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Aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos
y terapéuticos de la tuberculosis extrapulmonar en
pacientes infectados por el virus de la
inmunodeficiencia humana
Epidemiologic, clinical, diagnostic and therapeutic features of
extrapulmonar tuberculosis in patients infected with the Human
Immunodeficiency Virus infection
Humberto A. Metta1; Marcelo Corti2; Marta
Ambroggi3
Docente Adscripto Cátedra de Medicina
Interna, Orientación Enfermedades
Infecciosas, Facultad de Medicina,
Universidad de Buenos Aires. Jefe de
Unidad de Internación, Hospital de
Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz,
Buenos Aires, Argentina.
2
Profesor Regular Adjunto, Cátedra
de Medicina Interna, Orientación
Enfermedades Infecciosas; Facultad de
Medicina, Universidad de Buenos Aires.
Profesor Extraordinario Adjunto, Cátedra
de Enfermedades Infecciosas, Facultad
de Medicina, Universidad del Salvador.
Jefe de División HIV/SIDA, Hospital de
Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz,
Buenos Aires, Argentina.
3
Jefa del Laboratorio de Bacteriología de la
Tuberculosis, Dr. Abel Cetrángolo, Hospital
de Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz,
Buenos Aires, Argentina.
1
Rev Panam Infectol 2006;8(4):21-26
Conflicto de intereses: ninguno
Recibido el 13/6/2006.
Aceptado para publicación el 6/11/2006.
Resumen
Introducción: La tuberculosis extrapulmonar (TB-EP) permanece
como una importante complicación de los pacientes con sida que
no reciben terapia antirretroviral de gran actividad (TARGA). La
TB-EP incluye el 10% del total de casos de TB en la población
general de la Argentina y su incidencia varía entre 4,6% al 80%
del total de pacientes con TB coinfectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV). En la literatura médica, las formas
ganglionares y urogenitales son las localizaciones más frecuentes
de la TB-EP. Métodos: Se evaluaron de manera retrospectiva los
pacientes que egresaron con diagnóstico de TB-EP durante 28
meses. Se registraron los antecedentes epidemiológicos, las características clínicas, los procedimientos de diagnóstico y el momento
hasta el inicio de la terapéutica antituberculosa. Resultados: Se
incluyeron en la evaluación 71 pacientes HIV seropositivos con
diagnóstico de TB-EP. La TB-EP fue la primera enfermedad marcadora del sida en 42,25% de los casos. Un 40,84% de ellos
presentaban antecedente de TB pulmonar o EP y la mayoría no
recibía TARGA al momento del diagnóstico. La mediana de linfocitos T CD4 + fue de 83 cél/μL y la mediana de tiempo desde
el ingreso hospitalario hasta el inicio del tratamiento específico
fue de 7 días. Conclusiones: Las formas linfoganglionares, neurológicas, gastrointestinales y cutáneas fueron las más frecuentes
en esta población de pacientes. El diagnóstico y el comienzo del
tratamiento deben efectuarse precozmente para alcanzar una
buena evolución. Para tal fin es importante mantener una fuerte
sospecha diagnóstica e implementar la terapéutica específica
dentro de la primera semana de hospitalización.
Palabras clave: Tuberculosis extrapulmonar, Formas clínicas,
Métodos de diagnóstico, Tratamiento específico.
21
Rev Panam Infectol 2006;8(4):21-26
Abstract
Introduction: Extrapulmonary tuberculosis (EP-TB)
persists as an important complication of AIDS patients
in areas where the high active antiretroviral treatment
(HAART) is not available. EP-TB accounts for 10% of
the total TB cases in argentinian general population,
and range between 4,6% to 80% of total TB patients,
in cases of dual infection (HIV - Mycobacterium
tuberculosis) in the world. In the medical literature,
lymphadenopatic and urogenital forms are the most
frecuent clinical localizations of EP-TB. Methods: A
prospective evaluation of EP-TB patients admitted in
an infectious diseases hospital during 28 months was
performed. Clinical and epidemiological features, diagnosis procedures and the opportunity to decide to start
treatment were registered by means of special forms.
Results: A series of 71 HIV seropositive patients with
EP-TB is presented. EP TB was the first AIDS-defining
opportunistic illness in 42,25% of the patients enrolled. Few of them (40,84%) registered history of EP-TB
or pulmonary TB and the majority does not receive
highly active antiretroviral treatment (HAART) in the
moment of admittance to the hospital. The median of
CD4 T cell count was 83 cells/μL and the median of
time between admittance and treatment was 7 days.
Conclusions: Lymphadenopathic, meningoencephalic,
gastrointestinal and cutaneous were the main sites of
M tuberculosis placement in this population. Diagnosis
should be made promptly and treatment must be started early in order to achieve a good outcome. The value
of a high index of suspicion and the usefulness of the
treatment started within the first week of admittance
to the hospital are emphasized.
Key words: Extrapulmonary tuberculosis, Clinical
forms, Diagnosis methods, Specific treatment.
Introducción
En la actualidad la tuberculosis (TB) ocupa el primer lugar entre las infecciones oportunistas marcadoras del SIDA(1-4). La incidencia de TBC extrapulmonar
(TB-EP) se halla en aumento en países desarrollados.
El compromiso ganglionar constituye la forma de
presentación más frecuente(4,5). En nuestro país se
acepta clásicamente que la TB-EP constituye aproximadamente el 10% de los casos de TB en la población
general(6). Entre los coinfectados (VIH-Mycobacterium
tuberculosis) la proporción de TB-EP oscila desde
un 4,6% hasta un 80% del total de los casos de TB
según las distintas series(7-13). En el Laboratorio de la
Tuberculosis “Dr. Abel Cetrángolo” del Hospital de
Enfermedades Infecciosas F. J. Muñiz durante el año
2005 se diagnosticaron 1.065 casos de esta enfermedad. Entre los 204 casos de pacientes coinfectados,
22
un 38% correspondieron a formas extrapulmonares
(datos no publicados).
En el presente trabajo se evalúan los aspectos
epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos
de la TB-EP en pacientes VIH positivos internados,
durante un período de observación de 28 meses, en
dos Unidades del Hospital de Infecciosas F. J. Muñiz
de la Ciudad de Buenos Aires, República Argentina.
Materiales y métodos
Se analizaron en forma prospectiva 71 casos de TBEP en pacientes varones VIH positivos, asistidos en dos
unidades de internación del hospital de enfermedades
infecciosas del Gobierno Autónomo de la Ciudad de
Buenos Aires durante el período comprendido entre
mayo de 2003 y agosto de 2005. Se recabaron datos
demográficos, enfermedades marcadoras del SIDA
previas o concomitantes, antecedentes de TB pulmonar
(TB-P) o EP, niveles de linfocitos T CD4+ (LT CD4+),
métodos de diagnóstico utilizados, localizaciones de
la TB-EP, tipo de tratamiento (empírico u orientado),
tiempo entre la admisión y el inicio del tratamiento y
evolución. Se consideró como diagnóstico presuntivo
de TB-EP a aquellos pacientes en los que no se logró
el aislamiento del bacilo tuberculoso pero presentaban
un cuadro clínico compatible, imágenes sugerentes
en la ecografía abdominal (adenopatías hipoecoicas
retroperitoneales y lesiones esplénicas hipoecoicas
focales y/o incremento del grosor de la pared del colon), y/o incremento del nivel de la fosfatasa alcalina
no explicable por otra causa, más aceleración de la
eritrosedimentación, con resolución clínica-humoral
y de los hallazgos del diagnóstico por imágenes luego
del tratamiento específico empírico. Se consignaron
los casos de aislamiento en esputo asociado a otro sitio
sugestivo de infección.
Para el examen bacterioscópico se utilizó la coloración de Ziehl-Neelsen. El diagnóstico de certeza se realizó mediante cultivos en medios de Lowenstein Jensen
y Stonebrink y en ciertos casos BACTEC 460(14,15). La
sensibilidad de las cepas se determinó por el método
de las proporciones de Canetti, List y Grosset en medio
sólido o líquido (BACTEC 460)(16).
Resultados
En el período considerado se registraron 71 casos
de TB-EP. El promedio de edad fue de 35 años (rango 22 a 66). Cuarenta y siete pacientes (66,19%)
eran adictos a drogas endovenosas (ADEV). Desde el
punto de vista de la conducta sexual, 58 (81,69%)
eran heterosexuales y 13 (18,30%) homosexuales.
El promedio de linfocitos T CD4+ al momento del
diagnóstico de la TB-EP fue de 83 cél/μL (rango 0 a
444). En 11 pacientes (15,49%) la TB-EP se produjo
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Tabla 1. Enfermedades marcadoras del SIDA previas
o concomitantes (con exclusión de TB-EP)
Neumonía por Pneumocystis jiroveci
Tabla
2. Localizaciones TB-EP
17
Ganglionar
n
%
15
35,71
Toxoplasmosis cerebral
8
Meningoencefálica
7
16,67
Infecciones por virus varicela-zoster
7
Digestiva
5
11,90
Criptococosis diseminada
5
Cutánea o TCS
4
9,52
Candidiasis esofágica
5
Hemocultivo
3
7,14
Infecciones por: Micobacterias atípicas
4
Pleural
2
4,76
CMV
2
Médula ósea
1
2,38
Histoplasma sp.
2
Espondilitis con absceso epidural
1
2,38
Cryptosporidium sp.
1
Genitourinaria
1
2,38
TB-EP presuntiva + Esputo BAAR positivo
3
7,14
42
100
Total de pacientes
dentro de los 2 meses del diagnóstico de la infección
por el VIH. El tiempo máximo transcurrido entre la
certificación de la infección por el VIH y el diagnóstico
de TB-EP fue de 204 meses (media 58 meses). La
TB-EP fue la primera enfermedad marcadora del SIDA
en 30 (42,25%) de los 71 casos. Sólo 20 pacientes
(28,16%) recibían tratamiento antirretroviral de gran
actividad (TARGA) en el momento del diagnóstico de
la TB-EP. Las enfermedades marcadoras previas o
concomitantes se describen en la tabla 1. Veintinueve pacientes (40,84%) habían realizado tratamiento
antituberculoso (10 completo y 19 incompleto).
Mycobacterium tuberculosis se identificó a partir de
localizaciones EP en 42 pacientes (59,15%); en los 29
restantes (40,85%) el diagnóstico fue presuntivo. Los
procedimientos de obtención de materiales de los que
se aisló el agente causal fueron punción ganglionar con
aguja fina, punción de absceso superficial o escarificación de lesiones cutáneas, esputo (asociado a otro sitio
sugestivo de infección), hemocultivo, punción biopsia
pleural, punción lumbar, punción aspirativa de médula
ósea, biopsia cecal, biopsia de cuerpo vertebral más
absceso epidural y urocultivo. En tres pacientes se aisló
el bacilo en más de una muestra. Las localizaciones
EP se detallan en la tabla 2.
Se inició tratamiento empírico en 40 pacientes
(56,33%) y orientado según los hallazgos microbiológicos en 31 (43,66%). El promedio de tiempo entre
la admisión y el comienzo del tratamiento empírico u
orientado fue de 7 días (rango 0 a 36 días).
La evolución fue favorable con mejoría clínica, radiológica y negativización de los cultivos en 53 pacientes (74,64%); fallecieron 18 (25,35%) enfermos.
Discusión
Las formas más comunes de TB-EP en los pacientes
coinfectados con VIH son la ganglionar y la urogenital.
Figura 1. Adenitis bacilar cervical bilateral,
confirmada por punción ganglionar con aguja fina y
cultivo.
Éstas predominan en sujetos jóvenes (menores de 30
años), varones y se asocian con mayor porcentaje de cepas multirresistentes, con tratamientos previos, ADEV,
adquisición del VIH por relaciones hetero­sexuales y
antecedente de permanencia en prisión(3,10). En nuestra serie, el promedio de edad superó ligeramente los
30 años. Existió predominancia de ADEV (66,19%)
y de transmisión heterosexual del VIH (81,69%). El
antecedente de tratamiento antituberculoso se registró
en el 41% de los pacientes, porcentaje inferior a lo
comunicado en publicaciones previas. No se observaron aislamientos de cepas de Mycobacterium tuberculosis resistentes. El compromiso ganglionar resultó
la localización EP predominante (35,71%) (figura 1),
seguida por las formas neurológicas de la enfermedad.
La localización intestinal (ileocecal) (figuras 2 a y b),
la más frecuente entre las formas digestivas(6,17,18), fue
el hallazgo predominante en esta serie dentro de este
subgrupo de pacientes. La forma de presentación fue
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Figura 2. Defecto de relleno en ileon terminal por
ileitis tuberculosa, confirmada por biópsia.
Figura 3. Espondilitis bacilar con absceso epidural,
confirmada por cultivo de material de exéresis
quirúrgica.
24
de enterocolitis o abdomen agudo médico, los que
evolucionaron favorablemente en la mayoría de los
casos con tratamiento específico y sin necesidad de
intervención quirúrgica. Observamos un caso de espondilitis bacilar con absceso epidural (figuras 3 a y b)
que se manifestó como paraparesia con nivel sensitivo
torácico. La recuperación fue completa sin secuelas,
luego de la oportuna descompresión del canal medular
y del tratamiento empírico precoz(19).
La vía de llegada del Mycobacterium tuberculosis determina la localización de la lesión. La misma puede ser
hemática, linfática, por contigüidad o canalicular(6).
En los coinfectados el principal mecanismo patogénico es la reactivación de una infección bacilar latente
y el factor de riesgo más importante es la infección por
el VIH(4). La alteración en el balance entre citoquinas
proinflamatorias y antiinflamatorias (con perturbación
en la expresión de interleuquina 12 e interferón gama)
y la depleción apoptótica de células inmunes efectoras, contribuirían con la diseminación del bacilo y a
la modificación del patrón histológico de las lesiones
que evidencia una pobre reacción granulomatosa en
los coinfectados con inmunodeficiencia severa(20). La
desregulación del sistema inmune inducida por el VIH,
genera la prevalencia de localizaciones EP en esta
población(21). Estas formas clínicas se asocian a una
profunda inmunodeficiencia del huésped con bajos
recuentos de linfocitos T CD4+ y frecuente detección
de bacilemia(6,20), tal como lo observamos en nuestra
serie. Menos del tercio de la población evaluada recibía TARGA, lo que explica el deterioro inmunológico
que facilitó la reactivación de la infección latente
con expresión clínica atípica. En los coinfectados, el
compromiso de dos o más localizaciones EP con o sin
afectación pulmonar alcanza el 40% de los casos(11,22).
En nuestra serie, pudimos observar la asociación de
TB-P y EP sólo en tres casos y en ninguno, asociación
entre diferentes formas de TB-EP.
Las manifestaciones clínicas de la TB-EP se produjeron en promedio a los 58 meses del diagnóstico de la
infección por el VIH y en una considerable proporción
de casos (42,25%) fue la primera manifestación del
SIDA. Esta característica remeda el escenario existente
en la era anterior al advenimiento del TARGA.
Para el diagnóstico deben considerarse por un
lado, los datos o pruebas que sugieran fuertemente la
presencia del Mycobacterium tuberculosis y por otro,
aquellos métodos que certifiquen esta etiología. La
elevación de la lácticodehidrogenasa (LDH > de 200
U/L) y de la adenosinadeaminasa (ADA > 45 U/L), ambas en líquido pleural obtenido por punción, resultan
altamente sugestivas del origen bacilar del derrame,
si se excluyen el empiema, la artritis reumatoidea y
el lupus eritematoso sistémico, en el caso de la ADA.
Metta HA, et al • Aspectos epidemiológicos, clínicos, diagnósticos y terapéuticos...
En conclusión, la evaluación de la población
presentada comprueba el predominio de formas ganglionares y abdominales en la TB-EP asociada con el
SIDA, con un ligero incremento de las localizaciones
neurológicas y cutáneas. En la Argentina y en países
en vías de desarrollo la mayoría de los pacientes VIH
positivos con diagnóstico de TB-EP mantienen las
condiciones inmunológicas, clínicas y terapéuticas
de la era anterior al advenimiento del TARGA. En
este contexto destacamos la importancia de un alto
índice de sospecha diagnóstica que permita instituir
el tratamiento empírico oportuno y mejorar la tasa de
supervivencia como en la serie que se describe.
Figura 4. Lesiones hipoecoicas esplénicas focales
múltiples asociadas a TB EP en paciente HIV
positivo.
Son asimismo representativos la hiperproteinorraquia
con pleocitorraquia mononuclear, con o sin disociación
albuminocitológica e hipoclorurorraquia en aquellos
pacientes con compromiso neurológico. Entre los métodos de diagnóstico por imágenes, la ultrasonografía
resulta particularmente útil en la evaluación del compromiso abdóminopelviano. Las lesiones hipoecoicas
hepatoesplénicas focales múltiples y las adenopatías
retroperitoneales tienen un fuerte valor predictivo para
el diagnóstico de TB-EP en este tipo de pacientes(23).
En nuestro medio es el método de elección, debido
a su accesibilidad, simplicidad de realización y bajo
costo (figura 4).
La certificación microbiológica alcanzada en esta
serie se aproxima a los estándares de la literatura(24). El
procedimiento diagnóstico más utilizado fue la punción
ganglionar con aguja fina y el estudio de la muestra
con coloración de Ziehl-Neelsen, examen citológico y
cultivo en medio de Lowenstein-Jensen o BACTEC. Si
esta técnica fracasa realizamos exéresis del ganglio
con el estudio histopatológico más la tinción y cultivo
mencionados. La misma metodología de estudio empleamos para las muestras de líquido cefalorraquídeo,
líquido ascítico, biopsia de médula ósea, pleural, de
piel, de hueso o cualquier otro tejido afectado. La
reacción en cadena de la polimerasa (PCR) a partir de
muestras extrapulmonares conservadas en preparados
citológicos puede resultar positiva, aún en ausencia de
enfermedad activa, debido a su alta sensibilidad(25).
La precocidad en el inicio del tratamiento, determinada por un alto índice de sospecha etiológica,
explicaría la evolución favorable en el 75% de los
pacientes de esta serie, proporción que iguala o supera
a la de otras publicaciones previas(26,27).
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Correspondencia:
Dr. Marcelo Corti
Puán 381 2º C1406CQG, Ciudad Autónoma de
Buenos Aires, Argentina.
e-mail: [email protected]