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GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA
Gin-21
Nuevas Tecnologías en Screening de Cáncer Cervical
Año 2011 - Revisión: 0
Dra. Tinnirello
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Introducción
El cáncer cervical comienza en la zona de transformación del cuello uterino. En la
adolescencia es frecuente la presencia de ectopía, la cual es reemplazada por metaplasia
escamosa. El papilomavirus humano (HPV) es muy común en las mujeres jóvenes luego
del inicio de las relaciones sexuales, estimándose que hasta un 70% adquiere la infección
dentro de los primeros años del inicio de la actividad sexual, siendo infecciones
transitorias que se eliminan dentro de los 6 a 18 meses; sólo un 20% desarrollará una
infección persistente.
Las infecciones persistentes con uno de los 15 tipos de HPV de alto riesgo pueden causar
lesiones intraepiteliales de alto grado y cáncer cervical. El HPV 16 juega un papel central
en la carcinogénesis cervical, encontrándose en el 55% de todos los casos de cáncer de
cuello uterino. En el proceso de oncogénesis viral, el HPV se integra al genoma del
huésped produciendo una disrupción en el marco de lectura abierta de E2, lo que
conduce a una sobreexpresión de los oncogenes virales E6 y E7 y a una pérdida del
control del ciclo celular, lo que resulta en el desarrollo de lesiones intraepiteliales.
Mientras que la mayoría de las lesiones intraepiteliales de bajo grado regresan
espontáneamente, las lesiones intraepiteliales de alto grado (CIN 3) si no son detectadas
y tratadas en forma adecuada, pueden progresar al cáncer invasor. Afortunadamente,
esta transición suele tardar muchos años, lo que permite la posibilidad de su detección a
través del screening citológico.
El pico de incidencia de infección por el HPV se produce alrededor de los 20 años de
edad, mientras que la del CIN 3 se describe a los 29 años y la del cáncer cervical, a una
edad promedio de 48 años.
El cáncer cervical es el segundo más común en las mujeres en el mundo, con
aproximadamente 470.000 nuevos casos diagnosticados por año y casi 250.000 muertes.
En EEUU las pruebas para detección de HPV se utilizan junto a la citología para mejorar
el screening en mujeres mayores a 30 años. Sin embargo, la alta sensibilidad de estas
pruebas identifican infecciones transitorias por HPV o lesiones intraepiteliales de bajo
grado con altos índices de regresión, por lo que tienen un valor predictivo bajo. Varias
técnicas se encuentran actualmente en evaluación para sortear esta menor especificidad.
Estas pruebas incluyen: tipificación para HPV-16 y 18/45, marcadores de lesiones
proliferativas, tales como p16 y ARNm que codifica para las oncoproteínas E6 / E7, con
un potencial uso clínico, recomendando un manejo más agresivo en aquellos casos que
son positivos.
Copia N° :
Nombre
Representante de la Dirección:
Revisó
Dr. Leonardo Gilardi
Fecha:
Aprobó
Dra. Inés Morend
Firma
Fecha
01/04
11/04
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Papanicolaou. En países con programas organizados de screening, la incidencia del
cáncer cervical ha disminuido desde la introducción del Papanicolaou. En EEUU, la
implementación en la década del 1960 logró reducir su incidencia en un 75% o más, pero
en países que no han logrado aplicarlo en forma sistemática, el cáncer de cuello uterino
sigue siendo un problema grave para la salud pública. La citología es un método subjetivo
y en programas que no disponen de una infraestructura adecuada (y recursos que
aseguren una buena cobertura y alta calidad) es virtualmente imposible mantener el
rendimiento de la citología. La sensibilidad del Papanicolaou es moderada: 50% a 77.7%.
Citología Líquida. La citología líquida tiene ventajas logísticas y operacionales: la lectura
es más rápida, tiene menor tasa de extendidos insatisfactorios y, además, la posibilidad
de aplicar pruebas moleculares auxiliares usando el líquido remanente; como desventaja,
se cita su alto costo. En un metanálisis publicado en 2008 se encontró que la citología
líquida no es ni más sensible ni más específica que la citología convencional en lo que
respecta a la detección de lesiones intraepiteliales de alto grado1.
Test de HPV. El reconocimiento de la relación causal entre la infección persistente con
tipos de HPV de alto riesgo oncogénico y el cáncer de cuello uterino ha permitido
desarrollar una serie de pruebas de biología molecular para detectar el ADN del HPV. Las
aplicaciones de estas pruebas son las siguientes:
1. Prevención secundaria del cáncer cervical
2. Triage de pacientes con atipía de células escamosas de significado no
determinado (ASC-US)
3. Seguimiento de pacientes tratadas por lesiones intraepiteliales de alto grado
Prevención Secundaria del Cáncer Cervical
En mujeres menores de 30 años existe una alta prevalencia de infección por HPV,
tratándose en su mayoría de infecciones transitorias, por lo que la especificidad y el valor
predictivo de las pruebas de ADN para la detección de lesiones de alto grado no es
satisfactoria.
Los tests de Captura Híbrida 2® (CH2) fueron aprobados por la FDA para el screening
primario del cáncer de cuello uterino, junto con la citología para mujeres mayores de 30
años. Cuzik y colaboradores analizaron un total de 25 estudios transversales de mujeres
tamizadas con Papanicolaou y una prueba de HPV en el marco de un programa de
screening primario. En general, la sensibilidad de la CH2 para una lesión subyacente de
alto grado fue de 89.7% (intervalo de confianza del 95% [IC95]: 86.4%-93.0%), pero
variaba sobre una amplia gama entre el 50% y el 100%. La sensibilidad observada de la
CH2 para el CIN2+ era extremadamente baja en 3 estudios transversales realizados en
India (50%, 70% y 80%), siendo todavía menor que la hallada en otros países en
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desarrollo (77% en Perú, 81% en Zimbabwe, 83% en Brasil, 88% en Sudáfrica). Sin
embargo, en un estudio llevado a cabo en una zona selvática de Perú, la sensibilidad de
las pruebas de ADN del HPV utilizando CH2 para el carcinoma in situ fue muy alta (96%)
en comparación con las tasas bajas para la citología convencional (32%), VIA (42%) o la
citología de base líquida (81%), y la especificidad de CIN2+ fue mejor que para la citología
de base líquida. La sensibilidad de CH2 para CIN2+ fue consistentemente alta en 8
estudios realizados en Europa y América del Norte, con una estimación combinada del
98.1% (IC95: 96.8% a 99.4%). La especificidad de la CH2 para excluir lesiones
intraepiteliales de alto grado fue del 88.2% (IC95: 86.2%-90.1%).
A excepción de los estudios conducidos en India, en todos los otros, la sensibilidad de la
CH2 fue más alta que para la citología, variando desde +1% a +193%. La especificidad en
cambio fue en general un 6% menor que para la citología. La combinación de la citología
con CH2 era mas alta que la citología sola (para el umbral [punto de corte] ASC-US+)
para la detección de CIN2+ o CIN3+: 46% y 35 % respectivamente, mientras que la
especificidad fue 7% más baja.
Hay una clara evidencia de una mayor sensibilidad y un mayor intervalo libre de
enfermedad después de un resultado negativo, lo que permite un mayor intervalo de
screening. Clavel y colaboradores concluyeron que un intervalo de screening de 3 a 5
años es seguro en mujeres con ADN para HPV y citología negativos. El manejo de los
casos positivos para HPV con citología negativa resultan un verdadero desafío; las
nuevas tecnologías basadas en la tipificación, ARNm E6/E7 o expresión de p16 pueden
ayudar a aumentar la especificidad de estas pruebas, brindando información que permita
tomar decisiones terapéuticas o bien de seguimiento.
Triage de ASC-US
Arbin y colaboradores publicaron un metanálisis, analizando la precisión de la CH2 para
evaluar mujeres con ASC-US. En promedio, en el 8.7% (IC95: 6.9%-10.5%) y 3.9% (IC95:
2.4%-5.5%) de los casos, encontraron CIN2+ ó CIN3+. En general, la CH2 tuvo una
sensibilidad del 93.1% (IC95: 91.1%-95.1%) y 95.5% (IC95: 92.7%-98.2%), en orden
respectivo, para la detección de CIN2+ o CIN3+. La especificidad fue del 62.3% (IC95:
57.6%-67.1%) cuando el resultado fue CIN2+ y de 60.5% (IC95: 52.9% a 68.2%) para
CIN3.
Triage del SIL
La sensibilidad de CH2 en mujeres con lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado
(LSIL) fue muy alta: 97.2% (IC95: 95.6%-98.8%) para un resultado de CIN2+ y 97.1% (IC
95: 94.0% a 100%) para CIN3+. Sin embargo, su especificidad fue muy baja: 30.6% (IC
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95: 22.7%-38.6%) para CIN2+ y 26.1% (IC95: 15.1%-37.1%) para CIN3+. La gran
mayoría de las mujeres con LSIL tuvo un resultado positivo de HC2 en el 74.4% (IC95:
67.0%-81.9%, rango: 58%-85%).
Seguimiento de Pacientes Tratadas por Lesiones Intraepiteliales de Alto Grado
La detección de ADN de HPV en el seguimiento de una paciente tratada por SIL de alto
grado predice lesión residual o persistencia con una sensibilidad significativamente mayor
que con el seguimiento citológico. El aclaramiento de la infección indica que no es
necesario aumentar la vigilancia. Por el contrario, la continua detección del mismo tipo de
HPV luego de un período de 6 18 meses después del tratamiento señala una alta
probabilidad de enfermedad residual.
Detección de ARNm de Oncoproteínas E6/E7
A diferencia de las pruebas de HPV, la detección de ARNm permite identificar a los virus
con actividad de transcripción. Existen pruebas comerciales, por ejemplo el PreTect HPV
Proofer® (NorChip) o su equivalente NucliSens Easy-Q HPV® (bioMérieux) que detectan
y discriminan los ARNm de las oncoproteínas E6 y E7 de los siguientes tipos de HPV: 16,
18, 31, 33, y 45. Estos 5 genotipos se encuentran en aproximadamente el 82% de todos
los carcinomas de cuello uterino.
Esta prueba esta dirigida a la identificación de mujeres que están en mayor riesgo de
desarrollar cáncer de cuello uterino. Tiene como objetivo la confirmación o triage de
mujeres con infecciones por HPV de alto riesgo. La infección por HPV de alto riesgo
aumenta significativamente la probabilidad de infección persistente, la cual es un
prerrequisito para la oncogénesis viral. Sin embargo, la chance de integración dentro del
genoma de las células del hospedero aumenta con la duración de la infección. En raros
casos la integración del genoma del HPV resulta en la inactivación del gen regulatorio E2,
con sobreexpresión de las oncoproteínas E6 y E7. Se acepta que la expresión de estos
genes es un prerrequisito para la progresión del tumor ya que incrementan la proliferación
celular, evitan la apoptosis y aumentan la mutagénesis.
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Dada la más baja sensibilidad del NucliSENS EasyQ HPV® comparada con las pruebas
de ADN para HPV, en la actualidad este método está destinado sólo para la confirmación
y estratificación de mujeres con infección por HPV de alto riesgo.
Keegan y colaboradores analizaron 299 muestras de citología liquida y compararon los
resultados de la CH2 con los obtenidos utilizando ARNm HPV E6/E7 (PreTectTM HPVProofer®). La prevalencia de HPV en mujeres con anormalidades nucleares borderline fue
de 47% y 15% para el ADN de HPV y el ARNm para E6/E7, respectivamente; para las
mujeres con CIN1, los índices fueron de 83% y 37%, en el mismo orden. Para la
detección de HSIL (por ejemplo, CIN2+), la sensibilidad y especificidad del PreTectTM
HPV-Proofer® y la CH2 se estimaron en 71.4% y 75.8% contra 100% y 43.7%,
respectivamente. Estos resultados sugieren que la detección de ARNm E6/E7 indica una
lesión intraepitelial de alto grado subyacente, sustentado por la más alta especificidad y
valor predictivo positivo (VPP), comparados con la CH2, para la detección de
anormalidades citológicas, en particular la detección de CIN2+.
En un estudio comparativo de 3 pruebas para HPV en el que participaban 140 mujeres,
remitidas para una colposcopia e histología, con resultados de citologías positivas para
ASC-US o más, NucliSENS® mostró una sensibilidad clínica significativamente menor
para la detección de CIN2+ en comparación con CH2 y Linear Array® (76% frente a 95%
y 92%, respectivamente), pero presentaba una especificidad clínica significativamente
mayor (63% contra 49% y 45%, en ese orden).
La menor sensibilidad clínica para la detección de lesiones de CIN2+, en comparación con
las pruebas de ADN HPV, se atribuye principalmente a que estas pruebas detectan
solamente 5 tipos de HPV, en lugar de los 13-14 detectados por los tests de ADN HPV.
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