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REVISTA ESPAÑOLA DE ENFERMEDADES DIGESTIVAS
Copyright © 2005 ARÁN EDICIONES, S. L.
REV ESP ENFERM DIG (Madrid)
Vol. 97. N.° 10, pp. 738-743, 2005
APC and chromosome instability in colorectal cancer
C. M. Cabrera and M. A. López-Nevot1
Services of Pathology and 1Clinical Analysis. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada, Spain
ABSTRACT
Colon cancer is a common disease that can be sporadic or familial. An inactivated adenomatous polyposis coli (APC) suppressor gene is found in over 80% of colorectal tumors, this being an
early alteration in the development of adenomatous polyps. APC
function is not only critical for tumor initiation and progression,
and chromosome instability (CIN) is another characteristic dependent at least partly on APC mutations.
Key words: Colorectal cancer. APC. Chromosome instability.
cells precisely equals the loss rate from the crypt apex.
When the birth/loss ratio increases a tumor results.
Colorectal tumors progress through a series of clinical
and histopathological stages ranging from dysplastic
crypts through small benign tumors to malignant cancers.
This progression is the result of a series of genetic
changes that involve activation of oncogenes and inactivation of tumor suppressor genes (4). In colorectal cancer, chromosomal instability (CIN) is the major form of
genetic instability (5). Mutation of the APC gene is the
earliest event yet identified in sporadic colorectal tumorigenesis, and it is estimated that > 85% of colorectal tumors have somatic mutations of the APC gene (5).
Cabrera CM, López-Nevot MA. APC and chromosome instability
in colorectal cancer. Rev Esp Enferm Dig 2005; 97: 738-743.
APC STRUCTURE AND FUNCTION
INTRODUCTION
The colon is organized into cell compartments called
crypts. It is widely believed that adenomas develop from
normal stem cells located at the bases of normal crypts
(1). The progeny of stem cells migrate up the crypt and
continue to divide until they reach its mid portion. Subsequently, migrating epithelial cells stop dividing and differentiate to mature cells instead. When differentiated
cells reach the top of the crypt, they undergo apoptosis
and are engulfed by stromal cells or shed into the lumen.
This journey from the crypt’s base to the apex lasts 3-6
days (2,3). Usually, the birth rate of colonic epithelial
Recibido: 11-02-05.
Aceptado: 10-05-05.
Correspondencia: Carmen M. Cabrera. Servicio de Anatomía Patológica.
Hospital Universitario Virgen de las Nieves. 4ª planta, edificio de Gobierno. Avenida Fuerzas Armadas, 2. 18014 Granada. Fax: 958 092 438. email: [email protected]
The APC gene encodes a large multidomain protein
that has many different sites for interaction with other
proteins. It is present in a variety of epithelial tissues,
usually in cells that are post-mitotic (6). Immunohistochemical studies show that APC is often diffusely distributed in the cytoplasm, although it can sometimes be
found in the apical or lateral regions of epithelial cells
(6). Studies indicate that APC participates in a variety of
cellular functions including proliferation, differentiation,
apoptosis, adhesion, migration, and chromosomal segregation (7).
Figure 1 shows the various domains within APC that
interact with other proteins. The armadillo repeat at the
N-terminal portion binds to the B56 regulatory subunit of
protein phosphatase 2A and APC-stimulated guanine exchange factor (8). These two proteins may be involved in
the Wingless (Wnt) signaling pathway, of which APC is a
component (8,9). Another important domain includes
three 15-amino acid repeats that bind β-catenin, and seven 20-amino acid repeats that are required for the downregulation of β-catenin (10,11). Sites in APC have also
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Fig. 1.- The different domains of the APC protein. Conserved regions, such as Armadillo repeats, and regions that interact with other proteins, including tubulin, the microtubule-associated protein EB1, β-catenin, and axin/conductin, are shown.
Dominios de la proteína APC. Presenta regiones conservadas como las repeticiones Armadillo; y regiones que interaccionan con otras proteínas, incluyendo tubulina, la proteína EB1 asociada a microtúbulos, β-catenina, y axina/conductina.
been identified that interact with axin and conductin
(12,13), two inhibitory proteins of the Wnt signaling
pathway. The C terminal portion of the protein is involved in binding to microtubules and tubulin-binding
protein EB1 (14).
Mutational analysis of the APC gene indicates that the
majority of germline mutations found in patients with familial adenomatous polyposis (FAP) are nonsense mutations, leading to the formation of a truncated protein.
More than 60% of APC mutations are found in the central region (between codons 1284 and 1580) of the protein, which is called the mutation cluster region (MCR)
(15). The MCR region coincides with a region in APC
that is important for the down-regulation of β-catenin,
which suggests that this function is important for the
pathogenesis of colorectal cancer. Subsequent studies
demonstrated that APC and β-catenin are important parts
of the Wnt signaling pathway (Fig. 2). The greatest
progress in understanding the function of APC has been
made in studying its interaction with glycogen synthase
kinase (GSK)-3β and β-catenin, both being essential
components of the Wnt signaling pathway (5). GSK-3β
makes up complexes with APC, β-catenin, and axin, and
then phosphorylates β-catenin. Phosphorylation targets
β-catenin for degradation via an ubiquitin-mediated proteasomal pathway (16). Truncation of APC results in the
disruption of complex formation and ultimately increased
cytoplasmic levels of β-catenin. Free β-catenin is translocated to the nucleus, where it interacts with T-cell factors
(TCFs) (Fig. 2). TCF-4 is the predominant member of
this family of transcription factors in colonic epithelial
cells, and activation of this pathway upregulates oncogenes c-Myc and cyclin D1 (17,18). These findings suggest that β-catenin upregulates TCF-responsive genes
critical for the proliferation and transformation of colonic
epithelial cells. In this context, it is noteworthy that a
gain-of-function mutation in the β-catenin gene has been
identified in as many as 50% of colon tumors with an intact APC (19).
APC AND CHROMOSOME INSTABILITY (CIN)
Fig. 2.- The signaling pathways in the absence (A) and the presence (B)
of the Wnt ligand. Fz, frizzled receptor; Dsh, dishevelled protein. Upon
the binding of the Wnt ligand to its receptor Fz, the dishevelled protein
is activated.
Rutas de señalización en presencia (A) y ausencia (B) de un ligando
Wnt. Fz, receptor frizzled; Dsh, proteína dishevelled. La unión del ligando Wnt a su receptor Fz, activa a la proteína dishevelled.
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Recent studies have shown that the C terminus of the
APC protein is involved in maintaining chromosome stability during mitosis (20,21). APC is localized in the
kinetochore of metaphase chromosomes, and this localization is likely dependent on the interaction between
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APC and EB1. Accordingly, APC-mutant cells have an
abundance of spindle microtubules that fail to connect to
the kinetochore and are characterized by CIN (22). In the
mouse model that involves a mutation at codon 1628 of
the APC gene (APC1638), this mutation truncates the C-terminal portion of APC responsible for CIN-related functions but retains the β-catenin regulatory domain (20).
Consequently, embryonic stem (ES) cells isolated from
homozygous APC1638T animals were CIN (20). However,
the corresponding mice were viable and tumor-free. In
contrast, the classic mouse model APCMin that carries a
nonsense mutation at codon 850 truncated the region required to regulate β-catenin. The heterozygous APC+/Min
animals develop numerous adenomas in their intestinal
tract (23). These observations underscore the importance
of the selective advantage provided by the loss of βcatenin control in tumor formation, and argue against the
ability of chromosomal instability to initiate the oncogenic process.
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CONCLUSION
The fact that genomic defects in so many genes can
lead to CIN, at least in yeast, suggests a heterogeneous
basis for CIN in tumors, with many genes each playing a
role in a small proportion of cases. Accordingly, CIN
may be so common in tumors precisely because there are
so many genes that, when mutated, can lead to this phenotype. Therefore, in colorectal tumors, chromosomal instability as observed is not only originated by APC mutations, and probably other mitotic checkpoint genes can be
involved in this process.
REFERENCES
1.
2.
3.
CHROMOSOME INSTABILITY IN TUMOR
INITIATION
4.
Colorectal cancer is one of the best understood systems for the study of the genetics of cancer progression. Two types of genetic instability have been identified, with chromosomal instability predominating
(24,25).
The molecular basis for CIN is just beginning to be explored (26). A large number of gene alterations can give
rise to CIN in Saccharomyces cerevisiae (27,28). These
genes include those involved in chromosome condensation, sister-chromatid cohesion, kinetochore structure and
function, and microtubule formation and dynamics as
well as checkpoints that monitor the progress of the cell
cycle. To date, the only genes implicated in aneuploidy in
human tumor cells are those of the latter class. Heterozygous mutations in the mitotic spindle checkpoint gene
hBUB1 were detected in a small portion of colorectal tumors with the CIN phenotype (29). Mutations in hBUB1
can function in a dominant-negative manner in both
mouse and human cells, conferring an abnormal spindle
checkpoint when expressed exogenously (29,30). These
results also confirmed cell-fusion studies that indicate
that the CIN phenotype has a dominant quality and it
might only require a single mutational “hit” to produce
CIN (31).
Most APC mutations observed in patients lead to the
truncation of the encoded protein, with loss of the carboxyl-terminal sequences that interact with microtubules
(20). However, some well characterized human colon
cancer cell lines with APC mutations have chromosome
complements that have remained perfectly stable and invariable over thousands of cell divisions in vitro (31,32).
Therefore, it is unlikely that APC inactivation itself triggers CIN in human colorectal cancer.
6.
5.
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APC e inestabilidad cromosómica en el cáncer de colon
C. M. Cabrera y M. A. López-Nevot1
Servicios de Anatomía Patológica y 1Análisis Clínicos. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada
RESUMEN
El cáncer de colon es una enfermedad frecuente que puede ser
esporádica o familiar. La inactivación del gen supresor de tumores
APC (adenomatous polyposis coli) se ha encontrado en más del
80% de los casos descritos de tumores colorrectales, apareciendo
como una alteración temprana durante el desarrollo del pólipo
adenomatoso. La inactivación del gen APC no es únicamente crítica en el proceso de iniciación y desarrollo del tumor, sino que
igualmente la inestabilidad cromosómica (CIN) es otra característica dependiente al menos en parte de la presencia de mutaciones
en APC.
Palabras clave: Cáncer de colon. APC. Inestabilidad cromosómica.
INTRODUCCIÓN
El colon está organizado en compartimentos de células
que constituyen las denominadas criptas colónicas. Está
ampliamente aceptado que las lesiones adenomatosas se
desarrollan a partir de las células stem o células madre localizadas en la base de las criptas (1). La progenie de células madre migra a través de las criptas y continúa dividiéndose hasta que alcanza la porción media de las
mismas. En ese momento, las células paran de dividirse y
comienzan a diferenciarse en células epiteliales maduras.
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Cuando las células diferenciadas alcanzan la superficie
externa de la cripta sufren un proceso de muerte por
apoptosis y son entonces eliminadas por células estromales o se desprenden hacia el lumen de la cripta. Este viaje
desde la base de la cripta hasta su ápice dura alrededor de
3-6 días (2,3). Normalmente, la tasa de nacimiento de células epiteliales colónicas iguala a la tasa de pérdida, pero
si esta tasa se incrementa entonces se origina un proceso
neoplásico.
Los tumores de colon atraviesan por diferentes estadios clínicos e histopatológicos, que van desde la formación de las criptas displásicas hasta la formación de tumores benignos, y carcinomas. Esta progresión es el
resultado de una serie de cambios genéticos que implica
la inactivación de genes supresores de tumores y la activación de oncogenes (4). La inactivación del gen APC es
el evento más tempranamente identificado en el cáncer
de colon esporádico, y se estima que más del 85% de los
tumores de colon presentan mutaciones somáticas de
APC (5).
APC: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN
El gen APC codifica una proteína de gran tamaño con
numerosos dominios y diferentes sitios de interacción
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con otras proteínas. Esta proteína está presente en diferentes tejidos epiteliales, normalmente en células que experimentan procesos post-mitóticos (6). Los estudios inmunohistoquímicos muestran que APC aparece de forma
difusamente distribuida en el citoplasma celular, aunque
también se ha encontrado en las regiones apicales y laterales de las células epiteliales (6). La proteína APC participa en procesos celulares diversos que incluyen proliferación, diferenciación, apoptosis, adhesión, migración y
segregación cromosómica (7).
La figura 1 muestra varios de los dominios que presenta la proteína APC, y sus regiones de interacción con
otras proteínas. En el extremo amino-terminal (N) presenta la región conservada de repeticiones Armadillo,
que interacciona con la subunidad reguladora B56 de la
proteína fosfatasa-2A y con el factor intercambiador de
guanina estimulado por Asef (8). Estas dos proteínas están implicadas en la vía de señalización Wingless (Wnt),
de la cual es componente la proteína APC (8,9). Otro dominio importante incluye tres repeticiones de 15 aminoácidos que interactúan con la proteína β-catenina, y siete
repeticiones de 20 aminoácidos que se requieren para la
regulación negativa de β-catenina (10,11). Igualmente la
proteína APC presenta sitios de unión con axina y conductina (12,13), dos proteínas inhibidoras de la ruta de
señalización Wnt. La región carboxi-terminal (C) participa en la unión con microtúbulos y con la proteína de
unión a microtúbulos EB1 (14).
El análisis mutacional de APC revela que la mayoría
de las mutaciones germinales encontradas en pacientes
con poliposis familiar hereditaria (FAP) son mutaciones
sin sentido que generan codones stop y por tanto proteínas truncadas. Más del 60% de las mutaciones encontradas en APC se concentran en una región central de la proteína (entre los codones 1284-1580) que recibe el nombre
de mutation cluster region (MCR) (15). La región MCR
coincide con la región de APC que interviene en las funciones dependientes de β-catenina, lo cual sugiere que
esta función es muy importante en la patogénesis del cáncer colorrectal. Diferentes estudios han demostrado que
la proteína APC y β-catenina son partes importantes de la
vía de señalización intracelular Wnt (Fig. 2). Gracias al
estudio de la interacción de la proteína APC con la glucógeno-sintetasa quinasa-3β (GSK-3β) y con β-catenina
ambas partes esenciales de la vía Wnt, se ha podido conocer el papel que desempeña APC en el desarrollo del cáncer de colon (5). La GSK-3β se encuentra formando un
complejo con APC, β-catenina y axina. La fosforilación
de β-catenina por la enzima GSK-3β, hace que β-catenina sea diana para su degradación proteolítica vía ubiquitina-proteasoma (16). Las formas de proteína APC truncadas producen la alteración del complejo, con lo cual la
β-catenina no es degradada y se acumula en el citoplasma
celular. La β-catenina libre es translocada al núcleo celular, donde interacciona con los factores TCFs (Fig. 2). El
factor TCF4 es el miembro predominante de esta familia
de factores de transcripción en células epiteliales de co-
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lon; mediante la activación de esta vía se aumenta la expresión de oncogenes como c-Myc y ciclina D1 (17,18).
Estas observaciones sugieren que β-catenina produce el
aumento de expresión de genes dependientes de los factores de transcripción TCFs críticos en la proliferación y
transformación de las células epiteliales colónicas. En
este contexto es importante notar que las mutaciones que
producen ganancia de función génica de β-catenina se
han identificado en un 50% de los tumores de colon con
el gen APC no mutado (19). Actuando por tanto β-catenina como un oncogen.
PAPEL DE APC EN LA INESTABILIDAD
CROMOSÓMICA (CIN)
Estudios recientes han mostrado que el extremo carboxi-terminal (C) de la proteína APC está implicado en
el mantenimiento de la estabilidad cromosómica durante
el proceso de mitosis (20,21). APC se localiza en el cinetocoro de los cromosomas en metafase, y esta localización es dependiente de su interacción con la proteína
EB1. De acuerdo con ello, aquellas células mutantes
para APC tienen una gran abundancia de microtúbulos
que son incapaces de unirse al cinetocoro y por lo tanto
son responsables del fenotipo de inestabilidad cromosómica observado en estas células (22). En el modelo de
ratón APC1638 que presenta una mutación sin sentido el
codón 1628 del gen APC, se genera una proteína truncada en el extremo carboxi-terminal responsable de las
funciones relacionadas con la inestabilidad cromosómica-CIN pero retiene la región de regulación dependiente
de β-catenina (20). Por lo tanto, las células madre aisladas de ratones homocigotos APC1638 presentaron inestabilidad cromosómica (20). Sin embargo, los ratones que
se desarrollaron fueron viables y no presentaron tumor.
En contraposición, en el modelo clásico APCMin que lleva
una mutación sin sentido en el codón 850 que trunca la
región amino-terminal necesaria para la función dependiente de b-catenina, los animales heterocigotos APC+/Min
desarrollan numerosos adenomas es el intestino (23). Estas observaciones ponen de manifiesto la ventaja selectiva que presentan las células tumorales de colon cuando
pierden la función dependiente de β-catenina, y que por
tanto la inestabilidad cromosómica resultante es una
consecuencia de esta pérdida y no el proceso desencadenante del tumor.
PAPEL DE LA INESTABILIDAD
CROMOSÓMICA EN EL INICIO DEL PROCESO
TUMORAL
El cáncer colorrectal es uno de los mejores sistemas
conocidos para el estudio de la genética de progresión tumoral. Se han identificado dos tipos de inestabilidad cro-
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APC E INESTABILIDAD CROMOSÓMICA EN EL CÁNCER DE COLON
mosómica, siendo la predominante (y en la mayoría del
resto de tumores sólidos) la inestabilidad cromosómica
(24,25).
Las bases moleculares de la inestabilidad cromosómica se están empezando a conocer ahora (26). En Saccharomyces cerevisiae se han identificado un gran número de
genes que pueden dar origen a un fenotipo CIN (27,28).
Estos genes incluyen aquellos implicados en la condensación de las cromátidas hermanas, cohesión, estructura y
función del cinetocoro, formación y dinámica de microtúbulos, y genes reguladores de la formación del huso mitótico. Este último grupo de genes está implicado en la
aneuploidía de células tumorales humanas. En concreto,
se han detectado mutaciones heterocigotas del gen regulador hBUB1 en una pequeña porción de tumores colorrectales con fenotipo CIN (29). Las mutaciones en el gen
hBUB1 pueden funcionar de una forma dominante-negativa tanto en ratón como en células humanas (29, 30). Estos resultados se han confirmado igualmente mediante
estudios de fusión celular que indican que el fenotipo
CIN tiene un efecto dominante que únicamente requeriría
un único evento mutacional o "hit" para producir un fenotipo CIN (31).
En pacientes con cáncer de colon la mayoría de las
mutaciones en APC producen una proteína truncada,
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con pérdida del extremo carboxi-terminal (20). Sin embargo, algunas líneas celulares humanas de cáncer de
colon bien caracterizadas con mutaciones en APC no
presentan inestabilidad cromosómica después de miles
de divisiones celulares in vitro (31,32). Por lo tanto es
poco probable que únicamente la inactivación de APC
conduzca por sí misma a un fenotipo CIN en el cáncer
colorrectal humano.
CONCLUSIÓN
El hecho de que los defectos genómicos de diferentes
genes puedan conducir a un fenotipo CIN, al menos en
levadura, sugiere una base heterogénea para el fenotipo
CIN, con muchos genes implicados cada uno de los cuales juega un pequeño papel en una pequeña porción de
casos. Por ello el fenotipo CIN es tan frecuente en los tumores, ya que hay numerosos genes implicados que
cuando mutan pueden originar este fenotipo. En los tumores de colon, la inestabilidad cromosómica observada
probablemente no sea únicamente debida a la pérdida de
la función de APC, sino que otros genes pueden estar implicados en este proceso.