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 La investigación de la retina se centra en la patología de
enfermedad subyacente
Ocular Surgery News Latin America Edition, May/June 2012
Las drogas anticomplementos y la terapia peptídica con integrina representan un nuevo
método complejo para el tratamiento de enfermedades como la degeneración macular
relacionada a la edad que está centrada en la patología de la enfermedad subyacente.
“Desarrollar terapias de drogas a partir de descubrimientos genéticos es un negocio
complicado, especialmente en enfermedades crónicas. Esta no es la forma típica
Mendeliana de las mutaciones donde se necesita reemplazar una enzima o proteína y
[resulta en] un tratamiento o cura,” dijo el Dr. Michael Tolentino en una entrevista por
correo electrónico con Ocular Surgery News.
La dificultad de modular complementos, por ejemplo, puede explicarse al observar el
proceso de activación en cascada del sistema como análogo a la detonación de una
bomba, según el Dr. Tolentino.
Michael Tolentino
“El sistema de complemento consta de 30 proteínas en nuestra sangre que esperan ser
activadas, como la pólvora, que está inerte hasta que es detonada,” explicó. “Una vez
que se detonó, se produce una reacción en cadena de eventos que resultan en la
formación del complejo de ataque a la membrana, que actúa como esquirlas y penetra
las membranas. Desafortunadamente, estas ‘esquirlas’ no tienen dirección y si explotan
en una célula epitelial del pigmento retiniano o fotoreceptor, la explosión tendrá las
mismas propiedades destructivas.”
Del mismo modo, la terapia peptídica con integrina es complicada en su enfoque por
múltiples factores. Según el Dr. Hugo Quiroz-Mercado, altera la producción de VEGF,
reduce los receptores e interrumpe las encimas de tirosina kinasa asociadas con dichos
receptores. Además, interfiere con la adhesión de célula a célula y produce altos niveles
de desprendimiento del vítreo posterior y liquefacción del vítreo, permitiendo que el
VEGF se filtre al ojo.
“A diferencia de los enfoques anti-VEGF que curan el VEGF ya producido, la terapia
peptídica con integrina se enfoca primero en la cascada angiogénica en el proceso y en
varios pasos simultáneamente,” dijo el Dr. Quiroz-Mercado.
Terapia anticomplemento
El sistema de complemento es un proceso bioquímico que sirve como defensa
inmunológica contra los patógenos. Para controlar este sistema y prevenir la
inmunopatología, el cuerpo activa una serie de proteínas reguladoras durante la
activación. No obstante, en ciertas circunstancias, el control no es suficiente o no ocurre
debido a anormalidades genéticas.
Hugo Quiroz-Mercado
“El sistema de complemento tiene factores que sirven como un escuadrón antibombas,”
dijo el Dr. Tolentino. “Un factor importante es el factor H. Tiene como objetivo proteger
nuestras células de estas bombas desactivando la reacción en cadena del
complemento, que resulta en la formación del complejo de ataque a la membrana.
Imaginemos que, en vez de tener un escuadrón antibombas excepcional, tenemos un
grupo de estudiantes de secundaria como escuadrón. Entonces sufriremos muchos
daños colaterales.”
La activación de la cascada del complemento y su regulación representan dos áreas de
interés para los investigadores centrados en el tratamiento de la DMRE. Algunos están
trabajando en drogas anticomplemento para bloquear C3, el modulador clave en la
parte superior de la cascada, mientras que otros investigan terapias para bloquear el
C5, que es el inferior y podría, en teoría, ser más seguro. Aún hay otros que investigan
las proteínas de fusión para restaurar el factor H que puede mutarse en pacientes con
DMRE.
En una revisión sobre la terapia anticomplementos publicada en Clinical and
Experimental Ophthalmology, los investigadores observaron que la evidencia que
implicaba la participación del sistema en la DMRE comenzó a surgir hace 15 años.
“Los estudios histológicos y bioquímicos de las drusas demostraron que se podían
identificar varios componentes del sistema de complemento como constituyentes
moleculares de los depósitos extracelulares característicos que se encontraron en la
aparición inicial de la DMRE. Además, en los ojos que se obtuvieron de donantes
humanos diagnosticados con trastorno renal relacionado con el complemento … se
observaron depósitos como las drusas en el fondo que eran análogos clínicamente y en
su composición a la drusa en la DMRE,” escribieron los autores del estudio.
Se realizó una validación posterior en 2005, dijeron, cuando los estudios demostraron
un vínculo entre las variante alélicas en el gen del factor H y la DMRE. Asimismo, desde
entonces se ha informado un aumento del riesgo de mutaciones conjuntamente con la
DMRE en otros genes de codificación del complemento.
“A medida que crecemos, desarrollamos inflamación crónica y las células del ojo son
bombardeadas con la destrucción del complemento suelto. … Con el tiempo,
desarrollamos desechos que se acumulan y corroen (oxidan), lo que resulta en la
producción de drusas. La oxidación de estas drusas incita el aumento de VEGF que
causa la DMRE húmeda y los desechos inflamatorios corrosivos activan los
macrófagos, lo que provoca el desgaste del tejido y conlleva a la atrofia geográfica,”
explicó el Dr. Tolentino.
Investigación actual
La pregunta más importante que enfrentan los investigadores de anticomplementos es
si se pueden detener las complicaciones de la DMRE una vez que comenzaron, dijo el
Dr. Tolentino.
“Estamos estudiando pacientes con atrofia geográfica con inhibidores de la cascada del
complemento para ver si esto evita que los macrófagos coman la retina y si se puede
disminuir el aumento del VEGF mediante la eliminación del estímulo de las
anafilatoxinas,” dijo, al observar que las anafilatoxinas inflamatorias amplifican el daño
de la cascada del complemento por la propagación de un circuito de realimentación.
Otra pregunta es si el polimorfismo del factor H es un gen de predisposición que
establece la etapa para las complicaciones de la DMRE o es el factor central que
contribuye a su propagación.
El Dr. Tolentino cree que toda táctica para inhibir la “detonación” vale la pena. Sin
embargo, el bloqueo del complemento en un nivel más alto podría desactivar la
opsonización, un proceso por el cual se revisten las bacterias con factores que facilitan
la fagocitosis y, por lo tanto, el riesgo de infección, dijo. Por el contrario, el bloqueo muy
bajo puede resultar ser un tratamiento ineficaz.
“En teoría, eliminar la explosión es una mejor táctica, a menos que tenga una molécula
que sea lo suficientemente poderosa y rápida como para atrapar todas las esquirlas en
el momento de la explosión,” agregó.
Durante una presentación en una reunión de la American Academy of Ophthalmology
en 2011, el Dr. Peter K. Kaiser, miembro de la Junta Editorial de la Retina/Vítreo de
OSN, mencionó los peptídos cíclicos sintéticos de Alcon AL-78898A como posibles
bloqueadores del C3, así como también Soliris (eculizumab, Alexion) (aprobado por la
U.S. Food and Drug Administration y ARC-1905 (Ophthotech) como posibles
bloqueadores del C5. También se discutió sobre un fragmento Fab conocido como
FCFD4514S (Genentech/Roche) que bloquea la apertura del factor B mediada por el
factor D.
Otras drogas anticomplementos que están bajo investigación incluyen: POT-4
(compstatin, Potentia) para inhibir el C3, TA106 (Taligen Therapeutics) para dirigirse al
factor B del complemento y al factor H recombinante (Taligen/Optherion) como
suplemento, entre otras.
“Farmacológicamente, las terapias optimizadas para componentes específicos del
proceso difieren en el mecanismo de acción, la facilitación de la habitación, la
sustitución o modulación del objetivo,” escribieron los autores del estudio.
Si bien el Dr. Tolentino es optimista con respecto a las drogas anticomplementos para la
DMRE, cree que la investigación también debería enfocarse en la modulación del ciclo
visual y la biología del macrófago, procesos comunes en el desarrollo de la
degeneración macular de la etapa final.
Terapia peptídica con integrina
Otra opción es la terapia peptídica con integrina, un tipo de tratamiento emergente para
las enfermedades vasculares del ojo como la DMRE húmeda y el edema macular
diabético.
“Las moléculas que interfieren con las integrinas se han descrito durante más de 15
años. … Curiosamente, si bien este área se ha comprendido durante muchos años,
existen varias moléculas que pueden unirse a los receptores objetivos de la integrina en
la forma deseada,” le dijo el Dr. Quiroz-Mercado a Ocular Surgery News.
Una de esas moléculas, oligopéptido ALG-1001, se une a múltiples sitios de receptores
y afecta varios procesos, según un comunicado de prensa de Allegro Ophthalmics en
diciembre de 2011. Lo descubrió Allegro en colaboración con CalTech y, actualmente,
atraviesa un estudio de fase 1b/2a que incluye 30 participantes con edema macular
diabético. El ensayo tiene un diseño de rango de dosis donde los participantes reciben
tres inyecciones mensuales seguidas por 4 meses de evaluación. El objetivo principal
es la seguridad y el objetivo secundario es la eficacia.
El estudio anterior de fase 1 de ALG-1001, que tenía un diseño abierto, de única dosis,
incluía participantes con edema macular diabético en fase avanzada con visión de
20/100 o peor, con o sin retinopatía diabética proliferativa. Más del 50% mostró una
mejora de la agudeza visual corregida de tres a cinco líneas después de 90 días, se dijo
en el comunicado, así como también una mejora en el espesor de la mácula central
visualizada mediante una tomografía de coherencia óptica.
Además, quienes no tuvieron mejoras no mostraron progresión de la enfermedad,
deterioro en la visión ni resultados de espesor de la mácula central después del período
de prueba de 150 días.
“Nuestras pruebas en humanos y animales han demostrado que la terapia peptídica con
integrina es muy segura,” dijo el Dr. Quiroz-Mercado, observando que las integrinas
objeto de la droga han aumentado y están presentes solo en células con
neovascularización.
“Las células de todo el cuerpo que no están involucradas activamente en la
neovascularización no producirán estos receptores de integrina y, como resultado,
nuestra droga no tendrá otros sitios de unión,” dijo.
Según el comunicado de Allegro, la molécula ALG-1001 tiene un mecanismo único de
acción que cierra la producción de VEGF en la fuente, lo que lo hace más potente y
duradero que la terapia anti-VEGF. – por Michelle Pagnani
http://www.healio.com/ophthalmology/news/print/ocular-surgery-news-latin-americaedition/%7B6CFE0700-E200-4229-B9A6-C9EBDB99133A%7D/La-investigacin-de-la-retina-secentra-en-la-patologa-de-enfermedad-subyacente