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Universidad del Valle/Medicina y Cirugía
Inmunología/Generalidades
Gabriel Ríos
Febrero 21 de 2012
Clase 1
GENERALIDADES DE LA RESPUESTA INMUNE. (PARTE 2)
Profesora: Anilza Bonelo P.
Generalidades de la Respuesta Inmune Parte II
Respuesta Inmune Adaptativa
Es aquella que se adapta a cada tipo de microrganismo, hay una respuesta
especial para cada tipo de microrganismo. En la respuesta inmune adaptativa
participan los linfocitos. Los linfocitos están divididos en linfocitos T, B. Los
linfocitos T están a su vez divididos en linfocitos T citotóxicos, linfocitos T
colaboradores y linfocitos T reguladores.
Los linfocitos B son células que se originan a partir del séptimo mes de gestación y
maduran en la médula ósea. Tienen dos funciones dentro de la respuesta inmune,
la primera siendo que, después del reconocimiento de los epitopes, gracias a la
unión del receptor BCR (Receptor de Célula B). A través de ese BCR puede
reconocer los epitopes presentes en los antígenos, sin importar en dónde estén.
Una vez sean reconocidos a través del BCR, se activa la Célula B y se diferencia en
una célula plasmática, que comienza a producir anticuerpos. Son los anticuerpos
los que van a ir a eliminar el antígeno reconocido por el Linfocito B. Los
anticuerpos pueden eliminar los microrganismos mediante varias funciones, como
por ejemplo: Neutralización, Opsonización, etc.
Los linfocitos T también expresan un receptor específico para cada epítope llamado
TCR. Éste va a reconocer sólo epítopes proteicos. Al reconocerlos se van a activar
y se van a diferenciar en linfocitos T efectores. Vamos a encontrar dos tipos de
Linfocitos T, los linfocitos T colaboradores y los linfocitos T citolíticos. Los
Linfocitos T colaboradores (para efectos del curso) van a ser igual que los
linfocitos T CD4+ (el + significa presencia de la molécula). Los linfocitos T
citolíticos van a ser los mismos que los linfocitos T CD8+. Los linfocitos
colaboradores van aproducir citoquinas, que van a activar células, como por
ejemplo macrófagos, neutrófilos y linfocitos B. Los linfocitos citolíticos van a
destruir células infectadas o células tumorales. Hay poblaciones TCD4 citolíticas y
poblaciones TCD8 colaboradoras, sin embargo en el curso no vamos a tener esto
en cuenta.
Los linfocitos T reguladores no están diseñados para eliminar antígenos, sino para
regular el proceso de la respuesta inmune. Una respuesta inmune sin control es
una respuesta peligrosa, que puede llevar a una patología inmune.
Cuando nos referimos a Linfocitos T en general, nos referimos a los Linfocitos
TCD4, TCD8 y reguladores. Los linfocitos T γ/δ son diferentes, sin embargo. Están
entre la respuesta inmune adaptativa y la respuesta inmune innata, y tienen
características diferentes.
Muchas de las moléculas secretadas sirven como marcadores para los linfocitos.
Un linfocito CD4 debe expresar CD3. Todos los linfocitos T expresan la molécula
CD3. Si expresa CD3 y CD4, entonces es un linfocito T CD4. Lo mismo pasa con los
linfocitos TCD8. Si expresa CD4 y CD25, se habla de linfocitos T reguladores. Para
el grupo γ/δ se necesita PCR.
Hay una pequeña población que expresa tanto CD4 como CD8, y son llamados
dobles positivos, pero es una población muy mínima.
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La respuesta inmune se da en fases. Reconocimiento, activación y eliminación o
fase efectora. Los linfocitos para poder cumplir su función deben pasar por estas
tres fases, en este mismo orden.
La fase de reconocimiento es cuando el BCR o TCR reconoce el epítope. Cada
célula, cada linfocito, tiene una especificidad única determinada. Sólo va a
reconocer un epítope especial. Todas las células derivadas de un linfocito van a ser
específicas para el mismo epítope, y cuando tenemos un grupo de linfocitos con el
mismo reconocimiento de epítope, lo llamamos clono.
Cuando tenemos varios clonos con diferentes especificidades, llamamos a este
grupo un repertorio de linfocitos.
Los linfocitos T no “llegan” a buscar el epítope. Al linfocito TCD4 le presentan los
epítopes, unas células llamadas células presentadoras de antígeno, APC. Las APC
profesionales son los linfocitos B, los macrófagos y las células dendríticas. Esta es
la segunda función importante de los linfocitos B, ser APC.
Las células que presentan a los linfocitos TCD8 no son APC, son células blanco,
porque son las células infectadas o tumorales que van a recibir la acción del
linfocito. Las APC simplemente van a estimular a los LT CD4 para que vayan a
estimular otras células.
En la fase de activación hay dos etapas: expansión clonal y diferenciación. Una vez
el reconocimiento llega a la célula, se inicia el ciclo celular. Los clonos proliferan.
Luego, viene la fase de diferenciación, donde pueden diferenciarse en células
efectoras (linfocitos T efectores, células plasmáticas) y células de memoria.
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En la fase efectora, las células plasmáticas secretan sus anticuerpos para
eliminación de la amenaza, los linfocitos T colaboradores liberan citoquinas para
activar la fagocitosis por parte de los macrófagos y los linfocitos T citotóxicos
destruyen la célula blanco.
Las células de memoria (central) van a quedar en reposo esperando por el regreso
del primer epítope. La reacción la segunda vez va a ser más rápida y efectiva, la
expansión clonal va a ser más veloz.
El sistema tiene que volver a equilibrio. Las células que cumplen su función entran
en apoptosis. Sin embargo, no mueren todas y algunas de las células efectoras se
vuelven células de memoria efectora.
Las células de memoria central son las que se originan en el proceso de
diferenciación y las células de memoria efectora a partir de la fase efectora. Las
células de memoria efectora son más rápidas que las células de memoria central.
La respuesta inmune adaptativa puede ser primaria o secundaria. Cuando
hablamos de respuesta inmune adaptativa primaria hablamos del primer encuentro
con el epítope. Es una respuesta demorada, en linfocitos B la cantidad de
anticuerpos es mucho menor. Las células que van a reconocer van a ser los
linfocitos vírgenes, que acaban de madurar.
La respuesta inmune adaptativa secundaria habla de los encuentros posteriores al
primero. Las células que reconocen los epítopes van a ser las células de memoria.
La respuesta inmune adaptativa se divide en dos clases, dependiendo del
mecanismo efector. Existe la respuesta inmune adaptativa humoral y la respuesta
inmune mediada por células. El mecanismo efector de la humoral son los
anticuerpos. Las células participantes aquí serán los linfocitos B, que se diferencian
a células plasmáticas que liberan anticuerpos.
La respuesta inmune adaptativa celular está mediada por Linfocitos T. Las que van
a eliminar al organismo van a ser directamente las células, ya sea el linfocito CD8
directamente o el linfocito CD4 indirectamente activando una célula (un
macrófago, por ejemplo) que fagocite al microrganismo.
La respuesta inmune adaptativa tiene varias características: especificidad,
diversidad, memoria, expansión clonal, especialización, no reactividad
propia y homeostasis.
La especificidad es lo que asegura que cada tipo de epítope reconocido genere
una respuesta específica para este epítope. Cuando se compara con la respuesta
inmune innata, la respuesta adaptativa tiene alta especificidad, pues reconoce
cada microrganismo diferente. En cambio, con los PAMPs se reconocen grupos
grandes de microrganismos.
La diversidad es lo que permite que la R.I.A. reconozca un gran número de
epítopes, porque tiene un repertorio de linfocitos, un gran conjunto de clonos con
su propia especificidad.
La memoria existe gracias a las células de memoria y permite que una respuesta
futura sea más rápida y más eficiente. En la respuesta innata no hay memoria de
ninguna manera. La respuesta siempre será igual en tiempo y calidad.
La especialización permite respuestas óptimas y adecuadas para cada tipo de
microrganismo, como por ejemplo la citotoxicidad para eliminar virus dentro de
células infectadas.
La homeostasis es lo que hace el sistema inmune al final de la reacción,
activando la apoptosis en las células efectoras. Todo vuelve a un equilibrio.
No reacción a lo propio. El sistema inmune tiene mecanismos para que no se
reconozca lo propio como extraño y se genere una respuesta inmune. Esto hace
parte de un proceso llamado tolerancia. El fallo de esto permite la aparición de
enfermedades autoinmunes. En la respuesta inmune innata tampoco hay reacción
a lo propio, y es inclusive mejor en este aspecto que la respuesta inmune
adaptativa, porque los PAMPs sólo se encuentran en los microrganismos. No hay
enfermedades autoinmunes con base en la respuesta inmune innata.
En una respuesta primaria, se pueden detectar anticuerpos a partir de dos
semanas por las técnicas disponibles. Por eso es que los niños se enferman más,
porque nacen con un repertorio de linfocitos vírgenes. Apenas están haciendo
respuestas primarias. Los niños no nacen con un sistema inmune inmaduro, sino
que las respuestas son primarias, más lentas y menos eficientes. En los ancianos la
respuesta inmune es disminuida por la desaparición de células de memoria.
¿Cómo se adquiere la respuesta inmune adaptativa? Hay dos maneras, una pasiva
y una activa. Activa es cuando el sistema inmune trabaja, hace las 3 fases,
reconocer, activarse y generar el mecanismo efector. Esto sucede en presencia de
una vacuna o de una infección. La respuesta es altamente específica en este caso
y genera memoria inmunológica. La forma pasiva es cuando se transfieren
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anticuerpos o células de un individuo inmune a otro no inmune. Hay especificidad
pero no se genera memoria inmunológica en el individuo receptor. Puede ocurrir
natural o artificialmente. Natural ocurre por vía transplacentaria (IgG en embarazo)
o a través de lactancia (IgA). Artificial es cuando se le da, por ejemplo, antitoxina
tetánica. Esta antitoxina no es lo mismo que la vacuna, y se le da cuando ocurre
un accidente con alta probabilidad de contraer tétanos, cuando la persona no tiene
vacuna. La antitoxina consiste en anticuerpos que van a neutralizar la toxina antes
de que se una a la placa neuromotora. Actúa rápidamente, a diferencia de la
vacuna. El suero antirrábico actúa de manera similar.
Resumiendo, la respuesta inmune puede ser innata o adaptativa. La adaptativa
puede ser humoral (Linfocitos B) o celular (Linfocitos T). La adaptativa puede
adquirirse de manera artificial o de manera pasiva, y puede ser tanto primaria
como secundaria.
¿Por qué tenemos un repertorio de linfocitos específicos para epítopes extraños?
Los clonos se generan en los órganos linfoides centrales (timo y médula ósea). Allí
se tiene ya el repertorio de linfocitos, que va a colonizar los órganos linfoides
secundarios. Pero ¿de dónde salen ellos? Los TCR y BCR salen de cambios del
DNA, de recombinaciones somáticas. Dependiendo de las recombinaciones de
genes, vamos a terminar con secuencias de aminoácidos específicas para algún
epítope. Estas recombinaciones son al azar, lo que genera una gran cantidad de
receptores con determinada especificidad. Algunos de ellos van a ser específicos
para antígenos propios, por lo tanto estos serán eliminados por apoptosis. Así que
los que quedan son específicos para lo extraño.
Los niños tienden a nacer con una tendencia a respuesta TH2, un perfil alérgico. Si
los niños se exponen, la respuesta cambia a TH1, una respuesta más dirigida a
combatir las infecciones.
Hipótesis de la selección clonal
Cada linfocito expresa un único receptor con una única especificidad. La
interacción entre un receptor y un epítope tiene una alta afinidad y conduce a la
activación del linfocito. Afinidad es la fuerza de unión y esta se da por los enlaces
no covalentes entre el receptor y su ligando. Los enlaces son reversibles, por lo
tanto puede unirse sin efecto a varios epítopes hasta encontrar el que tiene alta
afinidad.
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Después de la expansión clonal, las células hijas expresarán la misma especificidad
que la célula de la cual provienen. Las células que reaccionen contra lo propio son
eliminadas en los órganos linfoides primarios.
El ojo es un órgano inmunoprivilegiado, y cuando hay un trauma el ojo puede
quedar expuesto al sistema inmune y ser afectado.
Los linfocitos T gamma/delta y las células NKT no son ni respuesta inmune innata
ni adaptativa, están en la intersección.