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La clínica y el laboratorio
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Germán Campuzano Maya1
«Nunca se presenta carcinoma en un estómago normal»
[Konjetzny, 1924]
Resumen: el cáncer gástrico continúa siendo unas de las neoplasias más frecuentes en el
mundo con cerca de un millón de nuevos casos y 700.000 muertes por año y en Colombia, de
acuerdo a los datos del Instituto Nacional de Cancerología, ocupa el primer lugar en incidencia
y en mortalidad, datos comparables a países como Costa rica, Perú, Chile, ecuador y Japón
entre otros. Siendo el cáncer gástrico una enfermedad de tan alta morbilidad y mortalidad se ha
intentado identificar los factores etiológicos asociados a ésta neoplasia. Antes del descubrimiento
de Helicobacter pylori, éste se atribuía al estrés, a factores medioambientales usualmente relacionados con el individuo, la dieta y el entorno. Con el descubrimiento en 1983 por Warren y Marshall
de Helicobacter pylori, se propuso la etiología infecciosa de esta enfermedad y se ha llegado
afirmar que «la infección por Helicobacter pylori es un condición sine qua non para el desarrollo
del cáncer gástrico» y que la solución definitiva de esta neoplasia partiría de la erradicación de
la bacteria en todos los infectados o en la vacunación de toda la población, principalmente en
las zonas de más alto riesgo. En este módulo se analizará la relación de Helicobacter pylori y el
cáncer gástrico.
Palabras clave: Helicobacter pylori, cáncer gástrico, Colombia.
Campuzano-Maya G. Helicobacter pylori y cáncer gástrico. Medicina & Laboratorio 2006; 12:
11-45.
Módulo 1 (La Clínica y el laboratorio), número 56. Editora Médica Colombiana S.A., 2006©.
E
n cáncer gástrico continúa siendo una de las neoplasias más frecuentes en el mundo
con cerca de un millón de nuevos casos y 700.000 muertes por año [1], superado
sólo por el cáncer de pulmón y con abismales diferencias epidemiológicas. En
Colombia, el cáncer gástrico, de acuerdo con las últimas estadísticas disponibles del Instituto Nacional de Cancerología, como se observa en la tabla 1, ocupa el primer lugar en
morbilidad por cáncer, con 7.708 nuevos casos, seguido del cáncer de cuello uterino con
5.936, por el cáncer de próstata con 5.552, por el cáncer de mama con 4.677 y por el cáncer
de pulmón con 3.895 nuevos casos; también ocupa el primer lugar en mortalidad por cáncer, con 5.895 casos, seguido por el cáncer de pulmón con 3.868, por el cáncer de cuello
uterino con 2.853, por el cáncer de próstata con 2.478, por el cáncer de colon y recto con
2.043 casos, muy lejos del cáncer de mama, que ocupa el octavo lugar, con 1.905 casos; con
tasas de morbilidad, por 100.000 habitantes, de 22,9 para hombres y de 15,7 para mujeres
y de mortalidad, por 100.000 habitantes, de 17,4 para hombres y de 12,1 para mujeres [2].
Por lo anterior, Colombia, en el contexto mundial con relación a la morbilidad y mortalidad
por cáncer gástrico, como se muestra en las figuras 1 y 2, se ubica en el grupo de países con
Médico especialista en Hematología y Patología Clínica. Profesor Titular (R), Facultad de Medicina, Universidad de Antioquia.
Director, Laboratorio Clínico Hematológico S.A. Medellín, Colombia. Correspondencia: Carrera 43C No. 5-33, Medellín,
Colombia. e-mail: [email protected]
1
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
11
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Tabla 1. Incidencia estimada y mortalidad por cáncer según localización, total, hombres y mujeres, Colombia, 1995-1999 [2]
Hombres
Localización
Total
nuevos
casos
Mujeres
Total
muertes
Casos
Tasa
cruda
TAE
Muertes
Tasa
cruda
TAE
Casos
Tasa
cruda
TAE
Muertes
Tasa
cruda
TAE
Estómago
7.708
5.895
4.529
22,9
36
3.455
17,4
27,7
3.179
15,7
20,7
2.440
12,1
15,9
Cuello uterino
5.936
2.853
 
 
 
 
 
 
5.936
29,4
36,8
2.853
14,1
18,4
Próstata
5.552
2.478
5.552
28
45,8
2.478
12,5
19,6
 
 
 
 
 
 
Mama
4.677
1.905
 
 
 
 
 
 
4.677
23,2
30
1.905
9,4
12,4
Pulmón
3.895
3.868
2.432
12,3
20
2.413
12,2
19,8
1.463
7,3
9,9
1.455
7,2
9,9
Colon y recto
3.662
2.043
1.504
7,6
11,4
922
4,7
7,1
2.158
10,7
13,9
1.121
5,6
7,2
Leucemias
2.711
2.009
1.427
7,2
8,4
1.058
5,3
6,2
1.284
6,4
7
951
4,7
5,2
Linfoma
no-Hodgkin
1.671
845
979
4,9
6,5
487
2,5
3,3
692
3,4
4,3
358
1,8
2,3
1.519
606
891
4,5
6,8
348
1,8
2,8
628
3,1
4
258
1,3
1,7
1.494
1.034
826
4,2
5,2
566
2,9
3,8
668
3,3
3,9
468
2,3
2,9
Cavidad oral,
faringe
Sistema
nervioso
central
Vejiga
1.291
376
818
4,1
6,4
240
1,2
1,9
473
2,3
3,1
136
0,7
0,9
Vesícula biliar
1.253
873
345
1,7
2,7
235
1,2
1,9
908
4,5
6,2
638
3,2
4,4
Páncreas
1.215
1.222
555
2,8
4,4
561
2,8
4,5
660
3,3
4,4
661
3,3
4,5
Laringe
1.040
649
884
4,5
7,5
475
2,4
3,9
156
0,8
1,1
174
0,9
1,2
Cuerpo
del útero
953
226
 
 
 
 
 
 
953
4,7
6,7
226
1,1
1,6
Esófago
911
905
583
2,9
4,7
578
2,9
4,7
328
1,6
2,2
327
1,6
2,1
Hígado
896
2.059
429
2,2
3,4
983
5
7,8
467
2,3
3,1
1.076
5,3
7,2
61.641
36.595
28.137
142
213,7
17.822
89,9
137,6
33.504
165,9
212,9
18.773
93
121,7
Todos los
cánceres
(excepto piel)
las tasas más altas, muy similares a las de otros países de la región como Costa Rica, Perú,
Ecuador y Chile y de otros países de otros continentes como Japón, Rusia, Portugal y China,
en donde también ocupa los primeros lugares en morbilidad y mortalidad, con tasas muy similares a las nuestras, situación que contrasta con los países desarrollados como Estados Unidos,
Francia, Reino Unido, Alemania y Finlandia, en donde ha sido desplazado a posiciones más
allá del décimo lugar [3], con tasas de morbilidad y mortalidad muchísimo más bajas, como
se evidencia en la citadas figuras [4].
Para agravar la situación, con excepción de unos pocos países desarrollados con programas de
tamizaje precoz, cuando hace su aparición clínica y se diagnostica, usualmente se encuentra
en las etapas avanzadas, con un pésimo pronóstico [5].
El descubrimiento de Warren y Marshall en 1983 de que el estómago podía ser colonizado
por una bacteria [6], años más tarde denominada Helicobacter pylori [7], aparte de que abrió
el camino para la curación de la gastritis y muchas de las enfermedades digestivas [8] o extradigestivas [9, 10] de carácter benigno con ella relacionadas, permitió explicar la mayoría
de las enfermedades malignas del estómago como el cáncer gástrico [11] y los linfomas
gástricos [12].
En este módulo, basado en una extensa, pero necesaria, revisión bibliográfica, se analizará
la relación de Helicobacter pylori con el cáncer gástrico, dejando para un segundo módulo
la relación de esta bacteria con otras neoplasias del estómago, en particular con los linfomas
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Germán Campuzano Maya
gástricos. Además, se presentará una propuesta de diagnóstico y manejo de esta infección
como una manera, que se abre paso en la comunidad científica, de prevenir a largo plazo el
cáncer gástrico y otras enfermedades asociadas con esta bacteria.
El cáncer gástrico en la era prehelicobacter
Hasta cuando se demostró que el estómago podía ser colonizado por bacterias [6], enfermedades
como la gastritis, las úlceras pépticas y las neoplasias de la cavidad gástrica fueron consideradas
como el resultado del estrés y de factores medioambientales, usualmente relacionados con el
individuo, la dieta y el entorno. Es así, como en relación con el cáncer gástrico, en 1980, en la
tercera edición del texto clásico de gastroenterología de Bockus, se refería a él en los siguientes
términos: «[…] en el cáncer gástrico, […], la degeneración neoplásica consiste en una alteración heredable y, aunque puede ser un virus, hormona, cancerígeno químico, cancerígeno
físico o genotipo del huésped al agente decisivo en una determinada persona, debe buscarse
la naturaleza fundamental de esta alteración en el mecanismo genético de la célula» [13].
El cáncer gástrico en la era poshelicobacter
Al concluir el primer quinquenio del Siglo XXI, hay suficiente evidencia para relacionar el
cáncer gástrico con Helicobacter pylori, hasta el punto que para algunos autores «la infección
por Helicobacter pylori es una condición sine qua non para el desarrollo del cáncer gástrico»
[14, 15] y que la solución definitiva de esta neoplasia, como una enfermedad infecciosa [16],
partiría de la erradicación de la bacteria en todos los individuos infectados o la vacunación
masiva, sobretodo en las zonas de alto riesgo [14, 15, 17-27].
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
La relación del cáncer gástrico con Helicobacter pylori se sustenta en tres tipos de evidencias:
(1) la asociación geográfica, en la cual los países o regiones con altas tasas de infección por
Helicobacter pylori son los que tienen mayor prevalencia de cáncer gástrico;
(2) la asociación patológica, en la cual Helicobacter pylori usualmente está o estuvo presente
en el estómago de los individuos con lesiones premalignas o con cáncer gástrico; y,
(3) la asociación terapéutica, en la cual la erradicación de la infección va seguida de regresión
de las lesiones en la mucosa gástrica, en la totalidad de las que anteceden a las lesiones
premalignas y en un buen porcentaje de las premalignas o, de alguna manera, impacte
sobre las tasas de morbilidad y mortalidad por cáncer gástrico.
A continuación se analizará, con mayor detalle, cada una de estas evidencias.
Asociación geográfica
A partir de la década de los 60, Haenszel y colaboradores, mediante estudios epidemiológicos
de migración [28-30], algunos de ellos realizados en población colombiana [31-33] y japonesa
[34-36], postularon la existencia de un factor ambiental vinculado a las áreas de mayor riesgo
de cáncer gástrico, que incidiendo desde la temprana infancia, condicionaría el riesgo de esta
neoplasia en la vida adulta, circunstancia que se conoció como factor Haenszel. Por muchos
años los investigadores buscaron este factor atribuyéndolo a la sal [37] o a algún otro mineral o
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Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Figura 1. Morbilidad por cáncer gástrico en una selección de países por género, ajustado a la edad (por
100.000 habitantes) [4]. Las barras azules corresponden a países subdesarrollados o en vía de desarrollo,
las verdes a países desarrollados, las amarillas a paises africanos con «enigma africano» y las rojas a
países asiáticos con «enigma asiático».
sustancia del suelo, del agua o de la comida [31, 36, 38-40] o factores medioambientales [37],
pero hoy existe suficiente evidencia para aseverar que la infección por Helicobacter pylori
adquirida en la infancia es el factor iniciador más universal de la carcinogénesis gástrica [16],
ésto es, el factor Haenszel.
En 1995, Pounder y Ng, tras estudiar la prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en
un serie de países encontraron que el comportamiento de la infección, sobre todo el momento
en el cual ésta se es diferente de acuerdo con el grado de desarrollo de las comunidades y como
resultado de ello el mundo, desde el punto de vista de las tasas de prevalencia de la infección
por Helicobacter pylori, se podría dividir en dos grupos, a saber:
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Germán Campuzano Maya
Figura 2. Mortalidad por cáncer gástrico en una selección de países por género, ajustado a la edad (por
100.000 habitantes) [4]. Las barras azules corresponden a países subdesarrollados o en vía de desarrollo,
las verdes a países desarrollados, las amarillas a paises africanos con «enigma africano» y las rojas a
países asiáticos con «enigma asiático».
(1) el «grupo uno», constituido por aquellos países o regiones en donde la mayoría de las
infecciones se adquieren durante la infancia y en donde la infección se torna crónica y
permanece, usualmente asintomática, durante la edad adulta, como se muestra en la figura
3 [41], y,
(2) el «grupo dos», constituido por aquellos países o regiones, en donde sólo una minoría
de la población se infecta durante la infancia, pero la prevalencia aumenta paralela con
la edad durante la etapa adulta, como se muestra en la figura 4 [41], con un patrón muy
similar al de la epidemiología del cáncer gástrico, como se había evidenciado desde los
primeros años de la década de los 50 [37], a excepción de los países africanos y algunos
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Helicobacter pylori y cáncer gástrico
asiáticos, como será analizado
en su momento.
En la tabla 2 se presenta una
muestra representativa de países con sus respectivas tasas
de morbilidad y mortalidad
por cáncer gástrico, las tasas
de infección por Helicobacter
pylori [42-56] y la expectativa de vida para cada uno
de ellos.
Helicobacter pylori como
cancerígeno
Figura 3. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de
acuerdo con la edad en los países del «grupo uno». Tomado, con
autorización, de Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter
pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995;
9 Suppl 2: 33-39 [41].
La primera vez que se postuló
la asociación de Helicobacter
pylori y el cáncer gástrico
fue en 1983, cuando Warren
y Marshall informaron a la
comunidad científica sus primeros hallazgos [6], pero sólo
se demostró gracias a varios
estudios epidemiológicos
a gran escala publicados a
principios de la década del
90 [57-62], estudios que le
permitieron, en 1994, a la
Agencia Internacional para
la Investigación del Cáncer
(IARC: International Agency for Research on Cancer),
una rama de la Organización
Mundial de la Salud, clasificar
a Helicobacter pylori como
un cancerígeno tipo I, el grado
Figura 4. Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori de
de máxima peligrosidad [63],
acuerdo con la edad en los países del «grupo dos». Tomado, con
autorización, de Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter clasificación que comparte
pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; con la hepatitis B [64], la
hepatitis C [65] y la hepatitis
9 Suppl 2: 33-39 [41].
D [66], entre otras.
A partir de los estudios pioneros [57-62], como se presenta en la tabla 3, han sido muchos los
investigadores que han tratado de estudiar la magnitud de la relación entre la infección por
Helicobacter pylori y el riesgo de presentar un cáncer gástrico en el futuro, mediante estudios
de casos y controles [60, 67-77] y casos y controles anidados [57-59, 78-81], como se observa
en la citada tabla, cuando para algunos, los más pocos, la relación es baja [67, 69, 72, 78,
79], con valores de odd ratio (OR o razón de disparidad) que oscilan entre 0,93 (0,57–1,54)
[79] y 1,63 (0,79–3,37) [67] otros, la gran mayoría si observan la asociación [57-60, 67-81],
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Germán Campuzano Maya
Tabla 2. Asociación de Helicobacter pylori con cáncer gástrico
País
Año
Seguimiento
(años)
Casos
(total)
Helicobacter pylori
(%)
Controles
(total)
Controles
infectados (%)
OR (CI95%)
Reino Unido [57]
1991
6
29
69
116
47
2,77 (1,04–7,97)
EU (Hawai) [58]
1991
13
109
94
109
76
6,0 (2,1–17,3)
EU (California) [59]
1991
14,2
109
84
109
61
3,6 (1,8–7,3)
Finlandia [60]
1992
n/a
54
70
84
51
2,27 (1,0–5,0)
Suecia [68]
1993
n/a
112
80
103
61
2,6 (1,35–5,02)
China [71]
1994
n/a
51
92
102
70
5,1 (1,7–15,5)
Japón [74]
1995
n/a
105
89
102
41
13,3 (5,3–35,6)
Suecia [75]
1996
n/a
50
72
50
43
3,27 (1,42–7,52)
Japón [80]
1997
3,2
45
91
225
76
3,38 (1,15–9,90)
Suecia [81]
1997
5,7
56
82
224
49
5,0 (2,2–11,5)
Japón [76]
1997
n/a
55
82
75
60
3,0 (1,69–5,33)
Japón [70]
1993
n/a
29
83
58
67
2,14 (0,72–6,4)
Alemania [77]
1997
n/a
215
92
215
40
16,7 (9,6–29,1)
Taiwan [78]
1995
3,1
29
69
220
59
1,55 (0,68–2,56)
China [79]
1996
2,4
85
54
255
56
0,93 (0,57–1,54)
EU [67]
1991
n/a
69
52
252
38
1,63 (0,79–3,37)
Grecia [69]
1993
n/a
47
72
50
68
1,23 (0,51–2,95)
Japón [72]
1995
n/a
282
76
767
74
1,04 (0,73–1,49)
Alemania [73]
1995
n/a
111
59
111
51
Finlandia [104]
2006
225
Suecia [105]
2004
100
86
96
Alemania [15]
2004
200
68
360
Suecia [106]
2002
72
79
324
453
1,39 (0,82–2,36)
10,9 (4,31,27,7)
55
4,2 (1,0-17,0)
28,4 (3,7-217,1)
68
2,5 (1,4-4,4)
con valores de odd ratio que oscilan entre 2,27 (1,0–5,0) [60] y 13,3 (5,3–35,6) [74], lo que
significa que la razón de disparidad (riesgo) de desarrollar un cáncer gástrico por el hecho de
estar infectado por Helicobacter pylori, dependiendo del estudio, puede ser tan alto como 13
veces mayor que aquellas personas libres de la bacteria [74].
La falta de consistencia en los resultados, aparte de las variaciones relacionadas con el huésped
y el medio ambiente que de alguna manera deben incidir en cada grupo de estudio, incluidas
las cepas de bacterias y los estilos de vida predominantes en la población objeto de análisis,
se deben más a problemas de diseño de los estudios. No debe olvidarse que para el momento
cuando aparece el cáncer, la bacteria ya no está en estómago y que las pruebas serológicas,
utilizadas en la mayoría de estudios, tienen altas tasas de resultados falsos negativos [82-85],
relacionados tanto con la disminución de los anticuerpos como la sensibilidad y especificidad de las pruebas utilizadas. Ekström y colaboradores demostraron que la posibilidad de
demostrar la relación entre la infección por Helicobacter pylori y el cáncer gástrico depende
de las pruebas utilizadas, llegando a demostrar, mediante «inmunoblot» en vez de la serología
convencional (Elisa) para Helicobacter pylori, esta relación en el 71% de los pacientes con
cáncer gástrico en Suecia [86]. Otro de los problemas con estos estudios está relacionado con
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Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Tabla 3. Morbilidad y mortalidad, por 100.000 habitantes, por cáncer de estómago, prevalencia de infección por Helicobacter pylori y expectativa
de vida en una selección de países
Mujeres
Hombres
Expectativa
de vida
(años)
Prevalencia de
Helicobacter pylori
(%)
Muertes
Alemania
78,80
39,2 [46]
6.451
6,4
0,2
7.395
10,3
0,4
Bangladesh
62,46
91,7 [56]
334
0,8
0,1
565
1,3
0,1
Burkina Faso
48,85
Mayor en niños
que en adultos [325]
109
3,4
0,3
58
2,2
0,2
Camerún
51,16
52,27 (niños) [326]
142
2,8
0,2
20
0,5
0,1
Chile
76,77
65,52 [48]
1.194
13,2
0,4
2.257
32,5
1,1
China
72,58
83,3 [327]
85,6 [328]
101.719
15,1
0,7
206.632
32,7
1,7
País
ASR
(World)
Riesgo
acumulado
(0 a 64 años)
Muertes
ASR
(World)
Riesgo
acumulado
(0 a 64 años)
Colombia
71,99
77,8 [51]
2.701
15,7
0,6
3929
27,8
1,1
Congo
52,80
77,4 [329]
2.627
16,8
1,1
2.219
17,9
0,9
Corea
71,65
69,6 [49]
1.805
15,0
0,6
3.730
37,1
1,6
Costa Rica
77,02
72,4 [330]
288
17,0
0,5
459
30,1
1,0
Ecuador
76,42
89,53 [331]
1.096
22,1
0,7
1.355
31,0
1,1
Estados Unidos
77,85
32,7 [44]
5.406
2,2
0,1
7.761
4,0
0,2
Finlandia
78,50
36,0 [45]
250
4,5
0,2
326
7,9
0,3
Francia
79,73
25,46 [42]
2.129
3,1
0,1
3.417
7,0
0,3
Gabon
54,49
ND
3
0,5
0,0
8
1,7
0,1
Guinea
49,50
ND
80
3,4
0,2
125
5,6
0,3
India
64,71
80 [332]
9.962
2,4
0,2
19.346
4,9
0,3
Italia
79,81
45,0 [47]
4.884
6,5
0,2
6.903
12,6
0,5
Japón
81,25
83,7 [53]
19.085
12,7
0,5
35.338
28,7
1,1
Kazakhstan
66,89
80 [333]
1.477
15,4
0,7
2.145
34,7
1,8
Kenya
48,93
68 [334]
82% en la población
entre 5 y 10 años de
edad [54]
577
7,7
0,5
762
10,8
0,6
Malawi
41,70
88 [335]
27
0,8
0,1
58
2,0
0,1
Mongolia
64,89
ND
162
19,4
0,8
241
33,4
1,8
Mozambique
39,82
ND
68
1,2
0,1
38
0,8
0,0
Namibia
43,39
ND
10
1,6
0,1
12
2,5
0,1
Nigeria
43,76
84,0 [54]
617
1,9
0,2
584
1,6
0,1
Pakistán
63,39
58% población general
y 79% endoscopistas
[336]
1.095
2,3
0,1
1.567
3,2
0,2
Perú
69,84
83,5 [337]
2.524
24,1
0,9
2.692
29,5
1,1
Portugal
77,70
82,8 [52]
1.082
10,1
0,4
1.601
20,3
0,9
Reino Unido
78,54
29,33 [43]
2.719
4,0
0,1
4.464
8,7
0,3
Ruanda
47,30
ND
275
12,4
0,5
269
11,4
0,9
Rusia
67,08
88,0 [55]
19.008
13,5
0,7
25.728
31,8
1,7
Tailandia
72,25
76,42 [50]
743
2,5
0,1
964
3,8
0,2
Uganda
52,67
ND
288
5,2
0,5
322
6,6
0,3
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
18
Germán Campuzano Maya
el fenómeno conocido como «enigma africano» y el «enigma asiático, que serán analizados
a continuación.
Enigma africano
Desde los primeros estudios que relacionaron a Helicobacter pylori con el cáncer gástrico,
la comunidad científica observó que en algunas regiones del África, en donde la prevalencia
de la infección por Helicobacter pylori es muy alta, la prevalencia de cáncer gástrico es muy
baja, como igualmente se observa en la figuras 1 y 2, previamente citadas, en países en donde
la prevalencia y mortalidad por de cáncer gástrico es muy baja [4], fenómeno que se ha denominado «enigma africano», debido a que en este continente parecía ser una constante [87-89]
y por muchos años los detractores de la etiología infecciosa del cáncer gástrico utilizaron
este hallazgo para negar el carácter de cancerígeno de esta bacteria. Recientemente, Agha y
Graham, tras el análisis de 20.531 pacientes procedentes de 17 países africanos, concluyeron que el enigma africano es un mito que resulta de datos anecdotarios y de la inadecuada
selección de los pacientes incluidos en los trabajos, amén de la relativa baja expectativa de
vida (alrededor de los 55 años) que característicamente se presenta en estas regiones [90] y
se registra en la tabla 3.
Recientemente se ha planteado una situación similar para explicar, lo que se ha llamado el
«enigma asiático», la baja prevalencia de cáncer gástrico en algunos países como India, Bangladesh, Pakistán y Tailandia en donde, a pesar de las altas tasas de infección por Helicobacter
pylori las de cáncer gástrico son más bajas que las esperadas con relación a otros países, con
alta prevalencia de Helicobacter pylori, como China o Japón [91, 92], pero, como en el caso
del enigma africano, es posible que el enigma asiático, y otros que puedan proponerse en el
futuro, represente más problemas metodológicos de las investigaciones que lo soportan que a
diferencias en el comportamiento de la infección [91], de las diferentes cepas de Helicobacter
pylori predominantes [93, 94] y a los hábitos alimenticios y el estilo de vida como se ha tratado
de explicar, en particular con las herramientas de diagnóstico utilizadas, como es la serología
con mal desempeño diagnóstico [82-85], como ya se ha expresado.
Asociación patológica
El viejo aforismo, vigente desde 1924, » […] nunca se presenta carcinoma en un estómago
normal» [95], tuvo su origen en la observación que las lesiones malignas del estómago siempre
eran precedidas de lesiones benignas que evolucionaban a premalignas y de allí a malignas.
No está plenamente establecido el mecanismo o los mecanismos íntimos por medio del cuál,
o de los cuáles, Helicobacter pylori induce la sucesión de cambios que finalmente llevan al
desarrollo de la neoplasia. Con los conocimientos adquiridos a partir de los estudios pioneros
de Warren y Marshall [6], se proponen tres grandes vías:
(1) la vía directa sobre el epitelio de la mucosa gástrica, por medio de la cual la bacteria puede
integrar parte de su genoma en las células del huésped o dañar el ADN de las células de
la mucosa gástrica o alterar el ciclo de las células del epitelio del estómago;
(2) la vía inflamatoria, mediante la producción de sustancias tóxicas para la célula, como la
interleuquina 8, algunas citoquinas proinflamatorias como la interleuquina 1, la interleuquina 6 y el factor de necrosis tumoral y péptidos inmunosupresores como la interleuquina
10 [96] u otras que propician la producción de sustancias como nitritos que inducen
cambios en la estructura de las células de la mucosa gástrica; y
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
19
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
(3) una vía indirecta, mediante la depleción de la vitamina C [97, 98], la hipoclorhidria secundaria a la pérdida de la mucosa gástrica con sobrecrecimiento bacteriano que puede
dar origen a nitritos y otros tóxicos para la célula y la alteración sobre los factores de
crecimiento [26].
Independiente del mecanismo, o los mecanismos involucrados, tras la infección por Helicobacter pylori en la mucosa gástrica se presentarán una serie de cambios histológicos y
fisiológicos que podrán llevarla, después de muchos años, usualmente entre 30 y 50 años
[37], en algunos pacientes a desarrollar un cáncer gástrico, como se esquematiza de la figura
5 a la figura 13, facilitadas por la Universidad J. Hopkins y se analiza en sus respectivos
pie de figura [99].
Hoy, cuando es más lo que se conoce que lo que se desconoce, de la relación entre Helicobacter pylori y cáncer gástrico es posible revisar y reestructurar la hipótesis de la carcinogénesis
gástrica de tal manera que los conocimientos antes y después de que se conociese la relación
de causalidad de esta infección con esta neoplasia se reubicarán en un nuevo modelo, como
realmente está aconteciendo.
Antecedentes
Desde mucho antes de que se descubriese que la gastritis crónica era de origen infeccioso varios
investigadores habían observado que el cáncer gástrico era precedido de cambios histológicos.
Es así como Ménétrier, en 1888, publicó dos casos de cáncer gástrico, uno de ellos asociado
con hipertrofia difusa de la mucosa gástrica [100], enfermedad que hoy lleva su nombre y que
está claramente asociada con Helicobacter pylori, como se analizará más adelante, y Dieulafoy,
en 1898, relacionó por vez primera, la gastritis con el cáncer gástrico [101].
Ya en la época moderna, desde la década de los 50, los autores anglosajones [102] y escandinavos [103] habían propuesto la terminología utilizada hasta el momento para describir la
gastritis y las lesiones malignas del estómago, además de que se conocía claramente que el
cáncer gástrico estaba precedido, muchos años antes de que éste se presentase, por cambios
en la mucosa gástrica [95], como ya se ha expresado.
Para mediados de la década del 70, Pelayo Correa, médico colombiano, egresado de la Universidad de Antioquia, autoridad mundial de la carcinogénesis gástrica, con sus colaboradores
recopiló el conocimiento («estado del arte») y presentó una hipótesis de desarrollo del cáncer
gástrico [37], conocida mundialmente como la «cascada de Correa», aún vigente en la era
poshelicobacter. La hipótesis propuesta por Correa y colaboradores incluye una secuencia
temporal: gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer [37].
Helicobacter pylori como cancerígeno
Con relación a un nuevo modelo de la carcinogénesis gástrica, partiendo de la infección por
Helicobacter pylori, hay suficientes evidencias para considerar que el cáncer gástrico es una
enfermedad infecciosa en donde Helicobacter pylori actúa como el cancerígeno que inicia el
proceso en la mucosa gástrica, muchos años antes de que se desarrolle el cáncer, dependiendo
de factores que aumentan o disminuyen la velocidad con la cual avanza la cascada de Correa,
factores que dependen del huésped, del medio ambiente y de la bacteria. El papel de Helicobacter pylori como cancerígeno está soportado por tres tipos de evidencias: (1) evidencias
epidemiológicas, (2) evidencias experimentales y (3) evidencias observacionales.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
20
Germán Campuzano Maya
Figura 5. Corte histológico de la
mucosa gástrica normal. El lumen
gástrico se caracteriza por tener un
pH ácido de 1,2 y la zona adyacente
a la mucosa gástrica por tener un pH
básico de 7. La mucosa gástrica se
compone de un epitelio columnar
que secreta moco y bicarbonato para
la protección de esta contra el ácido,
el epitelio descansa sobre una lámina
propia en donde se encuentran los
vasos sanguíneos necesario para la
nutrición de éste [99].
Figura 6. De la gastritis al cáncer
gástrico. Imagen en aumento de
la mucosa gástrica e infección por
Helicobacter pylori. Aquí visualizamos el inicio del proceso denominado
gastritis dado por la infección de Helicobacter pylori y sus efectos histopatológicos sobre la mucosa [99].
Figura 7. De la gastritis al cáncer
gástrico. La bacteria coloniza la
superficie de la mucosa gástrica y
aprovecha las sustancias provenientes de la alimentación como la urea
para su supervivencia en el medio
ácido [99].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
21
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Figura 8. De la gastritis al cáncer
gástrico. Helicobacter pylori produce
una enzima, denominada ureasa, que
tiene la capacidad de desdoblar la urea
en bicarbonato y amonio para generar
así una capa protectora alrededor de
Helicobacter pylori [99].
Figura 9. De la gastritis al cáncer
gástrico. Con la capa de protección, principalmente para el ácido,
Helicobacter pylori inicia su efecto
citopático en la mucosa gástrica la
cual responde por medio de mediadores inflamatorios como citoquinas
y reclutamiento celular secundario al
proceso [99].
Figura 10. De la gastritis al cáncer
gástrico. Las células inflamatorias
que llegan, como los neutrófilos y
los linfocitos, tratan de defender la
mucosa gástrica al intentar erradicar
la bacteria, que usualmente no logra,
conlleva a una gastritis y a una inflamación de la lamina propia, trayendo
consigo un mayor efecto inflamatorio
y perpetuando el daño [99].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
22
Germán Campuzano Maya
Figura 11. De la gastritis al cáncer gástrico. Todo este proceso
inflamatorio asociado a la oxidación
(radicales libres) y a la muerte celular (apoptosis), produce una pérdida
del epitelio columnar gástrico y un
aumento de la respuesta leucocitaria,
pasando de una gastritis aguda a una
gastritis crónica [99].
Figura 12. De la gastritis al cáncer
gástrico. Con la estabilización del
proceso infeccioso se genera entonces una gastritis crónica que con el
tiempo, y si no hay erradicación de
Helicobacter pylori, la inflamación
irá deteriorando el epitelio columnar
gástrico y este será reemplazado por
otro, pasando a gastritis atrófica y
posteriormente a metaplasia intestinal [99].
Figura 13. De la gastritis al cáncer
gástrico. Ya instaurada la metaplasia
intestinal, se aumenta la proliferación
celular hacia un tipo de células glandulares anormales, produciéndose
entonces el adenocarcinoma. Observe
además en la imagen, cómo cuando el
proceso patológico alcanza una displasia severa se reduce la población
de bacterias hasta desaparecer o no
ser detectables, ya que no existe epitelio gástrico ideal para éstas [99].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
23
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Evidencias epidemiológicas
La comunidad científica tiene pocas dudas del poder cancerígeno de Helicobacter gracias a
las investigaciones epidemiológicas pioneras [57-62], que le permitieron a la Organización
Mundial de la Salud incluir esta infección como un cancerígeno tipo I, con el más alto grado
de peligrosidad [63], y las que le siguieron en los años posteriores [15, 67, 69-81, 104-106],
hay suficientes elementos para reconocer a Helicobacter pylori como el cancerígeno que inicia los procesos histológicos en donde es posible que años más tarde se desarrolle un cáncer
gástrico.
Evidencias experimentales
Uno de los primeros problemas que los científicos debieron sortear a partir del descubrimiento
de Warren y Marshall [6] fue encontrar modelos animales para las investigaciones con la nueva
bacteria. Hasta el momento, la búsqueda ha arrojado resultados positivos:
1. Se ha observado que Helicobacter mustelae, una especie que infecta a hurones, produce
en estos animales úlceras duodenales, gastritis atrófica multifocal [107, 108] y cáncer
gástrico [109]. Igual resultado se ha observado en ratones infectados experimentalmente con Helicobacter pylori, que desarrollaron cáncer gástrico 14 meses después de ser
infectados [110]; y,
2. Tras la infección experimental de gerbos mongólicos con Helicobacter pylori es posible
inducir el desarrollo de cáncer gástrico [111-113] y es muy llamativo que el cáncer en
estos roedores está precedido de los cambios histológicos definidos claramente en la
secuencia temporal de la cascada de Correa: gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer
[114], lesiones que decrecen cuando se les erradica la bacteria [115], con normalización
de la mucosa gástrica [116]. Hallazgos similares se han alcanzado en ratones infectados
con Helicobacter pylori [117] y con Helicobacter felis [118].
En los modelos animales, unos meses después de la inoculación, se inicia una desintegración
de la mucosa gástrica por la liberación de endotoxinas y enzimas producidas por las bacterias
[119]. La respuesta inflamatoria del huésped se asocia con producción de radicales libres,
incluyendo oxígeno reactivo, e induciendo la sintetasa de óxido nítrico [120], secuencia que
inicia con hipergastrinemia, aumento del ácido clorhídrico y de factores de crecimiento, entre
otros, con daño oxidativo y efecto genotóxico en la mucosa gástrica [121].
Trabajos observacionales
Uno de los trabajos más espectaculares en los últimos años fue el llevado a cabo en Japón por
Uemura y colaboradores quienes, tras un seguimiento promedio de 7,8 años a 1.526 pacientes,
de los cuales 280 eran negativos y 1.246 positivos para Helicobacter pylori: 445 con dispepsia
no ulcerosa (206 hombres y 239 mujeres, con una edad media de 54 años y un rango entre 22
y 76 años), 275 con úlcera péptica duodenal (198 hombres y 77 mujeres, con una edad media
de 48 años y un rango entre 20 y 76 años), 297 con úlcera péptica gástrica (226 hombres y
71 mujeres, con una edad media de 52 años y un rango entre 22 y 75 años) y 229 con pólipos
gástricos (84 hombres y 145 mujeres, con una edad media de 48 años y un rango entre 26 y
76 años), encontraron que [11]:
1. Como se observa en la figura 14, sólo los individuos infectados por Helicobacter pylori,
desarrollaron cáncer gástrico; y,
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
24
Germán Campuzano Maya
Figura 14. Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes Helicobacter pylori positivos y
Helicobacter pylori negativos que permanecen libres de cáncer gástrico. Durante el seguimiento se
desarrolló cáncer gástrico en 36 de 1.246 (2,9%) pacientes infectados por Helicobacter pylori pero en
ninguno de los 280 pacientes no infectados (p<0,001). Reproducido, con autorización, de Uemura N,
Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et als. Helicobacter pylori
infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345:784-789 [11].
2. Como se observa en la figura 15, en los individuos infectados por Helicobacter pylori,
el cáncer gástrico no se presenta cuando el individuo infectado desarrolla úlcera péptica
duodenal, hecho que se conocía desde la era prehelicobacter [122], siendo más frecuente
en los individuos en los cuales la infección cursa como una dispepsia.
Fisiopatología de la carcinogénesis gástrica en la era poshelicobacter
Con base a la propuesta de Correa y colaboradores [37] y otros autores, como O’Connor y
colaboradores [123] y Watanabe y colaboradores [124], Stadtländer y Waterbor, propusieron
una modificación importante a la cascada de Correa en donde a partir de la presencia de Helicobacter pylori se inicia el proceso gastritis-atrofia-metaplasia-displasia-cáncer [37] que es
variable en la velocidad de los cambios y de factores que la aumentan o la disminuyen, que a
modo de un resorte acortan o alargan el tiempo de los eventos; los factores de riesgo acortarían
el espiral dando un tiempo de desarrollo del cáncer más corto, apareciendo en individuos más
jóvenes y a la inversa, los factores protectores alargarían el espiral y el desarrollo del cáncer
gástrico sería lento, aparecería en edad avanzada o no aparecería al sobrepasar la expectativa
de vida, como se esquematiza en la figura 16 [125].
Cofactores de la carcinogénesis gástrica
Aumentan el riesgo de cáncer gástrico
Alimentos. La sal ha sido uno de los cofactores del cáncer gástrico más aceptado. A partir de
la hipótesis de Correa y colaboradores se relacionó el cáncer gástrico con el alto consumo de
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
25
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Figura 15. Análisis de Kaplan-Meier de la proporción de pacientes con dispepsia funcional, úlcera
péptica duodenal, úlcera péptica gástrica y poliposis gástrica al momento de ser incluidos en el
estudio que permanecen libres de cáncer gástrico. Durante el seguimiento se desarrollo cáncer gástrico
en 21 de 445 (4,7%) pacientes con dispepsia funcional, en 10 de 297 (3,4%) pacientes con úlcera péptica
gástrica y en 5 de 229 (2,2%) pacientes con pólipos gástricos al momento de la inclusión en el estudio
y en ninguno de los 275 pacientes con úlcera péptica duodenal. La rata de desarrollo de cáncer gástrico
en pacientes con dispepsia funcional, úlcera péptica gástrica y poliposis gástrica fue significativamente
mayor que la rata de aquellos pacientes con úlcera péptica duodenal (p<0,001, p = 0,002, y p = 0,02,
respectivamente, por la prueba de exactitud de Fisher. Reproducido, con autorización, de Uemura N,
Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et als. Helicobacter pylori
infection and the development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345:784-789 [11].
sal [37], relación que se ha confirmado en varios estudios, tanto en la era prehelicobacter [31,
126] como en la era poshelicobacter [38-40, 127-132]. Recientemente, Shikata y colaboradores,
evaluaron el papel de la sal en la carcinogénesis gástrica, en una cohorte de 2.476 individuos
mayores de 40 años, y encontraron que la sal sólo es importante en pacientes infectados por
Helicobacter pylori con gastritis atrófica [132], hallazgo que también se ha observado en
animales de experimentación [133, 134].
Otros factores de riesgo relacionados con la alimentación, para cáncer gástrico relacionados
como cancerigénos, no muy bien soportados, son el consumo de carnes rojas [135, 136], las
comidas fritas [137], los alimentos altos en grasa [138], el consumo de alimentos ahumados
y conservas [137, 139] por las altas concentraciones de sal, nitrato y aminas aromáticas policíclicas [140] y las aflatoxinas [141], entre otros.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
26
Germán Campuzano Maya
Figura 16. Adaptación del modelo espiral en el que se asocian la secuencia de eventos patológicos
con los factores ambientales para el desarrollo de cáncer gástrico. Este modelo de pasos en espiral,
relaciona los factores de riesgo y los factores protectores a los cambios histológicos de la mucosa gástrica,
que van desde la mucosa normal que es infectada por Helicobacter pylori con el subsiguiente desarrollo
de gastritis crónica a gastritis atrófica, metaplasia intestinal, displasia y el desarrollo de cáncer gástrico.
Se evidencia en la columna de los factores de riesgo como la infección por Helicobacter pylori asociado
a los otros factores medioambientales; como la sal, el tabaco y los aún no muy bien demostrados por los
estudios epidemiológicos los nitratos, estos favorecen la compresión de la espiral hacia los cambios de
inflamación gástrica y ésta hacia el cáncer gástrico. También se relacionan los factores preventivos que
tienden a expandir la espiral y disminuir los cambios histológicos, entre estos se conocen la vitamina C,
los beta-carotenos, las frutas y los vegetales [125].
Nitritos. El consumo de nitratos que son reducidos a nitritos por las bacterias o por los macrófagos [142] puede reaccionar con otras sustancias nitrogenadas y formar nitrosaminas, que
son mitógenos y cancerígenos reconocidos [143], situación que se ha minimizado en algunos
estudios [142]. El estudio de una cohorte de 120.852 hombres holandeses no pudo demostrar
la asociación del cáncer gástrico con la presencia de nitritos en los alimentos [144].
Hábitos. Dentro de este grupo podría quedar como cofactor de riesgo para cáncer gástrico, y
otras neoplasias como el cáncer de cuello uterino, aunque no se tenga muy claro el mecanismo
o los mecanismos de su interacción, el tabaquismo, sobre todo en grandes fumadores y en
individuos que empiezan a fumar muy temprano [145-148].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
27
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
Disminuyen el riesgo de cáncer gástrico
Así como se han estudiado factores asociados con el desarrollo del cáncer gástrico también
se han estudiado factores que reducen el riesgo. Dentro de ellos se ha encontrado que podrían
cumplir con esta función las dietas ricas en vitamina C [149], en beta-carotenos [137, 150,
151] y en alfa-tocoferol [144, 150]. Algunas investigaciones han encontrado cierto grado de
protección frente al cáncer gástrico en individuos que consumen abundante pescado fresco
[152]. Contrario a lo esperado, en el consumo moderado de alcohol [146, 147, 153] que tendría
un papel «esterilizador» de la mucosa gástrica [154-163]. Por mucho tiempo se ha postulado
que la aspirina, podría tener una acción protectora sobre el cáncer gástrico, de acuerdo con un
estudio de mortalidad que incluyó 635.031 hombres y mujeres del Cancer Prevention Study
II, tiene un índice protector de 0,54 en hombres y 0,42 en mujeres [164], hallazgo que ha sido
corroborado en Estados Unidos [165], en Rusia [166] y en Inglaterra [167], sin que se tenga
una explicación para éste.
Factores relacionados con el cáncer gástrico a través de Helicobacter pylori
Antes de que se descubriese el carácter infeccioso del cáncer gástrico, y aún cuando se conoce esta relación, fueron muchas las circunstancias que hoy se sabe están relacionadas con la
infección por Helicobacter pylori clasificadas como factores de riesgo para cáncer gástrico.
Dentro de éstos, se incluyen antecedentes familiares de cáncer gástrico, antecedentes de enfermedad ácido péptica, antecedentes de cirugía gástrica y la enfermedad de Ménétrier, entre
otros. Veamos con mayor detalle, cada una de estas circunstancias.
Antecedentes familiares de cáncer gástrico
Con relación al carácter hereditario del cáncer gástrico, desde hace muchos años se ha puesto
como ejemplo la familia de Napoleón Bonaparte en la cual el padre y el abuelo murieron por
cáncer gástrico [168]. Dado que los antecedentes familiares, bajo el viejo paradigma, dan cuenta
de casi un tercio de los casos de cáncer gástrico, no sería sorprendente que los familiares en
primer grado de consanguinidad de estos pacientes tuviesen un mayor riesgo de desarrollar un
cáncer gástrico de dos a tres veces mayor que el riesgo de la población general [169-172]. Los
individuos con antecedentes familiares están más propensos a desarrollar cáncer gástrico que
aquellos sin antecedentes en una proporción de 34% versus 5% y los individuos con adenomas
gástricos tienen un riesgo 10 veces mayor que la población general [173-175]. Los antecedentes
familiares en las enfermedades del estómago, en general, y del cáncer gástrico, en particular,
hoy se pueden explicar por la presencia de cepas ulcerogénicas [176] o cancerogénicas, que
se transmiten intrafamiliarmente [172, 176-180], en donde la madre infectada es el factor de
mayor riesgo para el niño [181-183], la edad cuando usualmente se adquiere la infección en
los países subdesarrollados y en vía de desarrollo [41].
Entorno y medio ambiente
Para explicar el descenso del cáncer gástrico en los países desarrollados se debe, entre otras
muchas circunstancias, al mejoramiento del medio ambiente y de las condiciones socioeconómicas de las poblaciones [184] y la refrigeración industrial de los alimentos y la consiguiente
disminución en el uso de la sal para su conservación, han debido ser factores decisivos para
este logro [185], situación que, con el conocimiento hoy disponible de la epidemiología de
Helicobacter pylori, íntimamente relacionada con la pobreza y el subdesarrollo, la reducción
del cáncer gástrico en estas poblaciones [61, 184, 186] sería el resultado de la disminución
de Helicobacter pylori, en las comunidades en donde esto ha sucedido.
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Germán Campuzano Maya
Enfermedades del estómago
Antecedentes de úlcera péptica gástrica. Antes del descubrimiento de la etiología infecciosa
de las úlceras pépticas, se creía que hasta el 10% de las úlceras gástricas eran un factor de riesgo
para cáncer gástrico concepto que ha cambiado diametralmente en la era poshelicobacter. El
riesgo relativo de desarrollar un cáncer gástrico a partir de una úlcera gástrica es de 1,8 en un
promedio de observación de 9 años [187]. Vale la pena aclarar que desde mucho antes de que
se conociese la etiología infecciosa de la úlcera péptica duodenal ya se sabía que la posibilidad
de desarrollar un cáncer gástrico a largo plazo era mínimo [122], como recientemente lo han
demostrado Uemura y colaboradores [11].
Antecedetes de cirugía gástrica. Como un concepto tradicional se ha mantenido que los
individuos con antecedentes de cirugía gástrica por trastornos benignos presentan un riesgo
relativo alto de desarrollar un cáncer gástrico hasta 20 años después de la cirugía [188-192],
con aparición de la neoplasia en los sitios cercanos a la cirugía, usualmente en la anastomosis
quirúrgica [193]. Como en el caso anterior, es claro que la mayoría de estos casos corresponden
a la evolución de un cáncer gástrico relacionado con la infección por Helicobacter pylori en
los cuales las intervenciones se han practicado para tratar quirúrgica o médicamente algunas
de las manifestaciones de una infección que nunca se erradicó.
Enfermedad de Ménétrier. La enfermedad de Ménétrier está relacionada con el desarrollo
del cáncer gástrico en un 15% [194, 195]. Bajo el nuevo paradigma, se ha encontrado que la
enfermedad de Ménétrier puede estar relacionada con la infección por Helicobacter pylori
[196-199] y que ésta puede desaparecer tras la erradicación de la infección [198-206].
Asociación terapéutica
Sin duda alguna, el mejor indicador de causalidad es el efecto que tiene la intervención terapéutica sobre la noxa sospechosa [207], en este caso sobre Helicobacter pylori. No hay que
olvidar que la evolución de la infección es el resultado de la interacción bacteria-huésped-medio
ambiente, situación que podría explicar, al menos en parte, el comportamiento impredecible
de la infección por Helicobacter pylori en cada individuo y porqué ha sido tan difícil avanzar
en este campo.
Gracias al conocimiento adquirido en estos últimos años, el efecto de la erradicación sobre
la mucosa gástrica y el cáncer gástrico depende del daño inferido a las estructuras afectadas
y desde este punto de vista, claramente se plantean dos situaciones: (1) cuando las lesiones
no han pasado del cuadro histológico dominado por la gastritis crónica, o (2) cuando se han
desarrollado cambios premalignos. Veamos, con mayor detalle, lo que sucede en cada uno
de estos eventos.
Efecto de la erradicación
de Helicobacter pylori en pacientes con gastritis crónica
No hay duda que la mayoría de los pacientes infectados por Helicobacter pylori desarrolla
gastritis crónica y que tras la erradicación exitosa de la infección todos estos pacientes normalizan la mucosa gástrica en un período de tiempo variable [22, 208-210], de hasta un año.
Efecto de la erradicación
de Helicobacter pylori en pacientes que han desarrollado cambios premalignos
Uno de los mayores interrogantes que se plantea la comunidad científica es determinar cuál
es el «punto de no retorno» en la secuencia de eventos histológicos que se suceden cronoMedicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
29
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
lógicamente desde el momento en que el individuo se infecta hasta cuando se desarrolla el
cáncer gástrico [211, 212].
Múltiples estudios han demostrado que, en contraste con los individuos que permanecen
positivos para Helicobacter pylori, la atrofia y la metaplasia no progresan en los individuos
a quienes se les erradica la infección [213-231]. Tras la erradicación exitosa de la infección
hay reducción del recambio celular, del daño del ADN por efecto de la oxigenación y aumento de la secreción de ácido ascórbico en el jugo gástrico [232-237]. Hay evidencia de que la
erradicación de la infección por Helicobacter pylori en un subgrupo de individuos infectados
muestra, a largo plazo, regresión de la atrofia gástrica y en muchos casos hay regresión de las
lesiones [22, 214, 217, 223, 226, 238-242] a pesar de que algunos progresan hasta desarrollar
un cáncer gástrico [242].
¿Siendo Helicobacter pylori un cancerígeno, como claramente se
ha demostrado, cómo intervenir positivamente en el control del
cáncer gástrico?
Partiendo de la experiencia con otras enfermedades infecciosas con poder cancerígeno, por
ejemplo, las hepatitis virales para el hepatocarcinoma [64-66] y el virus del papiloma humano
para el cáncer de cuello uterino [243, 244], es posible extrapolar estos conocimientos a la
infección por Helicobacter pylori, que similar a los ejemplos, las acciones deberán orientarse
(1) a identificar y erradicar la infección en el mayor número posible de pacientes infectados
y (2) a prevenir que los que no lo estén permanezcan libres de la bacteria.
Identificar y erradicar la infección
Pacientes sintomáticos
sospechosos de estar infectados por Helicobacter pylori
En el estudio del paciente con dispepsia no complicada sospechoso de estar infectado por
Helicobacter pylori, «probar y tratar» es tan efectivo y seguro como la endoscopia digestiva
alta [245-253], siendo una estrategia costo-eficiente para aliviar no solo los síntomas de la
dispepsia [247, 254, 255] sino, prevenir complicaciones, como la úlcera péptica [256] y el
cáncer gástrico [21, 247, 257-267].
Personas asintomáticas
Población de alto riesgo
La comunidad científica no cuestiona la tamización para Helicobacter pylori en la población
de alto riesgo para enfermedades potencialmente graves relacionadas con esta bacteria, en
particular con el cáncer gástrico. En este sentido, está indicada la tamización para Helicobacter
pylori en los siguientes casos:
▌▌ En personas con antecedentes familiares de cáncer gástrico en primer grado de consangui-
nidad (padres, hermanos e hijos) [268-283].
▌▌ En personas con antecedentes de cáncer gástrico temprano [213, 279, 284] o linfoma
gástrico [279].
▌▌ En personas con cambios premalignos como gastritis crónica atrófica, metaplasia intestinal
o displasia [279].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
30
Germán Campuzano Maya
▌▌ En personas sometidas a períodos largos de supresión de la acidez gástrica, por ejemplo
en pacientes con reflujo gastroesofágico, ya que se ha demostrado que aquellos que son
Helicobacter pylori positivos hasta el 25% desarrolla gastritis crónica atrófica durante la
terapia, la cual puede avanzar hasta cáncer [285].
▌▌ Algunos autores incluyen en este grupo a personas con factores de riesgo relacionados con
la raza [286-288], con grupo sanguíneo A [289, 290] y ciertas asociaciones con el sistema
HLA [291-296] y personas inmucomprometidas, por ejemplo con agammaglobulinemia
[297, 298].
Población de riesgo estándar
Al no haber forma, hasta el momento, de identificar cuál o cuáles de los individuos infectados
desarrollarán una enfermedad asociada con la infección por Helicobacter pylori, incluido el
cáncer gástrico y los linfomas gástricos, de acuerdo con las recomendaciones de las guías
y conferencias de consenso, la tamización para Helicobacter pylori y la erradicación de la
infección también estaría indicada en personas, que sin caer dentro de los grupos descritos en
el acápite anterior, preocupados por el riesgo que puedan correr en caso de estar infectados,
deseen hacerse el estudio y erradicar la infección [268-283, 299], posición que ha tomado
fuerza en los últimos años, en particular, en las regiones en donde la prevalencia de Helicobacter pylori es muy alta [17, 18, 20, 21, 23-26, 264, 300], como sería el caso de Colombia y
el resto de países de la región, con tasas de prevalencia por encima de 70%, como previamente
se expresó [51].
Métodos de tamización
¿Qué métodos están disponibles para el estudio de Helicobacter pylori?
Cuando Warren y Marshall, en 1983, informaron su descubrimiento, el diagnóstico de esta
infección sólo era posible por histología, coloraciones especiales o cultivo de la mucosa gástrica
obtenida a través de endoscopia digestiva alta [6]. A partir de este momento, la comunidad
científica inició una vertiginosa carrera para proveer, en particular a los investigadores y a los
clínicos, herramientas de diagnóstico con alta sensibilidad y especificidad, facilidad y costos
razonables. Gracias a ésta se desarrollaron y se dispone, en orden cronológico, de la serología
[301], de la prueba rápida de ureasa (CLO-test) [302], de la prueba de aliento con urea marcada
con carbono 13 [303] y del antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal [304].
De todos los métodos hasta ahora desarrollados, la prueba de aliento con urea marcada con
carbono 13, es el que mayor sensibilidad y especificidad presenta, alrededor del 100% [305,
306], es el método más utilizado en los estudios epidemiológicos de la última década, puede
hacerse en cualquier sitio (está disponible para ser hecha por correo [307, 308]), es relativamente barato y es el método recomendado por la mayoría de las guías y protocolos de manejo
de Helicobacter pylori [268-283, 299].
Para el diagnóstico de Helicobacter pylori, con respecto a las pruebas disponibles, vale la
pena anotar que la prueba de aliento con urea marcada con carbono 14, debido a que utiliza un
marcador radioactivo, el carbono 14, aparte de contaminar el medio ambiente, está contraindicada en niños y en mujeres de edad reproductiva y no puede repetirse, en caso de ser necesario
[308-311], amén de que está proscrita en algunos países [306, 312] y requiriere licencia especial
para su manejo [313]. Tampoco está indicada la tamización con serología, debido a que no
mide enfermedad y los niveles de anticuerpos pueden ser muy variables [82-85].
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
31
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
¿Cuál método utilizar para el estudio de Helicobacter pylori?
Depende de las características clínicas del paciente y de la disponibilidad de recursos en el
medio. De acuerdo con las guías y reuniones de consenso para el manejo de la infección por
Helicobacter pylori, el diagnóstico, incluida la evaluación de la respuesta al tratamiento de
erradicación de la infección por Helicobacter pylori puede y debe hacerse, cuando no está
indicada la endoscopia digestiva alta, por un método no invasivo, siendo la prueba de aliento
con urea marcada con carbono 13 la prueba de elección [252, 269, 271, 273, 276, 278, 282,
299, 314-322]. Cuando no se dispone de la prueba de aliento con urea marcada con carbono
13, la segunda opción es el antígeno de Helicobacter pylori en materia fecal [323].
Prevenir que los que no estén infectados
permanezcan libres de la bacteria.
Sin duda alguna, en el futuro el control de la infección por Helicobacter pylori estará enfocado
a controlar los factores de transmisión mejorando las condiciones socioeconómicas y medioambientales de la población. Se está trabajando intensamente en el desarrollo de una vacuna
que, aplicada como la de hepatitis B, permita inmunizar a toda la población susceptible de ser
infectada y finalmente erradicar de la faz del mundo esta infección y las enfermedades con
ella asociadas, en particular la enfermedad acidopéptica y el cáncer gástrico. Así como se está
trabajando en la vacuna para prevenir el cáncer de cuello uterino [324] se está trabajando en
la vacuna para Helicobacter pylori.
Conclusiones
El descubrimiento de bacterias en la cavidad gástrica no sólo cambió la definición y el manejo
de la enfermedad ácido-péptica sino que abrió el camino hacia una hipótesis de origen infeccioso para las neoplasias del estómago. Los mecanismos íntimos por los cuales se desarrolla
un proceso de carcinogénesis a partir de la infección por Helicobacter pylori hasta el momento
son desconocidos pero es posible que sea multifactorial en donde interactúen el agente (Helicobacter pylori), el huésped y el medio ambiente. Es posible que en el futuro se logre identificar
algunas características de las cepas de bacterias con mayor potencial carcinogénico y que,
más temprano que tarde, el camino hacia el manejo del cáncer de estómago se enfoque en el
control de la bacteria, ya sea erradicándola en los que resulten positivos en los programas de
tamización o mediante la aplicación masiva de la vacuna contra Helicobacter pylori. También
será posible intervenir en cáncer gástrico mediante programas de saneamiento ambiental, en
particular con el control sobre las aguas contaminadas con materia fecal humana y el manejo
de excretas y mejoramiento de las condiciones socioeconómicas de las poblaciones. Tras la
erradicación de la infección por Helicobacter pylori en una población deben pasar 40 años
antes de que desaparezca el cáncer gástrico [27].
Agradecimientos
▌▌ A la Universidad Johns Hopkins la autorización para utilizar los diagramas de las figuras
5 a 13; from the Johns Hopkins Gastroenterology and Hepatology Resource Center, www.
hopkins-gi.org, copyright2005, Johns Hopkins University, all rights reserved [99].
▌▌ Al Dr. Juan David Ramírez Barrera, médico coordinador del Programa de Educación Mé-
dica Continua Certificada de la Universidad de Antioquia y la Editora Médica S.A. por la
búsqueda del material que enriqueció este módulo.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
32
Germán Campuzano Maya
▌▌ A los Drs. José De los Ríos Osorio (médico salubrista) y Gonzalo Correa Arango (médico
gastroenterólogo), quienes revisaron los manuscritos originales e hicieron aportes que
mejoraron este módulo.
Summary: gastric cancer continues being some of the most frequent neoplasms in the world
with near one million of new cases and 700.000 deaths per year and in Colombia according to
the data of National Cancerology Institute; this one occupies the first place in incidence and
mortality, similar data to countries like Costa Rica, Perú, Chile, Ecuador and Japan among others.
Being gastric cancer a disease of so high morbidity and mortality has been tried to identify the
etiologic factors associated with this neoplasm. Before the discovery of Helicobacter pylori, this
one was attributed to stress, to environmental factors usually related to individual factors, diet
and environment. With the discovery in 1983 by Warren and Marshall of Helicobacter pylori, was
proposed the infectious etiology of this disease and it has been postulated that «Helicobacter
pylori is a condition sine qua non for gastric cáncer development» and that the definitive solution
of this neoplasm would be the eradication of the bacteria in all those infected or in the vaccination
of the whole population, mainly in the areas of higher risk. In this module it will be analyzed the
relationship of Helicobacter pylori and the gastric cancer.
Keywords: Helicobacter pylori, gastric cancer, Colombia.
Campuzano-Maya G. Helicobacter pylori y cáncer gástrico. Medicina & Laboratorio 2006; 12:
11-45.
Módulo 1 (La Clínica y el laboratorio), número 56. Editora Médica Colombiana S.A., 2006©.
Bibliografías
1.
Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.
2.
Piñeros M, Ferlay J, Murillo R. Incidencia estimada y mortalidad por cáncer en Colombia, 1995-1999. Instituto Nacional de
Cancerología 2005; Imprenta Nacional de Colombia, Bogotá.
3.
Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, Hankey BF, Miller BA, Clegg L, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2002, National
Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2002/, based on November 2004 SEER data submission, posted
to the SEER web site 2005..
4.
Ferlay J, Bray F, Pisani P, Parkin DM. GLOBOCAN 2002. Cancer Incidence, Mortality and Prevalence Worldwide. IARC CancerBase No. 5, version 2.0. IARCPress, Lyon, 2004.
5.
Hohenberger P, Gretschel S. Gastric cancer. Lancet 2003; 362: 305-315.
6.
Warren J, Marshall B. Unidentified curved baccilli on gastric epithelium in active chronic gastritis. Lancet 1983; 1273-1275.
7.
Goodwin CS, J.A. A, Chilvers T, Peters M, Collins MD, Sly L, et al. Transfer of Campylobacter pylori and Campylobacter
mustelae to Helicobacter gen. nov. as Helicobacter pylori comb. nov. and Helicobacter mustelae comb. nov., respectively. Int J
Syst Bacteriol 1989; 39: 397-405.
8.
Howden CW. Clinical expressions of Helicobacter pylori infection. Am J Med 1996; 100: 27S-32S; discussion 32S-34S.
9.
Gasbarrini A, Franceschi F, Armuzzi A, Ojetti V, Candelli M, Torre ES, et al. Extradigestive manifestations of Helicobacter
pylori gastric infection. Gut 1999; 45 Suppl 1: I9-I12.
10.
Sherman PM, Lin FY. Extradigestive manifestation of Helicobacter pylori infection in children and adolescents. Can J Gastroenterol
2005; 19: 421-424.
11.
Uemura N, Okamoto S, Yamamoto S, Matsumura N, Yamaguchi S, Yamakido M, et al. Helicobacter pylori infection and the
development of gastric cancer. N Engl J Med 2001; 345: 784-789.
12.
Wotherspoon AC, Ortiz-Hidalgo C, Falzon MR, Isaacson PG. Helicobacter pylori-associated gastritis and primary B-cell gastric
lymphoma. Lancet 1991; 338: 1175-1176.
13.
Palmer WL. Carcinoma gástrico. I. Consideraciones clínicas. In: Gastroenterología. Henry Bockus, J. E. Berk, W. S. Haubrich, M.
Kalser, J. L. A. Roth and F. Vilardell.1980; I: Salvat Editores, S.A., Barcelona, España. 1005-1057
14.
Genta RM. The gastritis connection: prevention and early detection of gastric neoplasms. J Clin Gastroenterol 2003; 36: S44-49;
discussion S61-42.
15.
Brenner H, Arndt V, Stegmaier C, Ziegler H, Rothenbacher D. Is Helicobacter pylori infection a necessary condition for noncardia
gastric cancer? Am J Epidemiol 2004; 159: 252-258.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
33
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
16.
Correa P. Is gastric carcinoma an infectious disease? N Engl J Med 1991; 325: 1170-1171.
17.
Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastroenterol Clin North Am 1993; 22: 89-104.
18.
Lynch DA, Axon AT. Helicobacter pylori, gastric cancer and gastric epithelial kinetics: a review. Eur J Gastroenterol Hepatol
1995; 7 Suppl 1: S17-23.
19.
Imrie C, Rowland M, Bourke B, Drumm B. Is Helicobacter pylori infection in childhood a risk factor for gastric cancer? Pediatrics
2001; 107: 373-380.
20.
Roderick P, Davies R, Raftery J, Crabbe D, Pearce R, Patel P, et al. Cost-effectiveness of population screening for Helicobacter
pylori in preventing gastric cancer and peptic ulcer disease, using simulation. J Med Screen 2003; 10: 148-156.
21.
Roderick P, Davies R, Raftery J, Crabbe D, Pearce R, Bhandari P, et al. The cost-effectiveness of screening for Helicobacter
pylori to reduce mortality and morbidity from gastric cancer and peptic ulcer disease: a discrete-event simulation model. Health
Technol Assess 2003; 7: 1-86.
22.
Wong BC, Lam SK, Wong WM, Chen JS, Zheng TT, Feng RE, et al. Helicobacter pylori eradication to prevent gastric cancer
in a high-risk region of China: a randomized controlled trial. JAMA 2004; 291: 187-194.
23.
Parsonnet J, Forman D. Helicobacter pylori infection and gastric cancer--for want of more outcomes. JAMA 2004; 291: 244245.
24.
Leivo T, Salomaa A, Kosunen TU, Tuominen R, Farkkila M, Linna M, et al. Cost-benefit analysis of Helicobacter pylori
screening. Health Policy 2004; 70: 85-96.
25.
McColl KE. Screening for early gastric cancer. Gut 2005; 54: 740-742.
26.
Marshall BJ, Windsor HM. The relation of Helicobacter pylori to gastric adenocarcinoma and lymphoma: pathophysiology,
epidemiology, screening, clinical presentation, treatment, and prevention. Med Clin North Am 2005; 89: 313-344.
27.
Graham DY, Shiotani A. The time to eradicate gastric cancer is now. Gut 2005; 54: 735-738.
28.
Haenszel W. Cancer mortality among the foreign-born in the United States. J Natl Cancer Inst 1961; 26: 37-132.
29.
Haenszel W. Incidence of and mortality from stomach cancer in the United States. Acta Unio Int Contra Cancrum 1961; 17:
347-364.
30.
Haenszel W, Correa P. Developments in the epidemiology of stomach cancer over the past decade. Cancer Res 1975; 35: 34523459.
31.
Haenszel W, Correa P, Cuello C, Guzman N, Burbano LC, Lores H, et al. Gastric cancer in Colombia. II. Case-control epidemiologic study of precursor lesions. J Natl Cancer Inst 1976; 57: 1021-1026.
32.
Correa P, Cuello C, Duque E, Burbano LC, Garcia FT, Bolanos O, et al. Gastric cancer in Colombia. III. Natural history of
precursor lesions. J Natl Cancer Inst 1976; 57: 1027-1035.
33.
Cuello C, Correa P, Haenszel W, Gordillo G, Brown C, Archer M, et al. Gastric cancer in Colombia. I. Cancer risk and suspect
environmental agents. J Natl Cancer Inst 1976; 57: 1015-1020.
34.
Haenszel W, Kurihara M. Studies of Japanese migrants. I. Mortality from cancer and other diseases among Japanese in the
United States. J Natl Cancer Inst 1968; 40: 43-68.
35.
Haenszel W, Kurihara M, Segi M, Lee RK. Stomach cancer among Japanese in Hawaii. J Natl Cancer Inst 1972; 49: 969988.
36.
Stemmermann GN, Nomura A, Mower HF, Mandel M. Gastrointestinal carcinoma in the Japanese of Hawaii: a status report.
Natl Cancer Inst Monogr 1977; 47: 169-172.
37.
Correa P, Haenszel W, Cuello C, Tannenbaum S, Archer M. A model for gastric cancer epidemiology. Lancet 1975; 2: 5860.
38.
Montes G, Cuello C, Correa P, Zarama G, Liuzza G, Zavala D, et al. Sodium intake and gastric cancer. J Cancer Res Clin Oncol
1985; 109: 42-45.
39.
Chen VW, Abu-Elyazeed RR, Zavala DE, Ktsanes VK, Haenszel W, Cuello C, et al. Risk factors of gastric precancerous lesions
in a high-risk Colombian population. I. Salt. Nutr Cancer 1990; 13: 59-65.
40.
Shimizu N, Kaminishi M, Tatematsu M, Tsuji E, Yoshikawa A, Yamaguchi H, et al. Helicobacter pylori promotes development
of pepsinogen-altered pyloric glands, a preneoplastic lesion of glandular stomach of BALB/c mice pretreated with N-methyl-Nnitrosourea. Cancer Lett 1998; 123: 63-69.
Pounder RE, Ng D. The prevalence of Helicobacter pylori infection in different countries. Aliment Pharmacol Ther 1995; 9 Suppl
2: 33-39.
41.
42.
Broutet N, Sarasqueta AM, Cantet F, Lethuaire D, Megraud F. Is there a link between the variation in gastric cancer mortality
and differences in Helicobacter pylori prevalence in different regions of France? Gastroenterol Clin Biol 1999; 23: 754-760.
43.
EUROGAST Study Group. Epidemiology of, and risk factors for, Helicobacter pylori infection among 3194 asymptomatic subjects
in 17 populations. Gut 1993; 34: 1672-1676.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
34
Germán Campuzano Maya
44.
Everhart JE, Kruszon-Moran D, Perez-Perez GI, Tralka TS, McQuillan G. Seroprevalence and ethnic differences in Helicobacter
pylori infection among adults in the United States. J Infect Dis 2000; 181: 1359-1363.
45.
Kosunen TU, Hook J, Rautelin HI, Myllyla G. Age-dependent increase of Campylobacter pylori antibodies in blood donors. Scand
J Gastroenterol 1989; 24: 110-114.
46.
Berg G, Bode G, Blettner M, Boeing H, Brenner H. Helicobacter pylori infection and serum ferritin: A population-based study
among 1806 adults in Germany. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1014-1018.
47.
Palli D, Decarli A, Cipriani F, Sitas F, Forman D, Amadori D, et al. Helicobacter pylori antibodies in areas of Italy at varying
gastric cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1993; 2: 37-40.
48.
Hopkins RJ, Vial PA, Ferreccio C, Ovalle J, Prado P, Sotomayor V, et al. Seroprevalence of Helicobacter pylori in Chile:
vegetables may serve as one route of transmission. J Infect Dis 1993; 168: 222-226.
49.
Joossens JV, Hill MJ, Elliott P, Stamler R, Lesaffre E, Dyer A, et al. Dietary salt, nitrate and stomach cancer mortality
in 24 countries. European Cancer Prevention (ECP) and the INTERSALT Cooperative Research Group. Int J Epidemiol 1996; 25:
494-504.
50.
Pérez-Pérez GI, Taylor DN, Bodhidatta L, Wongsrichanalai J, Baze WB, Dunn BE, et al. Seroprevalence of Helicobacter
pylori infections in Thailand. J Infect Dis 1990; 161: 1237-1241.
51.
Campuzano-Maya G, Hoyos-Castaño D, Calvo-Betancur VD, Suárez-Ramírez OA, Lizcano-Cardona D, Rojas-Arbeláez CA.
Prevalencia de la infección por Helicobacter pylori en médicos de Medellín, Colombia. in process
52.
Quina MG. Helicobacter pylori: the Portuguese scene. Grupo de Estudo Portugues do Helicobacter pylori (GEPHP). Eur J Cancer
Prev 1994; 3 Suppl 2: 65-67.
53.
Lindo JF, Lyn-Sue AE, Palmer CJ, Lee MG, Vogel P, Robinson RD. Seroepidemiology of Helicobacter pylori infection in a
Jamaican community. Trop Med Int Health 1999; 4: 862-866.
54.
Holcombe C, Omotara BA, Eldridge J, Jones DM. H. pylori, the most common bacterial infection in Africa: a random serological
study. Am J Gastroenterol 1992; 87: 28-30.
55.
Malaty HM, Paykov V, Bykova O, Ross A, Graham DP, Anneger JF, et al. Helicobacter pylori and socioeconomic factors in
Russia. Helicobacter 1996; 1: 82-87.
56.
Ahmad MM, Rahman M, Rumi AK, Islam S, Huq F, Chowdhury MF, et al. Prevalence of Helicobacter pylori in asymptomatic
population--a pilot serological study in Bangladesh. J Epidemiol 1997; 7: 251-254.
57.
Forman D, Newell DG, Fullerton F, Yarnell JW, Stacey AR, Wald N, et al. Association between infection with Helicobacter
pylori and risk of gastric cancer: evidence from a prospective investigation. Bmj 1991; 302: 1302-1305.
58.
Nomura A, Stemmermann GN, Chyou PH, Kato I, Perez-Perez GI, Blaser MJ. Helicobacter pylori infection and gastric carcinoma
among Japanese Americans in Hawaii. N Engl J Med 1991; 325: 1132-1136.
59.
Parsonnet J, Friedman GD, Vandersteen DP, Chang Y, Vogelman JH, Orentreich N, et al. Helicobacter pylori infection and
the risk of gastric carcinoma. N Engl J Med 1991; 325: 1127-1131.
60.
Sipponen P, Kosunen TU, Valle J, Riihela M, Seppala K. Helicobacter pylori infection and chronic gastritis in gastric cancer.
J Clin Pathol 1992; 45: 319-323.
61.
EUROGAST Study Group. An international association between Helicobacter pylori infection and gastric cancer. Lancet 1993;
341: 1359-1362.
62.
Nogueira AM, Ribeiro GM, Rodrigues MA, Queiroz DM, Mendes EN, Rocha GA, et al. Prevalence of Helicobacter pylori in
Brazilian patients with gastric carcinoma. Am J Clin Pathol 1993; 100: 236-239.
63.
International Agency for Research on Cancer. Infection with Helicobacter pylori. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994;
61: 177-240.
64.
International Agency for Research on Cancer. Hepatitis B viruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 59: 54164.
65.
International Agency for Research on Cancer. Hepatitis C viruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 59: 165221.
66.
International Agency for Research on Cancer. Hepatitis D viruses. IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 1994; 59: 223253.
67.
Talley NJ, Zinsmeister AR, Weaver A, DiMagno EP, Carpenter HA, Perez-Perez GI, et al. Gastric adenocarcinoma and
Helicobacter pylori infection. J Natl Cancer Inst 1991; 83: 1734-1739.
68.
Hansson LE, Engstrand L, Nyren O, Evans DJ, Jr., Lindgren A, Bergstrom R, et al. Helicobacter pylori infection: independent
risk indicator of gastric adenocarcinoma. Gastroenterology 1993; 105: 1098-1103.
69.
Archimandritis A, Bitsikas J, Tjivras M, Anastasakou E, Tsavaris N, Kalogeras D, et al. Non-cardia gastric adenocarcinoma
and Helicobacter pylori infection. Ital J Gastroenterol 1993; 25: 368-371.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
35
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
70.
Blaser MJ, Kobayashi K, Cover TL, Cao P, Feurer ID, Perez-Perez GI. Helicobacter pylori infection in Japanese patients with
adenocarcinoma of the stomach. Int J Cancer 1993; 55: 799-802.
71.
Hu PJ, Mitchell HM, Li YY, Zhou MH, Hazell SL. Association of Helicobacter pylori with gastric cancer and observations on
the detection of this bacterium in gastric cancer cases. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1806-1810.
72.
Fukuda H, Saito D, Hayashi S, Hisai H, Ono H, Yoshida S, et al. Helicobacter pylori infection, serum pepsinogen level and
gastric cancer: a case-control study in Japan. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 64-71.
73.
Rudi J, Muller M, von Herbay A, Zuna I, Raedsch R, Stremmel W, et al. Lack of association of Helicobacter pylori seroprevalence and gastric cancer in a population with low gastric cancer incidence. Scand J Gastroenterol 1995; 30: 958-963.
74.
Kikuchi S, Wada O, Nakajima T, Nishi T, Kobayashi O, Konishi T, et al. Serum anti-Helicobacter pylori antibody and gastric
carcinoma among young adults. Research Group on Prevention of Gastric Carcinoma among Young Adults. Cancer 1995; 75:
2789-2793.
75.
Kokkola A, Valle J, Haapiainen R, Sipponen P, Kivilaakso E, Puolakkainen P. Helicobacter pylori infection in young patients
with gastric carcinoma. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 643-647.
76.
Barreto-Zuñiga R, Maruyama M, Kato Y, Aizu K, Ohta H, Takekoshi T, et al. Significance of Helicobacter pylori infection as
a risk factor in gastric cancer: serological and histological studies. J Gastroenterol 1997; 32: 289-294.
77.
Miehlke S, Hackelsberger A, Meining A, von Arnim U, Muller P, Ochsenkuhn T, et al. Histological diagnosis of Helicobacter
pylori gastritis is predictive of a high risk of gastric carcinoma. Int J Cancer 1997; 73: 837-839.
78.
Lin JT, Wang LY, Wang JT, Wang TH, Yang CS, Chen CJ. A nested case-control study on the association between Helicobacter
pylori infection and gastric cancer risk in a cohort of 9775 men in Taiwan. Anticancer Res 1995; 15: 603-606.
79.
Webb PM, Yu MC, Forman D, Henderson BE, Newell DG, Yuan JM, et al. An apparent lack of association between Helicobacter
pylori infection and risk of gastric cancer in China. Int J Cancer 1996; 67: 603-607.
80.
Watanabe Y, Kurata JH, Mizuno S, Mukai M, Inokuchi H, Miki K, et al. Helicobacter pylori infection and gastric cancer. A
nested case-control study in a rural area of Japan. Dig Dis Sci 1997; 42: 1383-1387.
81.
Siman JH, Forsgren A, Berglund G, Floren CH. Association between Helicobacter pylori and gastric carcinoma in the city of
Malmo, Sweden. A prospective study. Scand J Gastroenterol 1997; 32: 1215-1221.
82.
Ohara S, Kato M, Asaka M, Toyota T. Studies of 13C-urea breath test for diagnosis of Helicobacter pylori infection in Japan. J
Gastroenterol 1998; 33: 6-13.
83.
Tabata H, Fuchigami T, Kobayashi H, Sakai Y, Nakanishi M, Tomioka K, et al. Helicobacter pylori and mucosal atrophy in
patients with gastric cancer: a special study regarding the methods for detecting Helicobacter pylori. Dig Dis Sci 1999; 44: 20272034.
84.
Miwa H, Kikuchi S, Ohtaka K, Kobayashi O, Ogihara A, Hojo M, et al. Insufficient diagnostic accuracy of imported serological
kits for Helicobacter pylori infection in Japanese population. Diagn Microbiol Infect Dis 2000; 36: 95-99.
85.
Mégraud F. Comparison of non-invasive tests to detect Helicobacter pylori infection in children and adolescents: Results of a
multicenter European study. J Pediatr 2005; 146: 198-203.
86.
Ekström AM, Held M, Hansson LE, Engstrand L, Nyren O. Helicobacter pylori in gastric cancer established by CagA immunoblot
as a marker of past infection. Gastroenterology 2001; 121: 784-791.
87.
Holcombe C. Helicobacter pylori: the African enigma. Gut 1992; 33: 429-431.
88.
Holcombe C, Kaluba J, Lucas SB. Helicobacter pylori infection and gastritis in healthy Nigerians. Eur J Epidemiol 1994; 10:
223-225.
89.
Holcombe C, Umar H, Lucas SB, Kaluba J. Low incidence of clinically significant gastroduodenal pathology despite a high
incidence of Helicobacter pylori infection. Trans R Soc Trop Med Hyg 1994; 88: 569-571.
90.
Agha A, Graham DY. Evidence-based examination of the African enigma in relation to Helicobacter pylori infection. Scand J
Gastroenterol 2005; 40: 523-529.
91.
Lunet N, Barros H. Helicobacter pylori infection and gastric cancer: facing the enigmas. Int J Cancer 2003; 106: 953-960.
92.
Singh K, Ghoshal UC. Causal role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer: An Asian enigma. World J Gastroenterol 2006;
12: 1346-1351.
93.
Covacci A, Telford JL, Del Giudice G, Parsonnet J, Rappuoli R. Helicobacter pylori virulence and genetic geography. Science
1999; 284: 1328-1333.
94.
Azuma T, Yamazaki S, Yamakawa A, Ohtani M, Muramatsu A, Suto H, et al. Association between diversity in the Src homology 2 domain--containing tyrosine phosphatase binding site of Helicobacter pylori CagA protein and gastric atrophy and cancer.
J Infect Dis 2004; 189: 820-827.
95.
Konjetzny GE. Zur chirurgishen beureilung der chronischen gastritis. Arch Klin Chirurg 1924; 129: 139-171.
96.
Bodger K, Crabtree JE. Helicobacter pylori and gastric inflammation. Br Med Bull 1998; 54: 139-150.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
36
Germán Campuzano Maya
97.
Kim DS, Lee MS, Kim YS, Kim DH, Bae JM, Shin MH, et al. Effect modification by vitamin C on the relation between gastric
cancer and Helicobacter pylori. Eur J Epidemiol 2005; 20: 67-71.
98.
Zhang ZW, Farthing MJ. The roles of vitamin C in Helicobacter pylori associated gastric carcinogenesis. Chin J Dig Dis 2005;
6: 53-58.
99.
www.hopkins-gi.org. fecha de acceso: enero 2 de 2006
100. Ménétrier P. Des polyadénomes gastriques et de leurs rapports avec le cancer de l’estomac. Arch Physiol Norm Pathol 1888; 1:
322-336.
101. Dieulafoy G. Exulceratio simplex. Bull Acad Med 1898; 39: 49-82.
102. Hitchcock CR, Maclean LD, Sullivan WA. The secretory and clinical aspects of achlorhydria and gastric atrophy as precurors
of gastric cancer. J Natl Cancer Inst 1957; 18: 795-811.
103. Siurala M, Seppala K. Atrophic gastritis as a possible precursor of gastric carcinoma and pernicious anemia. Results of follow-up
examinations. Acta Med Scand 1960 166: 455 -474.
104. Knekt P, Teppo L, Aromaa A, Rissanen H, Kosunen TU. Helicobacter pylori IgA and IgG antibodies, serum pepsinogen I and the
risk of gastric cancer: Changes in the risk with extended follow-up period. Int J Cancer 2006;
105. Held M, Engstrand L, Hansson LE, Bergstrom R, Wadstrom T, Nyren O. Is the association between Helicobacter pylori and
gastric cancer confined to CagA-positive strains? Helicobacter 2004; 9: 271-277.
106. Enroth H, Kraaz W, Rohan T, Nyren O, Engstrand L. Does the method of Helicobacter pylori detection influence the association
with gastric cancer risk? Scand J Gastroenterol 2002; 37: 884-890.
107. Fox JG, Correa P, Taylor NS, Lee A, Otto G, Murphy JC, et al. Helicobacter mustelae-associated gastritis in ferrets. An animal
model of Helicobacter pylori gastritis in humans. Gastroenterology 1990; 99: 352-361.
108. Fox JG, Otto G, Taylor NS, Rosenblad W, Murphy JC. Helicobacter mustelae-induced gastritis and elevated gastric pH in the
ferret (Mustela putorius furo). Infect Immun 1991; 59: 1875-1880.
109. Fox JG, Dangler CA, Sager W, Borkowski R, Gliatto JM. Helicobacter mustelae-associated gastric adenocarcinoma in ferrets
(Mustela putorius furo). Vet Pathol 1997; 34: 225-229.
110. Fox JG, Rogers AB, Ihrig M, Taylor NS, Whary MT, Dockray G, et al. Helicobacter pylori-associated gastric cancer in INS-GAS
mice is gender specific. Cancer Res 2003; 63: 942-950.
111. Watanabe T, Tada M, Nagai H, Sasaki S, Nakao M. Helicobacter pylori infection induces gastric cancer in mongolian gerbils.
Gastroenterology 1998; 115: 642-648.
112. Honda S, Fujioka T, Tokieda M, Satoh R, Nishizono A, Nasu M. Development of Helicobacter pylori-induced gastric carcinoma
in Mongolian gerbils. Cancer Res 1998; 58: 4255-4259.
113. Zheng Q, Chen XY, Shi Y, Xiao SD. Development of gastric adenocarcinoma in Mongolian gerbils after long-term infection with
Helicobacter pylori. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 1192-1198.
114. Correa P. Chronic gastritis: a clinico-pathological classification. Am J Gastroenterol 1988; 83: 504-509.
115. Maruta F, Sugiyama A, Ishizone S, Miyagawa S, Ota H, Katsuyama T. Eradication of Helicobacter pylori decreases mucosal
alterations linked to gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. J Gastroenterol 2005; 40: 104-105.
116. Nozaki K, Shimizu N, Ikehara Y, Inoue M, Tsukamoto T, Inada K, et al. Effect of early eradication on Helicobacter pylori-related
gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Cancer Sci 2003; 94: 235-239.
117. Hahm KB, Song YJ, Oh TY, Lee JS, Surh YJ, Kim YB, et al. Chemoprevention of Helicobacter pylori-associated gastric carcinogenesis in a mouse model: is it possible? J Biochem Mol Biol 2003; 36: 82-94.
118. Cai X, Carlson J, Stoicov C, Li H, Wang TC, Houghton J. Helicobacter felis eradication restores normal architecture and inhibits
gastric cancer progression in C57BL/6 mice. Gastroenterology 2005; 128: 1937-1952.
119. Yu E, Lee HK, Kim HR, Lee MS, Lee I. Acute inflammation of the proliferative zone of gastric mucosa in Helicobacter pylori
gastritis. Pathol Res Pract 1999; 195: 689-697.
120. Obst B, Wagner S, Sewing KF, Beil W. Helicobacter pylori causes DNA damage in gastric epithelial cells. Carcinogenesis 2000;
21: 1111-1115.
121. Wang TC, Dangler CA, Chen D, Goldenring JR, Koh T, Raychowdhury R, et al. Synergistic interaction between hypergastrinemia and Helicobacter infection in a mouse model of gastric cancer. Gastroenterology 2000; 118: 36-47.
122. Hansson LE, Nyren O, Hsing AW, Bergstrom R, Josefsson S, Chow WH, et al. The risk of stomach cancer in patients with
gastric or duodenal ulcer disease. N Engl J Med 1996; 335: 242-249.
123. O’Connor F, Buckley M, O’Morain C. Helicobacter pylori: the cancer link. J R Soc Med 1996; 89: 674-678.
124. Watanabe S, Tsugane S, Yamaguchi N. Etiology. In: Gastric Cancer, T. Sugimura.1997; Oxford University Press, Oxford. 33-51
125. Stadtländer CT, Waterbor JW. Molecular epidemiology, pathogenesis and prevention of gastric cancer. Carcinogenesis 1999;
20: 2195-2208.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
37
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
126. Stemmermann G, Haenszel W, Locke F. Epidemiologic pathology of gastric ulcer and gastric carcinoma among Japanese in
Hawaii. J Natl Cancer Inst 1977; 58: 13-20.
127. Correa P. Human gastric carcinogenesis: a multistep and multifactorial process. First American Cancer Society Award Lecture on
Cancer Epidemiology and Prevention. Cancer Res 1992; 52: 6735-6740.
128. Tsugane S, Tei Y, Takahashi T, Watanabe S, Sugano K. Salty food intake and risk of Helicobacter pylori infection. Jpn J
Cancer Res 1994; 85: 474-478.
129. Fox JG, Dangler CA, Taylor NS, King A, Koh TJ, Wang TC. High-salt diet induces gastric epithelial hyperplasia and parietal
cell loss, and enhances Helicobacter pylori colonization in C57BL/6 mice. Cancer Res 1999; 59: 4823-4828.
130. Tsugane S, Sasazuki S, Kobayashi M, Sasaki S. Salt and salted food intake and subsequent risk of gastric cancer among
middle-aged Japanese men and women. Br J Cancer 2004; 90: 128-134.
131. Tsugane S. Salt, salted food intake, and risk of gastric cancer: Epidemiologic evidence. Cancer Sci 2005; 96: 1-6.
132. Shikata K, Kiyohara Y, Kubo M, Yonemoto K, Ninomiya T, Shirota T, et al. A prospective study of dietary salt intake and
gastric cancer incidence in a defined Japanese population: The Hisayama study. Int J Cancer 2006;
133. Nozaki K, Shimizu N, Inada K, Tsukamoto T, Inoue M, Kumagai T, et al. Synergistic promoting effects of Helicobacter pylori
infection and high-salt diet on gastric carcinogenesis in Mongolian gerbils. Jpn J Cancer Res 2002; 93: 1083-1089.
134. Bergin IL, Sheppard BJ, Fox JG. Helicobacter pylori infection and high dietary salt independently induce atrophic gastritis and
intestinal metaplasia in commercially available outbred Mongolian gerbils. Dig Dis Sci 2003; 48: 475-485.
135. Ward MH, Lopez-Carrillo L. Dietary factors and the risk of gastric cancer in Mexico City. Am J Epidemiol 1999; 149: 925932.
136. Tavani A, La Vecchia C, Gallus S, Lagiou P, Trichopoulos D, Levi F, et al. Red meat intake and cancer risk: a study in Italy.
Int J Cancer 2000; 86: 425-428.
137. Ji BT, Chow WH, Yang G, McLaughlin JK, Zheng W, Shu XO, et al. Dietary habits and stomach cancer in Shanghai, China.
Int J Cancer 1998; 76: 659-664.
138. Cornee J, Pobel D, Riboli E, Guyader M, Hemon B. A case-control study of gastric cancer and nutritional factors in Marseille,
France. Eur J Epidemiol 1995; 11: 55-65.
139. Ramon JM, Serra L, Cerdo C, Oromi J. Dietary factors and gastric cancer risk. A case-control study in Spain. Cancer 1993; 71:
1731-1735.
140. Bartsch H. N-nitroso compounds and human cancer: where do we stand? IARC Sci Publ 1991; 1-10.
141. Saracci R. The diet and cancer hypothesis: current trends. Med Oncol Tumor Pharmacother 1990; 7: 99-107.
142. Knekt P, Jarvinen R, Dich J, Hakulinen T. Risk of colorectal and other gastro-intestinal cancers after exposure to nitrate, nitrite
and N-nitroso compounds: a follow-up study. Int J Cancer 1999; 80: 852-856.
143. Mowat C, Carswell A, Wirz A, McColl KE. Omeprazole and dietary nitrate independently affect levels of vitamin C and nitrite
in gastric juice. Gastroenterology 1999; 116: 813-822.
144. Van Loon AJ, Botterweck AA, Goldbohm RA, Brants HA, van Klaveren JD, van den Brandt PA. Intake of nitrate and nitrite
and the risk of gastric cancer: a prospective cohort study. Br J Cancer 1998; 78: 129-135.
145. Nomura AM, Stemmermann GN, Chyou PH. Gastric cancer among the Japanese in Hawaii. Jpn J Cancer Res 1995; 86: 916923.
146. Chow WH, Swanson CA, Lissowska J, Groves FD, Sobin LH, Nasierowska-Guttmejer A, et al. Risk of stomach cancer in
relation to consumption of cigarettes, alcohol, tea and coffee in Warsaw, Poland. Int J Cancer 1999; 81: 871-876.
147. Lagergren J, Bergstrom R, Lindgren A, Nyren O. The role of tobacco, snuff and alcohol use in the aetiology of cancer of the
oesophagus and gastric cardia. Int J Cancer 2000; 85: 340-346.
148. Mizoue T, Tokui N, Nishisaka K, Nishisaka S, Ogimoto I, Ikeda M, et al. Prospective study on the relation of cigarette smoking
with cancer of the liver and stomach in an endemic region. Int J Epidemiol 2000; 29: 232-237.
149. Zhang HM, Wakisaka N, Maeda O, Yamamoto T. Vitamin C inhibits the growth of a bacterial risk factor for gastric carcinoma:
Helicobacter pylori. Cancer 1997; 80: 1897-1903.
150. Botterweck AA, van den Brandt PA, Goldbohm RA. Vitamins, carotenoids, dietary fiber, and the risk of gastric carcinoma:
results from a prospective study after 6.3 years of follow-up. Cancer 2000; 88: 737-748.
151. Kobayashi M, Kogata M, Yamamura M, Takada H, Hioki K, Yamamoto M. Inhibitory effect of dietary selenium on carcinogenesis in rat glandular stomach induced by N-methyl-N’-nitro-N-nitrosoguanidine. Cancer Res 1986; 46: 2266-2270.
152. Fernández E, Chatenoud L, La Vecchia C, Negri E, Franceschi S. Fish consumption and cancer risk. Am J Clin Nutr 1999; 70:
85-90.
153. Ye W, Ekstrom AM, Hansson LE, Bergstrom R, Nyren O. Tobacco, alcohol and the risk of gastric cancer by sub-site and
histologic type. Int J Cancer 1999; 83: 223-229.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
38
Germán Campuzano Maya
154. Brenner H, Rothenbacher D, Bode G, Adler G. Relation of smoking and alcohol and coffee consumption to active Helicobacter
pylori infection: cross sectional study. Bmj 1997; 315: 1489-1492.
155. Luzza F, Imeneo M, Maletta M, Pallone F. Smoking, alcohol and coffee consumption, and H pylori infection. Alcohol consumption
eliminates rather than prevents infection with H pylori. Bmj 1998; 316: 1019; author reply 1020.
156. Tursi A, Cammarota G, Papa A, Cianci R, Cuoco L, Fedeli G, et al. Effect of adequate alcohol intake, with or without cigarette
smoking, on the risk of Helicobacter pylori infection. Hepatogastroenterology 1998; 45: 1892-1895.
157. Brenner H, Rothenbacher D, Bode G, Adler G. Inverse graded relation between alcohol consumption and active infection with
Helicobacter pylori. Am J Epidemiol 1999; 149: 571-576.
158. Brenner H, Berg G, Lappus N, Kliebsch U, Bode G, Boeing H. Alcohol consumption and Helicobacter pylori infection: results
from the German National Health and Nutrition Survey. Epidemiology 1999; 10: 214-218.
159. Klontz KC. Does imbibing alcohol protect against enteric pathogens? Epidemiology 1999; 10: 207-209.
160. Brenner H, Bode G, Adler G, Hoffmeister A, Koenig W, Rothenbacher D. Alcohol as a gastric disinfectant? The complex
relationship between alcohol consumption and current Helicobacter pylori infection. Epidemiology 2001; 12: 209-214.
161. Murray LJ, Lane AJ, Harvey IM, Donovan JL, Nair P, Harvey RF. Inverse relationship between alcohol consumption and active
Helicobacter pylori infection: the Bristol Helicobacter project. Am J Gastroenterol 2002; 97: 2750-2755.
162. Gikas A, Triantafillidis JK, Apostolidis N, Mallas E, Peros G, Androulakis G. Relationship of smoking and coffee and alcohol
consumption with seroconversion to Helicobacter pylori: a longitudinal study in hospital workers. J Gastroenterol Hepatol 2004;
19: 927-933.
163. Kuepper-Nybelen J, Thefeld W, Rothenbacher D, Brenner H. Patterns of alcohol consumption and Helicobacter pylori infection:
results of a population-based study from Germany among 6545 adults. Aliment Pharmacol Ther 2005; 21: 57-64.
164. Thun MJ, Namboodiri MM, Calle EE, Flanders WD, Heath CW, Jr. Aspirin use and risk of fatal cancer. Cancer Res 1993; 53:
1322-1327.
165. Coogan PF, Rosenberg L, Palmer JR, Strom BL, Zauber AG, Stolley PD, et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk
of digestive cancers at sites other than the large bowel. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 119-123.
166. Zaridze D, Borisova E, Maximovitch D, Chkhikvadze V. Aspirin protects against gastric cancer: results of a case-control study
from Moscow, Russia. Int J Cancer 1999; 82: 473-476.
167. Langman MJ, Cheng KK, Gilman EA, Lancashire RJ. Effect of anti-inflammatory drugs on overall risk of common cancer:
case-control study in general practice research database. Bmj 2000; 320: 1642-1646.
168. Sokoloff B. Predisposition to cancer in the Bonaparte family. Am J Surg Pathol 1938; 40: 673.
169. Zanghieri G, Di Gregorio C, Sacchetti C, Fante R, Sassatelli R, Cannizzo G, et al. Familial occurrence of gastric cancer in
the 2-year experience of a population-based registry. Cancer 1990; 66: 2047-2051.
170. Palli D, Galli M, Caporaso NE, Cipriani F, Decarli A, Saieva C, et al. Family history and risk of stomach cancer in Italy. Cancer
Epidemiol Biomarkers Prev 1994; 3: 15-18.
171. La Vecchia C, Negri E, Franceschi S, Gentile A. Family history and the risk of stomach and colorectal cancer. Cancer 1992;
70: 50-55.
172. Brenner H, Arndt V, Sturmer T, Stegmaier C, Ziegler H, Dhom G. Individual and joint contribution of family history and
Helicobacter pylori infection to the risk of gastric carcinoma. Cancer 2000; 88: 274-279.
173. Zwick A, Munir M, Ryan CK, Gian J, Burt RW, Leppert M, et al. Gastric adenocarcinoma and dysplasia in fundic gland polyps
of a patient with attenuated adenomatous polyposis coli. Gastroenterology 1997; 113: 659-663.
174. Sarre RG, Frost AG, Jagelman DG, Petras RE, Sivak MV, McGannon E. Gastric and duodenal polyps in familial adenomatous
polyposis: a prospective study of the nature and prevalence of upper gastrointestinal polyps. Gut 1987; 28: 306-314.
175. Sawada T, Muto T. Familial adenomatous polyposis: should patients undergo surveillance of the upper gastrointestinal tract?
Endoscopy 1995; 27: 6-11.
176. Kawamura A, Adachi K, Takashima T, Katsube T, Yuki M, Kinoshita Y. Helicobacter pylori infection and family history of
gastroduodenal diseases in a Japanese population. Am J Gastroenterol 2000; 95: 2987-2988.
177. Brenner H, Bode G, Boeing H. Helicobacter pylori infection among offspring of patients with stomach cancer. Gastroenterology
2000; 118: 31-35.
178. Niv Y. Family history of gastric cancer: should we test and treat for Helicobacter pylori? J Clin Gastroenterol 2003; 36: 204208.
179. Rothenbacher D, Brenner H. Helicobacter pylori and gastric cancer. Gastroenterology 2004; 126: 1927; author reply 19271928.
180. Yatsuya H, Toyoshima H, Tamakoshi A, Kikuchi S, Tamakoshi K, Kondo T, et al. Individual and joint impact of family history
and Helicobacter pylori infection on the risk of stomach cancer: a nested case-control study. Br J Cancer 2004; 91: 929-934.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
39
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
181. Konno M, Fujii N, Yokota S, Sato K, Takahashi M, Sato K, et al. Five-year follow-up study of mother-to-child transmission of
Helicobacter pylori infection detected by a random amplified polymorphic DNA fingerprinting method. J Clin Microbiol 2005; 43:
2246-2250.
182. Yang YJ, Sheu BS, Lee SC, Yang HB, Wu JJ. Children of Helicobacter pylori-infected dyspeptic mothers are predisposed to H.
pylori acquisition with subsequent iron deficiency and growth retardation. Helicobacter 2005; 10: 249-255.
183. Weyermann M, Adler G, Brenner H, Rothenbacher D. The mother as source of Helicobacter pylori infection. Epidemiology
2006; 17: xx-xx.
184. Van Loon AJ, Goldbohm RA, van den Brandt PA. Socioeconomic status and stomach cancer incidence in men: results from The
Netherlands Cohort Study. J Epidemiol Community Health 1998; 52: 166-171.
185. Forman D, Kinlen L. Declining incidence of gastric cancer. Bmj 1991; 303: 248-249.
186. Howson CP, Hiyama T, Wynder EL. The decline in gastric cancer: epidemiology of an unplanned triumph. Epidemiol Rev 1986;
8: 1-27.
187. Hansson LE. Risk of stomach cancer in patients with peptic ulcer disease. World J Surg 2000; 24: 315-320.
188. Schuman BM, Waldbaum JR, Hiltz SW. Carcinoma of the gastric remnant in a U.S. population. Gastrointest Endosc 1984; 30:
71-73.
189. Caygill CP, Hill MJ, Kirkham JS, Northfield TC. Mortality from gastric cancer following gastric surgery for peptic ulcer. Lancet
1986; 1: 929-931.
190. Viste A, Bjornestad E, Opheim P, Skarstein A, Thunold J, Hartveit F, et al. Risk of carcinoma following gastric operations
for benign disease. A historical cohort study of 3470 patients. Lancet 1986; 2: 502-505.
191. Lundegardh G, Adami HO, Helmick C, Zack M, Meirik O. Stomach cancer after partial gastrectomy for benign ulcer disease.
N Engl J Med 1988; 319: 195-200.
192. Antonioli DA. Gastric carcinoma and its precursors. Monogr Pathol 1990; 144-180.
193. Domellof L, Eriksson S, Janunger KG. Carcinoma and possible precancerous changes of the gastric stump after billroth II
resection. Gastroenterology 1977; 73: 462-468.
194. Scharschmidt BF. The natural history of hypertrophic gastrophy (Menetrier’s disease). Report of a case with 16 year follow-up
and review of 120 cases from the literature. Am J Med 1977; 63: 644-652.
195. Wood MG, Bates C, Brown RC, Losowsky MS. Intramucosal carcinoma of the gastric antrum complicating Menetrier’s disease.
J Clin Pathol 1983; 36: 1071-1075.
196. Bayerdörffer E, Ritter MM, Hatz R, Brooks W, Stolte M. Menetrier’s disease and Helicobacter pylori. N Engl J Med 1993;
329: 60.
197. Johnson MI, Spark JI, Ambrose NS, Wyatt JI. Early gastric cancer in a patient with Menetrier’s disease, lymphocytic gastritis
and Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 1995; 7: 187-190.
198. Kawasaki M, Hizawa K, Aoyagi K, Nakamura S, Fujishima M. Menetrier’s disease associated with Helicobacter pylori
infection: resolution of enlarged gastric folds and hypoproteinemia after antibacterial treatment. Am J Gastroenterol 1997; 92:
1909-1912.
199. Badov D, Lambert JR, Finlay M, Balazs ND. Helicobacter pylori as a pathogenic factor in Ménétrier’s disease. Am J Gastroenterol
1998; 93: 1976-1979.
200. Groisman GM, George J, Berman D, Harpaz N. Resolution of protein-losing hypertrophic lymphocytic gastritis with therapeutic
eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1994; 89: 1548-1551.
201. Kaneko T, Akamatsu T, Gotoh A, Shimodaira K, Shimizu T, Kiyosawa K, et al. Remission of Menetrier’s disease after a
prolonged period with therapeutic eradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1999; 94: 272-273.
202. Madsen LG, Taskiran M, Madsen JL, Bytzer P. Menetrier’s disease and Helicobacter pylori: normalization of gastrointestinal
protein loss after eradication therapy. Dig Dis Sci 1999; 44: 2307-2312.
203. Di Vita G, Patti R, Aragona F, Leo P, Montalto G. Resolution of Menetrier’s disease after Helicobacter pylori eradicating therapy.
Dig Dis 2001; 19: 179-183.
204. Hamlin M, Shepherd K, Kennedy M. Resolution of Menetrier’s disease after Helicobacter pylori eradication therapy. N Z Med
J 2001; 114: 382-383.
205. Yoshimura M, Hirai M, Tanaka N, Kasahara Y, Hosokawa O. Remission of severe anemia persisting for over 20 years after
eradication of Helicobacter pylori in cases of Ménétrier’s disease and atrophic gastritis: Helicobacter pylori as a pathogenic factor
in iron-deficiency anemia. Intern Med 2003; 42: 971-977.
206. Santolaria Piedrafita S, Conde García R, Abascal Agorreta M, Domínguez Torres I, Ducons García J, Guirao Larranaga R,
et al. Resolución de la enfermedad de Ménétrier’s después de la erradicación de la infección por Helicobacter pylori. Gastroenterol
Hepatol 2004; 27: 357-361.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
40
Germán Campuzano Maya
207. Hill AB. The environment and disease: association on causation. Proc Soc Med 1965; 58: 295-300.
208. Marshall BJ, Armstrong JA, McGechie DB, Glancy RJ. Attempt to fulfil Koch’s postulates for pyloric Campylobacter. Med J
Aust 1985; 142: 436-439.
209. Rauws EA, Langenberg W, Houthoff HJ, Zanen HC, Tytgat GN. Campylobacter pyloridis-associated chronic active antral
gastritis. A prospective study of its prevalence and the effects of antibacterial and antiulcer treatment. Gastroenterology 1988;
94: 33-40.
210. Genta RM, Lew GM, Graham DY. Changes in the gastric mucosa following eradication of Helicobacter pylori. Mod Pathol 1993;
6: 281-289.
211. Wright NA. Gastric carcinogenesis: when is the point of no return? In: Helicobacter pylori. Basic mechanims to clinical cure. 1998,
J. N. Hunt and G. N. Tytgat.1998; Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands. 325-335
212. Dixon MF. Atrophy, metaplasia and dysplasia. A risk for cancer: Are they reversible? In: Helicobacter pylori. Basic mechanims to
clinical cure. 1998, J. N. Hunt and G. N. Tytgat.1998; Kluwer Academic Publishers, Dordrecht, The Netherlands. 336-351
213. Uemura N, Mukai T, Okamoto S, Yamaguchi S, Mashiba H, Taniyama K, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on
subsequent development of cancer after endoscopic resection of early gastric cancer. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1997; 6:
639-642.
214. van der Hulst RW, van der Ende A, Dekker FW, Ten Kate FJ, Weel JF, Keller JJ, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication
on gastritis in relation to cagA: a prospective 1-year follow-up study. Gastroenterology 1997; 113: 25-30.
215. Satoh K, Kimura K, Takimoto T, Kihira K. A follow-up study of atrophic gastritis and intestinal metaplasia after eradication of
Helicobacter pylori. Helicobacter 1998; 3: 236-240.
216. Kyzekova J, Mour J. The effect of eradication therapy on histological changes in the gastric mucosa in patients with non-ulcer
dyspepsia and Helicobacter pylori infection. Prospective randomized intervention study. Hepatogastroenterology 1999; 46: 20482056.
217. Correa P, Fontham ET, Bravo JC, Bravo LE, Ruiz B, Zarama G, et al. Chemoprevention of gastric dysplasia: randomized trial
of antioxidant supplements and anti-Helicobacter pylori therapy. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1881-1888.
218. Moayyedi P, Wason C, Peacock R, Walan A, Bardhan K, Axon AT, et al. Changing patterns of Helicobacter pylori gastritis in
long-standing acid suppression. Helicobacter 2000; 5: 206-214.
219. Zerbib F, Lenk C, Sawan B, Cayla R, Broutet N, Carles B, et al. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on gastric
antral mucosa in duodenal ulcer patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2000; 12: 719-725.
220. Blot WJ. Preventing cancer by disrupting progression of precancerous lesions. J Natl Cancer Inst 2000; 92: 1868-1869.
221. Kim N, Lim SH, Lee KH, Choi SE, Jung HC, Song IS, et al. Long-term effects of Helicobacter pylori eradication on intestinal
metaplasia in patients with duodenal and benign gastric ulcers. Dig Dis Sci 2000; 45: 1754-1762.
222. Schenk BE, Kuipers EJ, Nelis GF, Bloemena E, Thijs JC, Snel P, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication on chronic
gastritis during omeprazole therapy. Gut 2000; 46: 615-621.
223. Sung JJ, Lin SR, Ching JY, Zhou LY, To KF, Wang RT, et al. Atrophy and intestinal metaplasia one year after cure of H. pylori
infection: a prospective, randomized study. Gastroenterology 2000; 119: 7-14.
224. Larkin CJ, Watson P, Sloan JM, Ardill JE, Patterson CC, McCluggage WG, et al. Gastric corpus atrophy following eradication
of Helicobacter pylori. Eur J Gastroenterol Hepatol 2001; 13: 377-382.
225. Morales TG, Sampliner RE, Camargo E, Marquis S, Garewal HS, Fennerty MB. Inability to noninvasively diagnose gastric
intestinal metaplasia in Hispanics or reverse the lesion with Helicobacter pylori eradication. J Clin Gastroenterol 2001; 32: 400404.
226. Ohkusa T, Fujiki K, Takashimizu I, Kumagai J, Tanizawa T, Eishi Y, et al. Improvement in atrophic gastritis and intestinal
metaplasia in patients in whom Helicobacter pylori was eradicated. Ann Intern Med 2001; 134: 380-386.
227. Annibale B, Di Giulio E, Caruana P, Lahner E, Capurso G, Bordi C, et al. The long-term effects of cure of Helicobacter pylori
infection on patients with atrophic body gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 1723-1731.
228. Ito M, Haruma K, Kamada T, Mihara M, Kim S, Kitadai Y, et al. Helicobacter pylori eradication therapy improves atrophic
gastritis and intestinal metaplasia: a 5-year prospective study of patients with atrophic gastritis. Aliment Pharmacol Ther 2002;
16: 1449-1456.
229. Kokkola A, Sipponen P, Rautelin H, Harkonen M, Kosunen TU, Haapiainen R, et al. The effect of Helicobacter pylori eradication on the natural course of atrophic gastritis with dysplasia. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 515-520.
230. Kuipers EJ, Nelis GF, Klinkenberg-Knol EC, Snel P, Goldfain D, Kolkman JJ, et al. Cure of Helicobacter pylori infection in
patients with reflux oesophagitis treated with long term omeprazole reverses gastritis without exacerbation of reflux disease:
results of a randomised controlled trial. Gut 2004; 53: 12-20.
231. Sepulveda AR. Improvement of gastric atrophy after cure of Helicobacter pylori. What we know, what we don’t know, and why
care? J Clin Gastroenterol 2003; 36: 382-384.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
41
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
232. Forbes GM, Warren JR, Glaser ME, Cullen DJ, Marshall BJ, Collins BJ. Long-term follow-up of gastric histology after
Helicobacter pylori eradication. J Gastroenterol Hepatol 1996; 11: 670-673.
233. Maconi G, Lazzaroni M, Sangaletti O, Bargiggia S, Vago L, Porro GB. Effect of Helicobacter pylori eradication on gastric
histology, serum gastrin and pepsinogen I levels, and gastric emptying in patients with gastric ulcer. Am J Gastroenterol 1997;
92: 1844-1848.
234. Haruma K, Mihara M, Okamoto E, Kusunoki H, Hananoki M, Tanaka S, et al. Eradication of Helicobacter pylori increases
gastric acidity in patients with atrophic gastritis of the corpus-evaluation of 24-h pH monitoring. Aliment Pharmacol Ther 1999;
13: 155-162.
235. Nardone G, Staibano S, Rocco A, Mezza E, D’Armiento F P, Insabato L, et al. Effect of Helicobacter pylori infection and
its eradication on cell proliferation, DNA status, and oncogene expression in patients with chronic gastritis. Gut 1999; 44: 789799.
236. Orihara T, Wakabayashi H, Nakaya A, Fukuta K, Makimoto S, Naganuma K, et al. Effect of Helicobacter pylori eradication
on gastric mucosal phospholipid content and its fatty acid composition. J Gastroenterol Hepatol 2001; 16: 269-275.
237. Kimura A, Tsuji S, Tsujii M, Sawaoka H, Iijima H, Kawai N, et al. Expression of cyclooxygenase-2 and nitrotyrosine in human
gastric mucosa before and after Helicobacter pylori eradication. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids 2000; 63: 315-322.
238. Correa P, Haenszel W, Cuello C, Zavala D, Fontham E, Zarama G, et al. Gastric precancerous process in a high risk population:
cohort follow-up. Cancer Res 1990; 50: 4737-4740.
239. Tepes B, Kavcic B, Zaletel LK, Gubina M, Ihan A, Poljak M, et al. Two- to four-year histological follow-up of gastric mucosa
after Helicobacter pylori eradication. J Pathol 1999; 188: 24-29.
240. Zhou L, Sung JJ, Lin S, Jin Z, Ding S, Huang X, et al. A five-year follow-up study on the pathological changes of gastric mucosa
after H. pylori eradication. Chin Med J (Engl) 2003; 116: 11-14.
241. Ley C, Mohar A, Guarner J, Herrera-Goepfert R, Figueroa LS, Halperin D, et al. Helicobacter pylori eradication and gastric
preneoplastic conditions: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13: 4-10.
242. Mera R, Fontham ET, Bravo LE, Bravo JC, Piazuelo MB, Camargo MC, et al. Long term follow up of patients treated for
Helicobacter pylori infection. Gut 2005; 54: 1536-1540.
243. Hildesheim A, Berrington de Gonzalez A. Etiology and prevention of cervical adenocarcinomas. J Natl Cancer Inst 2006; 98:
292-293.
244. Castellsague X, Diaz M, de Sanjose S, Munoz N, Herrero R, Franceschi S, et al. Worldwide human papillomavirus etiology
of cervical adenocarcinoma and its cofactors: implications for screening and prevention. J Natl Cancer Inst 2006; 98: 303-315.
245. Jones R, Tait C, Sladen G, Weston-Baker J. A trial of a test-and-treat strategy for Helicobacter pylori positive dyspeptic patients
in general practice. Int J Clin Pract 1999; 53: 413-416.
246. Lassen AT, Pedersen FM, Bytzer P, Schaffalitzky de Muckadell OB. Helicobacter pylori test-and-eradicate versus prompt
endoscopy for management of dyspeptic patients: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 455-460.
247. Mason J, Axon AT, Forman D, Duffett S, Drummond M, Crocombe W, et al. The cost-effectiveness of population Helicobacter
pylori screening and treatment: a Markov model using economic data from a randomized controlled trial. Aliment Pharmacol Ther
2002; 16: 559-568.
248. McColl KE, Murray LS, Gillen D, Walker A, Wirz A, Fletcher J, et al. Randomised trial of endoscopy with testing for Helicobacter pylori compared with non-invasive H pylori testing alone in the management of dyspepsia. Bmj 2002; 324: 999-1002.
249. Chiba N, Van Zanten SJ, Sinclair P, Ferguson RA, Escobedo S, Grace E. Treating Helicobacter pylori infection in primary care
patients with uninvestigated dyspepsia: the Canadian adult dyspepsia empiric treatment-Helicobacter pylori positive (CADET-Hp)
randomised controlled trial. Bmj 2002; 324: 1012-1016.
250. Chiba N, Veldhuyzen Van Zanten SJ, Escobedo S, Grace E, Lee J, Sinclair P, et al. Economic evaluation of Helicobacter pylori
eradication in the CADET-Hp randomized controlled trial of H. pylori-positive primary care patients with uninvestigated dyspepsia.
Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 349-358.
251. Talley NJ, Vakil N, Delaney B, Marshall B, Bytzer P, Engstrand L, et al. Management issues in dyspepsia: current consensus
and controversies. Scand J Gastroenterol 2004; 39: 913-918.
252. Talley NJ, Vakil N, Practice Parameters Committe of the American College of Gastroenterology. Guidelines for the
management of dyspepsia. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2324-2337.
253. Ford AC, Qume M, Moayyedi P, Arents NL, Lassen AT, Logan RF, et al. Helicobacter pylori «test and treat» or endoscopy
for managing dyspepsia: an individual patient data meta-analysis. Gastroenterology 2005; 128: 1838-1844.
254. Moayyedi P, Soo S, Deeks J, Forman D, Mason J, Innes M, et al. Systematic review and economic evaluation of Helicobacter
pylori eradication treatment for non-ulcer dyspepsia. Dyspepsia Review Group. Bmj 2000; 321: 659-664.
255. Lane JA, Murray LJ, Noble S, Egger M, Harvey IM, Donovan JL, et al. Impact of Helicobacter pylori eradication on dyspepsia,
health resource use, and quality of life in the Bristol helicobacter project: randomised controlled trial. Bmj 2006; 332: 199-204.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
42
Germán Campuzano Maya
256. Ford A, Delaney B, Forman D, Moayyedi P. Eradication therapy for peptic ulcer disease in Helicobacter pylori positive patients.
Cochrane Database Syst Rev 2004; CD003840.
257. Walt B, Kerr G. Can eradicating H pylori prevent gastric cancer? Lancet 1998; 351: 887.
258. Parsonnet J, Harris RA, Hack HM, Owens DK. Modelling cost-effectiveness of Helicobacter pylori screening to prevent gastric
cancer: a mandate for clinical trials. Lancet 1996; 348: 150-154.
259. Sonnenberg A, Inadomi JM. Review article: Medical decision models of Helicobacter pylori therapy to prevent gastric cancer.
Aliment Pharmacol Ther 1998; 12 Suppl 1: 111-121.
260. Fendrick AM, Chernew ME, Hirth RA, Bloom BS, Bandekar RR, Scheiman JM. Clinical and economic effects of populationbased Helicobacter pylori screening to prevent gastric cancer. Arch Intern Med 1999; 159: 142-148.
261. Harris RA, Owens DK, Witherell H, Parsonnet J. Helicobacter pylori and gastric cancer: what are the benefits of screening
only for the CagA phenotype of H. pylori? Helicobacter 1999; 4: 69-76.
262. Leodolter A, Naumann M, Malfertheiner P. Prevention of gastric cancer by Helicobacter pylori eradication. Dig Dis 2004; 22:
313-319.
263. Hunt RH. Will eradication of Helicobacter pylori infection influence the risk of gastric cancer? Am J Med 2004; 117 Suppl 5A:
86S-91S.
264. Malfertheiner P, Sipponen P, Naumann M, Moayyedi P, Megraud F, Xiao SD, et al. Helicobacter pylori eradication has the
potential to prevent gastric cancer: A State-of-the-Art Critique. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2100-2115.
265. Ford AC, Forman D, Bailey AG, Axon AT, Moayyedi P. A community screening program for Helicobacter pylori saves money:
10-year follow-up of a randomized controlled trial. Gastroenterology 2005; 129: 1910-1917.
266. Ando T, Goto Y, Maeda O, Watanabe O, Ishiguro K, Goto H. Causal role of Helicobacter pylori infection in gastric cancer. World
J Gastroenterol 2006; 12: 181-186.
267. Ito M, Tanaka S, Kamada T, Haruma K, Chayama K. Causal role of Helicobacter pylori infection and eradication therapy in
gastric carcinogenesis. World J Gastroenterol 2006; 12: 10-16.
268. Caselli M, Ruina M, Alvisi V, Naccarato R, Gasbarrini G, Bianchi Porro G. An Italian consensus on duodenitis and Helicobacter
pylori. Ital J Gastroenterol Hepatol 1997; 29: 385-386.
269. Hunt RH. Consensus Statement on Helicobacter pylori infection and its management. Can J Gastroenterol 1997; 11: 548.
270. Cadranel S, Bontems P, Snyder J. Consensus for the management of Helicobacter pylori infection in children: still searching for
a paradigm. Acta Gastroenterol Belg 1998; 61: 316-320.
271. Hunt R, Thomson AB. Canadian Helicobacter pylori consensus conference. Canadian Association of Gastroenterology. Can J
Gastroenterol 1998; 12: 31-41.
272. Lam SK, Talley NJ. Report of the 1997 Asia Pacific Consensus Conference on the management of Helicobacter pylori infection.
J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 1-12.
273. Canadian Helicobacter Consensus Conference on the Approach to Helicobacter pylori Infection in Children and Adolescents. Victoria,
British Columbia, Canada. November 20-22, 1998. Can J Gastroenterol 1999; 13: 553-617.
274. Sáinz R, Borda F, Dominguez E, Gisbert JP, Grupo Conferencia Española de Consenso. Conferencia Española de Consenso
sobre la infección por Helicobacter pylori. Rev Esp Enferm Dig 1999; 91: 777-784.
275. Proceedings of the 2nd National Workshop on Helicobacter pylori: Management recommendations in India. Thrissur, Kerala, February
20, 1999. Indian J Gastroenterol 2000; 19 Suppl 1: S1-40.
276. Coelho LG, Leon-Barua R, Quigley EM. Latin-American Consensus Conference on Helicobacter pylori infection. Latin-American
National Gastroenterological Societies affiliated with the Inter-American Association of Gastroenterology (AIGE). Am J Gastroenterol
2000; 95: 2688-2691.
277. Gisbert JP, Calvet X, Gomollon F, Sáinz R. Conferencia de consenso. Tratamiento erradicador de Helicobacter pylori. Recommendaciones de la Conferencia Española de Consenso. Med Clin (Barc) 2000; 114: 185-195.
278. Asaka M, Satoh K, Sugano K, Sugiyama T, Takahashi S, Fukuda Y, et al. Guidelines in the management of Helicobacter pylori
infection in Japan. Helicobacter 2001; 6: 177-186.
279. Malfertheiner P, Mégraud F, O’Morain C, Hungin AP, Jones R, Axon A, et al. Current concepts in the management of
Helicobacter pylori infection--the Maastricht 2-2000 Consensus Report. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16: 167-180.
280. National consensus on the management of Helicobacter pylori infection 2003. Acta Med Indones 2004; 36: 239-241.
281. Proceedings of the Canadian Helicobacter Study Group Consensus Conference, May 2004. Can J Gastroenterol 2005; 19: 398445.
282. Coelho LG, Zaterka S. [Second Brazilian Consensus Conference on Helicobacter pylori infection]. Arq Gastroenterol 2005; 42:
128-132.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
43
Helicobacter pylori y cáncer gástrico
283. Gisbert JP, Calvet X, Gomollon F, Mones J. Tratamiento de erradicación de Helicobacter pylori. Recommendaciones de la II
Conferencia de Consenso Española. Med Clin (Barc) 2005; 125: 301-316.
284. Hamaguchi K, Ogawa K, Katsube T, Konno S, Aiba M. Does eradication of Helicobacter pylori reduce the risk of carcinogenesis
in the residual stomach after gastrectomy for early gastric cancer? Comparison of mucosal lesions in the residual stomach before
and after Helicobacter pylori eradication. Langenbecks Arch Surg 2004; 389: 83-91.
285. Klinkenberg-Knol EC, Festen HP, Jansen JB, Lamers CB, Nelis F, Snel P, et al. Long-term treatment with omeprazole for
refractory reflux esophagitis: efficacy and safety. Ann Intern Med 1994; 121: 161-167.
286. Kimura K, Satoh K, Ido K, Taniguchi Y, Takimoto T, Takemoto T. Gastritis in the Japanese stomach. Scand J Gastroenterol
Suppl 1996; 214: 17-20; discussion 21-13.
287. Asaka M, Takeda H, Sugiyama T, Kato M. What role does Helicobacter pylori play in gastric cancer? Gastroenterology 1997;
113: S56-60.
288. Kimura K, Satoh K. What remaining questions regarding Helicobacter pylori and associated diseases should be addressed by
future research? View from the Far East. Gastroenterology 1997; 113: S155-157.
289. Hallstone AE, Perez EA. Blood type and the risk of gastric disease. Science 1994; 264: 1386-1388.
290. Shibata A, Hamajima N, Ikehara Y, Saito T, Matsuo K, Katsuda N, et al. ABO blood type, Lewis and Secretor genotypes, and
chronic atrophic gastritis: a cross-sectional study in Japan. Gastric Cancer 2003; 6: 8-16.
291. Lee JE, Lowy AM, Thompson WA, Lu M, Loflin PT, Skibber JM, et al. Association of gastric adenocarcinoma with the HLA
class II gene DQB10301. Gastroenterology 1996; 111: 426-432.
292. Sakai T, Aoyama N, Satonaka K, Shigeta S, Yoshida H, Shinoda Y, et al. HLA-DQB1 locus and the development of atrophic
gastritis with Helicobacter pylori infection. J Gastroenterol 1999; 34 Suppl 11: 24-27.
293. Wu MS, Hsieh RP, Huang SP, Chang YT, Lin MT, Chang MC, et al. Association of HLA-DQB1*0301 and HLA-DQB1*0602
with different subtypes of gastric cancer in Taiwan. Jpn J Cancer Res 2002; 93: 404-410.
294. Garza-Gonzalez E, Bosques-Padilla FJ, Perez-Perez GI, Flores-Gutierrez JP, Tijerina-Menchaca R. Association of gastric
cancer, HLA-DQA1, and infection with Helicobacter pylori CagA+ and VacA+ in a Mexican population. J Gastroenterol 2004; 39:
1138-1142.
295. Li Z, Chen D, Zhang C, Li Y, Cao B, Ning T, et al. HLA polymorphisms are associated with Helicobacter pylori infected gastric
cancer in a high risk population, China. Immunogenetics 2005;
296. Quintero E, Pizarro MA, Rodrigo L, Pique JM, Lanas A, Ponce J, et al. Association of Helicobacter pylori-related Distal
Gastric Cancer with the HLA Class II Gene DQB10602 and cagA Strains in a Southern European Population. Helicobacter 2005;
10: 12-21.
297. Han S, Schindel C, Genitsariotis R, Marker-Hermann E, Bhakdi S, Maeurer MJ. Identification of a unique Helicobacter species
by 16S rRNA gene analysis in an abdominal abscess from a patient with X-linked hypogammaglobulinemia. J Clin Microbiol 2000;
38: 2740-2742.
298. Simons E, Spacek LA, Lederman HM, Winkelstein JA. Helicobacter cinaedi bacteremia presenting as macules in an afebrile
patient with X-linked agammaglobulinemia. Infection 2004; 32: 367-368.
299. The European Helicobacter pylori Study Group (EHPSG). Current European concepts in the management of Helicobacter pylori
infection. The Maastricht Consensus Report. Gut 1997; 41: 8-13.
300. Peek RM, Jr., Crabtree JE. Helicobacter infection and gastric neoplasia. J Pathol 2006; 208: 233-248.
301. Marshall BJ, McGechie DB, Francis GJ, Utley PJ. Pyloric campylobacter serology. Lancet 1984; 2: 281.
302. Marshall BJ, Warren JR, Francis GJ, Langton SR, Goodwin CS, Blincow ED. Rapid urease test in the management of
Campylobacter pyloridis-associated gastritis. Am J Gastroenterol 1987; 82: 200-210.
303. Graham DY, Klein PD, Evans DJ, Jr., Evans DG, Alpert LC, Opekun AR, et al. Campylobacter pylori detected noninvasively
by the 13C-urea breath test. Lancet 1987; 1: 1174-1177.
304. Vaira D, Ricci C, Menegatti M, Gatta L, Geminiani A, Miglioli M. Clinical role of fecal antigen determination in the diagnosis
of Helicobacter pylori infection. Clin Lab 2000; 46: 487-491.
305. Graham DY, Klein PD. Accurate diagnosis of Helicobacter pylori. 13C-urea breath test. Gastroenterol Clin North Am 2000; 29:
885-893, x.
306. Gisbert JP, Pajares JM. Review article: C-urea breath test in the diagnosis of Helicobacter pylori infection -- a critical review.
Aliment Pharmacol Ther 2004; 20: 1001-1017.
307. Braden B, Schafer F, Caspary WF, Lembcke B. Nondispersive isotope-selective infrared spectroscopy: a new analytical method
for 13C-urea breath tests. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 442-445.
308. Bazzoli F, Zagari M, Fossi S, Pozzato P, Ricciardiello L, Mwangemi C, et al. Urea breath tests for the detection of Helicobacter
pylori infection. Helicobacter 1997; 2 Suppl 1: S34-37.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
44
Germán Campuzano Maya
309. Veldhuyzen van Zanten SJ, Tytgat KM, Hollingsworth J, Jalali S, Rshid FA, Bowen BM, et al. 14C-urea breath test for the
detection of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol 1990; 85: 399-403.
310. Goddard AF, Logan RP. Review article: urea breath tests for detecting Helicobacter pylori. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11:
641-649.
311. Gasbarrine A, Franceschi F, Gasbarrini G. Helicobacter pylori y enfermedades extradigestivas. In: Infección por Helicobacter
pylori en lesiones gastroduodenales. La segunda década, J. M. Pajares-García, P. Correa and G. I. Pérez-Pérez.1998; Prous Science,
Barcelona, España. 99-105
312. Pajares-García JM. Tratamiento de la infección por Helicobacter pylori: aspectos generales y regímenes terapéuticos. In: Infección
por Helicobacter pyloy en lesiones gastroduodenales. La segunda década, J. M. Pajares-Garcia, P. Correa and G. I. Pérez-Pérez.1998;
Prous Science, Barcelona, España. 243-252
313. Atherton JC. Non-endoscopic tests in the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 1997; 11 Suppl 1:
11-20.
314. Consenso mejicano sobre Helicobacter pylori. Grupo Nacional de Consenso de la Asociación Mejicana de Gastroenterología. Rev
Gastroenterol Mex 1997; 62: 41-45.
315. Lambert JR, Dev A. Management of Helicobacter pylori. European and North American guidelines. J Gastroenterol Hepatol 1997;
12: 653-654.
316. Howden CW, Hunt RH. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection. Ad Hoc Committee on Practice Parameters
of the American College of Gastroenterology. Am J Gastroenterol 1998; 93: 2330-2338.
317. Loffeld RJ. The Maastricht Consensus Report. Functional dyspepsia in the young. Gut 1998; 42: 595.
318. Talley NJ, Lam SK, Goh KL, Fock KM. Management guidelines for uninvestigated and functional dyspepsia in the Asia-Pacific
region: First Asian Pacific Working Party on Functional Dyspepsia. J Gastroenterol Hepatol 1998; 13: 335-353.
319. Diagnosis and management of dyspepsia--clinical guideline, 1999. Dyspepsia Working Group, South African Medical Association,
South African Gastroenterology Society Working Group. S Afr Med J 1999; 89: 897-903.
320. Macarthur C, Jaakkimainen L. Clinical practice guidelines and Helicobacter pylori infection in children. Can J Gastroenterol
1999; 13: 560-562.
321. Malfertheiner P. [Guidelines for the diagnosis and treatment of H. pylori infection]. MMW Fortschr Med 2003; 145: 42-45.
322. Hunt R, Fallone C, Veldhuyzan van Zanten S, Sherman P, Smaill F, Flook N, et al. Canadian Helicobacter Study Group
Consensus Conference: Update on the management of Helicobacter pylori--an evidence-based evaluation of six topics relevant to
clinical outcomes in patients evaluated for H pylori infection. Can J Gastroenterol 2004; 18: 547-554.
323. Gisbert JP, Pajares JM. Stool antigen test for the diagnosis of Helicobacter pylori infection: a systematic review. Helicobacter
2004; 9: 347-368.
324. Gavarasana S, Kalasapudi RS, Rao TD, Thirumala S. Prevention of carcinoma of cervix with human papillomavirus vaccine.
Indian J Cancer 2000; 37: 57-66.
Río Nilo. Ciudad de Aswan, egipto septiembre de 2005
Carlos Alberto Lozano M. Laboratorio Clínico Hematológico.
Medicina & Laboratorio, Volumen 12, números 1-2, 2006
45