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Mejorar la funcionalidad de células T y dirigir su respuesta en el estroma
tumoral como estrategia para combatir el cáncer.
Olguín-Contreras Luis1, Mendler Anna1, Noessner Elfriede1
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Helmholtz Center Munich Campus Grosshadern.
La activación de señales coestimulatorias en linfocitos T citotóxicos (LTC) que expresan
receptores antigénicos quiméricos (CAR por sus siglas en inglés) usados para la inmunoterapia
del cáncer, ha mostrado un incremento en su efectividad, la erradicación del tumor y la
persistencia de células T específicas a largo plazo. Cuando los receptores de células T (RCT) son
utilizados en vez de receptores antigénicos quiméricos (CAR), la ausencia de señales
coestimulatorias como lo es la perdida de expresión de CD28 a causa de la diferenciación
celular, impide una respuesta anti-tumoral robusta y limita la eficiencia clínica. Restaurar la
expresión de CD28 en linfocitos T citotóxicos no sería de ayuda, debido a que los ligandos con la
que este receptor interactúa, son regulados negativamente en una gran variedad de tumores
epiteliales.
Por lo tanto, este trabajo tiene como objetivo el generar una proteína coestimulatoria
quimérica formada por el dominio intracelular de CD28, fusionado con el dominio extracelular
de la proteína CD40L, cuyo ligando (CD40) es expresado aberrantemente en distintas células
cancerígenas. Con esto se pretende alcanzar objetivos importantes, como el fortalecimiento de
señal brindada por el receptor de células T (RCT) a través del dominio intracelular de CD28 de
la proteína quimérica. Mientras que de la interacción CD40/CD40L se espera produzca una
activación de las células presentadoras de antígeno (CPA) que residen en el microambiente
tumoral, respuestas dirigidas en contra del endotelio y un efecto apoptotico de las células del
tumor independiente de la interacción entre el receptor de células T y el complejo mayor de
histocompatibilidad (CMH).
El trabajo que ahora se encuentra en progreso, consiste en co-expresar simultáneamente
en LTC, la proteína quimérica CD40L/CD28 y un RCT específico, por medio de ingeniería
genética utilizando vectores retrovirales, para después analizar la funcionalidad de la proteína
quimérica en modelos tumorales adaptados in vitro.
La importancia potencial de esta estrategia, contempla la utilización de estas células T
modificadas con el objetivo de mejorar los resultados inmunoterapeuticos en un contexto de
aplicación clínica para pacientes con diversos tipos de cáncer.