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IMPACTO CLINICO DE LA
INMUNOFENOTIPIFICION CELULAR V:
Páncreas
Pancreatitis Crónica: ¿Origen Autoinmune?
T.M. MSC JUAN LUIS CASTILLO N.
DR. PhD. FERNANDO KAWAGUCHI P.
Centro de Diagnóstico
Onco-inmunológicoLtda.
Laboratorio de Citometría de Flujo
Hospital del Trabajador Concepción.
Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción.
Unidad de Gastroenterología,
Hospital del Trabajador Concepción.
•
•
•
Órgano retroperitoneal al nivel de L1-2
Adyacente a grandes vasos
Estrecha relación con estómago, duodeno y conducto biliar
www.oncoinmun.co.cl
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis
DEFINICION
La Enfermedad
Inflamatoria del
Páncreas puede
clasificarse como:
1) Pancreatitis Aguda, y
2) Pancreatitias Crónica
DEFINICION
“ La pancreatitis crónica es una enfermedad
inflamatoria del páncreas caracterizada por cambios
morfológicos irreversibles que típicamente causan dolor
y/o pérdida permanente de la función pancreatica.”
Whitcomb y Cols. Gastroenterology 2001;120:682-707
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
CLASIFICACION
SISTEMA TIGAR-O
ETIOLOGIA
Tóxico-Metabólica
Idiopática
Genética
Autoinmune
Recurrente (pancreatitis aguda recurrente)
Obstructiva
70%
1%
2%
28%
alcohólicas
idiopáticas
autoinmunes
hereditaria
Whitcomb y Cols. Gastroenterology 2001;120:682-707
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
HISTORIA NATURAL DE LA PC
HISTORIA NATURAL DE LA PC
HIPOTESIS TRADICIONALES
Eventos
iniciales
Progresión
¿?
¿?
HISTORIA FINAL
Estadíos
avanzados
™Teoría
del stress oxidativo
™Teoría
toxico - metabólica
™Teoría
de los tapones ductales
™Teoría
necrosis - fibrosis
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
PC - HISTORIA NATURAL
HISTORIA NATURAL DE LA PC
INJURIA PANCREATICA INICIAL (HIPOTESIS DE SARLES)
HIPOTESIS TRADICIONALES
de la concentración proteica en
el jugo pancreático en alcoholistas
De Litostatina (PSP)
Estabiliza el exceso de
Ca+2 en jugo pancreático
Aumento de la viscosidad del jugo pancreático
™Teoría
del stress oxidativo
™Teoría
toxico - metabólica
™Teoría
de los tapones ductales
™Teoría
necrosis - fibrosis
Precipitación de preteínas con
formación de tapones (plugs)
y atrofia de epitelio ductal
Pitchumoni y Cols
Am J Gastroenterol 1996
Pancreatitis Crónica
Teoría del stress oxidativo
Pancreatitis Crónica
Teoría toxico - metabólica
Stevens T et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Stevens T et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
CLASIFICACION TIGAR-O
PANCREATITIS CRONICA ALCOHOLICA
TOXICO-METABOLICA
™ Causa más Frecuente (±70%)
™ Gran ingesta durante mucho tiempo
™ ALCOHOL
™ TABACO
™ Cantidad acumulativa previa a la aparición de primeros síntomas
™ HIPERCALCEMIA (HIPERPARATIROIDISMO)
1.000 lts. de alcohol puro: 2.500 lts. de bebida espirituosa
™ HIPERTRIGLICERIDEMIA
10.000 lts. de vino
™ FALLO RENAL CRONICO
30.000 lts. de cerveza
™ MEDICAMENTOS (FENACETINA)
Babak Etemad y Whitcomb
Gastroenterology 2001;120:682-707
Pancreatitis Crónica
Layer P. Y Col.
Surg Clin North Am 1999,79: 840-860
Pancreatitis Crónica
PC ALCOHOLICA
HISTORIA NATURAL DE LA PC
Mayor cantidad
Mayor tiempo de consumo
↓
RIESGO DE PANCREATITIS CRONICA
Abstinencia < riesgo que bebedores leves (20 grs./día )
No hay un umbral estadístico para los efectos
pancreatotóxicos del alcohol
Durbec y cols.
Digestion 1978;18:337
HIPOTESIS TRADICIONALES
™Teoría
del stress oxidativo
™Teoría
toxico - metabólica
™Teoría
de los tapones ductales
™Teoría
necrosis - fibrosis
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
Teoría necrosis - fibrosis
Teoría de los tapones ductales
Stevens T et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
Stevens T et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
PC - HISTORIA NATURAL
HIPOTESIS NECROSIS-FIBROSIS: CONTROVERSIAS
HIPOTESIS NECROSIS-FIBROSIS
™ No se puede excluir con certeza la Pancreatitis
Crónica pre-existente.
™ La pancreatitis crónica es solo el estadío final de la
pancreatitis aguda alcohólica.
™ Reiterados ataques de pancreatitis aguda con múltiples
focos de necrosis conducen a cambios fibróticos
irreversibles,obstrucción de los conductos con precipitación
proteica y formación de tapones ductales, precipitación
de calcio.
Kloppel,1992
™ No puede incluir las Pancreatitis Crónicas indoloras.
™ P.A.B. grave con necrosis excepcionalmente
genera una Pancreatitis Crónica.
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
HISTORIA NATURAL DE LA PC
HISTORIA NATURAL: DIFICULTADES
HIPOTESIS ACTUAL SOBRE FIBROGENESIS PANCREATICAS:
SAPE (Sentinel Acute Pancreatitis Event)
™ Ausencia de una definición precisa y ampliamente
reconocida.
™ Falta de un método de rutina (similar a la biopsia
hepática) para monitorear el curso de la enfermedad
desde los estadios iniciales hasta los finales.
™ Marcadas controversias en la literatura con respecto
a la evolución de la pancreatitis crónica
Ammamm R.
Int.J.Pancreatol.1998: 23: 81-82
™
Presencia de infiltrado inflamatorio crónico celular
(macrófagos , células mononucleares)
™
Liberación de citoquinas específicas (TGF β 1)
™
Respuesta de las células estelares a las citoquinas
(producción de colágeno y deposito del mismo)
Stevens T et al. Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
HIPOTESIS ACTUAL
SOBRE FIBROGENESIS
PANCREATICAS:
Pancreatitis
Crónica
SAPE (Sentinel Acute
Pancreatitis Event)
Stevens T et al.
Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Stevens T et al.
Am J Gastroenterol
2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
Vías patogénicas propuestas para explicar cada etiología enumerada en la
clasificación TIGAR-O
Pancreatitis Crónica
PANCREATITIS CRONICA AUTOINMUNE
SUBDIAGNOSTICO
SOBREDIAGNOSTICO
CIRUGIA
INNECESARIA
TRATAMIENTO
DEL CANCER DE
PANCREAS CON
ESTEROIDES
Stevens T et al.
Am J Gastroenterol 2004;99:2256-2270
Pancreatitis Crónica
Inmunidad humoral: Autoanticuerpos
• Antilactoferrina
• Anti anhidrasa carbonica II
• Antinucleares
• Factor reumatoideo
• Aumento de IgG4
Pancreatitis Crónica
Inmunidad Celular
LTCD4-HLA-DR
Inmunidad Celular: Respuesta citokinas
Sangre periférica y
en tejido pancreático
LTCD8-HLA-DR
Pancreatitis Crónica
Respuesta Th1
Inducción y/o
mantención de PAI
Respuesta Th2
Progresión de la PAI
Relación TCD4/CD8
Células Ductales
HLA-DR
Gastroenterol 2000:118:573-81
Gut 2002:51:1-4
Pancreatitis Crónica
DOLOR
Gastroenterol 2000:118:573-81
Gut 2002:51:1-4
Pancreatitis Crónica
DOLOR
BASES FISIOPATOLOGICAS DEL DOLOR EN PC
™ OBSTRUCCION DUCTAL:
• ESTENOSIS
• CALCULOS
TEORIA DE LA HIPERTENSION
DUCTAL E INTERSTICIAL
• HIPERVISCOSIDAD DEL JUGO PANCREATICO
CAMBIOS INFLAMATORIOS EN EL
PARENQUIMA CON COMPROMISO DE LOS
NERVIOS INTRAPANCREATICOS
™ ATRAPAMIENTO NEURAL POR FIBROSIS
™ INFLAMACION PERINEURAL
™ INCREMENTO DE LA INERVACION PEPTIDERGICA
TEORIA DE LA
INFLAMACION NEURAL
SENSORIAL
Glasbrenner y Adler
International J Pancreatol 1997
Bockman et al., 1998
Buchler et al., 1992
Pancreatitis Crónica
Pancreatitis Crónica
TRATAMIENTO DEL DOLOR
TRATAMIENTO DEL DOLOR
ANALGESICOS
AINES
- PARACETAMOL
- DIPIRONA
- DICLOFENAC
- IBUPROFENO
- INHIB. COX2
OPIOIDES
DEBILES
OPIOIDES
FUERTES
- BUPRENORFINA
- MORFINA
- D-PROPOXIFENO
- CODEINA
- TRAMADOL
SEVERO
MODERADO
LEVE
DOLOR
EVN
0
10
WHO,1996
Pancreatitis Crónica
TRATAMIENTO DEL DOLOR
Buprenorfina:
• Uso intradérmico
• Serie de 52 pacientes (comunicación preliminar):
• 87% (45/52) éxito en el manejo del dolor
• Respuesta etnia-dependiente
• Acción analgésica y anti inflamatoria
(disminución de factores involucrados en la
migración).
Buprenorfina:
• Opiáceo semi sintético derivado de la tebaina.
• Fue una sustancia de abuso entre politoxicomanos en los años
80 y 90.
• Es agonista y antagonista de receptores opiaceos:
• Para el receptor kappa tiene una alta afinidad resultando
antagonista
• Para el receptos mu se comporta como agonista parcial.
• Sobre el receptor sigma carece de actividad.
• Esto explica:
• La larga duración de sus efectos (en torno a las 8 horas).
• La dificultad de desarrollar fenomenos de tolerancia si se
consume bajo prescripción médica y en forma oral.
• La presencia de un sindrome de abstinencia cuando se
consume de forma abusiva o de forma inyectable.
Antecedentes clínicos e imageneológicos
Imagenológicamente es posible diferenciar un páncreas normal de uno patológico.
Antecedentes clínicos e imageneológicos
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Imagenológicamente es posible diferenciar un páncreas normal de uno patológico.
• En relación a estos antecedentes hemos logrado establecer el
diagnóstico de una patología actualmente poco conocida como
es la pancreatitis crónica basado en los criterios de Catalano en
relación a fibrosis, amputación de conductos y fibrosis
glandular.
•
Estas diferencias se han logrado consolidar en nuestro Grupo de
Investigación de Concepción, luego de 10 años de experiencia en el
estudio biliopancreatico.
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
• Para lograr una mejor comprensión de esta cirugía
Además, actualmente en nuestro grupo junto al equipo de la
Clínica Alemana en Santiago, se encuentra evaluando la
cistogastrostomía
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
endoscópica del páncreas es absolutamente necesario validar
las medidas normales del parénquima, conductos pancreáticos
según sexo, edad, peso y patología metabólica preexistente,
(http://www.fkawaguchi.co.cl/mucinas.pdf), como es el caso de
pacientes insulinodependientes, de aquellos no
insulinodependientes, mediante técnicas imageneológicas más
simples y de uso rutinario en cualquier centro de salud.
En el 58-78% de los pacientes con pancreatitis idiópatica , la
EUS demuestra existencia de litiasis , microlitiasis o barro
vesícula biliar, superior al estudio microscópico de bilis,
comparable a la colangio RNM .
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
El diagnóstico permite establecer la indicación de
colecistectomía, o esfinterotomía endoscópica en los
pacientes con elevado riesgo quirúrgico, y así evitar
la recurrencia de la PA que alcanza el 33-66% a los
dos meses de los no tratados .
Otras causas de pancreatitis idiopáticas también pueden ser
diagnosticadas con precisión mediante EUS terapéutica.
En el 9-45% de los pacientes se demuestra una
pancreatitis crónica (PC).
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
En el 58-78% de los pacientes con pancreatitis idiópatica , la EUS
demuestra existencia de litiasis , microlitiasis o barro vesícula biliar,
superior al estudio microscópico de bilis, comparable a la colangio RNM .
En otros casos (2-4%) la pancreatitis será la forma
de presentación de una neoplasia sólida y/o quística,
para las que EUS se considera la técnica de mayor
sensibilidad diagnóstica.
El diagnóstico permite establecer la indicación de colecistectomía , o
esfinterotomía endoscópica en los pacientes con elevado riesgo quirúrgico,
y así evitar la recurrencia de la PA que alcanza el 33-66% a los dos
meses, en los no tratados .
Antecedentes clínicos e imageneológicos
(Grupo de Investigación de Concepción)
Apoyo Imagenológico en Pancreatitis crónica y su
importancia diagnóstica y terapéutica actual.
Otras causas de pancreatitis idiopáticas también pueden ser
diagnosticadas con precisión mediante EUS terapéutica.
En otros casos (2-4%) la pancreatitis será la forma de
presentación de una neoplasia sólido y/o quística , para las que
EUS se considera la técnica de mayor sensibilidad diagnóstica.
Mutaciones en el gen de la FQ se asocian
con pancreatitis crónica
•
Jueves, 3 de Septiembre de 1998
• El primer trabajo, coordinado por la
Universidad de Duke, en Estados
Unidos, encontró una relación entre
el gen desencadenante de la fibrosis
quística (FQ) y la pancreatitis
idiopática.
• Jonathan Cohn, coordinador del
trabajo, ha destacado que "estos
resultados probablemente nos harán
cambiar el concepto de tratamiento
de la pancreatitis".
Mutaciones en el gen de la FQ se asocian
con pancreatitis crónica
•
Jueves, 3 de Septiembre de 1998
• La característica más relevante de la
pancreatitis crónica es un dolor abdominal
severo, que en ocasiones llega a ser
incapacitante.
• Aunque la mayoría de los casos tiene su
origen en el abuso en el consumo de
alcohol, algunos de los pacientes no son
consumidores de alcohol.
• Es en este grupo donde se desconoce
todavía el origen de la enfermedad. "Lo
que hemos logrado demostrar es que
existe una causa genética".
Genotipo
• Los investigadores aseguran que el gen implicado es el mismo
que desencadena la fibrosis quística. "Tras analizar a 27 pacientes
diagnosticados de pancreatitis idiopática aguda, hemos visto que
el 37 por ciento de ellos mostraba anomalías en el gen de la
fibrosis quística".
• Para Lawrence Silverman, de la Universidad de Carolina del
Norte, "los defectos genéticos son distintos de los que se
encuentran en la fibrosis quística tradicional y pueden llegar a
explicar por qué los pacientes analizados con pancreatitis crónica
no presentaban los problemas pulmonares característicos de la
fibrosis quística".
Genotipo
•
• El experto ha añadido también que los resultados son muy útiles
para investigar cómo un gen provoca que una enfermedad, la
fibrosis quística, ayude a comprender otra diferente.
• El hecho de que se desconozca exactamente si los factores
genéticos predisponen a determinadas personas a la pancreatitis
crónica hizo que el equipo coordinado por Joan Braganza, del
Royal Infirmary, en Manchester, Gran Bretaña, también se fijara
en el gen de la fibrosis quística, el CFTR.
Genotipo
Las conclusiones, que también se publican hoy en The New
England Journal of Medicine, señalan que la presencia de
mutaciones en el genotipo 5T y en el CFTR se relacionan
con la pancreatitis crónica.
•
Genotipo
Los investigadores británicos, basándose en que las
mutaciones en este gen eran más frecuentes de lo esperado
en los sujetos con pancreatitis crónica, analizaron a 134
individuos afectados de la enfermedad.
• Para ello, examinaron el ADN de las mutaciones en el
gen CFTR que en conjunto formaban el 95 por ciento
de todas las mutaciones de los individuos con fibrosis
quística del norte de Inglaterra.
• Los datos obtenidos de los dos trabajos proporcionan
una nueva dirección para la investigación y el posible
tratamiento de la pancreatitis crónica, según aseguran
•
(N Engl J Med 1998; 339: 653- 658 y 645- 652).
los autores de las dos investigaciones.
• (N Engl J Med 1998; 339: 653- 658 y 645- 652).
IMPACTO CLINICO DE LA
INMUNOFENOTIPIFICION CELULAR V:
Pancreatitis Crónica: ¿Origen Autoinmune?
T.M. MSC JUAN LUIS CASTILLO N.
DR. PhD. FERNANDO KAWAGUCHI P.
Centro de Diagnóstico
Onco-inmunológicoLtda.
Laboratorio de Citometría de Flujo
Hospital del Trabajador Concepción.
Facultad de Medicina,
Universidad de Concepción.
Unidad de Gastroenterología,
Hospital del Trabajador Concepción.
www.oncoinmun.co.cl