Download diagnóstico molecular del cáncer de pulmón

Patologia_pulmonar_neoplasica
Patologia pulmonar neoplasica
La gran maypría de los cánceres de pulmón derivan de las células del epitelio. El cácner de pulmón representa la
causa más común de muerte relacionada con cáncer en hombres y mujeres, es responsable de 1,3 millones de
muertes en todo el mundo al año, partir de 2004. Los síntomas más comunes son falta de aliento, tos (incluyendo
tos con sangre) y pérdida de peso.
Los principales tumores de cáncer de pulmón son carcinomas de células pequeñas y carcinomas de pulmón de
céilas no pequeñas. Esta distinción es importante porque el tratamiento varía segun se trate de uno u otro tipo. Los
carcinomas de células no pequeñas (NSCLC) se tratan con cirugía mientras que el cáncer de pulmón de células
pequeñas (SCLC) por lo general responde mejor a la quimioterapia.
La causa más común del cáncer de pulmón es la exposición a largo plazo al humo de tabaco. La aparición de
cáncer de pulmón en no fumadores, que representa el 15% de los casos, a menudo se atribuye a una combinación
de factores genéticos, exposición al gas radón, o asbesto, o a la contaminación del aire incluido el humo de tabaco
de segunda mano.
La clasificación de los tumores es importante para la consistencia del tratamiento de los pacientes, y debido a que
proporciona una base para los estudios epidemiológicos y biológicos. La clasificación mas reciente de la OMS ha
establecido como categorías principales las siguientes:
• Carcinoma escamoso (25 al 40%)
• Adenocarcinoma (25 al 40%)
• Carcinoma de células grandes (10 al 15%)
• Carcinoma de células pequeñas (20 al 25%)
Contenido
• 1 METÁSTASIS PULMONARES
♦ 1.1 Introducción
♦ 1.2 Cirugía de la metástasis pulmonar
♦ 1.3 Diagnóstico y estadificación
• 2 NEOPLASIAS PRIMARIAS DEL PULMÓN
♦ 2.1 CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
◊ 2.1.1 Macroscopía
◊ 2.1.2 Microscopía
♦ 2.2 TUMORES NEUROENDOCRINOS
◊ 2.2.1 CARCINOIDE BRONQUIAL
⋅ 2.2.1.1 Macroscopía
⋅ 2.2.1.2 Histología
⋅ 2.2.1.3 Pronóstico
♦ 2.3 ADENOCARCINOMA
♦ 2.4 CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS
♦ 2.5 CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR
◊ 2.5.1 Generalidades
◊ 2.5.2 Epidemiología
◊ 2.5.3 Diagnóstico
◊ 2.5.4 Cuadro clínico
◊ 2.5.5 Pronóstico
• 3 EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN
Contenido
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• 4 PATOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER DE
PULMÓN
• 5 DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE
PULMÓN
• 6 BIBLIOGRAFÍA
METÁSTASIS PULMONARES
Introducción
Los tumores metastásicos a los pulmones son tumores malignos que se desarrollan en otros sitios y se propagan a
través del torrente sanguíneo a los pulmones. Los tumores más comunes que se extienden por metástasis a los
pulmones son, entre otros: cáncer de colon, cáncer de mama, sarcomas óseos y de partes blandas, melanoma
y tumores genitourinarios. Sin embargo, casi cualquier tipo de cáncer tiene la capacidad de diseminarse a los
pulmones.
La metástasis pulmonar es frecuente en pacientes oncológicos, pero menos del 5% de estos procesos metastásicos
invaden la pleura y producen síntomas, señalan los especialistas. La radiografía convencional de tórax y la
tomografía computarizada torácica constituyen las herramientas diagnósticas mejor adaptadas, mientras que la
resonancia magnética nuclear no aporta mayores beneficios a los obtenidos con las técnicas antes mencionadas.
Por otra parte, describen, la resección quirúrgica de masas residuales después del tratamiento quimioterápico es la
estrategia más convencional en diversos tipos de neoplasia consideradas curables, como el carcinoma de testículo,
los tumores germinales de origen ovárico, los neuroblastomas, los tumores trofoblásticos, la enfermedad de
Hodgkin y los osteosarcomas. La resección quirúrgica de las metástasis pulmonares tiene una historia de más de
100 años; el incremento de la sensibilidad de los métodos de imágenes, el progreso de la anestesia y el
perfeccionamiento de la técnica quirúrgica permitieron reducir la morbilidad y mortalidad en los procedimientos
de toracotomía para resección de nódulos siempre que el estado general del paciente lo permitiera.
Como criterios para la resección de la metástasis pulmonar se encuentran el control oncológico del tumor
primario, la potencialidad de eliminar todos los nódulos pulmonares detectados, la existencia de reserva funcional
pulmonar suficiente y la ausencia de metástasis extratorácicas.
Cirugía de la metástasis pulmonar
Los autores describen la posibilidad de la cirugía de metástasis pulmonar originada por distintos tumores
primarios.
• Cáncer colorectal: Las metástasis pulmonares de cáncer colorectal no son infrecuentes. Tras la resección,
la supervivencia en este grupo es aproximadamente del 40.5% a 5 años y del 27% a 10 años. En este tipo
de pacientes la resección de metástasis pulmonares únicas pueden llevar a la curación y los niveles
mínimos de antígeno carcinoembrionario en la fase preoperatoria representan un buen factor de
pronóstico.
• Melanoma: Entre los pacientes con melanoma maligno, el 9% desarrolla metástasis pulmonar a los 3
años, el 19% a los 10 años y el 30% a los 20 años. En un estudio de 945 pacientes se informó que la
supervivencia al cabo de 1 año de los pacientes con metástasis es del 30%, del 13% a los 3 años y del 4%
a 5 años. En el caso de la resección de las metástasis pulmonares, en tanto, la supervivencia es del 13% al
42% a 2 años y del 4% al 1% a 5 años y la evolución es mejor en aquellos sujetos que sólo presentan 1 o
2 metástasis.
METÁSTASIS PULMONARES
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• Cáncer de mama: Con frecuencia, el cáncer de mama se presenta como multimetastásico, con lesiones
imposibles de extirpar. Las metástasis más frecuentes son las óseas (51%) y pulmonares (17%), mientras
que sólo el 1% de los casos de carcinoma de mama presentan solamente metástasis pulmonares. En un
estudio retrospectivo de 44 pacientes tratados entre 1980 y 1990, con carcinoma mamario con
compromiso metastásico únicamente pulmonar, se informó un aumento de la supervivencia y del
intervalo libre de enfermedad después de la toracotomía para la resección de las metástasis. Entre los
pacientes tratados quirúrgicamente, además de la quimioterapia, hormonoterapia y radioterapia
convencional, el promedio de la supervivencia fue de 82 meses y del 50% luego de 5 años.
• Sarcoma: Los sarcomas tienen una propensión a producir sólo metástasis pulmonares. Para el sarcoma
osteogénico, la supervivencia a los 5 años después de la resección de las metástasis pulmonares se estima
en el 50% si el número de metástasis es inferior a 3, el intervalo libre de enfermedad es mayor que 12
meses y el paciente es operable con posibilidad de resección completa. En el caso de sarcomas de partes
blandas, la supervivencia a los 5 años en pacientes con metástasis pulmonares es del 25% y el promedio
de supervivencia después de la resección es de 25 meses en comparación con 10 meses de los pacientes
no intervenidos quirúrgicamente.
• Carcinoma testicular: No es poco frecuente que los tumores testiculares no seminomatosos produzcan
metástasis pulmonares. La metástasis pulmonar extensa tras la quimioterapia expresa el fracaso de la
terapia y el pronóstico no se modifica por el abordaje quirúrgico.
• Tumores ginecológicos: En estos casos no se considera la cirugía como alternativa primaria. En algunas
neoplasias ginecológicas, sin embargo, la resección de un nódulo pulmonar único puede tener un interés
paliativo para disminuir la duración del tratamiento o para evitar los efectos colaterales de una
quimioterapia intensa. En el caso de carcinomas renales de células claras, con nódulos pulmonares que no
sobrepasen los 2 cm de diámetro, limitados a un único sitio y con un intervalo libre de enfermedad de más
de 12 meses, la supervivencia estimada con intervención quirúrgica es de 49 meses en comparación con
los 6 meses promedio de los casos no resecables.
• Tumores pediátricos: Un tercio de los pacientes con tumor de Wilms presentan nódulos pulmonares en
las imágenes de tomografía axial computerizada de tórax al momento del diagnóstico. La resección
completa de estas metástasis es una práctica habitual, ya sea en el momento de la presentación de la
enfermedad o con la primera recidiva. En el sarcoma de Ewing, las recidivas pulmonares son frecuentes y
justifican un tratamiento agresivo que comprenda cirugía y radioterapia. Finalmente, en el caso de los
sarcomas osteogénicos con metástasis pulmonares, la supervivencia estimada al cabo de 5 años es del
39% en pacientes con cirugía y tratamiento convencional combinados.
Diagnóstico y estadificación
Las metástasis pulmonares se suelen asentar en la periferia del pulmón, por lo que provocan síntomas en menos
del 15% de los casos. Los pacientes suelen manifestar tos, expectoración sanguinolenta, dificultad respiratoria o
dolor torácico.
Normalmente, las metástasis pulmonares se detectan en las pruebas de imagen realizadas en el momento del
diagnóstico o en el seguimiento clínico del tumor primitivo, sin que exista ningún síntoma. La probabilidad de
detectar metástasis depende de la intensidad del seguimiento oncológico y de las pruebas de imagen rutinarias
utilizadas en el mismo. Si el riesgo de desarrollar metástasis pulmonares es alto ?como en el caso de los sarcomas
y melanomas?, es aconsejable realizar un seguimiento clínico estrecho.
Cirugía de la metástasis pulmonar
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El diagnóstico de sospecha de metástasis pulmonares es radiológico y se establece mediante la radiología simple
de tórax y la tomografía axial computerizada (TAC) torácica de alta definición. La resonancia nuclear magnética
(RNM) del tórax y la tomografía con emisión de positrones (PET) son también utilizadas en el proceso de
detección y confirmación de dichas lesiones. Tratamiento
El tratamiento de los pacientes con metástasis pulmonares es esencialmente médico, mediante poliquimioterapia,
pero en casos seleccionados está indicada la resección de las metástasis ya que consigue buenos resultados. En los
tumores quimiosensibles se practicará la quimioterapia previa a la cirugía, reservándose esta para la eliminación
del tumor residual.
NEOPLASIAS PRIMARIAS DEL PULMÓN
CARCINOMA DE CÉLULAS ESCAMOSAS
El carcinoma de células escamosas es un tipo frecuente de cáncer de pulmón, representa aproximadamente un
tercio de todos los casos de carcinoma broncogénico. A diferencia del adenocarcinoma, está estrechamente
relacionado con el hábito del tabaco y se encuentra con más frecuencia en hombres. Su histogénesis puede derivar
de una lesión e inflamación crónica del epitelio bronquial, que ocasiona un reemplazamiento del epitelio
columnar ciliado normal a epitelio escamoso.
Los carcinomas escamosos muestran la frecuencia más alta de mutaciones p53 entre todos los tipos histológicos
de cáncer de pulmón.
Macroscopía
Los carcinomas de células escamosas tienden a presentarse como una masa no encapsulada, mal delimitada,
firme, localizada en el bronquio principal, lobar o segmentario.La superficie de corte es de coloración
blanco-grisácea y ligeramente granular y seca. Si la superficie de corte es brillante, hay que sospechar un tumor
productor de mucina, tales como un adenocarcinoma o como un carcinoma adenoescamoso. Al igual que los
adenocarcinomas, pueden inducir una respuesta estromal desmoplásica, produciendo una textura firme o gomosas.
Los tumores grandes pueden tener áreas centrales de hemorragias, necrosis o cavitaciones .Las zonas necróticas
tienden a aparecer amarillentas y friables. La cavitación resulta de la necrosis central y se ve alrededor del 10% de
los casos. Los carcinomas de células escamosas son los carcinomas broncogénicos que se cavitan con más
frecuencia.
Microscopía
Los carcinomas in situ aparecen como un área de proliferación de células escamosas estratificadas con núcleo
hipercromático ,con o sin nucleolo y citoplasma eosinófilo. Las células escamosas no muestran maduración hacia
la superficie (pérdida de polaridad). Los puentes intercelulares son prominentes.
La clave que permite distinguir el carcinoma in situ del carcinoma invasor de células escamosas es la presencia de
una membrana basal intacta, sin invasión de la lámina propia. El carcinoma invasor de células escamosas tiene
características similares a las descritas anteriormente,pero presenta invasión desde la membrana basal a la lámina
propia. Las células tumorales son poligonales o redondeadas, con una moderada cantidad de citoplasma.El núcleo
tiende a tener forma irregular con acúmulos prominentes decromatina.Son tres los rasgos histológicos que dan el
diagnóstico:
• Formación de queratina
NEOPLASIAS PRIMARIAS DEL PULMÓN
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• Formación de perlas córneas
• Puentes intercelulares
La presencia de puentes intercelulares o desmosomas es variable y es más frecuente en los tumores bien
diferenciados.Cuando los puentes no están presentes, la identificación del tumor puede sugerirse por la presencia
de espacios uniformes entre las células.
Los carcinomas de células escamosas se gradúan por su grado de diferenciación y se designan como bien,
moderadamente o pobremente diferenciados.Los tumores bien diferenciados se reconocen por presentar puentes
intercelulares y perlas córneas.En contraste,los carcinomas de células escamosas pobremente diferenciados
carecen de queratinización y de puentes intercelulares.
TUMORES NEUROENDOCRINOS
Los tumores neuroendocrinos son neoplasias pulmonares que tienen rasgos morfológicos y bioquímicos comunes
con elementos celulares del sistema de células neuroendocrinas dispersas. El pulmón contiene células
neuroendocrinas situadas en el epitelio, bien aisladas o bien formando grupos: los cuerpos neuroepiteliales. Las
neoplasias de células neuroendocrinas del pulmón son: los tumorlets benignos, constituidos por células
hiperplásicas pequeñas, que carecen de importancia y que se observan en las zonas de cicatrización o de
inflamación crónica; los carcinoides, y el carcinoma pulmonar de células pequeñas sumamente agresivo.
CARCINOIDE BRONQUIAL
Los carcinoides bronquiales son neoplasias neuroendocrinas que representan del 1 al 5 % de todos los tumores
pulmonares. Crecen como lesiones bronquiales que protruyen en la luz, con obstrucción precoz de las vías aéreas,
o como lesiones localmente infiltrantes que se extienden desde el bronquio al tejido pulmonar adyacente. Estas
lesiones constituyen más del 90% de un grupo de tumores bronquiales conocidos como adenomas bronquiales y
que actualmente se sabe que muchas veces infiltran localmente y, en ocasiones, son capaces de producir
metástasis. El 10% restante del grupo comprende el carcinoma adenoide quístico y el carcinoma epidermoide. Se
presentan la mayoría en menores de 40 años, y su incidencia es igual en mujeres y hombres.
No existe relación con el tabaco ni con otros factores ambientales. Los carcinoides bronquiales muestran la
diferenciación neuroendocrina de las células de Kulchitsky de la mucosa bronquial, y se parecen a los carcinoides
intestinales. Contienen gránulos neurosecretores de núcleo denso en su citoplasma, se secretan polipéptidos con
actividad hormonal y, en ocasiones, aparecen formando parte de una neoplasia endocrina múltiple.
Macroscopía
En el estudio macroscópico, estos tumores crecen formando masas polipoides, de forma esférica o con
digitaciones, que habitualmente sobresalen en la luz del bronquio y que suelen estar cubiertas por una mucosa
normal. Casi nunca miden mas de 3 o 4 cm de diámetro. La mayoría se circunscribe a los bronquios principales.
Hay otros que sobresalen poco dentro de la luz y, en lugar de ello, atraviesan la pared bronquial para extenderse
en forma de abanico en el tejido peribronquial.
Histología
Histológicamente, está formado por nidos, cordones y masas de células separadas por un delicado estroma
fibroso. Las células son bastante parecidas entre sí, tienen núcleos uniformemente redondeados y son raras las
mitosis. Algún adenoma carcinoide muestra variaciones en el tamaño y la forma de las células y sus núcleos y,
además tienden a portarse de forma más agresiva e infiltrante.
Microscopía
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Pronóstico
En conjunto, la mayoría de los carcinoides bronquiales carecen de actividad secretora y no producen metástasis
distantes, sino que siguen un curso relativamente benigno durante largos periodos y son, por tanto, susceptibles de
resección. Las tasas de supervivencia al cabo de 5 o 10 años son del 50 al 95 %. Una minoría muestra atipias
citológicas, necrosis y un comportamiento agresivo y se denominan carcinoides atípicos.
ADENOCARCINOMA
La incidencia de adenocarcinoma en nuestra sociedad ha aumentado mucho en los últimos años, de forma que es
el cáncer de pulmón más frecuente entre las mujeres y, probablemente, también en hombres. Una hipótesis señala
que esto es debido al incremento de mujeres fumadoras, a lo que se añaden los cambios en la fabricación de
cigarrillos. Estos cambios incluyen los filtros y la disminución del alquitrán y de la nicotina, lo que contribuye a
que los fumadores inhalen más profundamente y, por tanto, el humo llegue a más zonas del pulmón donde antes
no llegaba. Alrededor del 10 % de los pacientes con cáncer de pulmón presentan combinaciones de carcinoma
escamoso y adenocarcinoma, u otras mezclas.
La mayoría de los cánceres de pulmón se originan en el hilio o alrededores, y lesionan bronquios de mediano y
gran calibre. Sin embargo, los adenocarcinomas se originan en la periferia de la sustancia pulmonar de las células
de los tabiques alveolares o de los bronquios terminales.
El adenocarcinoma es un tumor epitelial maligno con diferenciación glandular o producción de mucina por
células tumorales. Se considera que se origina de las células broncoalveolares con capacidad secretora. Están
compuestos por células neoplásicas de gran tamaño, y se observa una diferenciación glandular, en forma de
túbulos, formaciones papilares o bien en forma de secreción de mucopolisacáridos. Por lo general tiene un patrón
de crecimiento mixto, aunque en algunas ocasiones pueden verse patrones de crecimiento puros.
Los patrones de crecimiento mixto se clasifican como:
• Acinar. Es el más habitual. Tiene espacios de aspecto glandular.
• Papilar. Arborescencias tumorales sobre finos septos conjuntivos, frecuentemente con
microcalcificaciones en forma de cuerpos de psammoma. Presenta problemas de diagnóstico diferencial
con tumores metastásicos.
• Bronquialveolar. Es un tipo especial de adenocarcinoma.
• Sólido con producción de mucina. Contiene lesiones poco diferenciadas, secretores de moco,
generalmente en células aisladas.
Este tipo de tumor es el más común en las mujeres y en no fumadores. Afecta por igual a ambos sexos y, aunque
se relaciona con el tabaco, no lo hace tan estrechamente como los otros tipos de tumores. Por ello, aunque el 75%
de los que tienen este tipo de lesión son fumadores, es muy frecuente que los adenocarcinomas aparezcan en
personas que no fuman. Sus lesiones suelen localizarse periféricas y no son de gran tamaño. El 80% contienen
mucina y en su periferia suele existir un patrón bronquioalveolar. Los adenocarcinomas metastatizan muy rápido,
y pueden dar lugar a metástasis muy intentas aunque el adenocarcinoma sea de pequeño tamaño. Muchas veces
están a están asociados a áreas de cicatrización pulmonar preexistente (cánceres cicatriciales).
La mayoría de los adenocarcinomas no obstruyen las vías aéreas, ya que por lo general afectan a zonas periféricas
del pulmón.
Pronóstico
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CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS
Este tumor altamente maligno contiene un tipo peculiar de células, las células epiteliales son pequeñas, con
citoplasma escaso, bordes mal definidos, cromatina nuclear granular fina (patrón en sal y pimienta) y nucleólos
ausentes o poco apreciables.
Existen células redondeadas, ovales y fusiformes, y el moldeado nuclear es prominente. No existe un tamaño
absoluto para las células tumorales, pero por lo general son menores que los linfocitos pequeños en reposo. El
número de mitosis es elevado. Las células crecen en grupos que no exhiben organización glandular ni escamosa.
La necrosis es común y con frecuencia extensa. Muchas veces se aprecia tinción basófila de las paredes
vasculares, debida la incrustación del ADN de las células tumorales necróticas.
La gradación no tiene aplicación, puesto que todos los carcinomas de células pequeñas son de grado alto. Se
reconoce una sola variante del carcinoma de células pequeñas, el carcinoma de células pequeñas combinado, en el
que existe una mezcla de carcinoma de células pequeñas y cualquier otro componente de células no pequeñas,
como el carcinoma neuroendocrino de células grandes y el sarcoma.
Microscópicamente se ven gránulos neurosecretores de centro denso, de 100nm de diámetro, en las dos terceras
partes de los casos. Los gránulos son similares a los hallados en las células argentafines neuroendocrinas (de
Kulchitsky) presentes a lo largo del epitelio bronquial, sobre todo en el feto y el recién nacido.
La microscopia electrónica no es necesaria para el diagnóstico habitual.
La ocurrencia de gránulos neurosecretores, la capacidad de algunos de estos tumores para segregar hormonas
polipeptídicas y la presencia (demostrada mediante tinciones inmunohistoquímicas) de marcadores
neuroendocrinos, como cromogranina, sinaptofisina y Leu-7 (en el 75% de los casos), y sustancia similar a la
parathormona y otros productos con actividad hormonal, sugieren que este tumor procede de células progenitoras
neuroendocrinos del tapizado epitelial bronquial. Este patrón es el asociado más frecuentemente con producción
de hormonas ectópicas.
Los carcinomas de células pequeñas tienen una fuerte relación con el tabaco: solo alrededor de 1% de los casos
ocurre en individuos no fumadores. Se localizan tanto en los bronquios mayores como en la periferia del pulmón.
No existen una fase preinvasiva conocida ni carcinoma in situ. Son los tumores pulmonares más agresivos, con
mucha tendencia a producir metástasis, y prácticamente incurables con la cirugía.
Los genes supresores tumorales p53 y RB están mutados con frecuencia (50 al 80% y 80 al 100% de los
carcinomas de células pequeñas respectivamente). La inmunohistoquímica demuestra una expresión intensa del
gen antiapoptótico BCL 2 en el 90% de los tumores, en contraste con una frecuencia baja de expresión del gen
proapoptótico BAX.
CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR
Generalidades
• Neoplasia más frecuente en el mundo.
• Causa más frecuente de mortalidad por una neoplasia.
• Incidencia en varones ha descendido, y en mujeres ha aumentado.
• 40-70 años (máximo 6ª-7ª década).
CARCINOMA DE CÉLULAS PEQUEÑAS
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• Supervivencia a los 5 años: 16%.
El CARCINOMA BRONQUIOLOALVEOLAR es una de las formas de cáncer de pulmón y, aunque poco
frecuente, es la forma más común que se presenta en pacientes que nunca habían fumado en sus vidas,
especialmente se da en mujeres y asiáticos. Representa entre un 1-9% de todos los cánceres pulmonares. Se define
a un carcinoma bronquioloalveolar como un carcinoma in situ, es decir, no es un tumor invasivo ni metastásico y
se origina, como su nombre indica, en una zona bastante periférica del parénquima pulmonar, la región terminal
bronquioalveolar. Macroscópicamente, se localiza como un sólo nódulo o, más frecuentemente, como múltiples
nódulos difusos, que a veces confluyen produciendo una consolidación similar a la de la Neumonía. Los nódulos
parenquimatosos presentan un aspecto translúcido grisáceo, mucinoso, cuando existe secreción; pero en los demás
casos aparecen como áreas sólidas, de color blanco grisáceo, que se podrían confundir con la neumonía en la
inspección superficial. Puesto que el tumor no afecta a los bronquios mayores, la atelectasia A pesar de que no
invade a otros tejidos, el carcinoma bronquioloalveolar es un tumor maligno y con frecuencia letal. Por lo general
se recomienda cirugía, bien sea una lobectomía o neumonectomía para controlar el tumor, aunque las recurrencias
son frecuentes. Con frecuencia se ven tumores mixtos, es decir con características adenocarcinomatosos
conjuntamente con características puramente bronquiolopulmonares.
Desde el punto de vista Histológico, el tumor se caracteriza por un patrón de crecimiento bronquioloalveolar puro,
sin evidencia de invasión estromal, vascular o pleural. La característica clave de estos Carcinomas es su
crecimiento a lo largo de las estructuras preexistentes sin destruir la arquitetura alveolar. Este patrón de
crecimiento se ha denominado "lepídico", una alusión a las células neoplásicas que recuerdan a mariposas
(lepidópteros) posadas en una valla.
Existen dos tipos: NO MUCINOSO Y MUCINOSO. El primero tiene células columnales o cuboidales, con forma
de clavija; mientras que el segundo contiene células columnares altas distintivas, con mucina citoplasmática e
intraalveolar, y crecimiento a lo largo de los septos alveolares. Desde el punto de vita ultraestructural, los
Carcinomas Broncoalveolares forman un grupo heterogéneo, compuestos de células bronquiolares secretoras de
mucina, células de Clara o, rara vez, Neumocitos tipo II.
• Los Carcinomas Bronquioloalveolares NO MUCINOSOS consisten con frecuencia en un nódulo
pulmonar periférico, con sólo rar extensión aérea, y por tanto son asequibles a la resección quirúrgica.
Los Carcinomas Bronquioloalveolares MUCINOSOS, por otra parte, tienden a la diseminación aérea,
con formación de timores satélite. Se pueden presentar como un nódulo solitario o como múltiples
nódulos, y también es posible la consolidación de un lóbulo completo por el tumor, lo que recuerda a la
Neumonía lobar. Tales lesiones tienen menos probabilidad de ser curadas por la Cirugía.
De forma análoga a la secuencia adenoma-carcinoma en el colon, se ha propuesto que el adenocarcinoma del
pulmón procede de la Hiperplasia adenomatosa atípica con progresión hasta el Carcinoma
Bronquioloalveolar, que después se transforma en adenocarcinoma invasivo. Este concepto está apoyado por el
hecho de que las lesiones de Hiperplasia adenomatosa atípicason monoclonales y comparten muchas aberraciones
moleculares con los Adenocarcinomas invasivos. Desde el punto de vista microscópico, la hiperplasia
adenomatosa atípica se reconoce con un foco bien demarcado de proliferación epitelial, compuesto de epitelio
entre cuboide y columnar bajo. Estas células demuestran alguna atipia citológica, pero no con la intensidad
observada en el "Adenocarcinoma franco". Se debe señalar, sin embargo, que no todos los adenocarcinomas se
originan de esta forma, ni todos los Carcinomas Bronquioloalveolares se convierten en invasivos aunque no se
traten.
Generalidades
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Patologia_pulmonar_neoplasica
Carcinoma bronquioloalveolar en un paciente con tos crónica. Tomografía computarizada de tórax donde se
observan en el pulmón derecho nódulos con signo del halo, algunos con seudocavitación (flecha). En el pulmón
izquierdo se aprecia una importante consolidación.
Imagen microscópica donde se observa cómo las células neoplásicas (flechas) tapizan los tabiques alveolares
(asteriscos) (hematoxilina-eosina)
Epidemiología
El carcinoma bronquioloalveolar representa un 5% de los cánceres de pulmón de células no-pequeñas.
Aproximadamente 30% de los pacientes con carcinoma bronquioloalveolar nunca han fumado y más de la mitad
de los casos son mujeres (como comentábamos al comienzo de la exposición). El pronóstico mejora con la mayor
proporción de elementos bronquioloalveolares en el tumor.
Diagnóstico
En la radiografía de tórax parece multicéntrico en uno o ambos campos pulmonares, aún cuando no haya dado
metástasis a distancia, adoptando una morfología nodular o difusa reticulada. Parece una neumonía, al coalescer
varios nódulos con infiltrados pulmonares y broncograma aéreo (junto con el linfoma primitivo de pulmón, son
las únicas neoplasias que lo producen). Como no afecta a bronquios importantes no suele haber atelectasias ni
enfisema asociados.
Cuadro clínico
Generalmente cursa con alteración de la transferencia de oxígeno, insuficiencia respiratoria, disnea, hipoxemia y
producción de grandes cantidades de moco (tos productiva). Incluso puede producir alteraciones
hidroelectrolíticas. Es el tipo histológico más relacionado con mujeres con esclerodermia. También se asocia
frecuentemente a factor reumatoideo positivo en general.
Pronóstico
Siempre que se presenten como lesiones únicas, es mejor que el resto de los carcinomas bronquiales, pues tiene
poca tendencia a la invasión de los tejidos vecinos y a la aparición de metástasis a distancia, ya sean por vía
hemática o linfática. Por lo tanto tiene un crecimiento exclusivamente pulmonar. Suele llevar a la muerte del
enfermo al ser multifocal.
Epidemiología
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EPIDEMIOLOGÍA DEL CÁNCER DE PULMÓN
En Europa se diagnostican al año 400.000 casos nuevos de cáncer de pulmón y se certifican 375.000 muertes
ocasionadas por esta causa (80/20% hombres/mujeres). En España el número de casos nuevos al año alcanza los
20.000 y los fallecimientos 18.000. La incidencia por 100.000 personas/año, tasa brutal es de 8 varones y en 8
mujeres. El 80-90% de los casos tiene por causa el tabaco. Aproximadamente el 10% de todos los fumadores
desarrollará un cáncer de pulmón a lo largo de su vida.
En relación con el tabaco como causa del cáncer de pulmón todas las formas de consumo de tabaco (cigarrillos,
puro, pipa) predisponen a su desarrollo, así como todos los tipos de tabaco (rubio, negro, con filtro, light). Existe
una relación dosis-respuesta en la que influye tanto la duración como la intensidad del consumo de tabaco. Está
contrastado que existe también una disminución de riesgo con el abandono del hábito. Además tanto la exposición
activa como la pasiva están relacionadas con el desarrollo del cáncer de pulmón.
Dentro de las causas ambientales que se relacionan con el cáncer de pulmón cabe destacar como ocupacionales el
aminato, metales (arsénico, niquel, cromo, cadmio), hidrocarburos aromáticos policíclicos (HAP), y el
formaldehido. Como contaminantes: radon, uranio. Considerando la dieta: la vitamina B6 (Piridoxina) se
considera un protector.
Entre los carcinógenos del tabaco destacan los hidrocarcuros aromáticos policíclicos como el Benzopireno (BP) y
Dibenzoantraceno. El primero tiene una afinidad selectiva por los codones G>T y ocasionan mutaciones en p53,
RAS, MYC, p16, RB y FHT. Tanto los aductos de BPDE como las mutaciones de cáncer de pulmón en el p53 se
dan predominantemente en la Guanina (G) y con mayor proporción en los codones 157, 158, 245, 248 y 273.
Estudios de susceptibilidad genética han demostrado que existen polimorfismos en enzimas metabólicas como
Citocromo P450 cuyo gen es CYP1A1 que incrementa la actividad oxidativa y metabólica del BP así como en la
Glutation-5-transferasa (gen GSTM1). Así SNPs que determinan una mayor actividad enzimática de CYP1A1 o
disminución de la actividad de los enzimas GSTM1/T1 se asocian con incremento de riesgo de cáncer de pulmón.
Se ha encontrado también un locus de mayor susceptibilidad al cáncer de pulmón relacionado con el gen de la
subunidad del Receptor nicotínicos de Acetilcolina (CHRNA3 y CHRNAR5) en 15q25 en la primera fase
(asociado a la dependencia de la nicotina) y en la segunda se encontró otro locus en 5p15.33 en el que estarían
como posibles candidatos TERT (transcirptasa reversa telomerasa) y CLPTM1L (sleft lip and palate
transmembrane 1 like) o CRR9 (cisplatin resistence-related gene).
Los locus 15q25 en los que se encuentran CHRNA3 y CHRNA5 se han asociado también a cáncer de cabeza y
cuello y a la adicción del tabaco.
PATOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER DE
PULMÓN
En el tabaco se han identificado múltiples carcinógenos entre los que destaca el Benzo(a)pireno 20-40 ng que una
vez metabolizado se activa a BPDiol Epoxido que es capaz actuar como un aducto del DNA bien como
BPDE-dG o BPDE-dA ocasionando mutaciones del DNA cuando éste se replica. Durante el desarrollo tumoral se
producen una acumulación de anormalidades genéticas. Los genes que se conocen están mutados en el cáncer de
pulmón se pueden agrupar en oncogenes, que promueven el desarrollo tumoral: Mutaciones puntuales de KRAS,
EGFR; amplificaciones génicas: MYC; Translocaciones cromosómicas con incremento de la actividad de la
proteína ALK. Genes supresores de tumores que inhiben el desarrollo tumoral: Se manifiestan por mutaciones
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puntuales, pérdida de heterocigosidad (se pierde una copia del gen), por hipermetilación del promotor (périda de
expresión proteica) o deleciones homocigósicas (se pierden las dos copias del gen): p53, p16, RB, LKB1, PTEN,
BRG1.
Las mutaciones en el proto-oncogén K-RAS son responsables del 10-30% de los adenocarcinomas de pulmón. El
receptor del factor de crecimiento epidérmico EGFR regula la proliferación celular, apoptosis, angiogénesis e
invasión tumoral. Las mutaciones y amplificaciones de EGFR son comunes en el cáncer de pulmón de células no
pequeñas y proporcionan una base para el tratamiento con inhibidores de EGFR. Her2/neu se ve afectada con
menor frecuencia. El daño cromosómico puede conducir a la pérdida de heterocigosidad. Esto puede causar
inestabilidad de genes supresores de tumores. El daño a los cromosomas 3p, 5q, 13q y 17p son particularmente
comunes en carcinoma de pulmón de células pequeñas. El p53, gen supresor de tumores, que se encuentran en el
cromosoma 17p, se ve afectado en un 60-75% de los casos. Otros genes que se han encontrado mutados o
amplificados son c-MET, NKX2-1, LKB1, PIK3CA y BRAF.
Se han descrito varios polimorfismos genéticos asociados con el cáncer de pulmón. Estos incluyen polimorfirmos
en los genes que codifican la Interleuquina-1, Citocromo-450, o en la apoptosis de los promotores como la
Caspasa-8, y en las moléculas de reparación del ADN como XRCC1. Las personas con estos polimorfismos son
más propensas a desarrollar cáncer de pulmón después de la exposición a agentes carcinógenos.
La clasificación histológica actualmente vigente del cáncer de pulmón data de 2004 OMS/WHO. En ella se
distinguen los siguientes grupos: Carcinoma epidermoide, Adenocarcinoma, Carcinoma de células grandes,
Carcinoma adenoescamoso, Carcinoma sarcomatoide, Carcinoma de células pequeñas. Se reconocen distintas
preferencias en las alteraciones de los genes en relación con el tipo histológico, así el Carcinoma de Pulmón de
Células Pequeñas tiene mayor proporción de alteraciones de TP53, RB, PTEN/PI3KCA, y MYC. El Carcinoma
Epidermoide: PT53, p16/INK4A, PTEN/PIK3CA, LKB1 y MYC/BRG1. Mismas mutaciones vistas en el
Adenocarcinoma a la que se suman KRAS/NRAS en fumadores y EGFR/ALK/MET en no fumadores.
Los perfiles de expresión global recapitulan los distintos tipos tumorales.
Las mutaciones de EGFR y KRAS son mutaciones excluyentes. El carcinógeno conocido de K-RAS es el tabaco
y conduce al desarrollo de adenocarcinomas. No se conoce el carcinógeno que ocasiona mutaciones de EGFR.
CMET es el receptor del Factor de Crecimiento Hepatocitario (HGF). CMET está alterado en un 5% de las líneas
celulares de cáncer de pulmón, generalmente amplificado.
En un 2% de los casos se observan translocaciones que comprometen el gen ALK (Anplastic lymphoma kinasa).
Esta translocación se puede identificar mediante FISH con sondas brake apart.
PTEN y PI3K tienen una actividad antagónica. PTEN regula los niveles de PIP3 a PIP2. La PI3Kinasa aumenta
los niveles de PIP3 cuyo incremento ocasiona señales mitogénicas y proliferativas. En el cáncer de pulmón se han
identificado mutaciones inactivantes bialélicas en PTEN, codon stop prematuro, y deleciones homocigóticas que
conducen a una reducción o ausencia de la proteína funcional. Estas mutaciones ocurren en el 20-30% de los
tumores pulmonares; SCCc y SCLC (epidermoide y de células pequeñas).
PI3Kinasa es una proteína dimérica formada por una subunidad reguladora p85 y una subunidad catalítica p110.
Diversos estímulos inducen la disolución del dímero con la consigueinte activación de la subunidad catalítica
p110 que activa PIP2 a PIP3. Se han descrito un 1% de mutaciones de p110 en el cáncer de pulmón. Hay
actualmente ensayos preclínicos de inhibidores de p110. PIK3CAS está amplificado en cáncer de pulmón.
En fumadores que padecen carcinoma de pulmón se ha correlacionado el efecto del Benzopireno con el patrón
mutacional de p53. Los mecanismos principales de inactivación del gen p53 son mutaciones puntuales (missense,
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nonsense, etc), y LOH. Además en tumores no-células pequeñas se pueden encontrar alteraciones de los genes
p16 y RB. Una combinación de mutaciones puntuales (missense, nonsense, etc) LOH e hipermetilación del
promotor son los principales inactivadores del gen supresor tumoral p16.
En pacientes con síndrome de Peutz-Jeghers se ha descrito un incremento elevado del X15 RR de desarrollar
cácner sobre la población general tanto en el tracto gastrintestinal, como en páncreas y ocasionalmente pulmón.
Estos pacientes padencen un desorden genético dominante que ocasiona una des-regulación de los mecanismos
controladores del estado energético de la célula. Serina/treonina kinasa 11 o LKB1 es una proteína quinasa que en
los seres humanos está codificada por el gen STK11. Se han descrito mutaciones puntuales en el gen LKB1 en
adenocarcinomas de pulmón. LKB1 activa AMPK y regula mTOR a través del complejo TSC(TSC1-TSC2).
La inactivación de BRG1/SMARCA-4 es la cuarta alteración genética más frecuente en el cáncer de pulmón. En
un tercio de los tumores de pulmón de células no pequeñas se encuentra inactivado BRG1 mediante mutaciones.
BRG1 se localiza en el cromosoma 19q, cerca de LKB1. Activador de la transcripción BRG1 también conocido
como helicasa dependiente SMARC4-ATP es una proteína que en los humanos está codificada por el gen
SMARCA4.
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL CÁNCER DE
PULMÓN
A la hora de considerar los marcadores diagnósticos de una neoplasia debemos tener en cuenta por separado
aquellos marcadores que son pronósticos de la evolución clínica de los pacientes en ausencia de tratamiento o
tras de seguir el tratamiento convencional. Se denominan marcadores predictivos a los que están asociados con
el grado de respuesta a un determinado tratamiento. Así, por ejemplo, la amplificación de HER2 en cáncer de
mama es de mal pronóstico pero tiene una buena respuesta al tratamiento.
En el cáncer de pulmón se utiliza una nomenclatura imprecisa al separar los carcinomas de pulmón que no son de
células pequeñas de los que si lo son, pero esto es reproductible.
Inmunohistoquímicamente el Carcinoma Epidermoide expresa p63 a diferencia del Adenocarcinoma que no lo
expresa y si TTF-1.
Los Adenocarcinomas en un 80% son mixtos y se caracterizan por su heterogenicidad. En éstos es importante
realizar un muestreo adecuado incluyendo más de una sección por centímetro. Variantes conocidos del
Adenocarcinoma son: Acinar, Papilar, Sólido y Broncoalveolar. El Adenocarcinoma Broncoalveolar puro es una
neoplasia no infiltrante y es casi excepcional. Lo habitual es encontrarnos con adenocarcinomas mixtos con
patrón broncoalveolar.
El Carcinoma de Células Grandes se diagnostica en un 9% de los casos y generalmente se llega a este diagnóstico
por exclusión. Variantes de Carcinoma de pulmón de Células Grandes son: Neuroendocrino (3%), Basaloide,
semejante al Linfoepitelial, de Células Claras y de fenotipo Rabdoide. No se debe utilizar este término en
diagnósticos de biopsias limitadas tomadas por broncoscopia dada la limitación del tejido evaluado de estos
tumores.
El EGFR se considera actualmente una diana terapéutica dado que su presencia predice la sensibilidad a fármacos
anti-EGFR. Las mutaciones de EGFR son comunes en carcinomas del pulmón de pacientes no fumadores y se
asocian a una mayor sensibilidad de los tumores a Gefitinib y Erlotinib. En la oncogénesis se producen casos de
sobreexpresión de EGFR, amplificación de EGFR o mutaciones activadoras. Se encuentran mutaciones del gen
EGFR en un 10-20% de los carcinomas de pulmón no-microcíticos. Generalmente son mujeres, no fumadoras, de
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origen asiático con Adenocarcinomas bien diferenciados con áreas de patrón broncoalveolar. Resulta
controvertido cómo seleccionar los pacientes que puedan seguir un tratamiento Anti-EGFR. Se puede predecir la
amplificación de EGFR por FISH o determinar las sobreexpresión mediante inmunohistoquímica. Las
sobreexpresiones de EGFR se asocian a peor pronóstico. Un marcador sustitutivo es la activación de mTOR, S6K.
Recientemente se han descrito resistencias a la terapia anti-EGFR. Mutaciones somáticas de EGFR se asocian a
un fenotipo de adicción oncogénica. La resistencia a terapias anti-EGFR se pueden deber a mutaciones de K-RAS
(resistencias primarias) o a mutaciones de EGFR (T790M exón 20 y T854A exón 21) o a amplificaciones de MET
(resistencia secundaria o adquirida).
Las mutaciones de K-RAS se presentan en un 25% de los adenocarcinomas de pulmón. Generalmente se ven
afectados los codones 21 y 13 y tienen una fuerte asociación con el tabaco. Las mutaciones de EGFR y KRAS son
mutaciones excluyentes y tienen factor pronóstico negativo.
La negatividad de la inmunohistoquímica para ERCC1 (reparación de ADN) en carcinomas de pulmón de células
no-pequeñas predicen la resistencia a Cisplatino.
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