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Aros misteriosos: ARNs circulares
Mariela Cortés López
10° Generación Licenciatura en Ciencias Genómicas
Más de 50 años han pasado desde que Watson y Crick pudieron describir cómo es la
estructura del ácido desoxirribonucleico (ADN), ese elemento único que vive en
nuestras células y que heredamos de nuestros padres. Posterior a ese importante
descubrimiento se generarían explicaciones acerca de la función del ADN, surgiendo,
entre ellas, el “dogma central de la biología molecular”, el cual dice, a semejanza de
una plegaria, que un gen se copia (a este paso se le llama trascripción) en moléculas
de ácido ribonucleico (ARN, un pariente químicamente muy cercano del ADN) y éstas a
su vez entran en los ribosomas, los cuales son como fábricas que elaboran proteínas,
basándose en la información que contiene el ARN (Fig.1). Todo parecía sencillo pero
esa simpleza se derrumbó cuando después de obtener la secuencia (un catálogo de los
componentes del ADN) del genoma se descubrió que había plantas que tenían más
genes que nosotros, por lo que el genoma por sí solo no explica la complejidad que
podríamos decir, nos caracteriza como seres humanos. Así comenzaba una nueva
búsqueda de explicaciones, la cual poco a poco va tomando varios caminos.
Figura 1. Dogma central de la biología molecular. Actualmente con los nuevos tipos de
ARN se ha vuelto más complejo.
Mariela Cortés López
La palabra dogma quiere decir “un principio básico e innegable”, resulta curiosa
y quizá un poco inadecuada en la biología porque esta ciencia se caracteriza por sus
excepciones, y vaya que el “dogma central de la biología molecular” nos ha mostrado
su lado rebelde. Para empezar, no todos los ARNs van a convertirse en proteínas,
¿entonces qué hacen en la célula? No es algo fácil de responder, pero podría decir que
llevan a cabo funciones que ni nos imaginábamos que pudieran hacer. En los últimos
años varios científicos se han dedicado a caracterizar todas las variedades de ARNs
que puedan existir, esto con el fin de entender mejor para qué sirven. Resulta
sorprendente adentrarse a ese mundo de “ARNs no codificantes” (como se les
denomina ahora), ya que se ha encontrado una cantidad de variantes que van desde
su tamaño (largos o pequeños), hasta su ubicación.
Dado que el ARN es una molécula un tanto más libre, puede formar distintas
estructuras, con ayuda de interacciones casi imperceptibles entre sus componentes. Un
tipo de estos ARNs con una estructura muy particular son los ARNs circulares, los
cuales recientemente han llamado la atención de los científicos por sus peculiares
características. A continuación explicaré las generalidades más interesantes de esos
círculos, esperando que al final de la lectura además de aprender algo nuevo también
lleguen a apreciar la importancia de estos peculiares transcritos.
¿De dónde vienen los ARNs circulares?
Encontrarlos fue complicado, ya que las herramientas que se utilizan para analizar los
transcritos del genoma son muy buenas detectando ARNs lineales, pero los circulares
no, entonces ¿cómo le hicieron? La respuesta está en la combinación de varios
enfoques con creatividad. Por ejemplo, uno de los experimentos que hacen es utilizar
RNAsas (que son como unas “tijeras moleculares”, ya que estas proteínas cortan ARN)
y ver si al realizar los cortes los pedazos que obtienen corresponden a lugares que no
están juntos en el genoma.
Para empezar, hay que entender cómo nacen los transcritos. Como se sabe, no
todo un gen va a producir un ARN; en organismos eucariotas (como plantas y
animales) los genes están armados por pedazos, siguiendo un patrón: tienen partes
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que sí formarán parte del ARN (exones) y partes que no (intrones), las cuales se van
alternando a lo largo de la secuencia de un gen (Fig.2) , es como jugar con legos,
tomando las piezas que queremos para armar el transcrito. Normalmente esas
secuencias se copian en el orden en el que aparecen, pero en otras ocasiones, pueden
intercambiarse o saltarse algunas, copiar pedazos incompletos o dejar las partes que
regularmente no se copian, generando varias combinaciones, este procedimiento es lo
que se conoce como splicing y la maquinaria que les da origen spliceosoma. Las
alternativas de copiado se conocen como splicing alternativo.
Ahora bien, supongamos que el inicio de un exón dentro de un gen se une con el
final del mismo exón u otro exón distante, generando una estructura estable: un ARN
circular, pero ¿cómo sucedió eso?, ¿qué tuvo que pasar para que esos extremos se
juntaran? Ese es uno de los puntos que se discuten respecto a estos extraños
componentes del transcriptoma (conjunto de todo el ARN de una célula). Entre las
primeras aproximaciones al mecanismo se ha descubierto que la generación de los
ARNs circulares ocurre al momento del splicing, esto es importante porque nos dice
que cuando se está procesando el transcrito se forma el círculo, no después de que ya
tenemos un ARN lineal procesado. Las proteínas que controlan el proceso aún no
están definidas, una de las propuestas es mbl, mientras que otros estudios sugieren
que pedacitos repetitivos cercanos a los extremos del transcrito que originará al círculo
se juntan, promoviendo la circularización, apoyada por la proteína llamada ADAR.
¿Quién tiene ARNs circulares?
Esta es una de las preguntas más fascinantes, ya que muchas de las cosas que
aprendemos en biología emergen de la comparación. Además se suele pensar que si
algo tiene una función clave estará conservado a nivel de secuencia, esto quiere decir
que el orden de los componentes del ADN que dan origen a los transcritos, se parece
mucho entre diferentes especies. Este es un aspecto intrigante de los ARNs circulares,
ya que se ha descrito que están presentes desde arqueas (que son organismos
microscópicos y de una sola célula) hasta animales y plantas, y que además, algunos
son muy similares entre organismos como el ratón y el hombre.
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¿Para qué sirven? ¿Por qué están allí?
La pregunta clave tras conocer que hay algo allí es entender para qué o por qué, este
es un punto aún muy incierto con los ARNs circulares, pero ya hay algunas posibles
respuestas. Muchas veces para tratar de entender algo, nos centramos en ejemplos
específicos y en el caso de los ARNs circulares, hay unos cuantos ejemplos muy bien
caracterizados. Uno de ellos se le ha nombrado CiRS-7 y se descubrió que actúa como
una esponja, “absorbiendo” a ARNs pequeños, de un tipo específico conocido como
micro ARNs. Estos microARNs (identificados como miR-7) se pegan a otros ARNs para
evitar que éstos den origen a una proteína, es decir, los sacan del juego. Sin embargo,
cuando anda por allí CiRS-7, miR-7 deja seguir en el juego a los transcritos y mejor se
pega alrededor de CiRS-7. Si pensamos un poquito con cuidado este ejemplo notamos
cómo CiRS-7 tiene un papel muy interesante: se encarga de controlar a un
“controlador”. Osea que ya no es tan simple como que se copie el gen y de allí el
transcrito de origen a una proteína, ahora más bien es como “crea a una proteína, si
puedes”.
Pero no todos los ARNs circulares pueden ser esponjas, de hecho son una
minoría los que tienen esa función. Esto es lo que ha puesto en jaque a los
investigadores. Algunas ideas que surgen respecto a la función son las siguientes:
● Se pegan a proteínas para formar otras asociaciones que controlan la expresión.
Esta idea es una de las más probables que parece tiene algunos ejemplos que
la sustentan.
● Hacer el papel de ser el “autobús de los microARNs” es decir, en vez de sacarlos
definitivamente de su trabajo, solo los llevan a donde se necesitan.
● Producir proteínas de una manera constante. Esta idea suena algo loca: el
ribosoma girando y generando proteínas. No se ha comprobado, algunos la
descartan.
¿Para qué nos sirve estudiarlos?
Como vemos, poder decir que todos los ARNs circulares tienen una función en general
es aún muy complicado, pero hay nuevos descubrimientos que atraen la atención hacia
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ellos en cuestión de salud. Lai et. al describieron, hace apenas al final del año pasado,
que la cantidad de estos círculos en el cerebro es mayor al aumentar la edad, ésto en
moscas, aunque complementando esos hallazgos, Chen y colaboradores, reportaron
esa misma abundancia en el cerebro de mamíferos, por lo que se especula que
podrían tener algo que ver con el envejecimiento o inclusive la memoria, ya que una de
sus características es que son más estables (viven por más tiempo) que sus
contrapartes lineales. Por otro lado los ARNs circulares que tienen la función de
esponjas podrían ser buenos blancos para tratar enfermedades que requieren sacar a
los microARNs.
Con este tipo de moléculas muy desconocidas aún nos damos cuenta de que aún hay
muchas cosas que pueden estar allí sin darnos cuenta. Además pensando en sus
posibles funciones, resulta claro ver cómo están agregando mayor complejidad a la
expresión del genoma, lo que nos hace pensar en que ya no se puede seguir teniendo
la concepción de un gen una enzima, ahora es más como un gen, algo (proteínas
ARNs) si los reguladores te dejan.
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Figura 2. En la parte superior se puede observar el modelo de un gen, con los exones
representados por cuadros de colores. Podemos apreciar la formación de un ARN
circular y la representación de su posible función como "esponjas".
Referencias:
1. Memczak, S., Jens, M., Elefsinioti, A., Torti, F., Krueger, J., Rybak, A., ... & Rajewsky, N.
(2013). Circular RNAs are a large class of animal RNAs with regulatory potency. Nature,
495(7441), 333-338.
2. Salzman, J., Gawad, C., Wang, P. L., Lacayo, N., & Brown, P. O. (2012). Circular RNAs
are the predominant transcript isoform from hundreds of human genes in diverse cell
types. PloS one, 7(2), e30733.
Mariela Cortés López
3. You, X., Vlatkovic, I., Babic, A., Will, T., Epstein, I., Tushev, G., ... & Chen, W. (2015).
Neural circular RNAs are derived from synaptic genes and regulated by development
and plasticity. Nature neuroscience, 18(4), 603-610.
4. Burgess, D. J. (2014). RNA: Dissecting circular RNA biogenesis. Nature Reviews
Genetics, 15(11), 707-707.
Imágenes adaptadas de:
5. Recuperado el día 15/Abril/2015 de
<http://i.ytimg.com/vi/Q_WRFw8KQk4/maxresdefault.jpg>
6. Wilusz, J. E., & Sharp, P. A. (2013). A circuitous route to noncoding RNA. Science (New
York, NY), 340(6131), 440.
Mariela Cortés López