Download 077 Manifestaciones extrahepaticas asociadas al viru de la hepatitis

1982
FUNDACION
Dr. J.R. Villavicencio
Las manifestaciones extrahepáticas asociadas
al virus de la hepatitis C y su manejo terapéutico.
Dr. Fernando Bessone 1 Prof. Dr. Hugo Tanno 2
1
Hospital Centenario U.N.R.
Profesor Titular de Gastroenterología
Facultad de Ciencias Médicas U.N.R.
Rosario. Argentina.
[email protected]
2
Resumen
La infección por el virus de la hepatitis C está
frecuentemente asociada a manifestaciones
extrahepáticas, las cuales son habitualmente
secundarias a reacciones de tipo autoinmune, depósito
de inmuno complejos y trastornos linfoproliferativos. La
asociación más claramente establecida es aquella que
la vincula con la aparición de crioglobulinemia mixta
(con o sin vasculitis cutánea y /o glomérulonefritis).
Enfermedades menos bien documentadas incluyen al
linfoma no-Hodgkin, trombocitopenia, sialoadenitis,
enfermedad tiroidea, liquen plano, porfiria cutánea
tarda, trastornos reumáticos y neurológicos. Estas
manifestaciones extrahepáticas son vistas más
frecuentemente en pacientes de sexo femenino, edad
avanzada, infección de larga duración y asociadas a
cirrosis hepática. Las estrategias ideales de tratamiento
deben estar basadas en la manifestación predominante
de la enfermedad. La corticoterápia debe únicamente
estar indicada en los casos donde el desorden
autoinmune no pueda ser claramente atribuible a la
infección viral. El Interferón alfa, solo o combinado con
Ribavirina, está indicado en aquellos casos donde
exista una enfermedad por depósito de complejos
inmunes como la crioglobulinemia. A pesar de que la
respuesta suele ser favorable en alrededor de un 1/3 de
los casos, la enfermedad recae con frecuencia o bien
puede ser exacerbada por la droga.
Abstract
Hepatitis C virus is often associated with extra-hepatic
manifestations, secondary to the elicitation of
autoimmune reactions, generalized deposition of
immune complexes and limphoproliferative disorders.
The most clearly established associations are those that
link chronic hepatitis C with mixed cryoglobulinaemia
(and the related glomerulonephritis and cutaneous
vasculitis), as well as with the presence of
autoantibodies. Less well-documented disorders
include non-Hodgkin lymphoma, thrombocytopenia,
sialadenitis, thyroid disease, lichen planus, porphyria
cutanea tarda, and rheumatoid and neurological
disorders. Extra-hepatic manifestations are most
frecuent in female patients, advanced age, long lasting
infection and cirrhosis. Optimal treatment strategies
should be based on the predominant manifestation of
the disease. In the case of autoimmune disorders not
clearly attributable to viral infection, corticosteroids may
be the most effective option. Interferon alfa alone or in
combination with Ribavirin may be indicated for those
disorders related to immune complex deposition, such
as mixed cryoglobulinaemia, although relapses of extrahepatic signs often occur on discontinuation of
treatment. In some cases, Interferon alfa may induce or
exacerbate some extrahepatic manifestations.
Key words: hepatitis C virus - extra-hepatic
manifestations
Palabras clave: virus de hepatitis C - manifestaciones
extrahepáticas
El virus de la hepatitis C (HCV) ha sido asociado en la
literatura con un importante número de manifestaciones
extrahepáticas (Tabla 1), ya sean clínicas y/o humorales.
Estas son habitualmente secundarias a reacciones
autoinmunes, depósito generalizado de complejos
inmunes y trastornos linfoproliferativos. La asociación
más claramente establecida es la relacionada con la
aparición de crioglobiulinemia mixta (frecuentemente
relacionada con glomerulonefritis y vasculitis cutánea).
Las manifestaciones extrahepáiticas son más
frecuentes en pacientes de sexo femenino, edad
avanzada, infección de larga duración y en asociación
con cirrosis (1).
La estrategia ideal de tratamiento debe estar basada en
la manifestación predominante de la enfermedad. Si la
fenomenología autoinmune no puede ser claramente
atribuible a la infección viral C, la corticoterápia se
transforma en la mejor opción terapéutica. Por otra
parte, el Interferon (INF) solo o asociado a Ribavirina
debe ser reservado para aquellos casos donde se haya
comprobado la participación de inmunocomplejos del
virus, como ocurre con la vasculitis leucocitoclástica
asociada a crioglobulinemia con o sin glomerulonefritis.
Trastornos hematológicos
Crioglobulinemia mixta (CM)
Actualmente el tratamiento ideal de esta complicación
esta representado por el INF Alfa o preferiblemente INF
Pegilado, el cual se acompaña habitualmente de la
remisión de los síntomas concomitantemente a la caida
plasmática de crioglobulinas circulantes (disminución
del criocrito) (2-6). El agregado de Ribavirina (RBV)
pudiera estar recomendado debido a su comprobada
eficacia en el tratamiento de la hepatitis crónica C, a
pesar de que no existen aún estudios comparativos
entre monoterápia con INF y asociando RBV en
pacientes con CM asociada al HCV. Algunas
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Las manifestaciones extrahepáticas asociadas al virus de la hepatitis C y su manejo terapéutico.
Tabla 1: Manifestaciones extrahepáticas del Virus C
ASOCIACIÓN CONFIRMADA
Crioglobulinemia mixta
Glomerulonefritis
Vasculitis
Autoanticuerpos
(FR, FAN, AMT, AML, LKM1)
Hepatitis autoinmune
ASOCIACIÓN PROBABLE
Linfoma B
Plaquetopenia
Tiroiditis
Panarteritis nudosa
Liquen plano
Porfiria cutánea tarda
Ac. TPO y antitiroglobulina
Diabetes
Sialoadenitis
ASOCIACIÓN IMPROBABLE
Síndrome antifosfolípido
Anemia aplástica
Queratitis ulcerativa
Fibrosis pulmonar
Artritis reumatoidea
comunicaciones en la literatura han demostrado la
utilidad de la terapia combinada (INF/RBV) en pacientes
no respondedores a monoterapia con INF Alfa (7). La
plasmaféresis y la criofiltración debiera ser indicada solo
en casos de enfermedad aguda severa con el objeto de
remover crioglobulinas circulantes.
Linfoma
El HCV ha sido asociado con la producción de Linfoma B
en varias comunicaciones de la literatura (8,9). Si bien el
rol etiológico del virus no ha podido aún ser
definitivamente demostrado, existen firmes evidencias
que muestran remisión histológica de linfomas
asociados a HCV con tratamiento de INF solo o
asociado a RBV (10). Por otra parte, se han comunicado
recientemente buenos resultados con la administración
de un anticuerpo monoclonal anti CD20 (RITUXIMAB),
el cual además de su efectividad terapeútica tambien
demostró muy buena tolerancia. El desarrollo de una
anemia inexplicable o la aparición de adenopatías en un
paciente portador de HCV y crioglobulinemia puede ser
indicativo de un proceso linfoproliferativo subyacente y
debe obligar al clínico a un monitoreo cercano de la
enfermedad. El subtipo más estrechamente vinculado al
HCV es el inmunocitoma, un linfoma de bajo grado
historicamente asociado a crioglobulinemia. Además,
se ha reportado tambien una asociación con linfoma
gastrico.
Trastornos dermatológicos:
Vasculitis leucocitoclástica
Es el acompañante frecuente del debut de la
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crioglobulinemia junto a la polineuritis. Se presenta
clínicamente como una púrpura palpable y responde a
INF, pesar de que algunas comunicaciones han
mostrado agravamiento de las lesiones vasculíticas.
Porfiria cutanea tarda (PCT)
Los porcentajes de asociación del HCV con esta
enfermedad han sido variables según los trabajos y las
areas geográficas estudiadas( entre 8 y 75%). Además
una relación causal o disparadora por el HCV no ha
podido aún ser claramente demostrada. Uno de los
puntos más importantes del manejo de estos pacientes
es el screening obligatorio del HCV en todo portador de
PCT. Si bien los resultados son conflictivos, el INF Alfa
suele estar indicado en este subgrupo de enfermos a
pesar de que no debiera ser comenzado sin antes
depletar los depósitos de hierro hepático a través de
flebotomias regladas (11,12).
Liquen plano
Esta lesión asociada al HCV (10-40%) está
caracterizada por pápulas pruriginosas color violáceo
que pueden aparecer tanto en piel como en mucosas.
Histológicamente presentan un denso infiltrado lifocítico
en la dermis que involucra patogénicamente una
respuesta inmune de tipo celular. (CD4 y CD8
específicos del HCV son reconocidos en lesiones
dérmicas pero no en sangre periférica). Si bien la terapia
antiviral con INF ha mostrado resultados favorables,
algunas comunicaciones reportaron exacerbación de la
enfermedad, la cual resolvio con la discontinuación de la
droga (13,14).
Trastornos renales
Trabajos recientes han demostrado que el compromiso
renal más frecuente asociado al HCV esta representado
por la glomerulonefritis membrano - proliferativa con o
sin la participación de crioglobulinemia y frecuentemente en ausencia de enfermedad hepática activa
(15,16). Se ha demostrado que el el daño esta mediado
por el depósito glomerular de complejos inmunes
circulantes que contienen HCV-RNA y anti-HCV.
El manejo de estos pacientes suele ser dificultoso y
algunos de los trabajos realizados en este campo han
mostrado resultados conflictivos. A pesar de esto, el
tratamiento con INF Alfa como monoterápia o asociado
a RBV puede ser efectivo y resultar en un franco
beneficio clínico y de laboratorio, mejorando los niveles
de creatinina plasmática y reduciendo significativamente la excreción urinaria de albúmina (15,16).
Probablemente los ensayos en curso utilizando nuevas
modalidades terapeúticas con IFN Pegilado más RBV
puedan mejorar los resultados preexistentes.
Trastornos autoinmunes
Varias enfermedades autoinmunes han sido asociadas
al HCV, incluyendo autoanticuerpos, desórdenes
tiroideos y sialoadenitis. Si bien se ha propuesto un
mecanismo de sensibilización inmune o de mimetización molecular por el HCV, aún no sabemos si el virus
juega un definido rol patogénico o simplemente estos
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trastornos representan enfermedades autoinmunes
independientes.
Presencia de autoanticuerpos
La dificultad de manejo más importante en el paciente
con HCV y autoanticuerpos es determinar si la
presencia de estos últimos tienen que ver con un
epifenómeno inmunológico asociado a una hepatitis
crónica C o estamos frente a una verdadera hepatitis
autoinmune tipo 2.(17,18) El ejemplo más frecuente y
más estudiado esta dado por la aparición de anticuerpos
anti-LKM1 en algunos pacientes con hepatitis crónica C.
El título de este anticuerpo en valores superiores a
1/320 asociado a una lesión histológica de hepatitis de
interfase suele inclinar la balanza hacia el tratamiento
inmunosupresor con corticoides y azatipoprina (19,20),
mientras que una histología con folículos linfoideos y/o
inflamación lobular de grado variado (sugestiva de
hepatitis C), asociada a títulos de LKM1 inferiores a
1/320 sugieren comenzar la terapia con INF+ RBV (21).
Sin embargo, en la práctica clínica existen cuadros mal
definidos en los cuales ante la duda, debiera
comenzarse con esteroides debido a que no existen
reportes de exacerbación de la hepatitis crónica C con
este tratamiento mientras que, a la inversa, el INF dado
a una forma autoinmune puede agravar la enfermedad
hasta la insuficiencia hepatica.
Trastornos tiroideos
Unicamente el 2-5% de los portadores de HCV
desarrollan enfermedad tiroidea (hiper o hipotiroidismo)
a pesar de tener una prevalencia de anticuerpos entre el
5 y12% (principalmente de tipo antiperoxidasa). Las
variables más frecuentemente asociadas son el sexo
femenino, la edad avanzada y la predisposición
genética (22). Además el INF puede disparar o
exacerbar la disfunción tiroidea produciendo Tiroiditis
de Hashimoto, enfermedad de Graves o hipotiroidismo.
Habitualmente estos cambios son detectados luego de
los tres primeros meses de tratamiento y si bien el
paciente suele ser manejado sin dificultades con
farmacoterapia, la aparición de enfermedad severa
debe urgir a la suspensión del INF. En casos donde se
está previamente recibiendo medicación tiroidea,
algunos autores recomiendan aumentar la dosis
durante la terapia antiviral (23).
Sialoadenitis
Este trastorno no representa un típico síndrome de
Sjogren porque carece de los característicos
anticuerpos anti-Ro/SSA y anti-La/SSB, además de
presentar histológicamente una capilarítis linfocítica
más que una verdadera sialoadenitis.
Si bien probablemente al HCV no le alcanza para
producirla, contribuye a su desarrollo a través de la
producción de crioglobulinas y de un síndrome
linfoproliferativo de células B (24). No existen estudios
que hayan ensayado el tratamiento con INF Alfa.
secundaria al cuadro de crioglobulinemia sintomática.
El INF ha demostrado ser ineficaz y en ocasiones
exacerbar el cuadro polineuropático. Sin embargo,
algunas comunicaciones mostraron resultados
favorables con la combinación de corticoides,
inmunoglobulinas intravenosas, plasmaféresis e INF
Alfa(25).
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