Download Timoma e Inmunodeficiencia en un niño

Inmunol3/2006 copia
13/12/06
16:38
Página 161
Original
Inmunología
Vol. 25 / Núm 3/ Julio-Septiembre 2006: 161-166
Timoma e Inmunodeficiencia en un niño
I. Martínez Grau1, S. Serralta Díaz1, N. Sandín Hernández1, R. Rodríguez Castillo1,
V. Vialat Soto1, V. Marsán Suárez2
Hospital Pediátrico Docente de Centro Habana. Cuba. 2Instituto de Hematologia e Inmunología. La Habana. Cuba.
1
THYMOMA AND IMMUNODEFICIENCY IN AN INFANT
Recibido: 14 Noviembre 2005
Aceptado: 14 Septiembre 2006
RESUMEN
Las inmunodeficiencias primarias más frecuentes son las
humorales, en las que predominan las deficiencias de anticuerpos, y entre éstas las inmunodeficiencias con timoma son raras.
En este trabajo se presenta un paciente masculino de 3 años de
edad, sin antecedentes familiares de inmunodeficiencia, que a los
21 días de nacido presentó varicela afebril. A partir de un año de
edad comenzó a presentar episodios frecuentes de infecciones de
vías respiratorias altas (faringoamigdalitis, rinitis purulenta), y
bajas como neumonías, o reacciones alérgicas a las picadas de
insectos que se infectaban secundariamente. Los estudios inmunológicos revelaron una disminución de las concentraciones séricas de IgG, IgA, (IgG 7.4 g/l, IgA 0.52 g/l), IgM normal (IgM 1g/l)
y niveles elevados de IgE (>200u/ml). El estudio radiológico mostró en el mediastino anterior una masa relacionada con el timo.
El paciente recibió tratamiento con factor de transferencia, gammaglobulina y se realizó la timectomia por videotoracoscopía. El
estudio histológico evidenció un timoma linfocítico benigno. Los
linfocitos T CD2+, CD3+, CD8+ estaban disminuidos en el preoperatorio, mientras que en el post operatorio los linfocitos CD2+,
CD4+ estaban disminuidos y los CD8+ aumentados.
ABSTRACT
The most frequent primary immunodeficiency is the humoral, where the deficiency of antibodies prevails; among these, the
immunodeficiency with thymoma is rare. In this work, a 3- yearold male is presented, without family antecedents of immunodeficiency, which 21 days after birth presented Chicken pox without fever. In the first year of age, he began to present frequent
episodes of infections of the upper and the lower respiratory tract:
tonsillitis, purulent rhinitis, and pneumonias. He also presented
an allergic reaction to insect bites that became infected secondarily. The immunologic studies revealed a decrease of the seric concentrations of IgG, IgA (IgG 7.4 g/l, IgA 0.52 g/l), normal IgM
values (IgM 1 g/l) and high levels of IgE (> 200u/ ml). The amount
of CD2+, CD3+ and CD8+ T lymphocytes were diminished pre surgery. After surgery, the levels of CD2+, and CD4+ lymphocytes
were diminished and those of CD8+ lymphocytes increased. The
radiological study showed an anterior, mediastinal mass related to the thymus. The patient received treatment with transfer
factor, gammaglobulin and underwent resection of the thymoma
for videothoracoscopy. The histology study evidenced a benign
lymphocytic thymoma.
PALABRAS CLAVE: Timoma / Inmunodeficiencia / Videotoracoscopía / Síndrome de Good.
KEY WORDS: Thymoma / Immunodeficiency / Videothoracoscopyc / Good’s syndrome.
161
Inmunol 3 - 64p
18/12/06
09:14
Página 162
TIMOMA E INMUNODEFICIENCIA EN UN NIÑO
Figura 1. Estudio radiológico de torax. a ) Vista frontal: Se observa un
ensanchamiento del contorno derecho del mediastino superior, y la existencia
de una opacidad difusa hacia la base izquierda de aspecto inflamatorio con
componente atelectásico. b) Vista lateral derecha. Se aprecia ensanchamiento
del mediastino superior.
INTRODUCCIÓN
Los trastornos inmunológicos en los que predominan
las deficiencias de anticuerpos (inmunodeficiencia humoral)
son las inmunodeficiencias primarias de mayor incidencia.
Entre éstas, la inmunodeficiencia con timoma (Síndrome de
Good) es rara, y se ha reportado que cerca del 10% de los
pacientes con timoma tienen inmunodeficiencia, una asociación
descrita en 1954 (1). Se ha observado que este trastorno
predomina en adultos mayores de 40 años y es generalmente
benigno, siendo el de células fusiformes el más frecuente(2,3).
El timoma por lo general se identifica por hallazgos
radiológicos, así como en estudios realizados para el diagnóstico
de hipogammaglobulinemia. El 90% de estos ocurren en el
mediastino anterior(2-4).
La forma de presentación de la inmunodeficiencia al
inicio es similar a la inmunodeficiencia común variable y
puede preceder al timoma(5). Estudios de la respuesta inmune
celular indican que tanto las células T como las B son afectadas;
lo que establece el criterio de una inmunodeficiencia
combinada(6,7).
Esta enfermedad es esporádica y afecta ambos sexos.
Hasta donde conocemos, no se han comunicado casos en
familias. La administración de inmunoglobulinas disminuye
el número de infecciones. La exéresis quirúrgica del timoma
mejora algunos síntomas pero no cura la inmunodeficiencia.
Si el timoma es maligno, lo que es extremadamente raro,
la muerte ocurre pocos años después del diagnóstico(8). En
un estudio realizado en Australia en 500 casos de
inmunodeficiencias primarias, la frecuencia observada fue
de 0,2%(9). La enfermedad generalmente afecta a los linfocitos
B y por lo tanto a la síntesis de anticuerpos. En estos pacientes
predominan las infecciones de las vías respiratorias(10).
Aunque no existe un sistema de clasificación estandarizado,
para la estadificación del tumor, el propuesto por Masaoka
162
VOL. 25 NUM. 3/ 2006
Figura 2. Estudio esofagográfico. a) Vistas frontal, b) oblicua, y c) lateral. El
esofagograma muestra una compresión extrínseca ligera del esófago a la altura
de D1 a D3 hacia la izquierda en relación a la imagen mediastinal derecha.
Figura 3. TAC de Mediastino: La masa mediastinal es anterior y se relaciona
con el Timo.
en 1981, es el que se emplea habitualmente. El mismo consiste
en 4 categorías según el grado de infiltración tumoral (I, II,
III, IVa y IVb)(11).
El diagnóstico de la enfermedad se realiza por el cuadro
clínico y los estudios de las respuestas inmunes humoral y
celular, así como los radiológicos(1).
En este trabajo se presenta el caso de un niño con
inmunodeficiencia en que se asociaba un timoma benigno.
CASO CLÍNICO
Paciente de 3 años de edad, masculino, sin antecedentes
familiares de inmunodeficiencia, con huella del BCG (vacunado
al nacer), que a los 21 días de nacido presentó varicela afebril.
Al año y 3 meses de edad comenzó a presentar episodios
frecuentes de infecciones respiratorias altas: faringoamigdalitis,
rinitis purulenta; neumonías a repetición y reacciones alérgicas
a las picadas de insectos, que se infectaban secundariamente.
En un estudio radiológico de tórax se apreció un
ensanchamiento del contorno superior derecho del mediastino
(Fig. 1) y en el ultrasonido (US) un aumento difuso de la
ecogenicidad en relación con el timo que midió 36 x 22 x
19 mm. En el esofagograma se encontró una compresión
extrínseca del esófago a la altura de D1 a D3 hacia la izquierda
en relación a la imagen mediastinal derecha (Fig. 2). En la
Inmunol3/2006 copia
13/12/06
16:38
Página 163
INMUNOLOGÍA
I. MARTÍNEZ GRAU Y COLS.
TABLA I. Niveles de Inmunoglobulinas y subpoblaciones linfocitarias
Períodos
IgG
(g/l)
IgA
(g/l)
IgM
(g/l)
IgE
(u/ml)
CD2+
CD3+
CD4+
CD8+
CD19+
Preoperatorio
7.4
0.52
1
>200
58
39
47
10
NR
Postoperatorio
(1 mes de operado)
NR
NR
NR
NR
57
63
38
36
24
7,82-13,12
0,64-2.08
0.71-1.69
Hasta
60 u/ml
63-79
57-74
40-65
17-32
18-36
Valores de referencia
(3 años)
NR: No realizado.
TABLA II. Comparación de las alteraciones del síndrome de Good y el paciente al diagnóstico
Síndrome de Good (Ref)
Paciente al diagnóstico
Adultos (29-75 años)
Sí (11)
75% benigno, fusocelular
Sí
Sinusitis, infecciones pulmonares, diarreas
Bacterias encapsuladas, virus, hongos
75% Sí
33% a 10 años
Infecciones, autoinmunidad, complicaciones
hematológicas
Niño (3 años)
Sí
Benigno, linfocítico grado I
Sí
Neumonías, rinitis purulenta, faringoamigdalitis
¿?
Sí
> 4 años
Hematología
Anemia
Aplásica pura
Otras
50% (4)
Frecuente (4)
A veces (13)
Sí
No
No
Inmunología
Inmunodeficiencia
Menos tras cirugía
Autoinmunidad
Leucopenia
Neutropenia
Eosinopenia
Linfocitopenia B
IgG, A
IgM
IgE
Linfocitopenia T
Cociente CD4/CD8
Proliferación IL- 2
Pruebas cutáneas
Sí
No
Sí
50% sí
18% sí
A veces
50% sí (7)
Bajas (2)
Baja *
Normal
No (1,7,14)
73% bajo
40% bajas
86% bajas
Sí?
¿?
No
No
No
No
No
Bajas
Normal
Alta
CD2+, CD3+ y CD8+
¿Normal?
¿
¿
Clínica
Edad
Timoma
Tipo
Infecciones
Tipos
Patógenos
Menos tras cirugía
Supervivencia
Causas de fallecimiento
Sano a los 4 años
*Un paciente tenía una concentración de IgA normal y 2 tenían valores de IgM normal.
tomografía axial computarizada (TAC) de mediastino se
encontró una masa anterior relacionada con el timo (Fig. 3).
Los estudios de laboratorio al comienzo de las infecciones
mostraron hemoglobina 10,1 g/l, hematocrito 0,34, leucocitos
10,2x109/l, polimorfonucleares 35%, linfocitos 60%, monocitos
1%, eosinófilos 4% y conteo absoluto de linfocitos 6120/mm3
(normal: 1500-6800). La eritrosedimentación 72 mm/ 1h.
Los estudios inmunológicos revelaron una disminución
163
Inmunol 3 - 64p
18/12/06
09:14
Página 164
TIMOMA E INMUNODEFICIENCIA EN UN NIÑO
VOL. 25 NUM. 3/ 2006
Figura 5. Timoma linfocítico benigno. Imágenes histológicas (hematoxilina/eosina)
a diferentes aumentos: A x10; B x40; C x100 INM. Con el mayor aumento se
puede observar el aspecto linfocítico alternando con las células epiteliales.
Figura 4. Diferentes etapas de la timectomía por Videotoracoscopía. a) Disección
de la masa tímica del mediastino. b). Masa tímica liberada parcialmente. c)
Cervicotomía para extraer la pieza d). Masa tímica después de su extracción.
de las concentraciones séricas de IgG, IgA e IgM normal:
IgG: 7,4 g/l, IgA 0,52 g/l e IgM 1g/l, con niveles elevados
de IgE (>200 u/l). La proporción de linfocitos T CD2+,
CD3+, CD8+ estaba disminuida en el preoperatorio, y en
el post operatorio (al mes de operado) los linfocitos T CD2+,
CD4+ estaban disminuidos y los CD8+ aumentados, con
células B periféricas presentes (Tabla I). La biopsia de la
masa mediastinal evidenció un timoma benigno con
calcificaciones. En la tabla II se comparan los hallazgos
clínicos, hematológicos e inmunológicos del paciente al
diagnóstico con los datos de la revisión realizada por Peter
Kelleher y otros autores(1, 4, 7, 11-14).
A partir del diagnóstico de la inmunodeficiencia se inició
un tratamiento con factor de transferencia (Hebertrans, La
Habana), con bulbos conteniendo extracto dializable de
leucocitos obtenido de leucocitos humanos 1u (1 mg de
proteínas totales), 1 bulbo subcutáneo semanal durante 8
semanas y posteriormente con gammaglobulina 1 bulbo (2
ml al 16 %) intramuscular cada 21 días durante 6 meses, dieta
balanceada, vitaminoterapia y orientación a los padres sobre
los cuidados del paciente con evolución satisfactoria de su
estado inmune. El paciente fue intervenido quirúrgicamente,
realizándose timectomía videotoracoscópica (Fig. 4), y el
estudio histológico evidenció un timoma linfocítico benigno
(Fig. 5).
DISCUSIÓN
El Síndrome de Good se define por la asociación de
inmunodeficiencia por déficit de anticuerpos y timoma
generalmente benigno, que en el 75% de los casos es
fusocelular(11). En nuestro paciente era linfocítico grado I
164
(según el sistema de clasificación propuesto por Masaoka
en 1981). Este síndrome se presenta habitualmente a partir
de los 40 años de edad (Tabla II). Frecuentemente se diagnostica
primero el timoma (80% de los casos) y por lo general 5 años
más tarde, la inmunodeficiencia(2). En el caso estudiado ambas
alteraciones se diagnosticaron durante la evaluación inicial
del enfermo. En la actualidad no se conoce una explicación
definitiva para esta asociación(2).
La aparición del síndrome de Good parece estar relacionada
con un bloqueo temprano en la diferenciación de los linfocitos
B, incluso a nivel de la célula madre pluripotencial(5,13). Las
infecciones recurrentes constituyen la forma de presentación
clínica más común en esta enfermedad. Se destacan, al igual
que en la inmunodeficiencia común variable, la sinusitis y
las infecciones pulmonares, y son habituales las diarreas
crónicas(2). Nuestro paciente presentó con frecuencia neumonías,
rinitis purulenta y faringoamigdalitis (Tabla II).
Las alteraciones hematológicas, al igual que en otras
inmunodeficiencias por déficit de anticuerpos, ocupan un
lugar importante en este cuadro. Hay una alta incidencia de
anemia con aplasia pura de la serie eritropoyética(4). Otros
tipos de anemias que pueden aparecer son la anemia perniciosa
y la anemia hemolítica autoinmune(13). La leucopenia se
presenta en el 50% de los casos y aunque los eosinófilos
constituyen la serie más afectada; también se ha descrito un
descenso en el número de basófilos y mastocitos(2). Ninguna
de estas alteraciones se presentaron en nuestro paciente. En
el Síndrome de Good generalmente están disminuidas todas
las inmunoglobulinas(2, 12). En nuestro caso se observaron
niveles séricos disminuidos de IgA y ligeramente disminuidos
de IgG, y normales de IgM (Tabla I, Tabla II).
La cuantificación de linfocitos B CD19+ mostró valores
normales, a diferencia de otros casos donde se encuentran
disminuidos. En cambio los linfocitos T, que generalmente
son normales en la inmunodeficiencia con timoma(1, 7,14), en
el caso de los linfocitos CD2+, CD3+, CD8+ estaban disminuidos
en el paciente objeto de nuestro estudio, con los CD4+ próximos
al límite inferior del rango normal en el preoperatorio. En
el post operatorio los linfocitos (CD2 +, CD4 +) estaban
disminuidos, los CD3+ próximos al límite inferior del rango
Inmunol3/2006 copia
13/12/06
16:38
Página 165
INMUNOLOGÍA
normal y los CD8+ aumentados. Se han desarrollado hipótesis
sobre la inhibición de la diferenciación de los linfocitos preB a B ó en la generación de las células plasmáticas, al igual
que sucede en otras inmunodeficiencias(10,15).
Han sido reportado menos de 30 casos de timoma en
niños desde el siglo XIX. El Dr. Raymond G. Watts reportó
un niño de 8 años de edad que presentó varicela fatal, y
aunque el conocimiento detallado del estado inmune del
paciente previo a la presentación del timoma no se conocía
con certeza, su historia médica anterior benigna y el crecimiento
y desarrollo normal argumentan contra un trastorno de
inmunodeficiencia congénita. Este paciente no tenía historia
de otras infecciones antes o después de la timectomía(16).
Nuestro caso tiene antecedentes de varicela afebril a los 21
días de nacido, y a partir del año de edad comenzó a presentar
faringoamigdalitis, rinitis purulenta, neumonías e infección
secundaria de las reacciones alérgicas a las picaduras de
insectos, previo al diagnóstico del timoma.
El caso reportado por R.G. Watts mostró linfopenía
que retrospectivamente estaba presente a la semana post
timectomía y persistió durante la enfermedad fatal. Nuestro
caso no ha presentado linfopenia, aunque la inmunodeficiencia
puede deberse a anormalidades en el número y/o función
de los linfocitos T(17).
La patofisiología de la inmunodeficiencia asociada con
timoma es pobremente comprendida y probablemente
multifactorial. La teoría más común enlaza la susceptibilidad
incrementada a infección con anormalidades en el número
y/o función de linfocitos T. Las células T son los linfocitos
predominantes encontrados en timomas(17). Los investigadores
han documentado actividad de células T CD8+ aumentada
y actividad y/o función de células T CD4+ disminuidas en
pacientes con timoma(18, 19). Presumiblemente, la supresión
de células T incrementada o la función de células T cooperadoras
ausente conduce al deterioro de la capacidad de producción
de anticuerpos por los linfocitos B(20). Nuestro caso presentó
disminución de los linfocitos T CD4+ y aumento de los CD8+
en el post operatorio (al mes de operado).
La administración de gammaglobulina es el tratamiento
de elección en estos enfermos(2). Las dosis se individualizan
según las necesidades de cada paciente. En ningún enfermo
la extirpación del timoma ha producido la mejoría de la
inmunodeficiencia(4). En nuestro caso han disminuido las
infecciones respiratorias, y se han reducido los ingresos
hospitalarios, lo que pudiera estar asociado a la educación
de los padres en relación con los cuidados del paciente
inmunodeficiente, la inmunoterapia más la dieta balanceada
y la vitaminoterapia.
Aproximadamente el 30% de los pacientes con timoma
o carcinoma tímico son asintomáticos al momento del
I. MARTÍNEZ GRAU Y COLS.
diagnóstico(3). En otros casos, estos tumores producen señales
clínicas como tos, dolor en el pecho y congestión de las vías
respiratorias superiores. Entre los síndromes paraneoplásicos
autoinmunes que se relacionan con el timoma se encuentran:
miastenia gravis, polimiositis, lupus eritematoso, artritis
reumatoide, tiroiditis y síndrome de Sjögren entre otros(21).
Aunque no se ha determinado la presencia de autoanticuerpos,
en este paciente no se han presentado manifestaciones clínicas
de enfermedad autoinmune.
En resumen, nuestro caso es probablemente un timoma
con inmunodeficiencia que debe seguirse evolutivamente
con evaluaciones periódicas, ya que los defectos inmunes
son de patogénesis incierta, involucrando defectos de la
inmunidad mediada por células y humorales, y pueden
ocurrir antes, al tiempo del diagnóstico del timoma, o años
después del diagnóstico(16).
La evolución del caso estudiado ha sido satisfactoria,
por lo que se debe enfatizar en la importancia que tiene
que todo paciente con timoma se beneficie de un adecuado
control evolutivo para descartar la presentación de la
inmunodeficiencia. El diagnóstico temprano de la
inmunodeficiencia que se asocia a este cuadro y su tratamiento
adecuado puede mejorar el pronóstico y la calidad de vida
del paciente.
AGRADECIMIENTOS
A la licenciada en Bibliotecología Sahilyn Tillan, de la
Biblioteca del Instituto de Nutrición de Ciudad Habana
por su excelente apoyo en la conformación del manuscrito;
al Dr. José Maria Rojo del departamento de Inmunología
del Centro de Investigaciones Biológicas, CSIC de Madrid
que me proporcionó gran ayuda, referencias, crítica e impulso
y a la Dra. Teresa Español del Hospital General Vall d’Hebron,
Barcelona.
CONFLICTOS DE INTERÉS
Los autores declaran no tener conflictos de interés.
CORRESPONDENCE TO:
Dra. Isabel Martínez Grau
Hospital Docente Pediátrico de Centro Habana
Benjumeda y Morales
CP: 10300. Centro Habana, Ciudad Habana, Cuba
Email: [email protected]
REFERENCES
1. Akai M, Ishizaki T, Sasaki F, Ameshima S, Shige-mori K, Higashi
T, et al. Immunodeficiency with thymoma (Good’s syndrome)
similar to sino-bronchial syndrome. Nippon-Kyobu-Shikkan-GakkaiZasshi 1996;34:829-832.
165
Inmunol3/2006 copia
13/12/06
16:38
Página 166
TIMOMA E INMUNODEFICIENCIA EN UN NIÑO
VOL. 25 NUM. 3/ 2006
2. MacLean LD, Zak SJ, Varco RL, Good RA. Thymic tumor and
acquired agammaglobulinemia: a clinical and experimental study
of immune response. Surgery 1956; 40: 1010-1017.
12. Kelleher P, Misbah SA. What is Good´s Syndrome? Immunological
abnormalities in patients with thymoma. J Clin Pathol 2003;56: 1216.
3. Schmith-Wolf IG, Rockstroh JK, Schuller H. Malignant thymoma.
Current status of classification and multimodality treatment. Ann
Hematol 2003;82:69-76.
13. Conley ME, Park L, Douglas SD. Childhood common variable
immunodeficiency with autoimmune disease. J Pediatr 1986;
108:915-922.
4. Cameron RB , Loehrer PJ, Thomas CR. Neoplasms of the
mediastinum. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA (ed).
Cancer: Principles and Practice of Oncology. 6 ed. Philadelphia, Pa:
Lippincott Williams & Wilkins; 2001, 1019-1036.
14. Davila DG, Ryan DH. Thymoma, Hipogammaglobulinaemia and
pernicious anemia. South Med J 1986;79:904-906.
5. Report of an IUIS Scientific Committee. Primary immunodeficiency
diseases. Clin Exp Immunol 1999;118:25-26.
6. Hoffacker V, Schultz A, Tiesinga JJ. Thymomas alter the T-cell subset
composition in the blood: A potential mechanism for thymomaassociated autoimmune disease. Blood 2000;96:3872-3879.
7. Montella L, Masci AM, Merkabaovi G. B-cell lymphopenia and
hypogammaglobulinemia in thymoma patients. Ann Hematol
2003;82:343-347.
8. Ogawa K, Toita T, Uno T. Treatment and prognosis of thymic
carcinoma: a retrospective analysis of 40 cases. Cancer 2002;94:
3115-3119.
9. Baumgart KW, Britton WJ, Kemp A, French M, Roberton D. The
spectrum of primary immunodeficiency disorders in Australia.
J Allergy Clin Immunol 1997;100:415-423.
10. Pear ER, Vogler LB, Okos AJ, Crist WM, Lawton III AR, Cooper
MD. B lymphocyte precursors in human bone marrow: An analysis
of normal individuals and patients with antibody-deficiency states.
J Immunol 1978;120:1169-1175.
11. Masaoka A, Monden Y, Nakahara K. Follow-up study of thymomas
with special reference to their clinical stages. Cancer 1981;48:24852492.
166
15. Siegal FP, Siegal M, Good RA. Suppresion of B-cell differentiation
by leukocytes from hypogammaglobulinemic patients. J Clin Invest
1976;58:109-122.
16. Watts RG, Kelly DR. Fatal Varicela Infection in a Child Associated
with Thymoma and Immunodeficiency (Good´s Syndrome). 1990;
18:246-251.
17. Rosenow EC III, Hurley BT. Disorders of the thymus: A review.
Arch Intern Med 1984;144:763-770.
18. Ammann AJ, Hong R. Disorders of the T-cell system
(Immunodeficiency with thymoma – Good´s Syndrome). In: Stiehm
ER, Fulginiti VA (eds). Immunologic Disorders in Infants and Childhood.
2nd ed. Philadelphia: W.B. Saunders, 1980, pp. 321-326.
19. Levinson AI, Hoxie JA, Kornstein MJ, Zembryki D, Mathews DM,
Schreiber AD. Absence of the OKT4 epitope on blood T cells
and thymus cells in a patient with thymoma, hypogammaglobulinemia and red blood cell aplasia. J Allergy Clin Immunol
1985;76:433-439.
20. Waldmann TA, Broder S, Duron M, Blackman M, Krakauver R,
Meade B. Suppressor T cells in the pathogenesis of hypogammaglobulinemia associated with thymoma. Trans Assoc Am Physicians
1975;88:120-134.
21. Thomas CR, Wright CD, Loehrer PJ. Thymoma: State of the art.
J Clin Oncol 1999;17:2280-2289.