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Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos.
Resumen de resultados 2015-2016.
Informe elaborado por los doctores Jesús Oteo, María Pérez-Vázquez,
Belén Aracil y José Campos.
Laboratorio de Referencia e Investigación en Resistencia a Antibióticos e
Infecciones Relacionadas con la Asistencia Sanitaria. Centro Nacional de
Microbiología. Instituto de Salud Carlos III.
Tfno.: 91 8223650
Noviembre de 2016.
Este informe presenta resultados independientes. Las opiniones expresadas son las de los
autores y no representan necesariamente la posición oficial del Instituto de Salud Carlos III.
1
Resumen
- Las enterobacterias productoras de carbepenemasas (EPC) están en continuo aumento en
España.
En los últimos años las EPC se han diseminado a lo largo de toda la geografía española
aumentando tanto el número total de casos como el número de regiones afectadas.
En consecuencia, su situación epidemiológica ha evolucionado desde una “diseminación
interregional” en 2003 a una “situación de endemia” en 2016.
- Aunque el tipo de carbapenemasa predominante sigue siendo OXA-48, carbapenemasas hasta
hace poco anecdóticas como KPC y NDM están diseminándose ente diferentes regiones españolas
y causando brotes.
Las carbapenemasas KPC se han extendido entre diferentes regiones españolas
principalmente debido a tres clones predominanates: ST11, ST512 y ST101.
Hasta 2014, las carbapenemasas NDM se limitaban a casos esporádicos en relación con
viajes a países endémicos; a partir de 2014 se han diseminado rápidamente generando
algunos grandes brotes y afectando al menos a 11 provincias españolas entre 2015 y 2016.
- La especie de enterobacteria que con más frecuencia produce carbapenemasas continua siendo,
con diferencia, K. pneumoniae; sin embargo, la detección de aislamientos de E. coli con
carbapenemasas ha ido en aumento en los últimos años generando una importante amenaza por
la gran capacidad de dispersión de esta especie.
Los aislamientos de E. coli productores de carbapenemasas significaron el 1,7% del total de
las EPC en 2012 y el 7,7% en 2015.
Entre 2012 y 2014, el 16,5% (20) de los 121 aislamientos de E. coli estudiados por el
Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM pertenecieron al clon de
alto riesgo ST131.
- El gen plasmídico mcr-1 que codifica resistencia a colistina, recientemente descrito, está
presente en aislados de origen humano en España. Muchos de los casos detectados se asocian a la
producción de carbapenemasas, lo que supone una fuerte limitación en las alternativas
terapéuticas.
- Acinetobacter spp productor de la carbapenemasa OXA-23 se ha diseminado con rapidez por los
hospitales españoles en los últimos años desplazando a otras carbapenemasas previamente
predominantes como OXA-24 y OXA-58.
- La diseminación de la producción de carbapenemasas en Pseudomonas spp. está principalmente
asociada a la enzima VIM-2 y al clon de alto riesgo ST175.
- La secuenciación genómica masiva supone una poderosa y muy discriminativa herramienta para
la caracterización de los clones de bacterias multirresistentes así como de sus mecanismos de
resistencia (resistoma) y de sus bases genéticas (plásmidos).
2
La resistencia a antibióticos y el Instituto de Salud Carlos III
La resistencia a antibióticos (RA) es un problema dinámico y rápidamente evolutivo
que, en ocasiones, limita de manera importante las alternativas terapéuticas en las
infecciones producidas por bacterias patógenas con resistencia a múltiples
antibióticos.
El mayor impacto, tanto clínico como epidemiológico, de la RA se produce por aquellas
bacterias patógenas portadoras de mecanismos de resistencia que les confieren
resistencia frente a la práctica totalidad de los antibióticos disponibles, y cuyas
alternativas terapéuticas son, por tanto, escasas y casi nunca óptimas
El Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) considera la RA una de sus prioridades, incluyendo
entre sus actividades tanto la prestación de servicios científico técnicos de referencia
dirigidos al Sistema Nacional de Salud como la investigación en este tema.
El Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del Centro Nacional de
Microbiología (PVRA-CNM) es un programa financiado por el ISCIII al servicio del
Sistema Nacional de Salud cuyo objetivo principal es la detección precoz y la
caracterización molecular de las bacterias portadoras de mecanismos de resistencia a
antibióticos de especial impacto clínico. El estudio de brotes es asimismo una de sus
prioridades.
Los problemas de multirresistencia de especial impacto pueden variar en función de
las tendencias evolutivas y de la aparición de mecanismos emergentes. En la
actualidad el PVRA-CNM prioriza los problemas de multirresistencia relacionados con
la resistencia a antibióticos carbapenémicos en bacilos gram-negativos como
enterobacterias, Acinetobacter spp. y Pseudomonas spp., así como la emergente
resistencia a colistina mediada por el mecanismo plasmídico mcr-1.
Este documento presenta los resultados más relevantes obtenidos por el PVRA-CNM
sobre las tendencias actuales de algunos de estos problemas de multiresistencia en
España desde Enero de 2015 a Octubre de 2016.
3
Aislamientos estudiados
Durante el periodo comprendido entre Enero de 2015 y Octubre de 2016, el PVRACNM ha estudiado un total de 7283 aislamientos con problemas de multirresistencia a
antibióticos para su estudio y caracterización. Estos aislamientos han procedido de 121
hospitales distribuidos en 44 provincias.
La mayor parte de ellos han correspondido a especies de enterobacterias; en total
5105 (70,1%) han pertenecido a las siguientes especies: Klebsiella pneumoniae (3641,
50%), Escherichia coli (646, 8,9%), Enterobacter spp (557, 7,6%), Klebsiella oxytoca
(172, 2,4%) y Citrobacter spp (89, 1,2%).
Otros géneros bacterianos estudiados incluyen Pseudomonas spp (692, 9,5%),
Acinetobacter spp. (417, 5,7%) y Enterococcus spp. (334, 4,5%) (Figura 1).
Figura 1. Especies bacterianas estudiadas en el Programa de Vigilancia de la
Resistencia a Antibióticos del CNM durante 2015-2016.
1,2%
2,4%
4,5%
10,2%
5,7%
50%
7,6%
8,9%
9,5 %
4
K. pneumoniae
Pseudomonas spp.
E. coli
Enterobacter spp.
Acinetobacter spp.
Enterococcus spp.
K. oxytoca
Citrobacter spp.
Otros
Producción de carbapenemasas en enterobacterias
De los 5105 aislamientos de K. pneumoniae, K. oxytoca, E. coli, Citrobacter spp. y
Enterobacter spp. estudiados, 3577 (70,1%) producían carbapenemasas: 2895 (80,9%)
OXA-48, 463 (12,9%) VIM, 147 (4,1%) KPC, 72 (2%) NDM y 9 (0,3%) IMP; 9 aislados
produjeron dos carbapenemasas diferentes.
Figura 2. Evolución del número de enterobacterias productoras de carbapenemasas
estudiadas en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM
(2013- 2015)
2500
2074
2000
1500
1000
728
500
0
2013
2015
Figura 3. Evolución del porcentaje de los diferentes tipos de carbapenemasas
detectados en enterobacterias respecto al total de carbapenemasas entre 2013 y
2015-2016.
90
80,9
80
70
68,8
60
50
2013
40
2015-16
26,2
30
20
12,9
10
3,6 4,1
0,1 2
1,2 0,3
KPC
NDM
IMP
0
OXA-48
VIM
5
Tabla 1. Evolución de la situación epidemiológica de las enterobacterias productoras
de carbapenemasas en España.
Situación epidemiológica
Carbapenemasas
2013
2015
VIM
Diseminación
regional.
Casos
esporádicos.
Casos
esporádicos.
Brotes
hospitalarios
esporádicos.
Diseminación
regional.
Diseminación
regional.
Diseminación inter- Diseminación
regional.
inter-regional.
Casos esporádicos. Casos
esporádicos.
Diseminación
Diseminación
regional.
inter-regional.
Diseminación inter- Diseminación
regional.
inter-regional.
IMP
NDM
KPC
OXA-48
Global
2016
Diseminación inter- Endemia
regional.
Diseminación inter- Endemia
regional.
Definición de las situaciones epidemiológica según ECDC (Glasner C, et al. Euro Surveill. 2013;
18(28)).
Casos esporádicos: Casos individuales y esporádicos no relacionados.
Brotes hospitalarios esporádicos: Brotes hospitalarios no relacionados. No se detecta
transmisión interhospitalaria.
Diseminación regional: Detección de brotes hospitalarios epidemiológicamente relacionados
en dos o más hospitales de una misma región o distrito sanitario.
Diseminación
inter-regional:
Detección
de
múltiples
brotes
hospitalarios
epidemiológicamente relacionados en varios hospitales de diferentes regiones geográficas o
diferentes distritos sanitarios.
Situación endémica: La mayoría de los hospitales de un país tienen repetidos.
6
Figura 4. Estudio comparativo de la distribución geográfica de las enterobacterias
productoras de carbapenemasas en 2013 y en 2015-2016, según los aislados recibidos
en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del CNM.
2013
2015-2016
Figura 5. Estudio comparativo de la distribución geográfica de las enterobacterias
productoras de las carbapenemasas de la familia NDM en 2013 y en 2015-2016, según
los aislados recibidos en el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del
CNM.
2010-2014
2015-2016
7
Figura 6. Distribución de los clones más prevalentes de Klebsiella pneumoniae
productores de KPC según el Programa de Vigilancia de la Resistencia a Antibióticos del
CNM.
*
*
ST11, ST101, ST512 y ST1961 representan los principales clones de K. pneumoniae
productores de la carbapenemasa KPC en España según la técnica Multilocus Sequence Typing.
8
Figura 7. Evolución del número de aislamientos de Escherichia coli productores de
carbapenemasas recibidas en el Programa de Vigilancia de Resistencia a Antibióticos
del CNM entre 2012 y 2015.
180
160
140
120
100
80
60
40
20
0
159
77
40
4
2012
2013
2014
2015
Figura 8. Estudio comparativo de la distribución geográfica de los aislamientos de
Escherichia coli productores de carbapenemasas recibidos en el Programa de Vigilancia
de la Resistencia a Antibióticos del CNM en 2013 y en 2015-2016.
2013
2015-2016
9
Resistencia a colistina mediada por el gen plasmídico mcr-1 en enterobacterias
El primer caso de resistencia a colistina mediada por el gen plasmídico mcr-1
detectado por el PVRA-CNM fue en un aislamiento de E. coli implicado en una
peritonitis (Alicante, marzo de 2016). Posteriormente se han detectado
retrospectivamente otros seis casos de E. coli en las siguientes provincias y fechas de
aislamiento: 1) Valladolid, junio de 2014; 2) Jaén, junio de 2014; 3) Madrid, enero de
2015; 4) Guadalajara, marzo de 2015; 5) Tarragona, junio de 2015, 6) Madrid, marzo
de 2016.
Además, prospectivamente se han caracterizado 3 nuevos casos de E. coli (Madrid,
octubre de 2016) y uno de K. pneumoniae (Pontevedra, julio de 2016)
Algunas circunstancias destacables respecto a mcr-1 es su asociación a clones de alto
riesgo, como el caso del ST131 de E. coli (tres de los casos descritos pertenecían a este
clon), y su asociación a las carbapenemasas (cuatro de los casos producían una
carbapenemasa, dos OXA-48 y 2 VIM-1.
Resistencia a antibióticos carbapenémicos mediada por carbapenemasa de
clase D en Acinetobacter spp
Durante 2015-2016, un total de 373 (89,4% de los aislamientos recibidos)
Acinetobacter spp. fueron resistentes a antibióticos carbapenémicos por la producción
de carbapenemasas de clase D: 287 (76,9%) produjeron OXA-23, 47 (12,6%) OXA-24, y
37 (9,9%) OXA-58; en 2 (0,5%) cepas se detectó la hiperproducción de la enzima
cromosómica OXA-51.
En comparación con los aislamientos estudiados en 2013, la producción de OXA-23 ha
aumentado del 16,2% del total de carbapenemasas en 2013 al 76,9% en el periodo
2015-2016. Según datos del PVRA-CNM, OXA-23 se detectó en 13 provincias diferentes
entre 2015-2016 (Figura 9).
Figura 9. Análisis comparativo de la producción de carbapenemasas de clase D en
Acinetobacter spp en 2013 y 2015-2016.
2013
4,5% 16,2%
2015-2016
0,5%
9,9%
45,9%
33,3%
OXA-23
OXA-24
OXA-51
OXA-58
12,6%
76,9%
10
OXA-23
OXA-24
OXA-51
OXA-58
Resistencia a antibióticos carbapenémicos mediada por carbapenemasas en
Pseudomonas spp.
Durante 2015-2016, un total de 198 (28,6% de los aislamientos recibidos)
Pseudomonas spp. fueron resistentes a antibióticos carbapenémicos por la producción
de carbapenemasas: 177 (89,4%) produjeron VIM, 16 (8,1%) IMP, y 5 (2,5%) KPC+VIM
(Figura 10).
Entre las carbapenemasas de tipo VIM predominó la VIM-2 (84,5%) sobre la VIM-1
(15,5%)
El clon de alto riesgo ST175 fue el más extendido entre los aislamientos productores de
carbapenemasas detectándose en nueve provincias diferentes.
Figura 10. Producción de carbapenemasas en Pseudomonas spp. estudiadas en el
Programa de Vigilancia de Resistencia a antibióticos del CNM entre 2015-2016.
VIM
177
IMP
KPC+VIM
16
5
No carbapenemasa
494
Secuenciación genómica completa de bacterias multirresistentes
En la actualidad, y con el objetivo general de mejorar el conocimiento de los eventos
moleculares que expliquen la diseminación clonal y policlonal de cepas con resistencia
extensa a antibióticos así como la caracterización de los elementos genéticos móviles
que albergan los genes de resistencia y son responsables de su diseminación,
aplicamos en la rutina del Laboratorio de Referencia e Investigación de Resistencia a
Antibióticos técnicas de secuenciación de nueva generación que nos han permitido
obtener el genoma completo de 343 aislados de bacterias multiresistentes (NextGeneration Sequencing, Illumina), de los cuales 86% eran productores de distintos
tipos de carbapenemasas.
El análisis de los datos generados nos ha permitido:
11
- Realizar una descripción detallada de los clones de K. pneumoniae portadores de
carbapenemasas del tipo OXA-48 responsables de grandes brotes hospitalarios en
nuestro país tanto en el estudio de las relaciones filogenéticas como en la
caracterización de la secuencia completa de los plásmidos que portan el gen blaOXA-48like. (Figura 11)
- Describir los principales clones implicados en la diseminación de carbapenemasas del
tipo KPC en España, comparándolos con otros clones responsables de la distribución
de este tipo de carbapenemasa en otros países, identificando a su vez la totalidad de
los determinantes de resistencia y virulencia.
- Primera caracterización del genoma completo de un aislado de E. coli resistente a
colistina del ST131 que presenta el gen mcr-1 localizado en un plásmido de tipo Inc-X4
(Figura 12).
Figura 11. Diagrama circular con la comparación de tres plásmidos del grupo de
incompatibilidad IncL portadores del gen blaOXA-48-like con el plásmido de referencia
(NC_019154.1) (Pérez-Vázquez M et al, JAC 2016 Apr; 71(4):887-96)
12
Figura 12. Diagrama circular con la estructura del plásmido portador del gen
mcr-1 en una cepa de E. coli del ST131 (Ortiz V. et al IJAA, 2016 Oct).
Bibliografía
1- Oteo J, Pérez-Vázquez M, Bautista V, Ortega A, Zamarrón P, Saez D, FernándezRomero S, Lara N, Ramiro R, Aracil B, Campos J; Spanish Antibiotic Resistance
Surveillance Program Collaborating Group. The spread of KPC-producing
Enterobacteriaceae in Spain: WGS analysis of the emerging high-risk clones of
Klebsiella pneumoniae ST11/KPC-2, ST101/KPC-2 and ST512/KPC-3. J Antimicrob
Chemother. 2016 Aug 15. pii: dkw321.
2- Pérez-Moreno MO, Ortega A, Pérez-Vázquez M, Centelles-Serrano MJ, Bautista V,
Escrig-Monfort C, Oteo J. Simultaneous colonisation by ST340 Klebsiella pneumoniae
producing NDM-5 and ST399 Escherichia coli producing NDM-7. Int J Antimicrob
Agents. 2016 Oct; 48(4):464-6.
3- Ortiz de La Tabla V, Ortega A, Buñuel F, Pérez-Vázquez M, Marcos B, Oteo J.
Detection of the high-risk clone ST131 of Escherichia coli carrying the colistin
13
resistance gene mcr-1 and causing acute peritonitis. Int Journal Antimicrob Agents,
2016 Oct.
4- Ortega A, Sáez D, Bautista V, Fernández-Romero S, Lara N, Aracil B, Pérez-Vázquez
M, Campos J, Oteo J; Spanish Collaborating Group for the Antibiotic Resistance
Surveillance Programme.. Carbapenemase-producing Escherichia coli is becoming
more prevalent in Spain mainly because of the polyclonal dissemination of OXA-48. J
Antimicrob Chemother. 2016 Aug;71(8):2131-8.
5- Oteo J, Bou G, Chaves F, Oliver A. [Microbiological methods for surveillance of
carrier status of multiresistant bacteria]. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2016 Feb 8. pii:
S0213-005X(16)00030-6.
6- Pérez-Vázquez M, Oteo J, García-Cobos S, Aracil B, Harris SR, Ortega A, Fontanals D,
Hernández JM, Solís S, Campos J, Dougan G, Kingsley RA. Phylogeny, resistome and
mobile genetic elements of emergent OXA-48 and OXA-245 Klebsiella pneumoniae
clones circulating in Spain. J Antimicrob Chemother. 2016 Apr;71(4):887-96.
7- Albiger B, Glasner C, Struelens MJ, Grundmann H, Monnet DL; European Survey of
Carbapenemase-Producing
Enterobacteriaceae
(EuSCAPE)
working
group.
Carbapenemase-producing Enterobacteriaceae in Europe: assessment by national
experts from 38 countries, May 2015. Euro Surveill. 2015;20(45).
14