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NUEVAS PAUTAS PARA EL DIAGNÓSTICO Y
TRATAMIENTO DE LA HIPERPLASIA SUPRARRENAL
CONGÉNITA
A. Belgorosky, M.A. Rivarola, G. Guercio, R. Marino
Servicio de Endocrinología
Hospital de Pediatría Garrahan
Pozos 1881
Buenos Aires, Argentina 1245
INTRODUCCION
La hiperplasia suprarrenal congénita (HSC) está constituida por un grupo de
alteraciones hereditarias autosómicas recesivas de alguna de las 5 enzimas requeridas
para la síntesis de cortisol en la corteza suprarrenal. La alteración más frecuente es la
deficiencia de la 21-hidroxilasa, que está presente en más del 90 % de los casos. La
forma severa (clásica) de la deficiencia de 21-hidroxilasa se presenta en dos formas
clínicas: una combinación de deficits de cortisol y aldosterona, llamado forma
perdedora de sal, y otra, forma virilizante simple sin deficiencia de aldosterona. En
ambas formas existe un incremento anormal de la síntesis de andrógenos suprarrenales
y en los precursores esteroideos previos al bloqueo de la síntesis, que es secundario a un
desenfreno de corticotrofina (ACTH) [1, 2]. Este incremento de los andrógenos
suprarrenales cuando están presentes durante la vida fetal generan genitales externos
ambiguos en el feto femenino afectado. Además, existe una forma moderada (no
clásica) que suele asociarse con signos post natales de exceso de andrógenos [2].
La 21-hidroxilasa es una enzima del tipo citocromo P-450 [3, 4], localizada en el
retículo endoplásmico. En el camino biosintético del cortisol, en la zona fasciculata de
la corteza suprarrenal, la 21-hidroxilasa cataliza, la conversión de 17hidroxiprogesterona en 11-desoxicortisol, y en el camino biosintético de la aldosterona,
en la zona glomerulosa, la conversión de progesterona en 11-desoxicorticosterona
(Figura 1). El gen CYP21 está localizado en el cromosoma 6p21.3 dentro de la zona del
complejo de histocompatibilidad HLA que es altamente polimórfico (Figura 2). En el
genoma humano existen dos lugares (loci) 21-hidroxilasa, un gen funcional, llamado
formalmente CYP21A2 (P450c21B) y un pseudo gen no funcional, llamado
formalmente CYP21A1 (P450c21A). Estos dos loci están duplicados en tandem junto
con los loci C4A y C4B que codifican para cuarto componente del complemento del
suero [4-6]. Además, otros genes duplicados se han descripto en este locus, tales como,
entre otros, TNXB que codifica para la tenascina X y TNXA, que es su pseudo gen
correspondiente (Figura 2) [7].
2
ADRENAL STEROIDOGENESIS
Cholesterol
P450
scc
Pregnenolone
3 HSD
P450
c 17
17OH Pregnenolone
P450c21
DOC
P450c11
Aldosterone
P450c11
Cortisol
P450
c 17
3 HSD
P450
c 17
DHEA
Progesterone
17OH Progesterone
P450c21
11Desoxicortisol
P450
c 17
3 HSD
Androstenedione
FIGURA 1. Esquema de la esteroidogénesis suprarrenal. A partir del
colesterol se muestran los tres caminos principales de la biosíntesis que se
realizan en tres zonas diferenciadas de la glándula. La vía horizontal
superior esquematiza el camino de la pregnenolona hsata la aldosterona
que tiene lugar en la zona glomerulosa y en el que interviene la 21hidroxilasa (P450c21, en rojo). La pregnenolona se hidroxila en el C17
(P450c17, en celeste) en la zona fasciculata y sigue la vía horizontal media,
el camino hasta la síntesis de cortisol, que también requiere de la 21hidroxilasa. En la zona fasciculata, la segunda función enzimática de la
P450c17, la escisión de los C20 y C21 de la cadena lateral de la molécula,
genera los andrógenos, especialmente la androstenodiona. Por fin, la vía
vertical en el extremo izquierdo, representa el camino hacia la DHEA y,
eventualmente, la DHEAS, propio de la zona fetal (en la vida fetal) y de la
zona reticularis en la vida postnatal.
La deficiencia de la 21-hidroxilasa disminuye la síntesis de cortisol y
genera un sobre estímulo de ACTH que hiperplasia la glándula y estimula
la secreción de los esteroides situados antes del bloqueo, tales como la 17hidroxiprogesterona, cuyos niveles séricos son útiles para el diagnóstico y
los andrógenos, que condicionan parte de la sintomatología. En las
deficiencias graves no se produce suficiente aldosterona (pérdida de sodio y
acumulación de potasio), hay hipovolemia por deshidratación severa. En los
primeros meses de la vida las crisis de insuficiencia suprarrenal suelen ser
mixtas, mineralo y glucocorticoideas. En los pacientes tratados, las crisis,
inducidas por situaciones de stress, son predominantemente
glucocorticoideas.
3
C4/CYP21 LOCUS
HLA Class I
HLA Class II
HLA Class III
ZA
C4A
YA
21A XA
ZB
C4B
YB
21B XB
FIGURA 2. El complejo locus de la 21-hidroxilasa en la región del HLA, en
el cromosoma 6. Los dos genes 21A (pseudogen) y 21B (gen activo) en
amarillo, en tandem con los genes C4A y C4B del complemento, en rosa.
También existen otros genes, como el TNXB que codifica para la tenascina
X y TNXA, que es su pseudo gen correspondiente, que se transcriben en la
dirección opuesta.
Los genes CYP21 contienen 10 exones (Figura 3), una longitud aproximada de
3.4 Kb y difieren entre sí en solamente en 87/88 bases [6, 7]. El 75 % de esas
diferencias representan mutaciones deletéreas presentes en el pseudo gen que pueden
transferirse al CYP21A2 en los llamados “eventos de conversión génica”. Estas
“mutaciones puntuales” pueden afectar solamente una base, o un pequeño número de
bases continuas, y ubicarse en los exones o los intrones. Se han descripto un gran
número de ellas (Figura 3). En otros casos las conversiones afectan segmentos mayores
del gen, por ejemplo, aproximadamente el 20 % se deben a recombinaciones meióticas
secundarias a un entrecruzamiento desigual durante la meiosis que deleciona un
segmento de 30 Kb. Esta deleción transcribe un pseudo gen no functional, quimérico [8]
(Figura 4).
4
POINT MUTATIONS IN CYP21 GENE
AGGGas
G178A
I172N
In2
delE 196
L300F
V281G
L363W
G424S
R426H
GT CTds
GT GDds
R316X
Q318X
AGGGas
W22X
H28+C
P30Q
G64E
141deIT
1
P30L
10bp del
(330 -333)
I172N
AGGGas
GTATds
In2
TGC AC169
K74X
G90V
Y97X
8bp del
2
3
In2
4
CIEx6
5
6
delA246
L261P
Q262X
G291C
G291S
W302X
306 T ins
7
V304M
V281L
P105L
SW
SV
R341X
R354C
R354H
R356Q
R356P
R356W
A362V
16bp dupl
(393 -397)
8
9
R339H
L317M
G375S
E380D
R408C
R843 fs
R483P
W405X
10
R435C
P453S
LO
FIGURA 3. Esquema del gen de la 21-hidroxilasa (CYP21A2), con sus 10
exones, mostrando la localización de las mutaciones puntuales más
frecuentes. No se muestran las grandes deleciones y conversiones, generadas
por eventos anormales en la meiosis, con participación del pseudo gen. Las
mutaciones que producen las formas clínicas de aparición temprana
(clásicas), en sus variantes de pérdida salina (SW), en amarilo, y virilizante
simple (SV), en celeste, se muestran en la parte superior, mientras que las
mutaciones que producen las formas clínicas de aparición tardía (LO, no
clásicas), en verde, se muestran en la parte inferior. Las mutaciones
puntuales de las diferentes formas clínicas, descriptas en rojo, son las de
mayor frecuencia en la población argentina [13].
5
CYP21 LARGE GENE DELETION AND
LARGE GENE CONVERSION
NORMAL ARRANGEMENT
CYP21 P
C4B
CYP21
LARGE GENE DELETION
CYP21
LARGE GENE CONVERSION
C4B
CYP21 P
CYP21 P
CYP21
CYP21
FIGURA 4. Esquema que muestra en forma simplificada mecanismos teóricos que
pueden llevar a groseras alteraciones del gen CYP21A2, por intercambios
anómalos con el pseudogen CYP21A1 que ocurrirían en el crossing-over durante la
división meiótica. El dibujo horizontal superior representa la secuencia de exones e
intrones de los genes (ADN), en el sector del pseudo gen, con sus 10 exones en color
púrpura, a la izquierda, unidos al gen del complemento C4A (en celeste), que lo
separa del gen activo CYP21A2, en verde a la derecha, también con sus 10 exones.
El dibujo horizontal central esquematiza un ejemplo de una gran deleción, con
pérdida de varios exones en el extremo 3 del pseudo gen y también varios exones
del extremo 5 del gen activo. Finalmente, el dibujo horizontal inferior
esquematiza una conversión génica amplia en la que una parte del gen activo es
reemplazada por el pseudogen. Estas grandes deleciones/conversiones del
CYP21A2 generan una grave deficiencia enzimática con ausencia de la función de
la enzima, y son relativamente frecuentes dentro de las formas clásicas de la HSC.
La identificación de diversas mutaciones del gen CYP21A2, llevó lógicamente a
evaluar la posible existencia de correlaciones genotipo-fenotipo en la HSC (9-13). Está
claro que hay una correlación entre las mutaciones que producen ausencia de la proteína
o que generan proteínas inactivas, y aquellas con baja actividad enzimática o moderada
deficiencia, y el cuadro clínico (14-16). Para interpretar adecuadamente la correlación
genotipo-fenotipo hay que tomar en cuenta que lo que más define el fenotipo es el grado
de deficiencia del alelo deficitario con mayor actividad enzimática. De todas formas,
algunas mutaciones, como Intron 2 o I172N, pueden dar cuadros clínicos diferentes. En
la Figura 5 se muestran la frecuencia de las mutaciones en la población argentina en las
6
formas clásicas y no clásica de la HSC. En general difiere poco de la de otras
poblaciones descriptas. El estudio de las mutaciones tiene valor diagnóstico
confirmatorio de la enfermedad en diversas situaciones clínicas, en especial en el
hirsutismo de la mujer post menárquica, y es utilizada en el diagnóstico pre-natal.
CYP 21 GENE MUTATION IN ARGENTINE
POPULATION
(Dardis et al J Pediatr Endocrinol Metab . 1997
/ Marino et al. XVI SLEP, Cancún , Mexico, 2003
Classical Forms
30
Non-classical Form
70
28,1
60,2
60
25
50
%
17,2
40
%
15,1
15
12
11,5
30
10
20
11,4
ND
1,1
P30L
1,1
In2 -Q318X
In2 -V281L
1,1
V281L
R356W
2,3
1,1
I172N
0
Q318X
ND
V281L -Ex3
V281L -R356W -Q318X
In2 -Ex3
CL EX6 -R356W
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5
11,4
6,8
3,4
In2
10
In2 -V281L
2,1 1,6
In2 -Q318X
CL EX6
EX3
1
R356W
I172N
In2
DEL OR CONV
0
Q318X
1
V281L
5
3,1
R483fs
4,7
DEL OR CONV
20
)
Figura 5. Se muestra la frecuencia de las mutaciones del gen CYP21A2 en un
estudio de la población argentina. En el panel izquierdo se muestran las
mutaciones de las formas clásicas (de iniciación prenatal) Se observa que las
deleciones/conversiones (17.2 %), Intrón 2 (29.1 %), Q318X (11.6 %) e I172N (16.1
%) son las mutaciones más frecuentes. En el panel derecho se muestran las
mutaciones no clásicas, de aparición habitual después de la adolescencia. La
mutación V281L (60.2 %) es, por lejos, la más frecuente.
7
CRECIMIENTO CORPORAL LINEAR EN LA HSC
En los pacientes con HSC, la altura final alcanzada suele ser un problema
importante. Un tratamiento insuficiente, con el exceso de andrógenos consiguiente,
produce una aceleración del crecimiento durante los primeros años, pero merced a un
avance exagerado de la maduración esquelética, lleva una fusión prematura de los
cartílagos de conjugación y baja talla final. Además de este problema, algunos pacientes
con HSC pueden quedar bajos a pesar de haber recibido tratamiento adecuado. El
mecanismo de este fenómeno no es claro. Se discutirá este problema enfocando el tema,
primero en el crecimiento lineal, y segundo en el sistema GH-IGF en pacientes con
HSC.
La talla adulta final que se alcance en un paciente tratado con corticoides durante
la pre-pubertad por muchos años depende de varios factores: la dosis de
glucocorticoides utilizada, el grado de control hormonal alcanzado (nivel de la
supresión androgénica), la edad a la que se inició la terapia con glucocorticoides,
asociada o no a mineralocorticoides, y el cumplimiento de la indicación por parte del
paciente o su familia [17-20]. La Figura 6 enfatiza la relación de equilibrio que existe
entre la dosis de glucocorticoides y la secreción de andrógenos suprarrenales.
CLASSICAL CONGENITAL ADRENAL
HYPERPLASIA : linear growth
adrenal
androgens
OPTIMAL ADULT HEIGHT
Figura 6. La figura expresa que para llegar a la altura final óptima es esencial que
los pacientes con HSC reciban una dosis, que debe ser por un lado suficiente alta
como para inhibir la secreción anormal de andrógenos suprarrenales, y por otro
suficientemente baja como para no producir efectos adversos similares a los del
síndrome de Cushing, entre ellos retardo de crecimiento y sobrepeso.
8
Un meta-análisis de los datos, de 18 Centros mostró que la media pesada del
score de desvio estándar (SDS) de la talla final (TF) en 561 pacientes fue -1.37,
mientras que la media pesada del SDS de la talla blanco (TB) calculada de la talla
parental, disponible en 204 pacientes fue -1.21. No se encontraron diferencias de sexo
[20]. En el estudio retrospectivo multicéntrico de Muirbead y co. [19], la distribución de
la TF, corregida por el potencial genético, en 42 pacientes con HSC estuvo corrida a la
izquierda, y 21.4 % de los pacientes estaban por debajo o iguales a -2 SDS de rango
blanco. Debido a que hay mucha heterogeneidad en el enfoque terapéutico de esta
enfermedad, y a que en la mayoría de los casos los estudios son análisis retrospectivos,
es difícil discernir, en el seguimiento, el peso de cada variable implicada en la TF, en la
HSC. Sin embargo, parece haber consenso en considerar al diagnóstico temprano, las
dosis adecuadas de glucocorticoides utilizadas y el cumplimiento por parte del paciente,
parecen mejorar el resultado final.
180
Height (cm )
Girls
2SD
o
o+
160
- 2SD
B4
140
HC treatment
compliance :
120
B2
good
100
lack
80
60
40
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Age
Figura 7. Se muestra la curva de estatura de una niña con HSC en tramiento.
Durante los primeros 4 años la estatura (en verde) se mantuvo alrededor del 50
percentilo y la edad ósea (línea horizontal) coincidía con la edad cronológica. Por
razones familiares, el tratamiento se hizo irregular a partir de entonces. Se observa
la aceleración del crecimiento (en naranja) que superó el 90 percentilo, y la
aceleración de la maduración ósea que ensombrece el pronóstico de talla final.
Simultáneamente, se inició la pubertad gonadal prematuramente, evidenciada por
la aparición de mamas en estadío 2 de Tanner (B2) a los 6 años, que progresaron
hasta estadío 4 a los 8 años de edad.
9
En la Figura 7 se muestra un ejemplo de seguimiento en un paciente que tuvo un
período de buen tratamiento durante los primeros 4 años de su vida y una falta de
cumplimiento entre los 4 y 10 años de edad, documentándose los efectos de un
tratamiento insuficiente.
La causa de la baja estatura en los pacientes con HSC es parcialmente
desconocida. Por una parte, un exceso de andrógenos durante largo tiempo es un factor
de riesgo para la estatura baja debido al avance en la maduración epifisaria con cierre
prematuro epifisario, como se muestra en el ejemplo, y a la inducción de pubertad
precoz central. En la HSC, este último fenómeno se observa con frecuencia cuando se
demora la iniciación del tratamiento o cuando no hay cumplimiento del mismo [21, 22].
Por otra parte, el sobre-tratamiento con glucocorticoides es también un factor de riesgo
para la talla baja, ya que se inducen transtornos en el sistema GH-IGF, en la absorción
de calcio en el intestino y en el riñon, y en la función del cartílago de crecimiento [23].
En relación a la dosis de glucocorticoides, se han descripto tres períodos de edad
especialmente susceptibles: 1) entre 6 y 12 meses, 2) entre 8 y 10 años, 3) durante el
empuje puberal de crecimiento [18, 19, 24, 25]. No hay dudas de que los pacientes con
pérdida de sodio deben ser tratados con mineralocorticoides. La necesidad de continuar
con mineralocorticoides durante toda la prepubertad debe ser analizada en base a los
niveles de renina y la presión arterial. Finalmente el uso de análogo de GnRH para el
tratamiento de la pubertad precoz central, eventualmente combinado con terapia con
rhGH puede ser útil para mejorar la talla final en algunos pacientes [27]. Recientemente
el grupo de la Dra. Maria New, de New York, ha publicado datos de talla final, en 14 de
estos pacientes [28], combinando una media de 4.4 años de tratamiento con rhGH con
4.2 años de tratamiento análogo de GnRH, obtienen un incremento medio de 1 SDS en
los pacientes tratados, comparados con el grupo control.
EL EJE GH-IGF
La relación entre la GH y el cortisol es dinámica, y se ha publicado que existe
una interacción bidireccional entre el eje GH-IGF y el eje hipotalámico-hipófiso-adrenal
[29, 30]. También se ha descripto que hay una correlación positiva entre las secreciones
espontáneas de cortisol y GH, y la modulación de IGFBP-1, IGFBP-2 e IGFBP-3, en
niños normales [31].
La información sobre el sistema GH-IGF-1 en la HSC es escasa. Charmandari y
co. [32] demostraron que los niños con HSC tienen un patrón de secreción de GH más
regular, hay más sincronización secretoria dinámica entre la GH y el cortisol que sus
contraparte normales. Probablemente esto sea el resultado de la administración exógena
de hidrocortisona a dosis fijas y intervalos de tiempo específicos. Si bien la secreción de
24 horas de GH no estaba elevada en comparación con el grupo control, estos resultados
necesitan ser confirmados ya que el grupo control estaba formado por pacientes con
talla baja idopática con velocidad de crecimiento normal.
No está establecido claramente en la HSC cuales son los valores de IGF-1 del
suero [32-35]. En la publicación de Charmandari y co. [32], los pacientes con HSC
tenían valores elevados de IGF-1 en el suero, pero la relación IGF-1/estatura no
cambiaba. Sin embargo el valor biológico de esta relación no está establecido. Cavallo y
co. [33] han descripto que los valores de IGF-1 del suero eran muy variables e
inconsistentes con el control del tratamiento en los pacientes con HSC. Sin embargo,
siendo conocido que los niveles altos de andrógenos pueden asociarse con niveles
elevados de IGF-1, es dable esperar que los sujetos con HSC tratados con dosis sub-
10
óptimas de glucocorticoides, y por ende con andrógenos altos, tengan valores altos de
IGF-1 e IGFBP-3.
Ha sido descripto que los pacientes con HSC en tratamiento no tienen adrenarca
[36]. Para explicarlo, ha sido propuesto que la terapia convencional con corticoides
impide el proceso de maduración de los andrógenos suprarrenales. También se ha
publicado que los niños con HSC tienen niveles altos de leptina e insulina en el suero y
un aumento del índice de resistencia a la insulina [37]. Se ha propuesto que estos
efectos sean secundarios a una hipofunción crónica de la médula suprarrenal durante la
terapia con glucocorticoides. Nosotros hemos propuesto la hipótesis de que la inhibición
de la DHEAS inducida por el tratamiento con glucocorticoides en la época de la
adrenarca, podría influenciar el sistema al GH-IGF-1 y a la sensibilidad a la insulina
(Guercio et al., enviado a publicar).
Finalmente nuestro desafío como endocrinólogos pediatras es profundizar
nuestros conocimientos en los factores aún no contemplados que podrían ser
beneficiosos para mejorar el pronóstico de talla adulta. Cabe señalar que aún no
disponemos de un consenso claro y preciso de las variables que deben ser contempladas
para este fin.
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