el gen CLCN5 son la
Nefrolitiasis con insuficiencia renal de herencia recesiva ligada al X (USA), la Enfermedad de Dent (Inglaterra), el Raquitismo hipofosfatémico de herencia recesiva ligada
al X (Italia) y la Proteinuria de bajo peso molecular con hipercalciuria y nefrocalcinosis
(Japón).
5. Raquitismo hipofosfatémico ligado al cromosoma X
Este conocido cuadro se caracteriza por retraso del crecimiento, deformidades de
las extremidades inferiores y lesiones radiológicas de raquitismo (8) (Figura 2). Los
pacientes presentan hipofosfatemia, reducción de la reabsorción tubular renal de fosfato,
normocalcemia con hipocalciuria, niveles normales de PTH y valores inadecuadamente
“normales” o reducidos de calcitriol. Se transmite a través de una herencia dominante
ligada al cromosoma X, aunque pueden existir formas esporádicas. Previamente, al
estar localizado en el cromosoma 5q35, se descartó que la causa de la enfermedad
fueran mutaciones en el gen del cotransportador Na+-Pi que se localiza en la membrana luminal del túbulo proximal. Recientemente, se ha identificado el gen causal en la
región Xp22.1. Este gen, se ha denominado PHEX (phosphate regulating gene with
homologies to endopeptidases on the X-chromosome). Las endopeptidasas son enzimas
que intervienen en la degradación de las hormonas peptídicas. Se han podido demostrar tanto deleciones como puntuaciones puntuales de este gen PHEX en enfermos
afectos (9). Esta enfermedad dependería de un fallo de degradación de una hormona
polipeptídica, la fosfatonina, que intervendría en la regulación del metabolismo
fosfocálcico.
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6. Raquitismo vitamino D dependiente tipo I
En este raro cuadro existe un déficit en la producción de calcitriol debido a un
defecto en la actividad de la 25-hidroxivitamina D 1-alfa-hidroxilasa a nivel tubular
proximal renal. Esta, es una enzima mitocondrial ligada al citocromo P450, de la que
se han descrito mutaciones en el gen P450cl, en pacientes afectos (10).
7. Otras tubulopatías proximales
Se conocen mutaciones en el gen Glut-2, que ocasionan el síndrome de BickelFanconi. Se trata de un error congénito del metabolismo que incluye la asociación de
una glucogenosis hepatorrenal, hipergalactosemia, hipoglucemia de ayuno y un cuadro
de síndrome de Fanconi, con glucosuria de intensidad desproporcionada (11).
Las enfermedades mitocondriales pueden cursar con síndrome de Fanconi. En ellas
se conocen mutaciones o deleciones del genoma mitocondrial que afectan a los genes
que controlan el funcionamiento de la cadena respiratoria celular.
Se conocen anomalías moleculares en muchos de los transportadores específicos
de aminoácidos localizados en el túbulo proximal e involucrados en las distintas
hiperaminoacidurias hereditarias (12).
B. TUBULOPATÍAS LOCALIZADAS EN LA RAMA ASCENDENTE DEL
ASA DE HENLE
1. Síndrome de Bartter
El síndrome de Bartter es un trastorno tubular caracterizado básicamente por
alcalosis metabólica hipopotasémica, hiperaldosteronismo con presión arterial normal, hipertrofia e hiperplasia del aparato yuxtaglomerular, hiperproducción de
prostaglandina E2 y defecto de la capacidad de concentración renal (13). Los síntomas
clínicos corresponden principalmente a la hipopotasemia, como debilidad muscular
que puede llegar a tetraparesia fláccida, poliuria y enuresis nocturna, vómitos,
estreñimiento, apetencia por la sal y retraso del crecimiento. Desde hace años se suponía
que la causa primaria debía ser un defecto en el cotransportador tubular de sodio,
potasio y cloro (Na-K-2Cl) localizado en la rama ascendente gruesa del asa de Henle
(14). Hallazgos recientes han establecido la heterogeneidad genética del síndrome de
Bartter permitiendo distinguir entre una forma muy grave de presentación antenatal
(síndrome de Bartter neonatal) y una forma de aparición algo más tardía, durante los
primeros años de la vida (síndrome de Bartter típico).
En el síndrome de Bartter neonatal se han identificado mutaciones en el gen
SLC12A1, situado en 15q15-21, que codifica el cotransportador luminal Na-K-2Cl
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sensible a bumetanida (Bartter neonatal tipo I) y en el gen KCNJ1, situado en 11q2425, que codifica la síntesis del canal renal de potasio ROMK (recicla el potasio desde
el interior de la célula hacia la luz tubular) que es necesario para mantener el
funcionamiento del cotransportador antes mencionado (Bartter neonatal tipo II) (15)
(Figura 3). Existe otro tipo de síndrome de Bartter neonatal que se asocia a sordera
nerviosa y que depende de mutaciones de un gen, aún desconocido, situado en 1p31
(16).
En el síndrome de Bartter “clásico” (tipo III) se han identificado mutaciones en el
gen CLCNKB situado en 1p36 y codificador del canal renal de cloro ClC-Kb (17)
(Figura 3).
2. Hipomagnesemia familiar con hipercalciuria y nefrocalcinosis
Es una enfermedad autosómica recesiva en la que los pacientes afectos muestran
una hipomagnesemia persistente por pérdida renal de magnesio, que no se corrige con
la administración de este ión. Junto a ello existe una hipercalciuria que no responde a
la administración de diuréticos tiazídicos. Se observa una nefrocalcinosis progresiva
y, en paralelo, un deterioro de la función renal que lleva a la mayoría de los pacientes
a una situación de insuficiencia renal terminal. El cuadro clínico se acompaña de anomalías oculares (nistagmus, miopía grave, corioretinitis) y electroencefalográficas (18).
Estudios recientes de biología molecular han establecido que esta enfermedad está
causada por mutaciones del gen PCLN, localizado en un segmento del cromosoma 3q
Fig. 3. Modelo esquemático de la reabsorción de ClNa en la rama ascendente gruesa del asa de Henle. El ClNa
entra en la célula a través del cotransportador Na-2Cl-K (NKCC2). El potasio es reciclado hacia la luz mediante
el canal ROMK lo que permite el funcionamiento continuado de ese cotransportador. El cloro sale de la célula
a través de la membrana basolateral mediante el canal de cloro ClC-Kb o en cotransporte con potasio, mientras
que el sodio sale de la célula mediante la Na/K-ATPasa.
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que codifica una proteína de acusada similitud con la familia de las claudinas, la
paracelina-1 (PCLN-1). La expresión de la PCLN-1 está restringida a la porción gruesa ascendente del asa de Henle y al túbulo contorneado distal (19) y se localiza
específicamente en las uniones intercelulares (“tight-junctions”) de dichos segmentos.
La PCLN-1 regula la reabsorción paracelular de calcio y magnesio, probablemente
formando un poro o canal paracelular que permite el paso de estos cationes movidos
por gradientes electroquímicos. Las mutaciones en el gen PCLN conducirían a una
imposibilidad para la reabsorción tubular adecuada de magnesio.
3. Hipercalcemia hipocalciúrica familiar
Es un cuadro muy raro de herencia autosómica dominante caracterizado por la
presencia de mutaciones, que implican una pérdida de función, en el gen del receptor
sensible a calcio. Este gen está localizado en el cromosoma 3q13.3-q21 y codifica una
proteína de superficie celular que se expresa en las glándulas paratiroides y en los
riñones, en la rama ascendente gruesa cortical (CTAL). Pertenece a la familia de receptores acoplados a la proteína G. Este receptor regula la secreción de PTH y la
reabsorción tubular renal cálcica en respuesta a las concentraciones séricas de calcio
(20). En este cuadro existe una alteración del “set-point” para la secreción de PTH
como respuesta a las concentraciones extracelulares del ión calcio. Además, a nivel
renal existe una resistencia al efecto directo calciúrico de los iones calcio (21).
4. Síndrome familiar de hipocalcemia con hipercalciuría
Se produce por la existencia de mutaciones con fenotipo de “exceso” de función
del gen del receptor sensible a calcio (22).
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