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LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - DRA. ROMMY VON BERNHARDI M.
LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE
LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
Dra. Rommy von Bernhardi M. (1)
RESUMEN
La Enfermedad de Alzheimer (EA) es la
causa principal de demencia. Se postulan
múltiples mecanimos fisiopatológicos para
explicar el deterioro cognitivo: la toxicidad
del Aβ, disfunción colinérgica, alteraciones
de Tau, daño oxidativo, disfunción
sináptica e inflamación secundaria a las
placas. En el laboratorio de Neurociencia
planteamos que la inflamación y el estrés
celular asociados al envejecimiento
participan en el desarrollo de la EA, cuyo
evento patogénico central involucraría una
disfunción glial.
La asociación de la neuroinflamación
con la EA está avalada por estudios
neuropatológícos y epidemiológicos. Sin
embargo, sigue siendo una incógnita si
la inflamación es causa o consecuencia
del proceso neurodegenerativo. La
inflamación favorece el procesamiento
defectuoso del beta-amiloide (Aβ) y de la
proteína precursora del amiloide, (APP),
favoreciendo la agregación del Aβ, pero
también modificando la reactividad al
Aβ. Hemos observado que la reactividad
microglial al APP y Aβ es baja, pero se
potencia en condiciones pro-inflamatorias,
indicando que la citotoxicidad dependería
de la capacitación inflamatoria de la glía.
Proponemos que la acumulación del Aβ,
el estrés oxidativo, la disfunción sináptica y
la neurodegeneración dependen del estatus
inflamatorio del sistema nervioso, que
gatilla la desregulación de la activación
glial. Los resultados del laboratorio de
Neurociencia apoyan nuestra hipótesis que
la inflamación es tanto un gatillante de la
acumulación del Aβ como una de las causas
principales de neurodegeneración en la EA.
4
La respuesta disfuncional de la glía, además
de ser causa de la EA, probablemente
participa también en la patogenia de otros
desórdenes neurodegenerativos.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
– UNA VISIÓN GENERAL
La EA es la causa de demencia más
frecuente. Su neuropatología muestra
cambios neurodegenerativos asociados con
agregados de β-amiloide (Aβ) en ciertas
áreas corticales (1). Evidencias clínicas
y experimentales indican que no es una
entidad nosológica única, presentando
heterogeneidad en sus factores de
riesgo, patogénesis
neuropatológicas.
y
características
Hace 100 años, Alois Alzheimer describió
dos lesiones neuropatológicas características,
el depósito extracelular de Aβ fibrilar
(conteniendo diferentes proteínas, metales
y compuestos reactivos), denominado placa
amiloidea o senil, y los ovillos neurofibrilares
intracelulares constituidos por proteína Tau
hiperfosforilada (2). Ambas lesiones están
íntimamente asociadas con microglías y
astrocitos activados. Sin embargo, persiste
la pregunta ¿son las placas y ovillos causa
de la enfermedad, o son resultado de otros
eventos primigenios del Alzheimer?
Figura 1. Cambios celulares en el envejecimiento
El envejecimiento induce múltiples cambios funcionales y estructurales. Varios de estos cambios se
relacionan a inflamación y estrés oxidativo. En general, hay cambios adaptativos que mantienen
una función adecuada. Sin embargo, si estos mecanismos fallan o son insuficientes para compensar
los cambios deletéreos, pueden generar alteraciones en la función glial y neuronal.
(1) Profesor Adjunto. Laboratorio de Neurociencias. Departamento de Neurología.
Financiamiento: proyectos FONDECYT 1040831 y DIPUC.
Correspondencia: [email protected]
LA NEUROINFLAMACIÓN EN LA PATOGÉNESIS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER - DRA. ROMMY VON BERNHARDI M.
El Aβ se origina por el procesamiento
proteolítico de la proteína precursora del
amiloide, (APP). La mayoría es procesada
por la proteasa α-secretasa, generando
un APP soluble que tendría actividad
neurotrófica. En contraste, el Aβ es
producido por la acción secuencial de la
β-secretasa y ϒ-secretasa (3), generando
mayoritariamente péptidos amiloidogénicos
de 40 y 42 aminoácidos. Los mecanismos
de daño por Aβ son múltiples y aún objeto
de debate. El Aβ muestra toxicidad in vitro
e in vivo (4,5), y puede ser directa (6,7) o
indirecta a través de la activación glial (8-
mejor, pero éstos serían eventos patológicos
tardíos (13).
Los estudios genéticos revelan mutaciones
en 3 genes, el del APP y de dos presenilinas
(PS1 y PS2, correspondientes a la ϒsecretasa). Estas mutaciones aumentan la
producción de Aβ (14) y constituyen las
EA familiares que agrupan al 3-5% de
los pacientes. Además, el alelo E4 de la
Apo-lipoproteína (apoE4), implicada en
la remoción del Aβ, y polimorfismos de
citoquinas (fortaleciendo la participación
de la inflamación), serían factores de riesgo
10).
importantes para la EA.
La acumulación de Aβ no constituye
necesariamente una placa senil (11).
Existen depósitos corticales extensos de
Aβ (difusos y sin respuesta inflamatoria)
en ancianos cognitivamente preservados
(12), sugiriendo que se requieren factores
adicionales para hacerse patológicos. La
severidad de la demencia se correlaciona
pobremente con la cantidad de placas. Su
correlación con los ovillos neurofibrilares es
Este manuscrito presenta el trabajo del
laboratorio de Neurociencia, en el contexto
del estudio de los mecanismos patogénicos
de la EA. Nuestro interés es el estudio de la
neuroinflamación y la participación de la
glía en este proceso. Dada la complejidad
de los mecanismos involucrados, y la
variedad de proposiciones mecanicistas
existentes, el trabajo está dividido en 7
secciones temáticas.
I. ENVEJECIMIENTO Y
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
El envejecimiento es el factor de riesgo
principal para la EA. Su prevalencia
aumenta del 1-3% a los 60-70 años, al
25-35% en mayores de 85 (15). Estudios
anatomopatológicos
muestran
una
incidencia aún mayor de lesiones y revelan
que la EA frecuentemente se asocia
con otras patologías, como la demencia
vascular (16). Esta sobreposición sugiere la
existencia de mecanismos fisiopatológicos
comunes, destacándose la activación
glial y el incremento de mediadores
inflamatorios.
Múltiples
cambios
asociados al envejecimiento favorecen las
enfermedades neurodegenerativas (Fig. 1)
(17), como son la disminución de factores
de crecimiento (18) y las alteraciones
vasculares. Hay cambios en la homeostasis
del parénquima cerebral (19), induciendo
la expresión del APP (20), el aumento de su
procesamiento amiloidogénico (21) y una
respuesta inflamatoria (22), con aumento
del óxido nítrico (NO), citoquinas (23),
estrés oxidativo y reactividad microglial
(Fig. 2).
Figura 2. Modulación de la reactividad mediada por la interacción Neurona-glía – efecto del envejecimiento.
A. En condiciones basales, la homeostasis del SNC es mantenida por la modulación recíproca de glías y neuronas. Astrocitos y microglías secretan
factores de crecimiento y citoquinas. Las citoquinas pro-inflamatorias inducen la producción de NO y ROS, los que pueden producir daño celular.
Neuronas y astrocitos modulan la actividad microglial, reduciendo su actividad inflamatoria (-). Factores como el TGF-β, inducido también por las
condiciones inflamatorias, modulan la activación de la glía.
B. En el envejecimiento, disminuye el soporte trófico y la actividad moduladora de neuronas y astrocitos. Se produce una mayor activación microglial,
con mayor secreción de citoquinas pro-inflamatorias, óxido nítrico y radicales de oxígeno. El TGF-β también está incrementado, pero aparentemente
sus vías de transducción están deprimidas. Sobre esta situación pro-inflamatoria, se agregan estímulos adicionales como la hipoxia y diversas formas
de injuria que aumentan la activación glial (+).
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El envejecimiento disminuye la capacidad
de degradación y aumenta el potencial
oxidativo del Aβ, reduciendo el potencial
redox. También modifica la reactividad al
Aβ. El Aβ inyectado en el cerebro de monos
jóvenes no induce daño. En cambio, causa
muerte neuronal y activación microglial en
monos añosos (6). Esto sugiere la existencia
de cambios con la edad que incrementarían
la reactividad al Aβ.
II. INFLAMACIÓN Y ENFERMEDAD
DE ALZHEIMER
La inflamación está involucrada en
múltiples mecanismos patológicos de la EA
(10, 24-28). Estudios clínico-patológicos y de
neuroimagen muestran que la inflamación
y activación microglial preceden al daño
neuronal (29), y que el estrés oxidativo
ocurre previo a la citopatología de la EA
(30). La Interleuquina-1β (IL-1β), el Factor
de Crecimiento Transformante-β (TGFβ) y la ciclo-oxigenasa inducible (COX-2)
cerebrales están elevadas en la EA (31).
Evidencia epidemiológica (32) y modelos
experimentales (33-34) muestran que las
condiciones pro-inflamatorias promueven
el desarrollo de EA, mientras que el
tratamiento anti-inflamatorio crónico
modifica la incidencia de la EA (35-36).
No sería la acumulación de Aβ, sino la
respuesta inflamatoria al Aβ, la responsable
del daño neuronal en la EA. Si bien la
inflamación puede ser neuroprotectora en
sus estadios tempranos (37), la incapacidad
de resolver el estímulo activante puede
resultar en una respuesta inflamatoria
crónica. La sobre-activación microglial
subsiguiente se hace deletérea induciendo
la liberación de citoquinas (38). La glía
que rodea las placas amiloideas, o la que
es expuesta a Aβ in vitro, secreta moléculas
pro-inflamatorias incluyendo Factor de
Necrosis Tumoral-α, (TNF-α), IL-1β,
MCP-1, RANTES (39) y eicosanoides
(40). Estas moléculas pueden potenciar
la neurodegeneración al aumentar la
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sensibilidad neuronal a los radicales libres
(41). La óxido nítrico sintasa inducible
(iNOS) aumenta en la neuroinflamación
(42) y está elevada en la EA (43). Además
de su citotoxicidad, TNF-α, TGF-β1 e IL1β también estimulan la síntesis (44-45) y
procesamiento amiloidogénico del APP
(46).
El Aβ también tendría un papel en la
función y patología sináptica (47), pudiendo
inducir su degeneración (48), promoviendo
la liberación de neurotransmisores
excitatorios, aumentando el calcio
intracelular y la producción de especies
reactivas de oxígeno (ROS). Por otro
lado, las citoquinas también afectan la
regulación sináptica. Los efectos son
variables dependiendo de la concentración
de citoquinas y de factores ambientales.
Mientras IL-1β participa en mecanismos
de memoria en condiciones fisiológicas, a
concentraciones elevadas altera la memoria
y la plasticidad neuronal (49), induciendo
depresión sináptica (50).
III. CITOQUINAS PRO- Y ANTIINFLAMATORIAS
Glías
y
neuronas
expresan
constitutivamente citoquinas, las que
participan en comportamientos complejos
y modulan variadas funciones, incluyendo
la homeostasis y metabolismo celular,
la función y plasticidad sináptica, y
la transmisión neural. En respuesta a
injuria, infección, o diversas condiciones
de estímulo, glías y neuronas producen
más quimioquinas, citoquinas -TNFα, IL-1, IL-6, IFN-ϒ IL-10 y TGFβ- y
prostaglandinas.
Además de amplificar la respuesta
inflamatoria, las citoquinas también inducen
la liberación de factores neuroprotectores
(51). Así, el resultado final dependerá del
perfil de secreción de citoquinas y otros
factores del microambiente. Por ejemplo,
IL-1β es un pro-inflamatorio que induce la
expresión de iNOS y la producción de NO
mediado por la activación de la quinasa
regulada por señales extracelulares (ERK)
y NFkB (52), puede tanto contribuir a como
limitar la neurotoxicidad (53). Liberada
en cantidades pequeñas (54), promueve
la remielinización (55) y la sobrevida
neuronal (56). La IL-1β aumenta en el
envejecimiento, asociada al aumento de la
reactividad glial. En la EA, su expresión es
inducida temprano (25, 53).
TNF-α tiene efectos pleiotrópicos en las
neuronas, incluyendo efectos tóxicos (57)
y protectores (58) y la modulación de la
neurotransmisión. Su expresión en el SNC
normal es controvertida (59). Cuando es
inducida por daño, el TNF-α tiene un
papel clave como mediador de muerte
celular, estando implicada en la patogénesis
de muchas enfermedades neurológicas.
Sin embargo, también cumpliría un papel
protector en modelos de enfermedades
desmielizantes y daño traumático (60).
El IFN-ϒ es el mediador central en las
enfermedades
autoinmunes,
aunque
también previene la muerte celular
de neuronas deprivadas de Factor de
Crecimiento Neural (NGF) (61). Además,
en combinación con LPS, IFN-ϒ previene
la apoptosis inducida por Aβ en cultivos
hipocampales (Fig. 3); efecto que se asocia
al aumento de TGF-β1 y depende de la
activación de astrocitos (4).
TGF-β1 presenta funciones múltiples
(62), incluyendo papeles prominentes en
el desarrollo, homeostasis y reparación
(25). Existen concentraciones bajas de
TGF-β1 en el SNC normal, mientras su
expresión aumenta en el envejecimiento,
aparentemente secundario a la activación
glial (63), y en múltiples patologías (6466). TGF-β1 sería citoprotectora, siendo
sintetizada en respuesta a insultos como la
isquemia (67) y la neurotoxicidad inducida
por Aβ. Su efecto neuroprotector puede
ser directo e indirecto, previniendo la
sobreactivación microglial (66, 68-69).
TGF-β1 modula la producción de NO
y radicales superóxido (70), e inhibe la
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Determinamos que la vía de transducción
de señales ERK (MAPK) participa en esta
modulación. IL-1β y TGF-β1 inhiben la
activación de ERK mediada por IFN-ϒ
con diferente cinética. La inhibición por
IL-1β es rápida y transitoria (30 min) y
es prolongada (24 h) con TGF-β1, el cual
inhibe la fosforilación de ERK de manera
persistente después de horas de activación
(73). La modulación de ERK por TGFβ1 e IL-1β podrían regular la amplitud y
duración de la activación glial. La inhibición
diferencial de la activación microglial por
citoquinas inflamatorias sugiere que la
temporalidad jugaría un papel clave en
la determinación de la respuesta celular.
La IL-1β, inducida tempranamente y con
efecto autocrino, podría mediar la autoregulación de la activación microglial.
IV. PARTICIPACIÓN DE LA
GLÍA EN LAS ENFERMEDADES
NEURODEGENERATIVAS
Las
microglías
inmunocompetentes
monocito-macrófagos
son
células
derivadas
de
residentes
del
sistema nervioso central (SNC), cuyas
características
morfofuncionales
les
conferirían múltiples papeles en la EA
(Fig. 4). Sintetizan numerosas citoquinas
responsables de la regulación autocrina y
la comunicación con neuronas, astrocitos e
infiltrados leucocitarios (38). Su activación
incluye proliferación, transformación
fagocítica, aumento de moléculas activas,
liberación de citoquinas y factores de
crecimiento, y producción de mediadores
como el NO (y eventualmente ROS).
La activación microglial probablemente
es tanto beneficiosa como dañina (74).
Inicialmente, la microglía activada es
neuroprotectora (75). Sin embargo, cuando
la activación es persistente, la microglía se
hace citotóxica (69).
La Tomografía por Emisión de Positrones
(PET) muestra activación microglial en
regiones corticales, incluso en estadios
tempranos de EA (76), lo que ha sido
corroborado en autopsias (77). La evolución
de los depósitos de amiloide hacia placas
seniles se acompaña de activación microglial
(78-79). El papel de estas microglías es
controversial, dada la evidencia de su
Figura 3. Neurotoxicidad del Aβ in vitro –
efecto de factores pro-inflamatorios. Cambios
morfológicos de neuronas hipocampales en
cultivo. Las neuronas fueron marcadas con �tubulina III y anticuerpo secundario conjugado
con HRP. Los cultivos fueron expuestos a
condición control, 2 µM Aβ1–42 (Aβ), 2 µM A�
+ 1 µg/ml LPS + 10 ng/ml IFN-ϒ(Aβ+ LI) por 24
h. Las imágenes son campos representativos
de 4 preparaciones. Las neuronas expuestas
a Aβ mostraban un número y longitud de
neuritas reducidos comparados al control. El
tratamiento con moléculas inflamatorias tenía
un efecto protector.
producción de IL-1, TNF-α e IFN-ϒ , y la
liberación de NO (71-72).
Tanto citoquinas anti-inflamatorias (TGFβ), como pro-inflamatorias (IL-1β y TNFα), modulan la activación glial. Nosotros
observamos que TGF-β1 e IL-1β, pero
no TNF-α, disminuyen la producción
de NO en cultivos gliales murinos (73).
Figura 4. Posibles mecanismos patogénicos mediados por la glía. Doble inmunofluorescencia de
un cultivo hipocampal marcado con proteína fibrilar glial acídica (GFAP, marcador de identidad de
astrocitos) y lectina (marcador de microglía). Se enuncian diversas funciones gliales que podrían
estar involucradas en la génesis o evolución de la EA. En especial las dependientes de su función
fagocítica/metabólica y las dependientes de la secreción de mediadores inflamatorios.
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mantención neuronal, y la formación y
modulación de sinapsis, también juegan un
papel importante en la inflamación (88). Su
activación induce quimioquinas, citoquinas
y factores neurotróficos como el factor de
crecimiento neural (NGF), S100β, factor de
crecimiento derivado del cerebro (BDNF) y
neurotrofinas (89).
Figura 5. Reactividad glial al Aβ y APP - efecto de factores pro-inflamatorios. La concentración de
nitritos (NO2- , un producto estable del NO) en el medio de cultivos microgliales (MG) o gliales
mixtos (MX) después de 1-4 días en cultivo fue determinada por el ensayo de Griess. Células
no-estimuladas (Control). Expuestas a 2 µM Aβ1-42 (Aβ), 1 µg/ml LPS + 10 ng/ml IFNϒ (LI), APP
(APP) o ambos (Aβ-LI), (APP-LI) por 1 y 4 días. Las barras corresponden al promedio+SEM de 4-13
experimentos independientes en triplicado. *, ** Indican valores estadísticamente diferentes al
control. (*= p<0.05; **= p<0.01). # indican valores estadísticamente diferentes comparado entre las
condiciones señaladas (Mann-Whitney U-Test).
participación tanto en la fagocitosis (80),
como en el depósito de Aβ (29, 79). Las
microglías asociadas a las placas generan
estrés oxidativo. El Aβ (38, 75) induce
producción de O2- mediado por explosión
respiratoria (25), y secreción de factores
solubles inductores de muerte celular
(82). Dicha citoxicidad persiste por varios
días (10). Entre los factores identificados,
hay citoquinas (IL-1, IL-6 y TNF-α),
quimioquinas (IL-8, MCP-1 y MIP-1) y
factor de crecimiento M-CSF (83). Así, la
neurotoxicidad mediada por microglías
depende tanto de ROS como de citoquinas
(84-85). En contraste, nosotros observamos
que microglías expuestas a Aβ in vitro
generan poco ROS y un aumento discreto
de nitritos, lo cual es inhibido en presencia
de astrocitos. En cambio, las moléculas proinflamatorias inducen una gran producción
de NO en astrocitos y microglías (86). Esta
8
activación inflamatoria también induce
neurotoxicidad en cultivo (Fig. 5), en un
proceso lento que requiere varios días de
estimulación (73). Aβ y LPS+IFN-ϒ tienen
un efecto sinérgico, tanto en microglías
como en cultivos gliales mixtos (10). De
manera análoga, la reactividad glial al
APP es potenciada en condiciones proinflamatorias (Fig. 6). Este sinergismo entre
el Aβ/APP y pro-inflamatorios nos llevó
a postular que las microglías expresarían
reactividad al Aβ/APP sólo bajo ciertas
condiciones, las cuales determinarían que
la microglía deje de responder al efecto
modulador de los astrocitos. Esto podría
ser crítico, considerando que microglías y
astrocitos se activan en el envejecimiento
y en la mayoría de las enfermedades del
SNC.
Los astrocitos son el soporte estructural y
trófico del SNC (87). Necesarios para la
En la EA, la activación astrocitaria es
prominente alrededor de las placas.
Microglías y astrocitos trabajan en forma
cooperativa ejerciendo regulación mutua
(4, 73), contribuyendo a la respuesta
inflamatoria local (90). En modelos
experimentales, los astrocitos modulan
la citotoxicidad microglial (4, 10, 91),
aunque hay discusión respecto a si inducen
neurotoxicidad o neuroprotección (92). Si
bien los astrocitos no producen ROS (93,
94) y cumplen funciones neuroprotectoras
(4, 10, 88, 95), también secretan mediadores
pro-inflamatorios como IL-1, MCP-1,
RANTES y TNF-α (95), producen NO
al ser estimulados por Aβ, y potencian
daño en la EA (96-97). Nuestros resultados
sugieren que los astrocitos tendrían un
papel neuroprotector en su activación
temprana. En cambio, en estadios tardíos,
la alteración de su capacidad moduladora
o su inhabilidad de modular la activación
persistente, potenciaría la citotoxicidad.
V. MODULACIÓN DE LA
ACTIVACIÓN GLIAL: GLÍAS Y
NEURONAS
Glías y neuronas modulan mutuamente
su función (Fig. 2). Las neuronas
proveen retroalimentación, regulando la
producción de factores solubles y proteínas
asociadas a la gliosis reactiva. De manera
recíproca, microglías y astrocitos producen
factores tróficos y moléculas de la matriz
extracelular necesarias para la neurona,
de tal manera que su inhibición o bloqueo
induce apoptosis. Además, citoquinas
secretadas por la microglía activan la
secreción de factores de crecimiento por
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la inflamación en el SNC. Las alteraciones
de las funciones reguladoras de los
astrocitos activados podrían representar un
mecanismo patogénico importante en las
enfermedades neurodegenerativas.
VI. RECEPTORES QUE MEDIAN LA
INTERACCIÓN CELULAR CON Aβ
Figura 6. Cambios en la interacción glial con el APP inducidos por factores pro-inflamatorios.
Efecto de Aβ, biotin-APP y moléculas pro-inflamatorias en el metabolismo de reducción en
glías. Condiciones control (Control), expuestas por 24 h a 0.2, 2 o 10 µM Aβ (Aβ), 2 o 10 µM Aβ
y LPS+IFNϒ (Aβ+LI), 0.2 µM biotin-APP (APPb), 0.2 µM biotin-APP y LPS+IFNϒ (APPb+LI). Cambios
en reducción de 3-[4,5-dimetiltiazol-2-yl]-2,5-difeniltetrazolium bromuro (MTT) inducidos por las
diversas condiciones experimentales fueron expresados como porcentaje de la actividad medida
en condiciones control. El Aβ disminuye la reducción glial del MTT. La disminución es mayor en la
microglía. En contraste, la actividad reductora no cambia en células expuestas a APP o LPS+IFNϒ.
Sin embargo, exposición a APP y LPS+IFNϒ produjo una disminución dramática del metabolismo
reductor. Los valores corresponden al promedio±SEM de 4–6 experimentos independientes en
triplicado expresados como porcentaje del control. *P<0.05; **P<0.01 comparado al control;
##P<0.01 comparado entre las condiciones experimentales indicadas).
los astrocitos. Estas interacciones también
son importantes en la EA (98). Condiciones
que afectan la función neuronal pueden
alterar la modulación glial. Mientras
neuronas activas saludables disminuyen la
activación glial (99), las neuronas dañadas
inducen su activación (100), mediada por la
producción de mediadores inflamatorios.
La actividad citotóxica microglial es
modulada de múltiples maneras, incluyendo
la inducción de enzimas antioxidantes,
como catalasa y superóxido dismutasa,
y citoquinas anti-inflamatorias como IL1Ra, IL-4, IL-10 y TGF-β1. Su actividad
también es modulada por los astrocitos.
Los astrocitos atenúan la producción
de radicales y TNF-α (95), reducen la
activación microglial por Aβ (91) y alteran
su actividad fagocítica (101). También
disminuyen la citotoxicidad del Aβ, tanto
en forma directa (4) como indirecta a través
de la modulación microglial (10). El TGFβ1 sería uno de los factores moduladores,
disminuyendo la producción glial de
O2- y NO. La inmunoneutralización con
anticuerpos específicos para TGF-β1
elimina el efecto protector (70). En conjunto,
estos resultados sugieren que los astrocitos
son elementos clave en la modulación de
Hay evidencia que oligómeros de Aβ
pueden alterar la función sináptica in
vivo, aunque los receptores que median
estos efectos no están identificados.
Diversas proteínas de membrana podrían
participar activando vías de señalización
(102-103). Sin embargo, se desconoce
si el Aβ se une a unos pocos receptores
neuronales específicos o afecta múltiples
receptores u otras proteínas necesarias
para la señalización. La unión del Aβ a
los Receptores Scavenger (RS) podría ser
especialmente relevante para entender la
asociación de la inflamación con la EA (104).
La expresión de RSs cambia con distintas
condiciones fisiopatológicas. Por ejemplo,
RS-A es expresado por microglías activadas
en la vecindad de las placas seniles (105).
La unión del Aβ se relaciona al incremento
en la expresión de algunos RS, la secreción
de quimioquinas y citoquinas cómo IL-1β,
la inducción de explosión respiratoria con
liberación de ROS y la activación de varias
vías de transducción de señales.
La unión de Aβ al receptor para
productos avanzados de glicación terminal
(RAGE), induce su expresión, estrés
oxidativo y producción de citoquinas
(83), mediado por la activación de NFkB.
Esta retroalimentación positiva puede
contribuir a la inflamación crónica y
al daño tisular. La unión al receptor de
macrófagos con estructura colagenosa
(SR-MARCO), (106), RS-A (107-108),
RS-B, (104) y CD36 también se asocia a
activación inflamatoria. La señalización
dependiente de CD36 involucra la Src
quinasa, los mediadores inflamatorios
Lyn y Fyn, y proteína quinasas activadas
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por mitógenos p44/42 (109). La unión a
los receptores relacionados a receptores
de unión a lipoproteínas de baja densidad
(LRP) participaría en la depuración del
Aβ. De hecho, los niveles de LRP cortical
están aumentados en más del 80% en la
EA (110).
A diferencia de la microglía que expresa
una gran variedad de RS, los astrocitos sólo
expresan RS-BI (93), receptor de manosa
(111) y RS-MARCO (106). Se sabe muy
poco sobre la señalización de RS-MARCO,
aunque la unión de ligandos a RS-A
estimula la activación de PI3-quinasa,
proteína-tirosina quinasa y MAPKs (107108). El estudio de las vías de transducción
de señales activadas por la unión del Aβ a
los RSs debería ayudar a clarificar cómo se
asocia la inflamación a la activación de los
RSs.
VII. RECAPITULACIÓN
El envejecimiento del SNC se asocia a
un estado pro-inflamatorio que induce
cambios funcionales gliales, modificando
la reactividad del SNC, lo que podría
favorecer la progresión de procesos
neurodegenerativos. Esto nos llevó a
proponer un modelo patogénico alternativo
para la EA (Fig. 7). Hay evidencia sólida
que la EA es de naturaleza compleja y se
extiende más allá de las placas amiloideas
y los ovillos neurofibrilares. Nosotros
proponemos que la acumulación del Aβ es
consecuencia y no causa en la patogénesis
de la EA. La microglía es necesaria como
células scavenger en el SNC. Sin embargo,
si deja de responder a los mecanismos
regulatorios o se altera su capacidad de
remover el Aβ, la microglía puede hacerse
citotóxica, perdiendo la capacidad de
proveer acciones beneficiosas como la
remoción del Aβ (112), la secreción de
factores tróficos y la reducción de factores
tóxicos.
La activación glial por Aβ es amplificada
notoriamente
por
la
capacitación
10
Figura 7. Desregulación Glial: un mecanismo neurobiológico alternativo en la patogénesis de la
enfermedad de Alzheimer.
Secuencia hipotética de eventos en la cascada patogénica de la EA. La agregación del Aβ puede
depender del aumento de la producción o de la reducción de la remoción del Aβ. Ambos
mecanismos pueden ser asociados al envejecimiento, al estrés oxidativo y al estatus inflamatorio
del sistema nervioso, el cual también puede influir en la función sináptica y eventualmente en la
viabilidad neuronal.
inflamatoria de la glía. Además, la
modulación de la reactividad microglial
al Aβ por los astrocitos parece perderse
en condiciones pro-inflamatorias (10),
fortaleciendo la noción que la inflamación
puede ser un factor determinante en la
sobre-activación microglial. La pérdida
de regulación cambia cualitativa y
cuantitativamente la activación microglial,
lo a su vez aumentaría la agregación y
citotoxicidad del Aβ, estableciendo un
círculo vicioso.
Las evidencias discutidas en este manuscrito
apoyan nuestra hipótesis que la desregulación
glial da origen a la citotoxicidad y al
proceso neurodegenerativo en la EA.
La determinación de los receptores que
median y regulan la activación microglial
y la comprensión de los mecanismos
moleculares activados por estos receptores
son necesarias para generar mejores
maneras para tratar y prevenir estas
enfermedades. Dado que la interacción del
Aβ con los RS podría mediar la activación
glial, uno de nuestros intereses es dilucidar
las vías de señalización activadas por los
RS, las cuales podrían mediar diversas
respuestas celulares dependiendo del
estado de activación.
RECONOCIMIENTO:
Mis agradecimientos por su trabajo a los
tesistas de pregrado y doctorado, Rodrigo
Herrera-Molina, Katherine Saud, Carolina
Fuenzalida, Bárbara Godoy, Loreto
Olavarría y Juan Tichauer; a los alumnos
de pregrado de medicina, bioquímica
y biología y a los miembros estables del
laboratorio, actuales y pasados, Gigliola
Ramírez, y Rodrigo Alarcón.
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