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ETIOLOGÍA GENÉTICA DEL RETRASO MENTAL
Síndrome de Rett: actualización diagnóstica, clínica y molecular
M.I. Tejada
RETT SYNDROME: A DIAGNOSTIC, CLINICAL AND MOLECULAR UPDATE
Summary. Introduction. Rett syndrome (RS) was first reported in 1966 and in 1999 it was discovered that it was associated to
mutations in the MECP2 gene. In the last 5 years over 500 articles have been written on the subject, which is clear evidence
of how complex and important this syndrome is. Aim. To present an updated summary of the topic in Spanish. Development.
RS is the second most common cause of mental retardation in females after Down syndrome, with an estimated prevalence of
1/15,000 girls in Europe. It is a syndrome involving progressive psychomotor deterioration, with autism, stereotypic movements
of the hands, loss of acquired language and decreased cranial growth. It is a dominant X-linked pathology that is usually fatal
in males and in which over 99% of cases involve de novo mutations. The MECP2 gene has four exons that code for two
different isoforms of a protein that controls and regulates the activity of other genes by inhibiting their transcription.
Molecular studies of the MECP2 gene have shown that the clinical phenotype of RS is far broader than the one initially
described and has numerous variants, which may be either more or less severe, and there are even mutations in males and in
other non-Rett phenotypes, as well as in cases of mental retardation in which the aetiology is unknown. More recently, in the
variants with early epilepsy, mutations have been found in another gene –CDKL5. Conclusions. The work carried out in recent
years shows the vast complexity of neurological developmental diseases and illustrates the need to make further progress in
molecular studies. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9]
Key words. Autism. MECP2. Mental retardation. Rett syndrome. Stereotypic movements of the hands.
INTRODUCCIÓN Y OBJETIVOS
El síndrome de Rett (SR) fue descrito por primera vez en el año
1966 por Andreas Rett [1]. Es la causa más frecuente de retraso
mental (RM) profundo en mujeres y es una enfermedad neurológica de las llamadas ‘raras’ porque aparece en 1 de cada
12.000-15.000 niñas nacidas vivas [2]. Es una patología ligada
al cromosoma X pero que, a diferencia de la mayoría de ellas,
afecta sobre todo a mujeres, aunque también se da en unos pocos varones. Desde su primera descripción, se han realizado
enormes progresos en el conocimiento de este síndrome, entre
ellos, el descubrimiento del gen MECP2 (methyl-CpG binding
protein 2 gene) cuyas mutaciones mayoritariamente producen
este síndrome [3]. El estudio del papel que desempeña la proteína de este gen en la sinaptogenia y en el desarrollo cerebral ha
sido fundamental para entender en cada caso la correlación fenotipo-genotipo. Además, durante estos años se ha visto que el
fenotipo clínico del SR es mucho más amplio que el inicialmente descrito, con numerosas variantes, desde las que presentan
más gravedad como las que menos, e incluso con presencia de
mutaciones en varones y en otros fenotipos no Rett, como en
casos de RM de etiología desconocida. Más recientemente, estudios en fenotipos considerados como Rett con epilepsia temAceptado: 22.11.05.
Laboratorio de Genética Molecular. Hospital de Cruces. Baracaldo, Vizcaya, España.
Correspondencia: Dra. M.I. Tejada. Laboratorio de Genética Molecular. Hospital de Cruces. Plaza de Cruces, s/n. E-48903 Barakaldo (Vizcaya). E-mail:
[email protected]
Agradecimientos. A las becarias, investigadoras y técnicos de laboratorio
que han trabajado conmigo en el campo del retraso mental genético; a
quienes me remiten sus pacientes para estudio y profundizan en la descripción de cada caso (neuropediatras, genetistas clínicos, psiquiatras infantiles, etc.), y a los pacientes y sus familias, que han otorgado su consentimiento informado para poder estudiar y publicar sus casos.
Trabajo realizado gracias a la financiación del ISCIII a la Red G03/098
(GIRMOGEN).
© 2006, REVISTA DE NEUROLOGÍA
REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-S59
prana, pero sin mutaciones en MECP2, han demostrado la existencia de mutaciones en otro gen, el CDKL5 (cyclin dependent
kinase-like 5).
El objetivo de este artículo de revisión es presentar al lector,
de una forma sencilla y cómoda, todos estos aspectos, así como
no sólo lo que ya se conocían sobre el SR clásico, sino también
los últimos avances biológicos y genéticos en este campo. También se revisa los conocimientos más actuales de los que se dispone hasta el año 2005 y se analiza el esperanzador futuro de
las investigaciones en curso.
ASPECTOS CLÍNICOS
Desde la descripción de 35 familias realizada por Hagberg et al
en 1983 [2] y durante los años ochenta, se definieron las características clínicas del SR como un síndrome progresivo de autismo, demencia, pérdida de la utilización de las manos y aparición de estereotipias de lavado de manos [4]. En general existe
un deterioro psicomotor progresivo, que evoluciona en brotes, y
que aparece en niñas de aspecto normal en sus primeros meses
de vida. El estancamiento y la regresión comienzan entre los 6 y
los 18 meses de edad. Así, el crecimiento del perímetro craneal
–normal al nacer– se estanca y evoluciona hacia una microcefalia adquirida; la comunicación empieza a fallar con la desaparición del lenguaje oral, y entonces aparece el síntoma más típico,
que es la pérdida del empleo útil de la mano, con movimientos
estereotipados y repetidos en forma de lavado de manos y golpeteo. La epilepsia puede aparecer en la mitad de los casos. Con
todo ello se va instaurando un RM grave que, al ser progresivo
como todos los otros síntomas, no se llega a diagnosticar hasta
los 3-5 años de edad, en los que se cumplen la mayoría de los
criterios diagnósticos. Más adelante se llega a un estado de estancamiento, en el que los progresos de aprendizaje son muy
lentos. En la mitad de los casos los pacientes pueden llegar a
caminar, aunque se reduce la estatura y la comunicación puede
mejorar. Se puede clasificar esta evolución del proceso en cuatro etapas o estadios:
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Tabla. Criterios diagnósticos para el síndrome de Rett (adaptado de [5]).
Criterios esenciales
Período prenatal y perinatal aparentemente normal
Desarrollo psicomotor aparentemente normal hasta los 6 meses de vida
Perímetro craneal normal al nacer
Desaceleración del crecimiento cefálico entre los 5 meses y los 4 años
Pérdida del empleo útil de la mano
y del contacto social entre 6 y 30 meses
Pérdida del lenguaje adquirido asociado a retraso psicomotor
Aparición de movimientos estereotipados de las manos
Anomalías en la deambulación o no adquisición de la marcha
Diagnóstico tentativo hacia los 2-5 años de vida
Criterios de soporte
Figura 1. Espectro de variabilidad clínica en el síndrome de Rett, según el
esquema adaptado de la Universidad de UCLA [8].
Anomalías del ritmo respiratorio y apneas periódicas en vigilia
Electroencefalograma anómalo
Epilepsia
Espasticidad, con atrofia muscular y distonía
Trastornos vasomotores
Escoliosis progresiva o cifosis
Retraso del crecimiento
Pies pequeños, hipotróficos y fríos
Acortamiento del cuarto metacarpo y/o metatarso
Patrones del sueño alterados con crisis de terror nocturno y apneas
Bruxismo
– Estadio 1, o de detención temprana del desarrollo psicomotor, que aparece a los 6-18 meses y dura varios meses.
– Estadio 2, o de deterioro rápido, que transcurre entre 1 y 4
años de edad y puede durar semanas o meses.
– Estadio 3, o de fase pseudoestacionaria, entre 4 y 6 años de
edad.
– Estadio 4, o de deterioro motor tardío, que transcurre entre
los 5 y los 7 años de edad.
Entre la diversa bibliografía consultada cabe remarcar la claridad con la que la página web de Orphanet [5] resume los principales criterios diagnósticos que se redefinieron en una nueva
reunión del grupo de trabajo sobre el SR, que tuvo lugar en Baden Baden [6]. En la tabla se muestran los criterios para identificar a las pacientes con SR en su forma clásica, tanto los de inclusión como de soporte.
Como en todo síndrome, es importante enumerar unos criterios de exclusión para definir mejor las características específicas del SR. Así, no consideraremos que hablamos de un SR si se
trata de casos con:
– Retraso de crecimiento intrauterino.
– Visceromegalia o signos de enfermedad de acúmulo.
– Retinopatía o atrofia óptica.
– Microcefalia al nacimiento.
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– Evidencia de que ha habido un daño cerebral adquirido en el
período perinatal.
– Existencia de un trastorno metabólico u otro tipo de anomalía neurológica progresiva identificable.
– Existencia de problemas neurológicos debidos a infecciones
graves o traumatismos cerebrales [6].
Entre el 75 y el 80% de los casos presenta esta forma descrita
hasta aquí, llamada ‘típica’ o ‘clásica’, pero existen toda una serie de formas ‘atípicas’ que se pueden catalogar de una forma
muy esquemática en tres grandes grupos:
– Variantes congénitas de inicio temprano, en las que podemos incluir la epilepsia temprana.
– Formas frustres, en las que la regresión aparece entre el primer y el tercer año de vida y que pueden tener el lenguaje
conservado.
– Formas de regresión tardía, con un RM inespecífico en la
infancia y que regresa adquiriendo el fenotipo del SR a partir de los 10-15 años.
Para considerar que una paciente pertenece a uno de estos dos
últimos grupos, ha de presentar al menos tres de los seis criterios principales y cinco de los once criterios de soporte definidos en Baden Baden y que son similares a los definidos para el
SR clásico [6].
El SR se ha descrito también en niños afectados por encefalopatías graves, aunque la descripción clínica de estos casos es
muy poco homogénea y no se corresponde con el fenotipo típico descrito para las niñas [7].
El equipo de la Universidad de UCLA ha esquematizado de
una forma muy didáctica la amplia variabilidad clínica hallada
hasta la fecha [8] (Fig. 1).
ASPECTOS GENÉTICOS Y MODO DE HERENCIA
En 1999, Amir et al [3] descubrieron que este síndrome es debido, en el 60% de los casos, a mutaciones puntuales en el gen
MECP2, situado en Xq28. La herencia es de tipo dominante
ligada al cromosoma X y por ello, en los varones, los niños no
llegan a nacer o mueren al poco tiempo debido a una encefalopatía congénita grave [2]. En cambio, en las mujeres, este gen
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Figura 2. Esquema del gen MECP2 con sus cuatro exones y su dominio C
terminal (acortado en el dibujo). MBD (methil binding domain): dominio
funcional de unión al ADN; TRD (transcription represion domain): dominio de
represión de la transcripción; NLS (nuclear localitation signal): señal de localización nuclear.
sigue la lionización o inactivación al azar de uno de los dos cromosomas X, y por ello hay un amplio rango de expresividad
fenotípica clínica (Fig. 1), que en parte dependerá del porcentaje de cromosomas X mutados que están activos o inactivos. En
más del 99% de los casos las mutaciones son esporádicas o de
novo y los casos de recurrencia en algunas familias se suelen
producir por mosaicismos germinales –se ha sugerido que éstos
pueden ser de origen paterno [9,10]– o al heredar la mutación
de una madre fenotípicamente normal [11], que presentaría una
inactivación preferencial de su cromosoma X (o locus) mutado.
Es muy importante tenerlo en cuenta a la hora del consejo genético [9] y de la prevención mediante diagnóstico prenatal.
Mutaciones en el gen MECP2 y relaciones genotipo-fenotipo
El gen MECP2 tiene cuatro exones que codifican para dos diferentes isoformas de una proteína llamada MeCP2 [12], que controla y regula la actividad de otros genes e inhibe su transcripción. Es una de las cinco proteínas que forman la familia de proteínas de unión al ácido desoxirribonucleico (ADN) metilado, y
presenta dos importantes dominios funcionales: el MBD (methyl binding domain) de unión al ADN y el TRD (transcription
repression domain) de represión de la transcripción (Fig. 2). Un
tercer dominio funcional, no muy bien conocido todavía, se
encuentra en la zona C terminal de la proteína CTD y podría
relacionarse con la estabilidad de la proteína. Dentro del dominio TRD, existe una señal de localización nuclear (NLS) [13].
Al mutar el gen MECP2 en pacientes con SR, no se reprime
convenientemente la transcripción de otros genes, que se encuentran más expresados que en los controles normales. Entre
ellos, se encuentran genes que contribuyen al desarrollo y el
mantenimiento de la sinapsis, así como excelentes genes candidatos para el estudio del desarrollo neuronal [13]. Los estudios
de expresión en estos genes, así como los trabajos de correlación fenotipo-genotipo, demuestran que las variaciones clínicas
se han de explicar no sólo por la diferente inactivación de los
cromosomas X, como ya hemos dicho, sino también según el
tipo de mutación y de donde se encuentra, si en el dominio MBD
o en el TRD. En general, las mutaciones missense o de cambio
de aminoácido producen una menor gravedad y un mejor lenguaje, mientras que las mutaciones del tipo nonsense, en las que
aparece un codón stop, producen una mayor afectación y un
lenguaje no conservado. Con respecto al dominio en el que se
encuentran, las missense que se hallan en el TRD producen un
crecimiento cefálico mejor y las que se hallan en el MBD, un ma-
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yor uso de la mano [14]. Las mutaciones de tipo nonsense son
siempre más graves, estén donde estén. Las mutaciones en la
región NLS son también más graves, y a partir de la región NLS
el fenotipo es mucho más atenuado [15]. En la región C terminal (Fig. 2), las mutaciones halladas parecen producir distonía y
escoliosis con RM [16].
Si bien en los primeros estudios parecía que mayoritariamente las mutaciones eran del tipo de cambio de base (más de
100 diferentes descritas hasta la fecha), más tarde se ha visto la
importancia de las deleciones, estudiadas con diversas técnicas
moleculares [16-18], lo que hace aumentar al 70-80% los casos
en los que una mutación en el gen MECP2 es la causa del síndrome. Más aún, las técnicas muy recientes que detectan grandes reordenamientos, como la MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), han puesto de manifiesto importantes
deleciones en las formas clásicas de SR en las que previamente
no se había encontrado mutación [19], con lo que se podría llegar al 95% de detección molecular en estos casos, si se realiza
un estudio completo de todos los exones para chequeo mutacional y para grandes deleciones. La figura 3 muestra el número total de mutaciones descritas hasta la fecha (30 de octubre de 2005)
en la Human Gene Mutation Database [20].
Estudios del gen MECP2 en pacientes con
retraso mental inespecífico u otros síndromes
Probablemente debido a la amplia variabilidad fenotípica hallada como consecuencia de las mutaciones en el gen MECP2, se
pensó que este gen podría ser también la causa de algunos casos
de RM no sindrómico o inespecífico ligado al cromosoma X.
Efectivamente, varios grupos hallaron una proporción importante de casos con mutaciones [21-23], pero en seguida otros
grupos publicaron lo contrario [24,25], por lo que esta cuestión
está pendiente de revisar y se necesitan más series de pacientes
para estudiar. En la Red GIRMOGEN quisimos contribuir en
este tema con nuestros propios pacientes y estudiamos a 294
(172 varones y 122 mujeres) con RM no filiado. Nuestros resultados parecen corroborar la no implicación del gen MECP2 en
el RM inespecífico en nuestra población [datos en preparación].
De hecho, la única mutación hallada en esa serie lo fue en una
paciente que, una vez revisada, presentaba criterios de forma
frustre y que por lo tanto se había diagnosticado mal de pseudoautismo con parálisis cerebral. Este hallazgo pone de manifiesto la necesidad de que los clínicos conozcan bien las diversas
presentaciones fenotípicas del SR para orientar posteriormente
la petición de diagnóstico molecular.
También hay un solapamiento entre las características clínicas del SR y el autismo, ya que las niñas con SR presentan, en
algunas fases de su proceso, autismo/rasgos autistas y se sabe
que en ambas patologías hay un descenso del número de dendritas y una anomalía de la sinaptogenia [26]. Pues bien, recientemente, en algunos casos de autismo, se ha encontrado mutaciones en la región 3’UTR del gen MECP2, aunque estos hallazgos
estén por confirmar en series más grandes [27].
Asimismo, las niñas con SR tienen características fenotípicas similares al síndrome de Angelman. Por ello se ha estudiado
a pacientes con este síndrome para el gen MECP2, y se ha hallado mutaciones en éste [28]. Incluso se ha descrito a tres niñas
con mutaciones en MECP2 y cambios en la región 15q11-q13
[29], y se han hallado defectos en la expresión de los genes
UBE3A/E6AP (Angelman) y GABAB3 (15q11-q13) en casos
con mutaciones en MECP2 [30], lo que confirma la relación
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entre estos síndromes y sugiere un solapamiento en la desregulación de la expresión
de estos genes en el desarrollo posnatal del
cerebro [15].
Criterios de orientación diagnóstica
para el estudio molecular del gen MECP2
Con todo lo descrito, uno se puede preguntar si además de los casos con fenotipo típico del SR, se ha de solicitar el estudio del
gen MECP2 en cualquier caso de RM inespecífico o de autismo, etc. En un reciente y
excelente trabajo de Kammoun et al [31], se
recopilan retrospectivamente 171 casos estudiados en Francia (137 niñas y 34 niños) y
3. Número total de mutaciones descritas hasta la fecha (30.10.2005) en la Human Genetics
se encuentran los resultados siguientes: en- Figura
Molecular Database [20]. La clasificación en tres grandes grupos es responsabilidad de la autora.
tre los 28 ‘casos típicos’ se halla un 89% de
mutaciones en el gen MECP2, y entre los 51
‘casos atípicos’ (con tres de los ocho criterios esenciales y otros nes en este gen en pacientes con la forma clásica del SR [33].
seis de los 11 de soporte) hay un 47% de mutaciones. Sin em- Pero en cambio sí se ha encontrado muy recientemente en un
bargo, en un tercer grupo de 55 pacientes, que presentaban me- caso típico de SR una mutación en un gen autosómico localizado
nos de tres criterios necesarios, con RM no sindrómico y rasgos en el cromosoma 1p, el gen Netrin G1 (NTNG1) o ‘laminet 1’.
autistas, hallaron sólo un 6% de mutaciones. Ésto nos hace pen- Los autores sugieren que este gen debe ser considerado como
sar en que probablemente este último grupo se ha de evaluar en otro candidato más para el SR [34].
proyectos de investigación, pero no en diagnóstico clinicomolecular protocolizado.
En este mismo trabajo [31], los autores extraen también la CONCLUSIONES
conclusión de que en realidad no son necesarios tantos criterios En los últimos años se han llevado a cabo enormes progresos resde diagnóstico para el SR, sino que con sólo cuatro esenciales pecto a:
se cubre el espectro fenotípico y mutacional. Estos nuevos crite– Clarificar y definir la gran variabilidad fenotípica en los carios serían:
sos con SR.
– Retraso psicomotor grave aparente a partir de los 6 meses– Estudiar el mecanismo de actuación de las mutaciones en el
3 años, con deterioro del lenguaje receptor y expresivo.
gen MECP2 en relación con el fenotipo que producen.
– Perímetro cefálico inferior a la normalidad, adquirido.
– Averiguar la existencia de otros genes cuyas mutaciones pue– Pérdida del empleo útil de la mano, asociado a una disfundan estar en el origen del SR y de anomalías en la maduración en la comunicación y a un anómalo contacto social.
ción del sistema nervioso central, en general.
– Aparición de movimientos estereotipados de las manos (de
lavado, golpeteos, etc.).
Con ellos se sabe hoy día que el gen MECP2 es la causa principal del SR, aunque su función no es sólo reprimir la transcripOtros genes implicados
ción de otros genes, sino también regular la expresión dinámica
El hecho de no encontrar mutaciones en el 100% de los casos de otros genes en las neuronas. Por ello, en el SR hay una altecon SR hace pensar en la existencia de otros genes y varios tra- ración de la plasticidad neuronal, una disfunción de las neurobajos recientes parecen confirmar esta sospecha. Por ejemplo, se nas aminérgicas con fallos en la sinaptogenia, una detención del
han identificado mutaciones en el gen CDKL5, también llamado normal desarrollo neuronal, alteraciones todas ellas complejas,
STK9 (serine/threonine kinase 9) [32], cuya actividad es catalíti- para las que también existen otros genes implicados y que asica y está localizado en el cromosoma X, en Xp22. Los 14 pa- mismo se hayan en otros síndromes, como el autismo.
cientes descritos hasta la fecha [33] eran todos formas atípicas:
Aunque muchos aspectos se van clarificando poco a poco,
unos con la forma congénita de epilepsia temprana, otros con como los criterios de inclusión para estudios moleculares, serán
fenotipo autístico y hasta un chico con epilepsia temprana y en- necesarios muchos más trabajos para entender el funcionamiencefalopatía grave. Hasta la fecha no se han encontrado mutacio- to normal del desarrollo cerebral y los genes implicados en éste.
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SÍNDROME DE RETT: ACTUALIZACIÓN
DIAGNÓSTICA, CLÍNICA Y MOLECULAR
Resumen. Introducción. El síndrome de Rett (SR) se describió por
primera vez en 1966 y en el año 1999 se descubrió que estaba asociado con mutaciones en el gen MECP2. En estos cinco últimos años
se han escrito más de 500 artículos que han evidenciado la complejidad y la importancia de este síndrome. Objetivo. Presentar un
resumen actualizado en castellano. Desarrollo. El SR es la causa
más frecuente de retraso mental en mujeres después del síndrome de
Down, con una prevalencia estimada de 1/15.000 niñas en Europa.
Es un síndrome de deterioro psicomotor progresivo, con autismo,
movimientos estereotipados de las manos, pérdida del lenguaje adquirido y disminución del crecimiento craneal. Es una patología dominante, ligada al cromosoma X, que en los varones es mayoritariamente letal y en la que más del 99% de los casos son mutaciones de
novo. El gen MECP2 tiene cuatro exones que codifican para dos isoformas diferentes de una proteína que controla y regula la actividad
de otros genes, inhibiendo su transcripción. El estudio molecular del
gen MECP2 ha demostrado que el fenotipo clínico del SR es mucho
más amplio que el descrito inicialmente con numerosas variantes,
tanto con más gravedad como con menos, e incluso con presencia de
mutaciones en varones y en otros fenotipos no Rett, así como en casos de retraso mental de etiología desconocida. Más recientemente,
en las variantes con epilepsia temprana, se han hallado mutaciones
en otro gen, el CDKL5. Conclusiones. Los trabajos en estos últimos
años demuestran la enorme complejidad de las enfermedades de
desarrollo neurológico y la necesidad de seguir avanzando en los
estudios moleculares. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9]
Palabras clave. Autismo. Estereotipias manuales. MECP2. Retraso
mental. Síndrome de Rett.
SÍNDROMA DE RETT: ACTUALIZAÇÃO
DIAGNÓSTICA, CLÍNICA E MOLECULAR
Resumo. Introdução. O síndroma de Rett (SR) foi descrito pela primeira vez em 1966 e em 1999 descobriu-se que estava associado a
mutações no gene MECP2. Nestes últimos 5 anos, escreveram-se
mais de 500 artigos, que forneceram informações sobre a complexidade e a importância deste síndroma. Objectivo. Apresentar um resumo actualizado. Desenvolvimento. A SR é a causa mais frequente
de atraso mental nas mulheres depois do síndroma de Down, com
uma prevalência estimada de 1/15.000 meninas na Europa. É um
síndroma de deterioração psicomotora progressiva, com autismo,
movimentos estereotipados das mãos, perda da linguagem adquirida e diminuição do crescimento craniano. É uma patologia dominante, ligada ao cromossoma X, que nos homens é maioritariamente fatal e na qual mais de 99% dos casos são mutações de novo. O
gene MECP2 tem quatro exões que codificam duas isoformas diferentes de uma proteína que controla e regula a actividade de outros
genes, inibindo o seu transporte. O estudo molecular do gene MECP2
demonstrou que o fenótipo clínico da SR é muito mais amplo que o
descrito inicialmente com numerosas variantes, tanto com mais
gravidade como com menos, e inclusive com presença de mutações
nos homens e noutros fenótipos de Rett, assim como nos casos de
atraso mental de etiologia desconhecida. Mais recentemente, nas
variantes com epilepsia precoce, foram encontradas mutações noutro gene, o CDKL5. Conclusões. Os trabalhos nestes últimos anos
demonstram a enorme complexidade das doenças do foro neurológico e a necessidade de continuar a avançar no âmbito dos estudos
moleculares. [REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-9]
Palavras chave. Atraso mental. Autismo. Estereotipias manuais.
MECP2. Síndroma de Rett.
REV NEUROL 2006; 42 (Supl 1): S55-S59
S59