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Vacunas y adyuvantes
( Publicado en Revista Creces, Marzo 1997 )
Hace doscientos años Edward Jenner, basándose en una observación empírica, utilizó
por primera vez en la historia una vacuna para prevenir la viruela en los niños. Para
ello extrajo el líquido obtenido de pústulas de la viruela de las vacas, dado que había
observado que ellas desarrollaban una enfermedad mucho más benigna que la viruela
humana, y éste lo inyectó a niños logrando producir una enfermedad muy benigna, lo
que prevenía la viruela tan temida. Desde entonces hasta ahora, mucha agua ha
corrido bajo los puentes y ya son muchas las vacunas que se utilizan para diversas
enfermedades. Las tecnologías han progresado mucho, pero el principio es el mismo.
Se supone que las vacunas actúan entregando al sistema inmunológico una información
previa de un potencial futuro agresor, de modo que cuando éste realmente llegue, sea
rápidamente reconocido por el sistema inmunológico y éste tenga todo sus
armamentos preparados para el ataque y su posterior destrucción de él. Es por esto
que ]as vacunas se preparan con los mismos microorganismos que producen la
enfermedad, pero previamente atenuados en su acción patógena, o simplemente
muertos para que se reconozcan a través de sus cadáveres, sin que haya riesgos para
la persona. Es decir, se necesita inactivar los gérmenes para que produzcan la alerta,
pero no la enfermedad. Otras veces, para minimizar aún más los riesgos, las vacunas
se preparan también con trozos constituyentes de los gérmenes, que siendo
específicos, permiten individualizar al microorganismo patógeno, pero no son
peligrosos. Estos pueden ser algunas de sus proteínas o, por último, su DNA. En
general, sean éstos gérmenes enteros o partes, se denominan "inmunógenos", porque
son capaces de despertar la respuesta defensiva inmunológica.
Con todo, hay un aspecto que aún no está claro: la mayor parte de los inmunógenos en
el organismo no son capaces de despertar por sí mismos suficiente inmunidad, a menos
que se les agregue a ellos algunas sustancias, que se han llamado "adyuvantes". Este
es un nombre de fantasía para denominar a sustancias misteriosas que no se sabe por
qué son necesarias. Algunas vacunas que utilizan el virus completo, como la vacuna de
la poliomielitis, no necesitan estos adyuvantes, pero todas las vacunas contra las
enfermedades bacterianas, sí los necesitan. También las vacunas virales más
modernas, que utilizan parte del virus, necesitan adyuvantes (vacuna de la hepatitis B).
La experiencia empírica ha permitido ir encontrando sustancias diversas que sirven
como adyuvantes: detergentes, mezclas de aceite-agua, el hidróxido de aluminio,
bacterias muertas que no tienen ninguna relación con las bacterias contra las que se
pretende vacunar, pedazos de estas mismas bacterias, o mezclas de ellas (ver cuadro).
Los primeros adyuvantes encontrados fueron simplemente subproductos de la
preparación de la misma vacuna. Los investigadores se dieron cuenta que estas
impurezas, que se administraban junto con la vacuna, producían inflamación, y que
mientras más inflamación producían, mayor era la respuesta inmunológica a la vacuna.
En ensayos realizados en animales de experimentación encontraron una mezcla que
producía una tremenda inflamación, pero que al mismo tiempo producía también una
tremenda reacción inmunológica. Lo llamaron "Adyuvante Completo de Freund".
Desgraciadamente producía tal inflamación que no se podía utilizar en humanos.
Ha sido solo en los últimos años, con la llegada de las modernas tecnologías biológicas,
que se ha comenzado a comprender cómo es que actúan estos adyuvantes y cómo se
pueden hacer mas tolerables. A pesar que aún no se conoce exactamente como actúan
ha sido posible desarrollar algunos nuevos, que siendo efectivos, no provocan gran
reacción inflamatoria. Así, por ejemplo, se ha desarrollado la vacuna contra la influenza
que usa como adyuvante pequeñas esferas microscópicas de aceite humano, lo que
permite desarrollar una adecuada respuesta inmunológica sin producir molestias
inflamatorias (ver cuadro). En esto las industrias farmacéuticas que fabrican vacunas
son muy cuidadosas, ya que deben protegerse de posibles demandas de los afectados.
Los laboratorios Chiron, han estado experimentando con un nuevo adyuvante que ellos
denominan MF59. Consiste en una emulsión de partículas "microfluidificadas" de un tipo
de aceite llamado escualeno, que se encuentra en gran cantidad en el hígado de
tiburones y también en pequeñas cantidades en la sangre humana. Esta compañía ha
ensayado este adyuvante en la preparación de la vacuna contra la gripe, observando
que produce una gran cantidad de anticuerpos aun en las personas de edad avanzada.
Ello es importante, porque se sabe que en los viejos el sistema inmunológico es menos
eficiente. Los resultados del ensayo los presentó recientemente Chiron en un congreso
en Bergen (Noruega). Según ellos, los viejos que se vacunaron con esta mezcla
tuvieron un 60% de menor riesgo de fallecer que aquellos que recibieron la vacuna
convencional. No tuvieron efectos colaterales producidas por el adyuvante.
Como funciona el sistema
Según el investigador Charlie Janeway, inmunólogo de la Universidad de Yale New
Haven, los adyuvantes alertan al sistema inmune para llamar la atención acerca de la
presencia del inmunógeno. Ello lo logran al imitar algunas de las características de la
bacteria contra la cual se quiere vacunar. Sin el adyuvante, el mensaje del inmunógeno
parece no tener claridad y no logra despertar al sistema inmunológico para que este
reaccione. Sin embargo la explicación parece imprecisa, ya que hay varios buenos
adyuvantes, como la emulsión de aceite-agua, el hidróxido de aluminio o los
detergentes como saponina, que no tienen ninguna relación con las bacterias.
Robert Bomford, un experto en adyuvantes de la compañía Peptech (Inglaterra), cree
que éstos imitan a las bacterias más bien desde un punto de vista físico y no biológico.
Así, por ejemplo, el adyuvante Freund Incompleto, actúa solidificando los inmunógenos,
con lo cual facilita que sean tragados por los macrófagos y tal vez ésto hace creer al
macrófago que se está tragando un bacterio. Del mismo modo, los adyuvantes
detergentes pueden hacer agujeros en las membranas de los macrófagos, facilitando
así que el inmunógeno lo penetre (New Scientist, Noviernbre 2, 1996. Pág 26).
De cualquier modo, es el macrófago el encargado de recibir el primer impacto, pero no
es él quien organiza la defensa. Su responsabilidad llega hasta presentar la información
recibida a otras células. Por eso también se denominan "células presentadoras de
antígenos". Esas otras células son linfocitos T, que son los que van a ir realmente al
ataque y eventualmente van a ordenar también a los linfocitos B, para que inicien la
producción de anticuerpos específicos contra el inmunógeno.
Durante los últimos años se ha ido comprendiendo mejor el proceso de presentación
del antígeno al linfocito T, y se ha visto que es bastante complicado. En primer término
el macrófago tiene que unirse a una proteína específica de la pared del linfocito T para
entregar así la información (complemento). Luego se necesita de una segunda señal,
que viene en la forma de dos moléculas específicas, que han sido denominadas B7. 1 y
B7.2. Sólo entonces el linfocito T se da por aludido, dando la voz de alarma y
fabricando grandes cantidades de linfocitos listos para la batalla (ver figura).
Nuevas vacunas con DNA desnudo
Recientemente ha surgido una nueva posibilidad para la fabricación de vacunas, tal es
el uso del DNA que es específico de cada gérmen. Como ya hemos visto, la respuesta
inmunológica se puede lograr administrando algunas de las proteínas del gérmen
patógeno, que siendo específicas de él, logran despertar la respuesta inmunológica. Ella
se ve fortalecida con el agregado de adyuvantes. Pero existe otra posibilidad, que es
usar trozos de DNA del germen, que al inyectarse a las células, van a codificar las
proteínas específicas correspondientes. Posteriormente estas proteínas serían las que
activarían los linfocitos T y los linfocitos B. Los primeros resultados parecen indicar que
en este caso no se necesitaría de adyuvantes.
En 1993, científicos de la compañía farmacéutica Merk en Philadelphia, inmunizaron
lauchas contra el virus de la gripe, administrándole un trozo de DNA desnudo de este
virus. Desde entonces han sido numerosos los ensayos que se han hecho en lauchas
con trozos de DNA pertenecientes a diferentes gérmenes. La mayoría de las veces el
DNA ha sido inyectado directamente en el músculo del animal, y son esas células las
que producen (codifican) las proteínas específicas correspondientes, que a su vez van a
desencadenar la reacción inmunológica de los linfocitos T y B.
En Julio de 1997, Eyal Raz de la Universidad de California, San Diego, hizo notar que
había respuesta a la inyección de DNA, siempre y cuando junto a ella se administraran
ciertas secuencias de DNA llamadas CpG. Este trozo de DNA adicional (CpG) es la
forma genética de las bacterias y que muy raramente ocurren en células de mamíferos.
Esta secuencia CpG no está propiamente en el DNA de la bacteria, sino que en sus
plasmidos (anillos de DNA que transportan el DNA desnudo al interior de las células de
la laucha). Raz y sus colaboradores han llamado a estas secuencias de DNA "unidades
de adyuvantes", ya que estos trozos pareciera que desarrollan la función de tales, pero
con la gran ventaja que no producen inflamación. Según los autores "la inflamación no
es indispensable para lograr una buena respuesta inmunológica". Si todo esto fuera
efectivo, en el futuro ya no se necesitarían los adyuvantes.
200 años de la vacuna de la viruela
En Mayo de 1997, se cumplieron 200 años de uno de los experimentos más
importantes de la medicina, que en definitiva llevó al descubrimiento de una vacuna
contra la viruela. En ese entonces esta enfermedad era altamente mortal, y a los que
sobrevivían les dejaba gravemente desfigurados.
En 1796, el médico británico Edward Jenner, en un esfuerzo por salvar la vida de un
niño con viruela, se vacunó a sí mismo con material proveniente de las pústulas de una
forma de viruela benigna de las vacas. Sin él saberlo, ésta era producida por un virus
muy semejante al de la viruela humana, pero mucho más benigno. El experimento
funcionó, con lo que pudo administrar el mismo material al niño enfermo y éste se
salvó.
Este experimento abrió las puertas a la inmunología y a la posibilidad de fabricar
vacunas para muchas otras enfermedades. Hoy en día, doscientos años más tarde, los
avances de la biología molecular están permitiendo fabricar vacunas por métodos
mucho más elaborados y científicos. Sin embargo, aún quedan muchas enfermedades
en las que no se ha encontrado solución para prevenirlas.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl