Download Diapositiva 1 - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Terapias innovadoras dirigidas para el cáncer de
ovario: implicación pronóstica y predictiva de la
determinación BRCA
Laura Vidal
Hospital Clínic Barcelona
Andrés Redondo
Hospital La Paz Madrid
Cáncer epitelial de ovario
• El cáncer epitelial de ovario es el tumor ginecológico maligno
mas letal y la quinta causa de muerte por cáncer entre las
mujeres.
• Más del 75% de las pacientes son diagnosticadas en estadios
avanzados de la enfermedad.
• Aunque es una enfermedad quimiosensible, la gran mayoría
recaerán con una supervivencia a los 5 años del 35-40%.
• El 70% presentan histología de carcinoma seroso de alto
grado (HGSOC).
• Avances en el conocimiento a nivel genético y molecular
están permitiendo el desarrollo de nuevas dianas
terapéuticas.
Cambio de paradigma
 El cáncer de ovario epitelial no es una entidad única
Enfermedad heterogenea
Histologic subtypes of epithelial ovarian carcinoma and associated mutations/molecular aberrations.
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961968
Terápias anti diana para cáncer de ovario
Banerjee S , and Kaye S B Clin Cancer Res 2013;19:961-968
©2013 by American Association for Cancer Research
4th Ovarian Cancer Consensus Conference (2010)
B-2 What are the promising targets for future therapeutic
approaches?
• Angiogenesis
• Homologous recombination
deficiency (HRD)
- Bevacizumab
- Cediranib
iPARP
- Trebananib
-
Pazopanib
-
Nintedanib
Int J Gynecol Cancer 2011: 21; 756-762
Terapias dirigidas en cáncer de ovario
Terapia eficaz
Diana validada
Terapia eficaz
No diana validada
No terapia eficaz
Diana validada
No terapia eficaz
Diana interesante,
no validada
Olaparib
BRCA
Bevacizumab
Anti-angiogenic agents and strategies with data in Phase III
trials in front line
Concomitant with chemo followed by maintenance
Bevacizumab
Nintedanib
CHEMOTX
ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
Maintenance after chemotherapy
Pazopanib
CHEMOTX
ANTI-ANGIOGENIC THERAPY
A Gonzalez, 2014
Opciones de tratamiento. Guías GEICO
Prevalencia mutaciones BRCA en cáncer de ovario
35% pacientes eran mayores
de 60 años
44% de las portadoras no
tenían historia familiar
Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA
 Comportamiento clínico distinto
Edad al diagnóstico: menor en BRCA1
BRCA1 53,4 años; BRCA2 59,8
años, no portadoras 60,5 años1
Mejor supervivencia global2,3
Seroso alto grado, endometrioide1
Metástasis viscerales 4
1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Bolton KL, et al. JAMA. 2012;307(4):382-390; 3. Yang D, et al.
JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 4. Gourley C, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2505-2511.
Cáncer de ovario asociado a mutación BRCA
 Respuesta al tratamiento distinta
Mejor respuesta a la quimioterapia
Platinos y no platinos1,3
Retienen sensibilidad al platino1,2, 3
Eficacia de los inhibidores PARP 4
1. Alsop K, et al. J Clin Oncol. 2012;30(21):2654-2663; 2. Yang D, et al. JAMA. 2011;306(14):1557-1565; 3. Tan DS,
et al. J Clin Oncol. 2008;26(34):5530-5536; 4. Fong PC, et al. J Clin Oncol. 2010;28(15):2512-2519; 5. George A, et
al. Ann Oncol. 2010;21(Suppl 8): Abstract 881PD. Pennington K P et al. Clin Cancer Res 2014;20:764-775
Reconsiderando la enfermedad resistente:
“the BRCAness profile”
BRCA mutations carriers have a
more favorable clinical course
and higher responsiveness to
platinum-based therapies
BRCA mutations carriers with
early relapse occurring < 6 m
following primary therapy may
have a higher chance of response
to platinum based CT *
The
BRCAness
phenotype
(epigenetic hypermethylation of
BRCA 1 promoter, somatic
mutations
of
BRCA
1,
amplification of EMSY..) may also
be important.
* Alsop K, et al . The Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30(21): 2654-2663
Poly (ADP-Ribose) Polymerase (PARP)
DNA damage –
endogenous,
cytotoxics,
radiation, etc.
If PARP is inhibited, SSB repair
prevented, leading to increased
double strand DNA breaks
Sistemas de reparación de roturas de ADN
BRCA mutation
CELL DEATH
Deficiencia de la Recombinación Homóloga
¿Sólo asociada a BRCA?
The Cancer Genome Atlas
Molecular profiling of serous ovarian cancer
BRCA1
Germline
8%
Other
34%
BRCA2
Germline
6%
BRCA1
Somatic
BRCA2
3%
Somatic
3%
BRCA1
Methylation
11%
MMR
Germline
2%
CCNE1
Amplification
15%
Not HR deficient
Aprox el 50% de los ca serosos
de alto grado tienen deficiencia
en el sistema HR
EMSY
Amplification
6%
PTEN Loss
Other HRD 5%
7%
Homologous recombination
(HR) deficient
Podrían ser potenciales
candidatos a iPARP
PARP inhibitors in clinical trials
Agent
Administration
Phase
Comments
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA,
Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent
SOLO-1, SOLO-2
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA,
Platinum-sensitive and resistant, Primary and Recurrent
GOG-9923, PIS1004, GOG-280
Oral
I, II, III
Single Agent and Combination, BRCA and non-BRCA,
Platinum-sensitive and resistant
NOVA Trial
Oral
I, II, III
BRCA mutation carriers and no carriers, Platinum
Sensitive
ARIEL-2, ARIEL-3
BMN 673
Oral
I, II
BRCA mutation carriers, Platinum Sensitive
AG014699
IV
II
Single Agent, BRCA, Platinum-sensitive and resistant
Olaparib
(AZD-2281)
Veliparib
ABT-888
Niraparib
(MK4827)
Rucaparib
(CO-338)
Ensayos clínicos con iPARPs: diferentes diseños
BRCA mutado
Población
Déficit recombinación homóloga
Seroso de alto grado
Monoterapia
Tratamiento
Combinación (QT o terapias dirigidas)
Mantenimiento
Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario
Olaparib
Phase I and BRCA
mutation expansion
studies in ovarian
cancer patients1
Olaparib multicenter
Phase II BRCA
mutation ovarian
cancer study2
Olaparib multicenter
Phase II BRCA+/–
study (ovarian
cancer patients)3
n=50
n=33
n=64
200 mg bid
400 mg bid
400 mg bid
RECIST response
(CR + PR)
28%
33%
BRCA+ 41%
BRCA– 24%
Disease control
rate*
34%
69%
BRCA+ 76%
BRCA– 62%
7.0 months
9.5 months
Not reported
Olaparib patients
Olaparib dose
Median duration of
response
Provides clinical evidence of activity in ovarian cancer patients with and
without BRCA1/2 mutations
1. Fong PC et al. J Clin Oncol 2010
2. Audeh MW et al. Lancet 2010
3. Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011
Olaparib: primeros estudios en cáncer de ovario
Gelmon KA et al. Lancet Oncol 2011
Olaparib: ensayos randomizados con resultados
Diseño
Intervalo libre
de platino
Olaparib
Brazos
Población
Resultado
Estudio 19 1
Estudio 41 2
Estudio 12 3
F II R
F II R
F II R
> 6 meses
> 6 meses
0-12 meses
Mantenimiento
tras platino
Combinación
con QT + mant.
Monoterapia
Olaparib
vs placebo
QT-Olaparib
vs QT
Olaparib
vs Caelyx
Ca seroso
Ca seroso
(BRCA + >50%) (BRCA + >50%)
Positivo
Positivo
BRCA +
Negativo
1. Ledermann et al. N Engl J Med 2012
2. Oza. Lancet Oncol 2014
3. Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
• Primary- End Point: PFS
• Pre-specified exploratory analysis of all efficacy end-points according to BRCA
status
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Probability of
progression-free survival
Estudio 19. Supervivencia libre de progresión
1.0
0.9
Hazard ratio 0.35,
(95% CI, 0.25–0.49);
P<0.00001
0.8
0.7
0.6
8.4 mos
0.5
0.4
4.8 mos
0.3
0.2
Randomized treatment
Placebo
Olaparib 400 mg bid monotherapy
0.1
0
0
3
6
9
12
15
18
Time from randomization (months)
• Statistically significant PFS improvement (HR 0.35, P<0.00001)
• Interim OS analysis: HR=0.94; 95% CI, 0.63–1.39; P=0.75 (29.7 m vs
29.9 m)
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19: análisis retrospectivo de BRCA
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19. Supervivencia libre de progresión según BRCA
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado
Proportion of patients alive
1.0
BRCAm (n=136)
0.9
Olaparib
Placebo
Deaths: total pts (%)
37:74 (50.0)
34:62 (54.8)
Median OS, months
34.9
31.9
0.8
0.7
0.6
HR 0.73
95% CI (0.45, 1.17)
P=0.192
0.5
0.4
0.3
Randomized treatment
0.2
Olaparib BRCAm
0.1
Placebo BRCAm
0
0
3
6
9
12
15
18
21
24
27
30
33
36
39
42
45
48
Time from randomization (months)
Number at risk
Olaparib BRCAm
74
71
69
67
65
62
56
53
50
48
39
36
26
12
7
Placebo BRCAm
62
62
58
52
50
46
39
36
33
29
29
27
21
10
4
• Análisis intermedio de SG tras 154 eventos (58%)
• 22.6% de pacientes con placebo recibieron un iPARP a la progresión
Ledermann J et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Estudio 19. Supervivencia global en BRCA mutado
Matulonis U et al. SGO 2015
Olaparib: mantenimiento en recaída platino sensible
Toxicidad
Cualquier grado (%)
Grado 3-4 (%)
Astenia
48
6
Anemia
18
5
Náuseas
68
2
Vómitos
31
2
Diarrea
23
2
Dolor abdominal
18
1
Cefalea
18
0
Incidencia de SMD/LMA: 0.73%
Ledermann J et al. N Engl J Med 2012
Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible
Estudio 41. Diseño
Patients with:
•
•
•
•
•
n=81
Platinum-sensitive
advanced ovarian
cancer
A serous histology
or serous component
Measurable disease
≤3 previous
platinum-containing
regimens
Progression free for
≥6 months following
completion of last
platinum-containing
regimen
Olaparib 200 mg bid*
(d1–10 every 21 days) n=66
+ paclitaxel 175 mg/m2
(iv, d1)
+ carboplatin AUC4
(iv, d1)
Randomizatio
n
(1:1)
Olaparib 400 mg bid
continuously until
progression
Completion of
4–6 x 21-day cycles
of chemotherapy
+ carboplatin AUC6
(iv d1)
n=55
All patients
followed for
objective radiologic
progression
(RECIST 1.1) and
survival
Primary endpoint:
PFS
The trial was not
powered to detect
an OS benefit
Maintenance
phase
Paclitaxel 175 mg/m2
(iv, d1)
n=81
Maintenance
phase
No further study
treatment
Oza AM et al. Lancet Oncol 2014
Carbo-Taxol +/- Olaparib en recaída platino sensible
Estudio 41. Supervivencia libre de progresión
O/P/C
P/C
47:81 (58.0)
12.2
55:81 (67.9)
9.6
1.0
Events: Total patients (%)
Median (months)
0.9
Proportion of patients
progression free
0.8
HR=0.51
95% CI (0.34, 0.77)
P=0.0012
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
Olaparib + P + C (AUC4)
P + C (AUC6)
0.1
0
0
Number of
patients at risk
O/P/C
81
P/C
81
2
4
6
8
10
12
14
16
18
20
3
2
0
1
0
0
Time from randomization (months)
80
68
76
65
71
57
55
40
37
18
34
15
20
8
Oza AM et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m
Estudio 12. Diseño
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib vs Caelyx en BRCA + y recaída ILP 0-12 m
Estudio 12. Resultados
• Olaparib 400 bd mostró
la eficacia prevista:
– TR: 59%
– SLP: 8.8 meses
• Caelyx fue más activo
de lo previsto:
– TR: 39%
– SLP: 7.1 meses
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib en distintos tumores BRCA +
Estudio 42. Resultados
Cáncer de
ovario
•178 pacientes politratadas (media 4.3 líneas)
•Respuestas: 31.1%
•40% libre de progresión a las 8 semanas
•Mediana de SLP: 7 meses
•Mediana de SG: 16.6 meses
Kaye et al. J Clin Oncol 2012
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Diseño
• Carcinoma ovario seroso o
endometrioide de alto
grado o con mutación en
BRCA
• Recaída platino sensible
• 52% BRCA mutado
• 13% recibió anti-angiogenico
en 1ª línea
Olaparib 400 mg bid
Randomización 1:1
Olaparib 200 mg bid
+ Cediranib 30 mg/d
Hasta
progresión
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Mediana SLP
HR
Olaparib
Olaparib/cediranib
9 meses
17.7 meses
0.42 (IC 95% 0.23-0.76)
Liu et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
BRCA wildtype o desconocido
BRCA mutado
Med SLP
HR
Olaparib
Olapa/cediranib
16.5 meses
19.4 meses
0.55 (IC 95% 0.24-1.27)
Med SLP
HR
Olaparib
Olapa/cediranib
5.7 meses
16.5 meses
0.32 (IC 95% 0.14-0.74)
Liu et al. Lancet Oncol 2014
Olaparib +/- cediranib en recaída platino sensible
Veliparib en cáncer de ovario y BRCA mutado
Characteristic
Category
N
%
Adenocarcinoma
Undifferentiated
Mixed
High Grade Serous
5
2
2
41
10
4
4
82
Sensitive (PFI ≥ 6 months)
Resistant (PFI< 6 months)
20
30
40
60
BRCA1
BRCA2
39
11
78
22
Cell Type
Platinum Sensitivity Status
BRCA Status
Characteristic
Response No Response Total (N)
%
Platinum Resistant
6
24
30
20%
Platinum Sensitive
7
13
20
35%
Total N
13
37
50
26%
Coleman et al. Gyn Oncol 2015
Ensayos fase III en marcha con iPARP
Mantenimiento de recaída platino sensible
Niraparib
Rucaparib
Olaparib
Nova
Ariel 3
Solo-2
360
540
440
Ca seroso
alto grado
Ca seroso y
endometrioide
alto grado
BRCA +
Análisis BRCA
Análisis BRCA
germinal para
estratificar
Análisis BRCA y HRD
en tumor para
estratificar
Sólo BRCA + en
línea germinal
Status actual
Reclutamiento
cerrado en 2015
Reclutando
Reclutamiento
cerrado en 2014
Nombre
N
Población
Olaparib vs placebo como mantenimiento
en la recaída platino sensible y BRCA mutado
Ensayo Solo-2
Diseño
• > 2 líneas previas de
platino
• Respuesta tras última línea
de platino
• BRCA germinal mutado
Olaparib vs placebo como mantenimiento
tras la 1ª línea y BRCA mutado
Ensayo Solo-1
Diseño
• Seroso o endometrioide de
alto grado
• RP o RC tras carboplatino y
paclitaxel
• BRCA germinal mutado
2 años
Paciente de 58 años ex fumadora y con una hemitiroidectomia por nódulo
tiroideo en 5/2009 que a raiz cuadro de dolor y distensión abdominal de 2
meses de evolución se diagnostica en 10/2010 de una carcinomatosis
peritoneal. Elevación de CA125. La LPS exploradora confirma diagnóstico
de carcinoma seroso papilar y la posibilidad de resecabilidad y se practica
una cirugia radical de ovario. Respecto a la cirugía del cáncer de ovario
avanzado, cuál de ellas es FALSA?
•
•
•
•
•
La cirugía reglada de ovario consiste en histerectomía total + salpingoooforectomía bilateral + omentectomía infra y supra mesocólica +
linfadenectomía pélvica y paraórtica y revisión y tratamiento de la enfermedad
peritoneal sistematizada por secciones del abdomen.
La cantidad de tumor residual tras la primera intervención quirúrgica se
relaciona inversamente con la supervivencia.
La cirugía de intérvalo después de la quimioterapia neoadyuvante es una
opción para pacientes
con cáncer de ovario avanzado no resecable
inicialmente.
El término de citorreducción "óptima" debe reservarse para aquellos que tienen
enfermedad residual ≤1 cm.
El tipo de cirujano y el hospital donde se realiza la cirugía del cáncer de ovario
avanzado impacta en las tasa de supervivencia.
La AP informó de un CSP ovárico grado 3, bilateral, con afectación serosas
tubáricas, afectación extensa de epiplon, apéndice, nódulo umbilical, cúpula
diafragmatica izquierda + derecha, corredera derecha y fosa hepatorenal,
ligamento redondo y falciforme de hígado y ganglios linfaticos negativos
(0/17). Se informó como cirugía optima sin evidencia de enfermedad residual
macroscópica. TAC toraco-abdominal posterior fue negativo. Cuál de estas
opciones consideras que sería el tratamiento de elección en tu hospital
delante de un estadio IIIC de la FIGO ?
•
•
•
•
•
La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel con bevacizumab
de forma concomitante seguido de bevacizumab de mantenimiento por 12
meses.
La combinación de quimioterapia con carboplatino-paclitaxel x 6 ciclos.
La administración de quimioterapia con cisplatino-paclitaxel de forma
intravenosa e intraperitoneal.
La inclusión en un ensayo clínico con un inhibidor de PARP como tratamiento
de mantenimiento después de finalizar el tratamiento con quimioterapia.
Cualquiera de estas opciones me parecen aceptables y van a depender de los
recursos que el hospital donde trabajo disponga.
La paciente inicio tratamiento en Dic 2011 con QT + bevacizumab dentro EC/
MO22923, recibiendo 6 ciclos de QT hasta 3/2012, continuando con
bevacizumab hasta 7/2013 sin evidencia de recidiva. En 5/2014 se objetiva
elevación asintomática de CA125, con PET/TAC negativo. Qué deberiamos
hacer en esta situación?
•
Se trata de una recidiva platino sensible y por tanto deberiamos iniciar
tratamiento con una conbinación basada en platinos.
•
Reintroducir el tratamiento con bevacizumab solo dado el intérvalo libre de
progresión conseguido y la no existencia de enfermedad evaluable.
•
Aunque no se evidencia enfermedad por las pruebas de imágen, deberíamos
realizar una laparoscopia exploradora por si existe enfermedad miliar no visible.
•
Realizar un seguimiento clínico más estrecho ya que la elevación del CA125,
sin signos ni síntomas de enfermedad, no es criterio para iniciar tratamiento.
En TC realizado en 9/2014 se observó la aparición de una lesión de partes
blandas entre segmento lateral hepático y curvatura mayor gástrica. Se
realizó PET (23/9/2014) que mostró además adenopatías en cadena mamaria
interna, adenopatías adyacentes a la curvatura menor y un nódulo
mesentérico. El 7/11/2013 inició tratamiento quimioterápico con
Carboplatino AUC 5 + Caelyx 40mg/m2, y realizó el screening para mutación
germinal de BRCA para la posibilidad de participar en el estudio SOLO-2.
Mutación BRCA 1. Recibió 6 ciclos de tratamiento, el último el 14/4/2014, con
respuesta completa por TC y marcador. 6/2014 Randomización a doble ciego
olaparib vs. placebo.
Cuál de las siguientes toxicidades NO debemos esperar del tratamiento con
olaparib?
•
•
•
•
•
Anemia
Neutropenia
Nauseas
Alteraciones tiroideas
Síndrome mielodisplásico
Durante el tratamiento, se diagnosticó a su madre de 79 años de un cáncer
de ovario avanzado, irresecable, ECOG 2. En el árbol familiar había
constancia de un cáncer de colon en una tia paterna a los 80 años. Cuál de
LAS siguientes afirmaciones es FALSA en relación con el conocimiento del
status mutacional de BRCA en el cáncer de ovario:
•
•
•
•
•
Tiene implicaciones para asesoramiento y estudio genético familiar.
Tiene implicación terapéutica en la enfermedad platino sensible.
La prevalencia de las mutaciones BRCA es mayor en histologías de seroso papilar
de alto grado.
Debería indicarse en aquellas pacientes con cáncer de ovario que presenten
historia familiar de cáncer de mama y ovario
La mutación BRCA tanto a nivel germinal como somática identifica a aquellas
pacientes con cáncer de ovario que pueden beneficiarse del tratamiento con
olaparib.
Conclusiones
• Cáncer de ovario asociado a BRCA representa el
15% de todos los cánceres epiteliales de ovario
• Características
clínicas
propias
(mejor
pronóstico, mayor sensibilidad a platinos)
• Disponibilidad de un tratamiento eficaz con
inhibidores de PARP, que pueden ser activos en
distintos escenarios clínicos
• Implicación ética - asesoramiento genético
Conclusiones
• Olaparib como mantenimiento de la recaída
platino sensible prolonga la SLP de manera muy
significativa, sobre todo en BRCA mutado, con un
aceptable perfil de toxicidad
• Olaparib consigue respuestas prolongadas en
pacientes politratadas y BRCA mutado
• Aprobación acelerada por EMA y FDA,
condicionada a resultados de ensayos fases III
• Otros iPARP están en desarrollo en cáncer de
ovario (BRCA mutado y no)