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Crónica de la investigación
en Asturias sobre el
envejecimiento acelerado
DESDE LA LEVADURA HASTA NESTOR Y GUILLERMO, PASANDO POR ASTURIAS.
Por el Dr. Juan Cadiñanos, director del Laboratorio de Medicina Molecular del IMOMA.
IMOMA
¿
SEGUNDO TRIMESTRE 2011
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Es útil estudiar las levaduras? ¿Está justificada la experimentación animal? ¿De qué
ha servido el Proyecto Genoma Humano?
¿Es posible la medicina personalizada?
Seguramente a nuestros lectores les surgirán dudas a
la hora de decantarse por una u otra opción ante estas
preguntas generales. Espero que el relato que viene a
continuación les ayude a despejarlas.
En 1997, el descubrimiento de dos genes de la levadura que se emplea para la elaboración del pan o la
cerveza, publicado por un grupo americano en la revista Science, llevó al grupo del profesor Carlos López
Otín, de la Universidad de Oviedo, a tratar de identificar
los genes correspondientes en humanos y en ratones.
El interés especial de estos genes era que al menos
uno de ellos parecía estar relacionado con el cáncer. En
1999, el Dr. José María Pérez Freije, discípulo del profesor López Otín que dirigía mi trabajo en su laboratorio,
fue capaz de identificar los genes humanos correspondientes. Juntos, el Dr. Freije y yo nos pusimos a trabajar
en un reto hasta entonces no logrado en Asturias, la
generación de animales mutantes en cada uno de estos genes. Con la ayuda del Dr. Alberto Martín Pendás
y de otros miembros del laboratorio, en 2002 logramos
generar ratones deficientes en FACE1. Estos ratones
envejecían prematuramente debido a la acumulación
de una proteína llamada prelamina A, que en circunstancias normales es procesada por FACE1.
En 2003, el conocimiento generado por este trabajo
facilitó la identificación, simultáneamente por un grupo francés y otro americano, de la mutación en el gen
de la lamina A que causa la progeria de HutchinsonGilford (HGPS). La mutación descubierta, impedía que
la prelamina A se procesara correctamente en los pacientes con HGPS, al igual que sucedía en nuestros ratones. Esta terrible
enfermedad hace que los niños que
la padecen tengan aspecto de ancianos cuando sólo
son adolescentes y fallezcan antes de la veintena por
la misma razón que acaba con la vida de la mayoría
de nuestros mayores: los problemas cardiovasculares.
Trabajos posteriores realizados en EEUU demostraron
que esa forma alterada de lamina A no sólo es característica de HGPS, sino que también causa problemas
en la vejez natural. Entre 2005 y 2008, una sucesión
de proyectos en los que empleamos los ratones generados previamente para entender y tratar la progeria, y
en los que participó decisivamente el Dr. Ignacio Varela, también discípulo de López Otín y Freije, inspiró el
primer ensayo clínico de tratamiento de pacientes con
HGPS basado en resultados positivos obtenidos en
animales. Actualmente, pacientes con HGPS de todo
el mundo participan en este ensayo clínico.
A consecuencia de la divulgación de estos descubrimientos en la prensa nacional, un chico llamado Néstor
se puso en contacto con el profesor
López Otín y, un poco más adelante,
Guillermo siguió sus pasos. Ambos
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eran jóvenes (20-30 años) con aspecto de ancianos,
por su relación previamente descrita con la prelamina
pero ninguno de ellos tenía mutaciones en FACE1 o en
A: el gen BANF1. La confirmación de estas sospechas
lamina A, lo que convertía a su enfermedad en uno de
llegó de la mano de la secuenciación del gen BANF1
tantos misterios sin resolver de la medicina. Entre tanen Guillermo, el segundo paciente, y en sus padres,
to, se había logrado completar la secuencia del genollevada a cabo en el laboratorio del IMOMA. Néstor y
ma humano (2003), y el grupo del profesor López Otín
Guillermo tenían la misma mutación, heredada de sus
había participado decisivamente
padres, y esta mutación provocaen la secuenciación de los geno- Un proyecto que contó con la ba una importante disminución en
mas del chimpancé, el orangután, generosa financiación de las la cantidad de la proteína codificala rata, el ratón y hasta el ornitoFundaciones María Cristina Ma- da por BANF1, así como la desrrinco. La experiencia acumulada
estabilización del núcleo celular.
saveu Peterson y Centro Médien estos proyectos permitió que el
Asimismo, como demostraron los
co
de
Asturias.
“Sería
la
primera
Dr. Xosé Antón Suárez Puente adexperimentos de Fernando García
quiriera la habilidad necesaria para vez que se hacía algo así en Es- Osorio, estudiante de doctorado
analizar genomas completos. La paña, y una de las primeras en el dirigido por López Otín y Freije, la
disponibilidad de la secuencia del mundo”, narra el Dr. Cadiñanos. reintroducción de esta proteína en
genoma humano y reciente desalas células de Néstor y Guillermo
rrollo de nuevas técnicas de secuenciación, mucho más
en cultivos in vitro corregía las alteraciones nucleares,
rápidas y económicas, facilitó el planteamiento de proreafirmando aún más la causalidad de la mutación.
yectos antes inimaginables. Uno de ellos se materializó
Para definir con precisión esta nueva enfermedad, Nésen el lanzamiento en 2008 del Consorcio Internacional
tor y Guillermo fueron invitados al Centro Médico de
de Genoma del Cáncer, en el cual participa el grupo del
Asturias, donde se completó un conjunto de pruebas
profesor López Otín, liderando la contribución españodiagnósticas que el Dr. Rubén Cabanillas les había dila que se encarga de la secuenciación de la leucemia
señado personalizadamente (radiología, cardiología,
linfocítica crónica.
estudio maxilofacial, bioquímica, etc.). Durante el tiemA principios de 2009, gracias al conocimiento logrado
po que pasaron con nosotros en el Centro, Néstor y
a través de este proyecto, el grupo de profesor López
Guillermo recibieron un trato exquisito por todos sus
Otín consideró que se encontraba en disposición de,
profesionales, el cual quiero aprovechar para agradecer
con toda humildad y sin ninguna certeza de éxito, tratar
expresa y encarecidamente. Estos estudios permitieron
de resolver el misterio de Néstor y Guillermo. Dado que
precisar con detalle la situación clínica de ambos y sadesde el IMOMA, el Dr. Rubén Cabanillas y yo habíaber, por ejemplo, que, en principio, no deben preocumos mostrado nuestro interés en la secuenciación de
parse por los problemas cardiovasculares que aquejan
genomas individuales, el profesor López Otín nos invitó
a los pacientes con HGPS y, sin embargo, tienen que
a participar, de modo que aceptamos gustosamente.
cuidar especialmente sus huesos. Asimismo, la identifiEl proyecto, cuya parte más relevante consistió en la
cación de la mutación permitió aconsejar genéticamenobtención de toda la secuencia codificante de proteíte a sus familiares y evaluar el riesgo de cada uno para
nas contenida en los genomas de Néstor, su padre y su
transmitir la enfermedad a su descendencia. Por otro
madre, contó con la generosa financiación de las Funlado, la información obtenida a partir de este proyecto
daciones María Cristina Masaveu Peterson y Centro
ha abierto ya una nueva línea científica, la encargada de
Médico de Asturias. Sería la primera vez que se hacía
esclarecer de qué manera puede afectar BANF1 al enalgo así en España, y una de las primeras en el munvejecimiento, sea este patológico o normal. Por tanto:
do. El Dr. Puente, con la ayuda del Dr. Víctor Quesada,
¿Es útil estudiar las levaduras?¿Está justificada la exambos del laboratorio del profesor López Otín, logró
perimentación animal?¿De que ha servido el Proyecto
identificar 4 genes mutantes en Néstor que cumplían
Genoma Humano? ¿Es posible la medicina personalilas condiciones adecuadas para ser
zada? Seguramente Néstor y Guillercausantes de la enfermedad, pero uno
mo lo tendrán bastante más claro que
de ellos destacaba sobre los demás
todos nosotros. MA