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FISIOLOGÍA DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA GLORIA A. ARRAIZ FREITEZ Médico Cirujano Estudiante Maestría en Inmunología IDIC-ULA 2007 RESPUESTA INMUNE FRENTE A INFECCIONES Janeway C.A. And Medzhitov R. Ann Rev Immunol, 2002. 20:197-216 Sistema inmune innato Sistema muy conservado y evolucionado presente en plantas y animales Tiene como lecho una respuesta inflamatoria iniciada por macr ófagos, polimorfonucleares macrófagos, y mastocitos a trav és de receptores de la través immunidad innata Los defectos en este sistema son raros y casi siempre letales Reconocimiento de pat ógenos mediado por patógenos receptores: PAMPs (LPS y CpG de ADN bacteriano) Sistema Inmunitario innato. Componentes Barreras: Capas epiteliales, defensinas, linfocitos intraepiteliales: linfocitos Tγδ y linfocitos B-1 Células efectoras: Neutrófilos, Macrófagos, células NK Proteínas efectoras circulantes: Complemento, Lectina de unión a manosa (colectina, MBL), Proteína C reactiva, factores de coagulación. Promueven Opsonización. Citocinas: TNF, IL-1, Quimiocinas, IFN α y β, IFN-γ, IL12, IL15, IL-10, TGF-β. Abbas AK. Et al. Inmunología Celular y molecular, 4° Edición, 2000 Reconocimiento inmune innato Basado en el reconocimiento de productos constitutivos conservados Pertenecientes a vvías ías metab ólicas úúnicas nicas a los metabólicas microorganismos y ausentes del hospedador, esenciales para la sobrevivencia del micoorganismo ínas, micoorganismo,, Ej Ej:: LPS, lipoprote lipoproteínas, peptidoglicano y áádico dico lipoteicoico Permite la identificaci ón de ““huellas huellas dejadas identificación por los microorganismos ”, ausentes del microorganismos”, hospedador: sensores de la presencia de infecci ón infección Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 Receptores de la inmunidad Innata Distintas clases de PRR dentro de ellos est án están los receptores Toll Funciones de activaci ón de la cascada del activación complemento y fagocitosis. Iniciaci ón de Iniciación cascada de se ñalización que conduce a señalización activaci ón de la inmunidad innata activación Activaci ón de inmunidad adaptativa Activación Control mediante la participaci ón de mol éculas participación moléculas coestimuladoras coestimuladoras,, citocinas y quimiocinas (c élulas dendr íticas) (células dendríticas) RECEPTORES DE MEMBRANA Receptores tipo Toll (TLR) Receptores Scavenger (SR) Receptores de Lectina tipo C (CLR) Receptores para la fracción Fc de Igmunoglobulinas (FcR) Akira Akira Shizuo. Shizuo. Curr Curr Opin Opin Immunol, Immunol, 2003, 2003, 15:5-11. 15:5-11. Pasare Pasare C. C. And And Medzhitov Medzhitov R. R. Curr Curr OpinImmunol, OpinImmunol, 2003, 2003, 15:1-6. 15:1-6. Goldstein Goldstein DR. DR. Curr Curr Opin Opin Immunol. Immunol. 2004) 2004) Receptores Toll (TLR) Reconocen bacterias, hongos y virus Reconocimiento de motivos altamente conservados: patrones moleculares asociados a pat ógenos patógenos (PAMPS) 11 receptores Toll hasta ahora descritos (TLR1 -11) (TLR1-11) Dominio extracelular rico en leucina Dominio intracitoplasm ático similar al receptor de IL intracitoplasmático IL-1 (TIR) Se ñalización a trav és de: MyD88 Señalización través MyD88,, kinasa asociada al receptor de IL -1 (IRAK), factor asociado al receptor IL-1 -κB del TNF (TRAF), Map kinasas y (NF) (NF)-κB Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 TLRs en inmunidad en mam íferos mamíferos La mayor ía de los ligandos son mayoría productos microbianos conservados La mayor ía de los TLRs pueden mayoría reconocer varios ligandos estructuralmente no relacionados Algunos TLRs requieren de prote ínas proteínas accesorias para reconocer sus ligandos Especificidad de los receptores Toll Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11. Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 Reconocimiento de PAMPS mediado por TLR TLR4: Primer receptor Toll reconocido, expresado en macr ófagos y ccélulas élulas dendr íticas macrófagos dendríticas El LPS en circulaci ón es capturado por LBP (prote ína circulación (proteína de uni ón de LPS). LPS -LBP es transferido a CD14 unión LPS-LBP en la superficie de fagocitos fagocitos.. Participaci ón de la mol écula MD2, asociada a TLR4 Participación molécula Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 Señalización vía TLR4 Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 Señalización vía CD14 Reconocimiento de PAMPS mediado por TLR TLR2 Reconoce Reconoce muchos muchos componentes componentes microbianos, microbianos, peptidoglicano peptidoglicano de de las las bacterias bacterias gram+ gram+,, zimosan zimosan,, glicofosfatidilinositol glicofosfatidilinositol de de T. T. Cruzi Cruzi.. Reconoce Reconoce LPS ípico proveniente ón con LPS at atípico proveniente de de leptospira leptospira.. Cooperaci Cooperación con TLR1 TLR1 yy TLR6 TLR6 TLR5 La flagelina ñal est á mediada flagelina es un poderoso inflamatorio cuya se señal está por TLR5. Es expresado en la cara basolateral mas no en la la apical de la superficie intestinal ótidos sint éticos TLR9 respuesta respuesta aa ADN ADN bacteriano bacteriano yy viral viral yy oligonucle oligonucleótidos sintéticos que ótidos CpG que contienen contienen dinucle dinucleótidos CpG no no metilados metilados.. Requiere Requiere ser ser internalizado íos yy lisosomas internalizado en en endosomas endosomas tard tardíos lisosomas TLR3. élulas dendr íticas. TLR3. Expresado Expresado casi casi exclusivamente exclusivamente en en ccélulas dendríticas. Caracter ísticas diferentes Características diferentes al al resto resto de de toll toll,, carece carece de de domonio domonio rico rico en en prolina. prolina. Funciona Funciona como como receptor receptor para para RNA RNA de de doble doble cadena cadena Akira Shizuo, Curr Opin Immunol, 2003, 15:5-11 Medzhitov Medzhitov R, R, Nature Nature review review in in Immunoogy, Immunoogy, 2001 2001 Se ñalización v ía Señalización vía receptores Toll Diferencias en se ñales, generan señales, diferentes respuestas biol ógicas biológicas TLR4 induce la producci ón de IL -1β, IFN producción IL-1β, IFN-γγ,, IL -12 p40, MCP -5 y óóxido xido nnítrico ítrico IL-12 MCP-5 TLR2 liberan m ás IL -4 e IL -5, menos más IL-4 IL-5, TNF -α y no IL -1β, degranulaci ón y TNF-α IL-1β, degranulación mobilizaci ón de calcio mobilización uctura y lización via TLR alizaci alización Papel de los receptores Toll en la respuesta inmunol ógica inmunológica adaptativa ón Inmunidad innata: conexi conexión con inmunidad adquirida PRR induce la expresi ón y ssíntesis íntesis de expresión mol éculas co -estimuladoras, citokinas y moléculas co-estimuladoras, quemokinas en APC TLR4: A trav és de la activaci ón de NF -kB induce través activación NF-kB expresi ón de: expresión IlIl-1β, -1β, IL -6, IL -8, p40 -12, CD80 IL-6, IL-8, p40 de de IL IL-12, CD80 yy CD86 CD86 Ratones deficientes en MyD88 desarrollan patr ón TH2 patrón Hoffmann Science 1999; 284:1313; Underhill DM, Ozinnsky A. Curr Opin Imm, 2002 Papel de la se ñalización via Toll señalización en la respuesta inmune adaptativa La expresi ón de diferentes grupos de expresión receptores Toll en diferentes poblaciones de ccélulas élulas dendr íticas programadas para dendríticas desencadenar repuestas Th1 o Th2 puede facilitar la funci ón de la respuesta inmune función adaptativa Ratones deficientes en MyD88 no generan respuesta celular a LPS, se desv ía la desvía respuesta Th1 hacia un patr ón Th2 patrón PATOLOGÍAS RELACIONADAS CON TOLL ENFERMEDAD TLR MECANISMO INFECCIOSA Sepsis TLR4 Malaria Candidiasis TLR9 TLR2 LPS induce expresión de genes inflamatorios y falla orgánica. Pigmento malárico induce respuesta inflamatori Induce inmunosupresión AUTOINMUNES Encefalomielitis TRL4 Toxina Pertussi recluta Cel.T autoreactivas dentro del SNC Complejos IgG-Cromatina activa Cel.B y CD LES TLR9 Diabetes Cardiomiopatía TLR2,3,4,9 TLR2,3,4,9 Incrementan Inmunidad innata Promueven función Cel. Dendríticas por presentación de antígenos cardíacos TLR4 TLR4 Induce respuestas Cel. Th2 para inhalar antígenos LPS exacerba inflamación respiratoria. INFLAMATORIAS CRONICAS Asma COPD Liew et al. Nature Review Immunology, 2005. V 5. 446-456. Peiser et al. Current Opinion in Immunology, 2002, 14:123-128. RECEPTORES SCAVENGER •Expresados en células mieloides (macrófagos y células dendríticas) y Células Endoteliales. •Participan en la Inmunidad Antimicrobiana, Adhesión Celular, Eliminación de Células Apoptóticas, Procesamiento de Antígenos y Aterogénesis. Internalización de microorganismos y sus productos: Acido Lipoteicoico de Bacterias Gram + LPS de Bacterias Gram – Bacterias Intracelulares y CpG.DNA La eliminación de estos receptores en ratones conduce a susceptibilidad a L. monocitogenes y S. Aureus Cambi y Figdor. Current Opinion in Immunology, 2005. 17:345-351. RECEPTORES DE LECTINA TIPO C Contienen dominios de reconocimiento de carbohidratos (CRD). Unión a ligandos calciodependiente. Son producidos como proteínas transmembrana o secretados como proteínas solubles. Expresados por macrófagos y células dendríticas. De tipo I: MMr, DEC 205 De tipo II: Langerina, DC-Sign, induce proliferación de células T mediada por DC. HIV, Mycobacterium tuberculosis, Candida albicans, Helicobacter pylori, Schistosoma mansoni, Hepatitis C. P éptidos antimicrobianos Péptidos antimicrobianos:: Las defensinas Son polip éptidos de menos de 100 aa con polipéptidos actividad antimicrobiana a concentraciones fisiol ógicas. Dos miembros principales: fisiológicas. defensinas y catelicidinas α y β defensinas defensinas:: Hoja plegada beta, estructura de ciste ínas con puentes disulfuro cisteínas Distribuci ón: mayor concentraci ón presente en Distribución: concentración gr ánulos de almacenamiento. C élulas de gránulos Células Paneth en el intestino delgado Actividad contra bacterias y hongos Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3. S íntesis y liberaci ón de Síntesis liberación defensinas Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3. Modelo de acción de las defensinas: moléculas anfipáticas, cargas positivas y cadenas hidrofóbicas Ganz Ganz Tomas. Tomas. Nature Nature Review Review in in Immunology, Immunology, 2003, 2003, septiembre: septiembre: 3. 3. Ganz Tomas. Nature Review in Immunology, 2003, septiembre: 3. Acci ón Acción bacterici da de las defensina s s:: papel de la prodefensina 5, defensina 5 y tripsina a nivel de las criptas Lehrer R., et al. Curr Opin Immunol, 2002 Defensinas ón de Defensinas:: inducci inducción respuesta inmune adaptativa Reclutamiento de neutr ófilos ricos en α -defensina neutrófilos α-defensina Efecto antimicrobiano directo Facilitan y amplifican RI adaptativa Aumentan la proliferaci ón de los linfocitos, proliferación aumentan la producci ón de citocinas producción citocinas,, aumenta la respuesta de anticuerpos ((IgG1, IgG1, IgG2a y IgG2b IgG2b)) Reclutamiento de ccélulas élulas dendr íticas inmaduras dendríticas Disminuci ón de expresi ón de mol éculas de Disminución expresión moléculas adherencia Inmunidad Innata. P éptidos antimicrobianos Péptidos • Protegrinas (2kDa) •• Presentes ófilos yy liberados Presentes en en neutr neutrófilos liberados por por la la elastasa elastasa,, almacenados almacenados como como precursores precursores de de catelinas catelinas.. Efectivos Efectivos contra contra bacterias bacterias yy ccándida ándida ínas an áloga aa saponina. • Granulosina Granulosina:: familia familia de de prote proteínas análoga saponina. Presente Presente en en T T yy NK. NK. Incluye Incluye ameboporos ameboporos.. In In vitro vitro es es efectiva efectiva contra contra M M tuberculosis. tuberculosis. • Histatinas Histatinas:: peptidos peptidos en en la la saliva saliva activos activos contra contra C. C. albicans albicans (receptor (receptor de de 67 67 kDa kDa)) • Inhibidor de la leukoproteasa secretoria secretoria:: efectivo efectivo contra contra hongos hongos en en las las secreciones secreciones éptidos generados ólisis, ej • Probi óticos: ppéptidos Probióticos: generados por por prote proteólisis, ej:: lactoferrina lactoferrina,, • dominio -terminal microbicida lactoferricina) dominio N N-terminal microbicida ((lactoferricina) ína que BPI 55 -kDa. (( prote 55-kDa. proteína que incrementa incrementa la la permeabilidad permeabilidad bacteriana), bacteriana), es ína de ón aa LPS á presente ófilos. es una una prote proteína de uni unión LPS yy est está presente en en los los neutr neutrófilos. Papel de los macr ófagos macrófagos en la Inmunidad Innata Origen y funciones de las c élulas NK células Representan entre 55-20% -20% de los linfocitos circulantes, 5% de los linfocitos espl énicos esplénicos Expresi ón de CD56 y CD16, ausencia de CD3 Expresión Producen citokinas -γ, TNF -α, Linfotoxina citokinas:: INF INF-γ, TNF-α, Linfotoxina,, IL -3, GM -CSF, IL -5, IL -13, IL -10, IL -8, MIP -1α, IL-3, GM-CSF, IL-5, IL-13, IL-10, IL-8, MIP-1α, MIP -1β, entre otras. MIP-1β, Deficiencia de NK, infecciones virales severas Resistencia contra: L. monocitogenes monocitogenes,, malaria, T. gondii gondii,, Leishmania Leishmania.. Lanier Lanier L, L, Clinical Clinical Immunology, Immunology, 95:1, 95:1, 2000 2000 Kagi Kagi Annu Annu Rev Rev Immunol Immunol 1999, 1999, Kos Kos Immunol Immunol Today Today 1996, 1996, Immunol Immunol Today Today 1995, 1995, Immunol Immunol rev rev 1997 1997 Citotoxicidad CD8 citot óxicas citotóxicas Educadas Educadas para para reconocer reconocer ppéptidos éptidos Gr ánulos citol íticos Gránulos citolíticos formadores formadores de de poros poros Poseen álogo al Poseen perforina perforina an análogo al C9, C9, gramzime gramzime ((neoformada) neoformada) Citot óxicidad vvía ía FasL Citotóxicidad FasL Pico áximo de ón Pico m máximo de activaci activación 55-8 -8 ddías ías C élulas NK Células Reconocen MHC propias Gr ánulos citol íticos Gránulos citolíticos formadores de poros Poseen perforina an álogo al C9, análogo gramzime (constitutivamente) Citot óxicidad vvía ía FasL Citotóxicidad Pico m áximo de máximo activaci ón 11-3 -3 ddías ías activación Lisis mediada por NK Papel de las Quimioquinas en la conexi ón: inmunidad conexión: innata/inmunidad adquirida Eventos mediados por TLRs para el reclutamiento de ccélulas élulas dendr íticas inmaduras hacia los sitios de dendríticas entrada de los pat ógenos, y el traslado de estos a los patógenos, nnódulos ódulos linf áticos en donde activar án a ccélulas élulas T linfáticos activarán vvírgenes. írgenes. La activaci ón mediada por TLR induce la liberaci ón de activación liberación quemokinas a partir de los macr ófagos residentes y macrófagos ccélulas élulas dendr íticas, reclutando diferentes grupos de dendríticas, leucocitos Asociaci ón entre la activaci ón de respuesta TH2 y la Asociación activación eosinofilia tisular Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002 patógeno Tráfico de CD mediado por quemokinas LPS CD inmadura CD madura MIP-3α CCR6 Linfático aferente CCR7 CCR7 CCR1 CCR5 TLR MIP-1α MIP-1β IP-10 M tisular IL-8 B MIP T CXCR1/2 CCR5 PMN sangre T CXCR5 CXCR3 NK T SLC ELC T B T HEV CCR7 CCR7 sangre B CXCR5 Activación de T Linfático eferente Luster AD., Curr Opin Immunol, 2002
