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Tratamiento quimioterápico y radioterápico del cáncer de colon y recto:
estándares y nuevas perspectivas.
E. González-Flores
FEA de Oncología Médica.
Hospital Universitario “Virgen de las Nieves”. Granada
El cáncer colorrectal (CCR) es la tercera neoplasia maligna en frecuencia y
la segunda causa de muerte por cáncer en los países occidentales. En las últimas
décadas se ha producido avances de interés en todos los niveles: se conocen mejor
los perfiles genéticos y algunas de las mutaciones implicadas, la introducción de la
imagen funcional para la estadificación y la evaluación de los tratamientos
empleados, la utilización de nuevos agentes diana específicos y el uso de nuevos
factores pronósticos y predictivos de respuesta a tratamientos oncológicos.
El cáncer de colon y recto son entidades que si bien tienen la misma estirpe
histológica, desde el punto de vista biológico, patrón de recaída, tratamiento
quirúrgico y pronóstico pueden ser considerados como entidades diferentes.
En el momento del diagnóstico, el cáncer de colon está limitado a la pared
colónica, sin infiltración de los ganglios regionales (estadios I y II) o con invasión de
los mismos (estadios III), en el 75-80% de los pacientes. Tras la extirpación radical
del tumor primario, la supervivencia global (SG) a 5 años varía según el estadio
inicial, siendo superior al 90% en los estadios I y disminuyendo al 27% en los
estadios IIIc, si no se administra tratamiento adyuvante.
La quimioterapia adyuvante se administra con la finalidad de erradicar la
enfermedad micrometastásica y aumentar, de este modo, la supervivencia libre de
enfermedad y la supervivencia global. La adición de oxaliplatino al 5Fu reduce el
riesgo de recaída en un 21-23% cuando se compara con un esquema sin
oxaliplatino, por tanto, esquemas tipo FOLFOX ó FLOX se han convertido en el
tratamiento estándar actual de los estadios III. Ante la falta de consenso sobre el
valor de la quimioterapia adyuvante en los estadios II las recomendaciones de
diferentes paneles de expertos no aconsejan su uso rutinario dado la falta de
beneficio significativo en supervivencia global. Diferentes factores pronósticos deben
ser considerados de forma individualizada para el uso del tratamiento quimioterápico
adyuvante en esos pacientes: T4, grado de diferenciación, perforación, invasión
vascular ó linfática y número de ganglios analizados.
La presencia de inestabilidad de microsatélites y los defectos en la
reparación del DNA, la expresión de timidilato sintetasa, la sobreexpresión de p53, ki
67, la mutación de k-ras, la pérdida de heterozigosidad del cromosoma 18, la
expresión de determinados perfiles genéticos y de marcadores moleculares.. se
están estudiando como factores pronósticos y/o predictivos en cáncer de colon. El
papel de cetuximab y bevacizumab, dos anticuerpos monoclonales con actividad
demostrada en enfermedad metastásica, están investigándose actualmente.
A diferencia del cáncer de colon en el cáncer de recto el primer lugar de
recaída tras la cirugía se distribuye por igual a nivel local y a distancia. El manejo del
cáncer de recto exige un abordaje multidisciplinar que permita la individualización del
tratamiento y la selección de pacientes candidatos a terapias combinadas en base a
la localización, estadio y resecabilidad del tumor. Esta estrategia, asociada a la
optimización de la cirugía, quimioterapia y radioterapia, ha permitido que en las
últimas décadas la recurrencia local haya descendido desde un 50% a menos de un
10% y la supervivencia global haya aumentado de un 50 a casi un 80% en los
pacientes con cáncer de recto no metastásico. El desplazamiento de la
radioquimioterapia desde la adyuvancia a la neoadyuvancia se debe a la teórica
superioridad que supone en términos de eficacia y toxicidad. Si bien no existe
impacto sobre la SG, el uso concomitante de radioquimioterapia preoperatoria
determina un aumento de la respuesta completa patológica, disminución de la
recaída local y una mayor tendencia a la tasa de cirugía conservadora.
Sin embargo los avances actuales van dirigidos a una mayor selección de los
pacientes utilizando la biología molecular, la incorporación de nuevas técnicas de
imagen, la potenciación de la eficacia del tratamiento mediante la integración de
nuevos fármacos y nuevas técnicas de irradiación. La farmacogenómica y la
radiogenómica nos permitirán elegir el mejor fármaco y el esquema de radiación
ideal en base a la predicción de respuesta y toxicidad.
En las últimas décadas el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado ha
experimentado cambios sustanciales que han conllevado un beneficio consistente en
términos de tasa de control de la enfermedad, supervivencia libre de progresión y
supervivencia global de los pacientes.
La estrategia del tratamiento debe tener en cuenta no sólo qué factores
pronósticos se presentan en cada caso sino también qué objetivos se persiguen. Se
han definido distintos subgrupos de pacientes en los cuales los objetivos
terapéuticos son claramente diferentes: en el grupo de pacientes con enfermedad
metastásica resecable o potencialmente resecable el objetivo terapéutico ha de ser
la curación, que en muchas ocasiones conseguimos convirtiendo en resecable
enfermedad inicialmente irresecable, tras el uso de esquemas de quimioterapia en
combinación con nuevos fármacos que consiguen elevadas tasas de respuesta. Por
otro lado en el subgrupo de pacientes con enfermedad irresecable el objetivo del
tratamiento ha de ser prolongar la supervivencia y conseguir el mejor control de la
enfermedad manteniendo la calidad de vida.
Basándonos en los resultados consistentes de diversos ensayos clínicos y
metanálisis, la mejor aproximación a la consecución de estos objetivos pasa por
ofrecer a la mayoría de nuestros pacientes los esquemas de tratamiento más
eficaces como primer tratamiento para la enfermedad avanzada. Así, la combinación
de irinotecán u oxaliplatino con FU en infusión continua ha demostrado ser, hasta el
momento actual, el esquema de quimioterapia más activo en enfermedad avanzada.
El conocimiento más profundo de las bases moleculares del cáncer ha
permitido el desarrollo de terapias dirigidas contra dianas celulares que interfieran en
la transmisión de la cascada de señales de la membrana celular hasta el núcleo.
Estas señales regulan los procesos de diferenciación, proliferación, división y
supervivencia celular. Las dos dianas más importantes en cáncer colorrectal son el
receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) y el factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGF). Cetuximab y Panitumumab se unen selectivamente a
EGFR, con mayor afinidad que sus ligandos naturales, reducen la expresión de
EGFR e interfieren con la transmisión de varias vías de señalización. Bevacizumab
es un anticuerpo monoclonal que interfiere con el proceso de angiogénesis tumoral.
La asociación de estas nuevas dianas terapéuticas a esquemas de quimioterapia
con oxaliplatino o irinotecán ha demostrado impacto en la supervivencia e
importantes tasas de respuesta en pacientes con CCR avanzado y deben ser
considerados como primera opción de tratamiento.
Por último, disponemos de marcadores biológicos que pueden ayudarnos en
la selección de determinados fármacos, en este sentido la determinación del
oncogén K.ras permite seleccionar el subgrupo de pacientes que se benefician de
tratamiento con Cetuximab o panitumumab. En los pacientes con K-ras nativo el uso
de un agente antiEGFR ha demostrado un importante beneficio mientras que los
pacientes K.-ras mutado no se benefician de su uso.
Las líneas de investigación futura han de ir dirigidas a identificar un mayor
número de factores predictivos de respuesta que nos permitan seleccionar
adecuadamente a los pacientes y una tendencia al tratamiento individualizado.