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6. Investigative Ophtalmology and Visual Science (IOVS1) Junio del 2013 12:54(6):4061-71.
doi: 10.1167/iovs.13-11871.
Transducción de fotorreceptores con vectores lentivirales del virus de la anemia
infecciosa equina (VAIE): seguridad y biodistribución del StarGen2 para tratar la
enfermedad de Stargardt
Binley K, Widdowson P, Loader J, Kelleher M, Iqball S, Ferrige G, de Belin J,
Carlucci M, Angell-Manning D, Hurst F, Ellis S, Miskin J, Fernandes A, Wong P,
Allikmets R, Bergstrom C, Aaberg T, Yan J, Kong J, Gouras P, Prefontaine A,
Vezina M, Bussieres M, Naylor S, Mitrophanous KA.
Oxford BioMedica-UK Ltd., Oxford Science Park, Oxford, Reino Unido.
[email protected]
INTRODUCCIÓN: El StarGen es un vector lentiviral basado en el virus de la anemia
infecciosa equina (VAIE), que expresa la proteína transportadora con caset fijadora de ATP
(ABCA4) que se ve mutada en la enfermedad de Stargardt (STGD1), una distrofia macular
juvenil. Los vectores del VAIE son capaces de transducir de forma eficiente los fotorreceptores
de los bastones y conos, así como el epitelio del pigmento retinal en la retina de un macaco y
un conejo adultos, tras la administración subrretinal. La seguridad y biodistribución del
StarGen mediante administración subrretinal en macacos y conejos fue evaluada.
MATERIALES Y MÉTODOS: En ambas especies se llevaron a cabo revisiones oftálmicas
regulares y medidas de la presión intraocular (PIO). También se observó la respuesta de ambas
a las electrorretinografías, y los resultados ante histopatologías para comparar los ojos de
control y los ojos tratados con vectores. Se obtuvieron muestras de tejido y de fluidos para
evaluar la persistencia, biodistribución y la evacuación del vector mediante liberación
subrretinal.
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Se trata de un periódico oficial de la ARVO que se publica en línea varias veces al mes.
Tratamiento basado en la genética para tratar la enfermedad de Stargardt.
RESULTADOS Y DISCUSIÓN: Las revisiones oftálmicas revelaron un nivel de inflamación
ligeramente superior en los ojos tratados con StarGen en ambas especies, en comparación con
los ojos de control. Sin embargo, la inflamación fue transitoria, no se observó toxicidad
manifiesta en los ojos tratados con StarGen y no se observaron hechos clínicos anormales. No
se observó aumento en la presión intraocular (PIO) ni respuesta anormal a las
electrorretinografías ni en conejos ni en macacos. La revisión histopatológica de los ojos no
reveló ningún cambio perjudicial resultante de la administración subrretinal de StarGen.
Sin embargo, se detectaron anticuerpos a los componentes del vector StarGen en el plasma
sanguíneo del conejo, aunque no del macaco. Esta respuesta inmunológica no dio lugar a una
toxicidad a largo plazo. El análisis de biodistribución demostró que el vector StarGen estaba
restringido al compartimento ocular.
CONCLUSIONES: En resumen, estos estudios demuestran que el StarGen es bien tolerado y
localizado mediante administración subrretinal.
PMCID: PMC3681475 [Disponible el 1/12/2013]
PMID: 23620430 [PubMed - indexado para MEDLINE]
Texto original:
6. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013 Jun 12;54(6):4061-71. doi: 10.1167/iovs.13-11871.
Transduction of photoreceptors with equine infectious anemia virus lentiviral
vectors: safety and biodistribution of StarGen for Stargardt disease.
Binley K, Widdowson P, Loader J, Kelleher M, Iqball S, Ferrige G, de Belin J,
Carlucci M, Angell-Manning D, Hurst F, Ellis S, Miskin J, Fernandes A, Wong P,
Allikmets R, Bergstrom C, Aaberg T, Yan J, Kong J, Gouras P, Prefontaine A,
Vezina M, Bussieres M, Naylor S, Mitrophanous KA.
Oxford BioMedica-UK Ltd., Oxford Science Park, Oxford, United Kingdom.
[email protected]
PURPOSE: StarGen is an equine infectious anemia virus (EIAV)-based lentiviral
vector that expresses the photoreceptor-specific adenosine triphosphate
(ATP)-binding cassette transporter (ABCA4) protein that is mutated in Stargardt
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disease (STGD1), a juvenile macular dystrophy. EIAV vectors are able to
efficiently transduce rod and cone photoreceptors in addition to retinal pigment
epithelium in the adult macaque and rabbit retina following subretinal delivery.
The safety and biodistribution of StarGen following subretinal delivery in
macaques and rabbits was assessed.
METHODS: Regular ophthalmic examinations, IOP measurements, ERG responses, and
histopathology were carried out in both species to compare control and
vector-treated eyes. Tissue and fluid samples were obtained to evaluate the
persistence, biodistribution, and shedding of the vector following subretinal
delivery.
RESULTS: Ophthalmic examinations revealed a slightly higher level of inflammation
in StarGen compared with control treated eyes in both species. However,
inflammation was transient and no overt toxicity was observed in StarGen treated
eyes and there were no abnormal clinical findings. There was no
StarGen-associated rise in IOP or abnormal ERG response in either rabbits or
macaques. Histopathologic examination of the eyes did not reveal any detrimental
changes resulting from subretinal administration of StarGen. Although antibodies
to StarGen vector components were detected in rabbit but not macaque serum, this
immunologic response did not result in any long-term toxicity. Biodistribution
analysis demonstrated that the StarGen vector was restricted to the ocular
compartment.
CONCLUSIONS: In summary, these studies demonstrate StarGen to be well tolerated
and localized following subretinal administration.
PMCID: PMC3681475 [Available on 2013/12/1]
PMID: 23620430 [PubMed - indexed for MEDLINE]
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