Download Introduccion a la Inmunologia

Tema 01. Introducción a la Inmunología
Todos los individuos tienen la necesidad de defender constantemente su integridad biológica frente a
agresiones externas, causadas por bacterias, virus, hongos y parásitos, para poder sobrevivir.
Para que este fenómeno defensivo se lleve a cabo,
los organismos disponen de una serie de barreras
naturales de aislamiento, como son la piel y las
mucosas, y de un sistema especializado de defensa
conocido como sistema inmune (Figura sistema
inmune), que tiene la capacidad de identificar y
destruir todo lo extraño que invada nuestro
organismo.La inmunología es precisamente la
ciencia que estudia los procesos moleculares y
celulares implicados en la defensa de la integridad
biológica del organismo a través de la identificación de
las sustancias propias y la detección de las sustancias
extrañas, al objeto de tratar de destruir y así evitar
infecciones por microorganismos patógenos (Figura
Respuesta Inmune)
En su conjunto en la respuesta inmune participan
(Figura Principales componentes del sistema inmune):
Moléculas,
entre
las
que
destacan
las
inmunoglobulinas (anticuerpos), las citocinas y sus
receptores, el sistema de complemento, entre otras;
Células inmunocompetentes, entre las que destacan linfocitos, monocitos, células dendríticas
y otras; Órganos linfoides (Figura Principales órganos y tejidos linfoideos), que es el sitio donde se
agrupan las células inmunocompetentes y entre los que destacan los primarios, como timo y médula
ósea y los secundarios como ganglios linfáticos, bazo y tejidos linfoides asociados a mucosas y epitelios.
En cada organismo, los mecanismos de defensa son de tipo innato y de tipo adaptativo, que en general
son muy diversos y heterogéneos (Figura Tipos de respuesta inmune), aunque siempre existe una
actuación integrada de todos los componentes de ambos mecanismos.
Los mecanismos que conforman la inmunidad de tipo innato están cons- tituidos por las barreras
naturales, que las componen junto con la piel que aísla lo interior de lo exterior otra gran cantidad de
elementos naturales, dentro de los cuales están las mucosas que actúan como un puesto fronterizo
entre dos compartimientos y otros factores particulares como la lisozima de la saliva y las secreciones
lagrimales y nasales que tienen la capacidad de romper la unión de los azúcares presentes en las
paredes bacterianas, favoreciendo su destrucción, y la respuesta inmune innata propiamente dicha, en
la que intervienen diversas moléculas como el complemento y ciertas citocinas; así como un conjunto de
células, que en general se caracterizan por su capacidad para actuar de manera inmediata sin requerir
de un aprendizaje previo
Adicional a los mecanismos de defensa innatos, existe la respuesta inmune adaptativa, que
corresponde con la segunda línea de defensa del individuo y se caracteriza por desarrollarse solo y
específicamente frente a cada una de las sustancias extrañas que han conseguido penetrar en el
organismo y que no han sido previamente eliminadas por los mecanismos de la respuesta innata. En
esta respuesta participan prioritariamente linfocitos T, linfocitos B y las moléculas liberadas por estas
células producto de su activación, como son los anticuerpos y las citocinas.
A diferencia de la respuesta innata, cuyas células siempre poseen un número limitado de receptores
preformados con una amplia capacidad de reconocimiento que permite que con pocos receptores se
reconozcan prácticamente la mayoría de las bacterias, en la respuesta adaptativa los linfocitos T y los
linfocitos B en su conjunto sí poseen receptores para la mayoría de patógenos existentes en la
naturaleza.
Por otra parte, el sistema inmune adaptativo genera memoria de un estímulo antigénico a otro de la
misma índole, debido a la permanencia por tiempos indefinidos de poblaciones linfoides sensibilizadas
luego de un estímulo antigénico y a diversos mecanismos internos de control que permite que la
intensidad de la respuesta inmune se automodule y regule.
Basado en todas estas propiedades descritas, la respuesta adaptativa a diferencia de la respuesta innata
posee las características de especificidad, clonalidad, memoria y autorregulación.Hemos dicho que el
sistema inmune defiende y preserva lo propio de lo extraño, pero comencemos por reflexionar y
analizar sobre “lo propio” y lo “extraño” para el sistema inmune de cada individuo.
Concepto de lo propio y extraño para el sistema inmune
El primer gran objetivo del sistema inmune es el reconocimiento de sí mismo y la identificación selectiva
de lo extraño al objeto de neutralizarlo. Sin embargo, la estrategia de defensa utilizada por el “sistema
inmune” no parece ser rígida; sino adaptable y flexible, ya que en unas circunstancias ciertas bacterias
son identificadas como extrañas y destruidas, y en otras circunstancias el organismo decide que puede
convivir con ellas e incluso utilizar las vitaminas que producen en beneficio propio.
Componentes extraños para el sistema inmune
Se entiende por extraño todo aquello que no haya sido reconocido adecuadamente por el sistema en su
entorno durante el desarrollo fetal o en las primeras semanas de vida. Estos componentes biológicos o
sustancias extrañas se denominan antígenos y pueden formar parte de los miles de microorganismos
como bacterias, virus, parásitos y hongos que tanto abundan en la naturaleza o incluso de un tejido u
órgano proveniente de otros individuos.En este sentido, todas las sustancias que tienen la capacidad de
estimular al sistema inmune y generar una respuesta inmune, se conocen como antígenos, mientras que
las zonas o partes del mismo que tienen capacidad inmunógena, se conocen como determinantes
antigénicos o epítopos.
Sabemos que prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos,
hormonas, metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucleicos y
proteínas pueden ser antígenos.En general los antígenos son de mayor tamaño que la zona que
participa en la unión con el anticuerpo denominado determinante antigénico o epítopo de modo que un
anticuerpo solo se une a una zona muy restringida del antígeno.
La mayoría de los antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples anticuerpos a
la vez siempre que los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para que no existan
interferencias estéricas que lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de
generar un anticuerpo, pero en la actualidad se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse
a un anticuerpo independientemente de que pueda, por si sola generarlo.
Aquellas moléculas que además sean capaces de generar un anticuerpo se les denomina inmunógenas.
En este sentido existen moléculas muy pequeñas que llamamos haptenos, que para generar anticuerpos
necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas transportadoras. Una vez que se han generado de
este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno es por lo
tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena.La capacidad de unión antígeno-anticuerpo (AgAc), es la característica más importante y común de todas las inmunoglobulinas.
Esta unión es no covalente y débil, de tal forma que la reacción es reversible, encontrándose los
antígenos y los anticuerpos libres en equilibrio dinámico con los unidos. Tras la unión Ag-Ac, as
sustancias extrañas o antígenos son neutralizadas y posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas
a través de mecanismos, que pueden ser diferentes según el tipo de inmunoglobulina que participa.
Por ultimo, debemos considerar que el sistema inmune se constituye en el elemento de control de todo
el universo bioquímico interno, tomando en cuenta el hecho de que la piel nos sirve de primera barrera
para aislar lo interior de lo exterior y las mucosas actúan como
puestos fronterizos a fin de permitir la necesaria interacción
entre lo interno y lo externo. Pero decíamos antes que a veces
toleramos incluso bacterias que nos son útiles a pesar de que
no son propias, lo cual se explica porque el organismo es
mucho más receptivo a lo extraño cuando no hay una señal de
alarma. En definitiva, parece que no estamos ante un sistema
exclusivamente centrado en la autodefensa frente a la
amenaza de “contrarios”, sino que más bien se trata de un sistema dedicado a la protección de la
integridad biológica vital de cada individuo, para que éste pueda sobrevivir de manera independiente en
un universo altamente biodiversificado,
¿Qué es “lo propio” para el individuo?
Los conocimientos actuales indican que cada individuo entiende por propio todos aquellos
componentes naturales presentes en sí mismo y que ya desde el seno materno, el sistema inmune del
feto, aun inmaduro comienza a identificar con precisión. Sin embargo no resulta tan sencillo entender
cómo el sistema inmune ya desde el seno materno comienza a diferenciar en todo momento los
componentes propios de los que no lo son a pesar de la compleja estructura individual compuesta de
miles de millones de moléculas y de células. Un sistema que además no “nace” con el nuevo individuo,
sino que una vez formado en el feto y en el recién nacido va progresivamente madurando a través de
nuevas experiencias.
Esta es la razón por la que se habla de “aprendizaje”, ya que se entiende que el sistema inmune del
nuevo individuo identifica como propio todas aquellas moléculas generadas por el feto durante su
periodo de desarrollo en el seno materno y que han sido reconocidas como algo natural de su
entorno.La inmunología actual nos habla también de que ese “aprendizaje” va unido a un sistema más
complejo de “etiquetaje” interno.
Así de la misma manera en que todos los miembros de una especie cuentan con componentes idénticos
como son las hormonas, también cuentan con unos componentes muy variables denominados
“moléculas de histocompatibilidad” que son diferentes de unos individuos a otros incluso dentro de la
misma especie y en consecuencia son los verdaderos “marcadores de lo propio de cada individuo”
(Figura: Individualidad)
Estas moléculas actúan a modo de “código de barras biológico” que si bien, se transmiten de padres a
hijos, son únicos e irrepetibles, debido a la diversidad que se genera tanto por recombinación genética
como por mutaciones espontáneas. Así pues, podemos decir que la especie humana es biológicamente
diversa al estar formada por individuos que a su vez son biológicamente únicos.
En este contexto, también cabe preguntarse ¿Cuáles son las consecuencias de los errores de la
interpretación entre lo propio y lo extraño?, por lo que no se escapa que un serio dilema para el sistema
inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa de cada persona, manteniendo su
individualidad, y la defensa de la especie, propiciando su diversidad. Debido a la complejidad de esta
función, existen mecanismos muy precisos de control que evitan que sea el sistema inmune el que
destruya los componentes propios del organismo donde asienta. Sin embargo, la biología humana no
está exenta de fallos, apareciendo así en ciertos casos enfermedades, conocidas como de
autoinmunidad, en las que el sistema inmune falla en estos sistemas de reconocimiento y pierde la
tolerancia que debe mantener frente a los componentes propios.
Defensa del individuo y tolerancia a la especie
Los procesos moleculares y celulares implicados en cada mecanismo de defensa desarrollado por el
sistema inmune, son fundamentales para la salud y por ende para la supervivencia del individuo. En
ausencia de un sistema inmune eficaz y competente, muchos microorganismos pueden producir
diversas infecciones que en la mayoría de los casos pueden resultar mortales. Cuando el individuo, a
pesar de poseer un sistema inmune eficiente, desarrolla cuadros clínicos asociados a infecciones,
generalmente es debido a que necesita tiempo para construir una respuesta fuerte contra los
microorganismos invasores, lo que favorece, que estos patógenos tomen ventaja sobre todo durante la
infancia o la vejez, épocas en las que el individuo es más vulnerable inmunológicamente.
Un serio dilema para el sistema inmune es la necesidad de compatibilizar por una parte la defensa del
individuo manteniendo su individualidad, y por otra la defensa de la especie propiciando su
diversidad. Hoy se sabe, que el desarrollo del sistema inmune es un evento bien estudiado que parte de
su característica inmadurez en la época fetal del individuo. Los linfocitos, que son los principales
protagonista de la respuesta inmune, aparecen ya en la semana 13 de gestación y no es hasta la semana
25 cuando adquieren capacidad funcional.
El feto posee pues una capacidad de respuesta muy primitiva, y sólo al final del embarazo comienza a
producir algunos tipos de anticuerpos, que son otra de las grandes herramientas del sistema inmune,
para defender al individuo después de nacer. Sin embargo, la mayoría de los anticuerpos que posee el
recién nacido son propios de la madre, quien se los pasa a través de la placenta. En general, la acción del
sistema inmune en el periodo de vida fetal es muy compleja, ya que por una parte tiene que madurar en
el sentido de reconocerse a sí mismo y por otra tiene que tolerar los componentes maternos
desarrollando mecanismos para no entrar en conflicto con ellos.
Finalmente y en consecuencia de todo lo anterior, hemos de decir que la Inmunología es una ciencia de
gran amplitud que comprende diversas áreas en continua expansión, dentro de las que destacan:
Inmunogenética, Inmunobiología, Inmunopatología o Inmunología clínica, Inmunofarmacología,
Inmunología veterinaria, etc.
Alteraciones del sistema inmune
Cuando los mecanismos inmunes se alteran dan lugar a procesos patológicos, siendo en muchos casos el
sistema inmune en sí la causa de enfermedad. Esto se evidencia, por ejemplo en lo que ocurre cuando el
individuo reacciona de forma exacerbada frente a sustancias que en principio son inocuas, como es el
polen de plantas, en cuyo caso aparecen reacciones de hipersensibilidad como las alérgicas y el asma,
que cada vez son más frecuentes en la población.
En otros casos, el sistema inmune no reacciona adecuadamente, producto de algún tipo de
inmunodeficiencia, haciendo muy vulnerable al individuo a una multitud de infecciones, especialmente
las causadas por gérmenes oportunistas. O cuando, las células encargadas de la defensa inmune,
comienzan a proliferar en grandes cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres
como son las leucemias, que incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo.
En consecuencia la Inmunología debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune en el
mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad.También a veces,
por razones todavía no muy bien entendidas, el sistema inmune no reconoce como propio sus
componentes, ocasionando las enfermedades por autoinmunidad, en las que se lesionan tejidos
causando graves trastornos que pueden incluso llevar a la muerte del individuo.
Esto es por ejemplo lo que ocurre en la esclerosis múltiple, la artritis reumatoide, la diabetes tipo 1, etc.,
en las que el sistema inmune trata de destruir la mielina, articulaciones o las células beta del páncreas
respectivamente.Así, la inmunidad protectora y la hipersensibilidad patológica pueden coexistir porque
son manifestaciones del mismo tipo de respuesta inmune específica, donde las diferencias entre
individuos en los patrones de respuesta inmune frente a microorganismos son determinantes
importantes de la progresión de la enfermedad y de su resultado clínico.
A continuación en este primer capítulo tratemos de aspectos generales de la respuesta inmune innata y
adaptativa, los mecanismos de regulación, consideraciones históricas y lo que en ello ha representado el
desarrollo de vacunas, identificando los puntos más vulnerables y susceptibles de alteración, sea por
defecto o por exceso y que sean el origen de patologías. También se hará un resumen de las principales
aportaciones de la inmunología a la medicina, veterinaria, farmacia y biología moderna, para terminar
analizando los retos futuros de esta disciplina que crece de manera vertiginosa con nuevas aportaciones
cada día.
Respuesta inmune innata
La respuesta innata forma parte de los mecanismos inespecíficos de defensa y representa el primer
sistema defensivo del organismo y es de especial significación frente a la protección del mismo ante
infecciones ya sean de tipo bacteriano o viral.
Como se ha dicho con anterioridad, los mecanismos que conforman la inmunidad de tipo innato están
constituidos por las barreras naturales y que son la piel y las mucosas no solamente actúan aislando
al individuo del exterior sino también por su capacidades bactericidas y promotoras de la inflamación
debido a la presencia de múltiples moléculas, factores y células con función defensiva en la piel y
mucosas o que se pueden acumular en caso de necesidad.
La piel que representa casi el 20 % del peso corporal del individuo consta de tres capas con funciones
diferenciadas (Figura: Piel). Son la:
1. La epidermis, que es la más superficial y
donde abundan los queratocitos, importantes
pos su capacidad de producción de linfocinas
proinflamatorias, y las células de Langerhans,
con gran capacidad transportadora y
presentadora de antígenos.
2. La dermis que posee una importante red de
vasos linfáticos y sanguíneos y en donde se
encuentran
importantes
células
e
inmunomediadores con funciones inmunes.
3. La hipodermis que es la capa más profunda
está formada por tejido graso subcutáneo en
donde puede haber diferentes tipos de celulares
inmunocompetentes pero cuyas funciones no
están claramente establecidas.
Las mucosas que actúan como puesto fronterizo entre el interior y exterior de la cavidad ocular, oral,
uretra, vagina, intestinal y pulmonar principalmente tiene en su conjunto una extensión en el
organismo humano equivalente a 500 metros cuadrados y que posee diferentes mecanismos tanto
microbicidas como microbiostáticos de suma importancia. Las mucosas según su localización posee
adicionalmente la capacidad de producir elementos defensivos como es el moco que las reviste y otras
sustancias con acción antimicrobiana directa como son la lisozima, defensinas, aglutininas, histamina e
incluso ciertas citocinas y quimiocinas.
Así pues entre las moléculas y factores de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas y
que forman parte de la respuesta inmune innata se encuentran ciertas citocinas, quimiocinas y
factores del complemento. Las citocinas son prioritariamente de los tipos IL-1, 6. 7 y 15 y poseen una
acción relevante como elementos proinflamatorios e incluso contribuyendo al inicio de la respuesta
inmune adaptativa. Las quimiocinas esenciales son Il-8 y RANTES e intervienen atrayendo nuevas
células al foco inflamatorio en caso de una agresión por patógenos por ejemplo. El complemento, que
como se sabe se encuentra preformado en cada individuo, puede intervenir en los procesos de
destrucción de microorganismos con una gran eficacia al poseer una acción directa destructiva de los
mismos o ser inductores de su destrucción por células fagocíticas, así como por su acción quimiotáctica
y anafilotóxica.
A su vez dentro de las células de la respuesta inmune innata presentes en la piel y mucosas destacan
los fibroblastos, las células dendríticas, monocitos, neutrófilos, macrófagos, células NK e incluso
linfocitos T y B. Estas células, con la excepción de los linfocitos, se caracterizan por su capacidad para
actuar de manera inmediata sin requerir de un aprendizaje previo siempre que cualquier patógeno
sobrepasa las barreras naturales. Esto es por ejemplo lo que ocurre, tras una herida de piel como
consecuencia de una caída en la que se puede producir una entrada de microorganismos patógenos
(Figura: Inflamación local).
Cuando se produce una invasión
local de microorganimos o incluso
un trauma de otra naturaleza se
activan una serie de componentes
de la respuesta innata a nivel local
produciendo lo que se conoce como
inflamación. El proceso inflamatorio
es como la síntesis de todas las
actuaciones de la inmunidad innata
a nivel de un foco de infección. En la
inflamación se ponen en marcha
elementos
que
directamente
interfieren con el invasor y además
se generan señales encaminadas a
atraer nuevas células al foco al
objeto de contribuir de manera más
eficiente la destrucción del invasor.
Entre los mecanismos directos de
lisis en la respuesta inmune innata,
pueden intervenir las células NK por su acción
citotóxica, pero son las células con capacidad
fagocítica las que desempeñan un papel más
decisivo en la eliminación del microorganismo
patógeno. La fagocitosis se lleva a cabo en varias
fases, aproximación, fagocitosis y lisis (Figura 1.8).
Es importante realzar que este proceso de
fagocitosis puede iniciarse cuando el fagocito
reconoce de alguna manera al microorganismo. En
este sentido hay dos vías de suma importancia, una
es la participación del complemento, debido a los
fagocitos poseen receptores del complemento y la
otra es mediante diversos tipos de receptores
presentes en los fagocitos y que tienen la capacidad
de reconocer estructuras presentes en la mayoría
de las bacterias y muchos virus y que se conocen
como receptores tipo Toll (TLR). Probablemente la fagocitosis es el principal elemento que actúa en este
tipo de respuesta. La fagocitosis se lleva a cabo en varias fases, aproximación, fagocitosis y lisis.
En resumen, las principales características de la respuesta inmune innata se exponen a con- tinuación y
son:
•
•
•
•
•
Ser la primera línea de defensa frente a invasiones externas
Actúa de manera inmediata al inicio de la agresión
No está basada en la expresión clonal de linfocitos
Intervienen receptores con muy poca variabilidad de reconocimiento
Puede reconocer una amplia variabilidad de patógenos
Los mecanismos de defensa innata aportan un buen sistema de protección. Sin embargo, en
muchas ocasiones no son suficientes para defender eficazmente al organismo, pero por
fortuna éste dispone de la respuesta inmune adaptativa que puede actuar a continuación de la
respuesta innata si ésta no ha sido suficiente para eliminar el patógeno.
Respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa se caracteriza porque es efectiva solo frente a aquellos antígenos
que iniciaron este tipo de respuesta y es mediada por linfocitos que cuentan con la colaboración
de células dendríticas y macrófagos prncipalmente.
Los linfocitos que participan en este tipo de respuesta son de dos tipos: linfocitos B y linfocitos T. Los
linfociotos T a su vez pueden ser de los tipos
colaborador (Th), citotóxico (Tc) o regulador
(Treg).
La respuesta inmune específica, se considera
que puede ser de tipo tipo humoral o tipo
celular. Aunque la separación de ambos tipos
de respuesta es mas de tipo didáctico que
real, en general se considera que cuando los
elementos implicados son los linfocitos B, se
trata de una respuesta tipo humoral mientras
que cuando participan los linfocitos T , se trata
de una respuesta tipo celular. Para que se
inicie la respuesta tanto humoral como celular
el primer paso es el reconocimiento del
antígeno (Figura 1.9).
Reconocimiento del antígeno
Los linfocitos B reconocen el antígeno mediante inmunoglobulinas de membrana (mIg) mientras que los
linfocitos T lo reconocen mediante el receptor de linfocitos T (TCR) (Figura 1.10). La activación de los
linfocitos B conduce a la síntesis de Inmunoglobulinas por los mismos mientras que cuando lo que se
activan son los linfocitos T su función prioritaria es la producción de linfocinas o la de lisar células
respectivamente. Las inmunoglobulinas (Ig) son glicoproteínas formadas, al menos, por cuatro cadenas
mientras que el receptor de los linfocitos T (TCR) es también una glicoproteína pero de solo dos
cadenas. Ambos tipos de moléculas tienen
la propiedad de reconocer y unirse al
antígeno
de
manera
específica.
RESPUESTA INMUNE CELULAR
La respuesta inmune de tipo celular cubre
una importante función como mecanismo
inmunológico de defensa, actuando principalmente frente a virus, así como evitando
la aparición y desarrollo de células
tumorales. En ella participan los linfocitos T
tanto de tipo colaborado (Th) como
citotóxico
(Tc).
Presentación del antígeno
Para que los linfocitos T, tal como se ha dicho anteriormente puedan reconocer el antígeno, éste debe
ser
debidamente
presentado.
Esta función se realiza
por
las
células
presentadoras
de
antígeno (APC) que
expone
sus
determinantes
antigénicos
en
su
superficie en el seno de
las
moléculas
del
complejo principal de
histocompatibilidad
(MHC) (Figura 1.11).
Es importante destacar
que
las
células
presentadoas
y
en
concreto
las
célus
dendríticas pueden también transportar el antígeno desde el foco inflamatorio a los ganglios linfáticos regionales, lo cual es
importante en el inicio de la respuesta adaptativa y una prueba más de la colaboración entre respuesta
innata y adaptativa.
Las moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad son glicoproteínas presentes en las
membranas de la mayoría las células nucleadas, entre las que se encuentran las células
inmunocompetentes.
Estas moléculas son esencialmente de dos tipos, tipo I y tipo II y tienen entre otras funciones las de
presentar el antígeno a los linfocitos así como participar en el proceso de maduración de los linfocitos T
en el timo. Las células presentadoras de
antígeno (APC) tienen como misión captar,
procesar proteolíticamente en el interior de
estas células y después presentar el antígeno a
los linfocitos T conjuntamente con las
moléculas de histocompatibilidad.
Interacción celular
Para que la activación antigénica se lleve a
cabo se requiere que previamente se halla
producido la interacción entre las células
presentadoras y las respondedoras.
Este fenómeno se lleva a cabo prio- ritariamente por las moléculas de adhesión que son un grupo muy
heterogéneo de sustancias que se encuentran en la superficie tanto de células presentadoras
como respondedoras del mismo y que como se ha dicho hacen posible la adherencia entre ellas y en
consecuencia permiten la unión entre el receptor de las células T y el complejo MHC-Ag de las APCs
(Figura 1.12).
Inmunomoduladores de la respuesta inmune
La respuesta inmune es
regulada por moléculas
conocidas como citocinas, que
son sustancias pro- ducidas por
linfocitos y otras células en
respuesta a una gran variedad
de estímulos y que son capaces
de regular el funcionamiento
de otras células del sistema
inmune.
Las linfocinas actúan como
señal
complementaria
facilitando
la
activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos y en general de
todas las células implicadas en la respuesta inmune. En la Figura 1.13 podemos observar el proceso de
activación de linfocitos Th y la producción de interleucinas.
Activación Th y Tc
Aunque existen excepciones, la separación de las funciones de los linfocitos Th y Tc viene dada por el
origen de los antígenos que reconocen. Los linfocitos Tc reconocen a los antígenos presentados en
superficie por moléculas MHC de clase I (Figura 1.14), mientras que los linfocitos Th interaccionan con
el antígeno en el contexto de moléculas MHC de clase II.
Asociados a las dos cadenas polipeptídicas polimórficas que constituyen el TCR se encuentra un grupo
de moléculas monomórficas de membrana llamado colectivamente CD3, formando así el complejo
TCR/CD3 y que sabemos que es imprescindible para la transmisión de la señal del reconocimiento
antigénico al interior celular.
En consecuencia se desencadena una cascada de reacciones bioquímicas en el citoplasma de la célula T,
dando así lugar al proceso de activación, proliferación y diferenciación celular. Estos mecanismos
implican la participación de una serie de sustancias intracitoplasmáticas, conocidas como segundos
mensajeros. Como consecuencia de estos eventos se producirá finalmente la transcripción de los genes
implicados en la síntesis de las proteínas y factores implicados en una determinada función. La
activación de las células Th es el núcleo central de la respuesta celular que a su vez actúa sobre,
macrófagos, células NK y linfocitos Tc que adquieren entonces la capacidad de lisar las células que
portan el antígeno que indujo su activación.
RESPUESTA INMUNE
HUMORAL
La ausencia de este tipo de
respuesta deja al individuo
tan indefenso frente a toda
clase
de
gérmenes
patógenos
y
otras
agresiones,
que
es
incompatible con la vida si
no se instaura a tiempo un
tratamiento adecuado. En la
respuesta inmune humoral
inter vienen, como pieza
central, los linfocitos B, que
como
se
ha
dicho
anteriormente reconocen al
antígeno a través de las
inmunoglobulinas pesentes
en
su membrana.
Sin
embargo este estímulo no es
suficiente para que se inicie y desarrolle la respuesta inmune humoral. Para ello es necesario que los
linfocitos B, además del estímulo antigénico, reciban el estímulo de ciertas citocinas (Figura 1.15)
producidas por los linfocitos
T colaboradores.
Sólo cuando confluyen estos
estímulos, el antigénico y el
mediado por las citocinas, se
produce
la
activación,
proliferación y diferenciación
de los linfocitos B hasta la
formación
de
células
memoria
y
células
plasmáticas productoras de
inmunoglobulinas, que serán el elemento efector final
de la respuesta humoral.
En la (Figura 1.16) se
muestra un esquema con
una visión general de la
respuesta inmune tanto
innata como adaptativa con indicación de los prin- cipales componentes celulares que participan en
cada una de ellas.
Características respuesta inmune adaptativa
La respuesta inmune adaptativa se caracteriza por reconocer unos antígenos y no otros (especificidad),
ser de carácter clonal, desarrollar memoria y ser autorregulable. Veamos con más detalle estas
carácttristicas.
Especificidad. Se sabe que cada antígeno estimula solo a aquel linfocito o grupo de linfocitos que han
desarrollado y en consecuencia poseen en su membrana los receptores capaces de reconocer y unirse
específicamente a él. Estos receptores, tal como se ha indicado anteriormente, son las
inmunoglobulinas de superficie cuando se trata de linfocitos B o el TCR cuando se trata de linfocitos T.
Clonalidad. Cuando un linfocito o grupo de linfocitos es activado, este prolifera y se diferencia en
múltiples células derivadas, todas ellas con idénticos receptores de superficie. Se dice entonces que
todas estas células constituyen lo que se denomina clon celular. Tanto la especificidad como la
clonalidad de la respuesta inmune fueron originariamente definidos en los años cincuenta por varios
inmunólogos entre los que se encontraba Burnet y se conoció después por la teoría de selección clonal
de Burnet.
Esta teoría decía que cada antígeno estimulará a aquel linfocito o grupo de linfocitos que poseen en su
membrana receptores capaces de reconocer y unirse específicamente a él y que como consecuencia se
producía su proliferación y diferenciación en células con las mismas características de reconocimiento
que los linfocitos originales (Figura 1.17) Este carácter clona, le confiere a este tipo de respuesta el
carácter de gran eficiencia en cuanto que cada individuo solo pone en marcha aquellos elementos,
celulares y moleculares, que le son necesarios para una determinada acción.
Memoria Inmunológica. Otra característica importante de este tipo de repuesta es que el organismo
mantiene memoria de un estímulo a otro cuando son de la misma índole. Eso se debe a la permanencia
de linfocitos sensibilizados de larga
vida después de un estímulo
antigénico.
Autorregulación. Este tipo de
respuesta dispone de meca- nismos
internos de control, de tal forma
que la intensidad de la misma se
regula por acción de diversos tipos
de moléculas entre las que
destacan las inmuno- globulinas y
sobre todo las citocinas. En la
(Figura 1.18) se recogen las
distintas fases de la respuesta inmune.
RESPUESTA PRIMARIA Y SECUNDARIA
Cuando por primera vez un antígeno se pone en contacto con el organismo, se produce una respuesta
inmune que se denomina respuesta primaria. Por el contrario, cuando al cabo de un tiempo el mismo
antígeno vuelve a activar al sistema inmune, se produce una respuesta que denominamos respuesta
secundaria o adaptativa (Figura 1.19). Ambas respuestas son, cualitativa y cuantitativamente,
diferentes. Las diferencias esenciales son:
•
•
•
•
En la respuesta primaria los niveles máximos de inmunoglobulinas se alcanzan tras un largo
período de latencia después del estímulo antigénico, mientras que en la respuesta secundaria
se alcanza más rápidamente. Ello se debe a que cuando un antígeno activa por primera vez a
los linfocitos B, éstos necesitan tiempo para diferenciarse en las células plasmáticas
responsables de la síntesis de inmunoglobulinas, mientras que cuando se trata de la respuesta
secundaria, gracias a la permanencia de las células memoria, se alcanza en menor tiempo el
nivel de células plasmáticas.
La respuesta primaria predomina la IgM, mientras que en la secundaria predomina la IgG
La respuesta primaria es de menor intensidad que la secundaria. Ello se debe al tipo de
inmunoglobulina predominante y a la presencia de células memoria predominantemente en la
respuesta secundaria.
La respuesta secundaria, al predominar en ella la IgG, de vida media más larga que la IgM, y
además por el predominio antes indicado de células memoria, es más permanente y duradera
en su acción que la primera.
En su conjunto podemos decir que el
sistema inmune funciona de forma
secuencial, enviándose intercambiándose información entre los
diferentes compartimentos al objeto
de aumentar la eficiencia entre
ellos para
eliminar
los
microorganismos patógenos.
Así, una vez que entra el patógeno
superando
las
barreras
fisicoquímicas,
se
pone
en
funcionamiento el sistema inmune
innato, con células y factores solubles
que van a tratar de eliminarlos.
Si este sistema falla, en los
vertebrados puede
ponerse
en
marcha el sistema inmune adaptativo que es muy selectivo y en donde participan células con un
sofisticado procedimiento de reconocimiento y activación.
Como ejemplos de esta cooperación se encuentran el papel desempeñado por los macrófagos como
células presentadoras de antígeno a los linfocitos T; los anticuerpos IgM e IgG son capaces de activar el
sistema del complemento por la vía clásica; o la citotoxicidad dependiente de anticuerpo por parte de
las células natural killer.
Concepto de antígeno y hapteno
Se entiende por antígeno toda sustancia con capacidad para generar una respuesta inmune, o lo que es
lo mismo, que posee capacidad para ser reconocida como extraña por el sistema inmune. Sabemos que
prácticamente cualquier tipo de molécula biológica, incluyendo azúcares, lípidos, hormonas,
metabolitos intermediarios, carbohidratos complejos, fosfolípidos, ácidos nucléicos y proteínas pueden
actuar como antígenos.
Las partes del antígeno que actuan induciendo la formación de anticuerpos se conocen como grupo
determinante. Sin embargo estos grupos no tiene capacidad inductora de anticuerpos si no van
formando parte o unidos a otra molécula
mayor. A su vez los anticuerpos frente a
los antígenos se unen concretamente a
sus grupos determinantes a los que
tambien se les denominan epitopos (Fig
1.20).
Esta capacidad de unión antígenoanticuerpo (Ag-Ac), es la característica
más importante y común de todas las
inmunoglobulinas. Esta unión es no
covalente y débil, de tal forma que la
reacción es reversible, encontrándose
los antígenos y los anticuerpos libres en
equilibrio dinámico con los unidos.
Es conocido que la mayoría de los
antígenos poseen múltiples epítopos, con lo que pueden unir múltiples anticuerpos a la vez siempre que
los epítopos estén suficientemente alejados entre ellos para que no existan interferencias estéricas que
lo impidan. Clásicamente se llamaba antígeno a toda molécula capaz de generar un anticuerpo. En la
actualidad sin embargo, se considera antígeno a cualquier molécula capaz de unirse a un anticuerpo
independientemente de que pueda, por si sola, generarlo.
A su vez auellas moléculas que son capaces de generar anticuerpos se les considera poseer capacidad
inmunógena. En este sentido las moléculas demasiado pequeñas como son los haptenos para generar
anticuerpos necesitan ir unidas a moléculas más grandes llamadas transportadores. Una vez que se han
generado de este modo, anticuerpos contra el hapteno, éste puede unirse a los anticuerpos. El hapteno
es por tanto, una molécula antigénica pero no inmunógena.
Tras la unión antígeno-anticuerpo (Ag-Ac), las sustancias extrañas (o antígenas) son neutralizadas y
posteriormente destruidas por las inmunoglobulinas a través de mecanismos, que pueden ser diferentes
según el tipo de inmunoglobulina que participa.
Introducción a la Inmunopatología
Hay multitud de casos en los que los sistemas de defensa son en sí causa de enfermedad. Esto es, por
ejemplo, lo que ocurre cuando el individuo reacciona incluso frente a sustancias que en principio son
inocuas, como es el polen de
plantas, etc. Entonces se
habla de reacciones de
hipersensibilidad
(Figura
1.21).
En otros casos, por razones
todavía
no
muy
bien
conocidas, el sistema inmune
reacciona
frente
a
componentes propios, que
destruye, ocasionando graves
trastornos, o incluso la
muerte. Se trata de enfermedades por autoinmunidad, que pueden presentarse frente al sistema
nervioso central, frente a casi todas las glándulas endocrinas, frente a componentes musculares, etc.
También a veces, las células encargadas de la defensa inmune, comienzan a proliferar en grandes
cantidades, llegando a producir auténticos cánceres de células libres como son las leucemias, que
incluso en tan sólo meses pueden terminar con la vida del individuo. La Inmunología, en consecuencia,
debe estudiar no sólo el papel que tiene el sistema inmune en el mantenimiento de la salud sino también en la génesis y evolución de la enfermedad.
Aportaciones y desafíos de la Inmunología
La Inmunología ha contribuido de forma notoria al progreso de la ciencia actual, primero por
aportaciones sobre bases empíricas y después sobre fundamentos sólidos, fruto del intenso esfuerzo
desplegado en el estudio de los mecanismos de actuación del sistema inmune Tabla 1.2).
Durante la fase empírica que podemos considerar anterior al comienzo del presente siglo, la
inmunología ofreció la solución a uno de los grandes problemas que ha azotado a la humanidad, las
pandemias.
Ello fue posible gracias a Jenner quien a finales del siglo XVIII y a Pasteur quien a su vez a finales del
siglo XIX, prepararon las vacunas de la viruela y de la rabia respectivamente. Posteriormente se
desarrollarían, entre otras, las vacunas antitifoidea (1898), anticólera (1892) y antidiftérica (1913).
Después, en lo que podríamos denominar fase científica, y debido a un mejor conocimiento de las bases
biológicas y celulares del sistema inmune, la inmunología se ha desarrollado ampliamente, siendo una
de las ciencias que más ha evolucionado en los últimos años. Hasta aproximadamente los años sesenta
los aspectos inmunológicos conocidos aparecían, en el contexto de la Microbiología, como el sistema
capaz de defender al organismo frente a las infecciones.
Desde entonces, los continuos avances en el conocimiento de los mecanismos implicados en la
respuesta inmune han dotado a esta disciplina de un sólido cuerpo de conocimientos. A este desarrollo
han contribuido de manera especial la puesta a punto de técnicas modernas, tales como los cultivos
celulares, obtención de líneas de células puras e híbridos celulares, posibilidad de obtener animales
transgénicos, disponibilidad de las técnicas de biología molecular tales como clonaje de genes, técnica
de PCR, el uso del láser y la microscopía electrónica. En consecuencia, hoy día la Inmunología posee su
propia contextura interna y puede ser firmemente considerada como ciencia independiente al tiempo
que hace posible el desarrollo de otras áreas gracias a la aplicación de reactivos y técnicas puramente
inmunológicas, adquiriendo así una amplia proyección en Medicina, Veterinaria, Biología, Bioquímica,
Agronomía y Farmacia.
En resumen, la Inmunología ha influido en las siguientes áreas:
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•
•
•
Prevención de enfermedades infecciosas
Posibilidad de realizar transfusiones de órganos
Inicio de la era de los trasplantes de órganos sólidos y de médula
Contribución a la oncología en cuyo área se termina de desarrollar la primera vacuna
Inmunopatología como consecuencia de las diversas alteraciones del sistema inmune
Métodos analíticos que están siendo de gran utilidad en las ciencias biosanitarias actuales y
Biotecnologia, industria y farmacia permitiendo nuevos métodos diagnósticos y nuevos
inmunofármacos
Enfermedades infecciosas: Haciendo posible la profilaxis de la mayoría de las enfermedades infecciosas
mediante un progresivo y espectacular perfeccionamiento de las técnicas de vacunoterapia durante el
presente siglo. Es de destacar a modo de ejemplo el descenso drástico que se observan en las tasas de
morbilidad declaradas por poliomielitis, por sarampión o que la viruela ha sido completamente
erradicada.
Transfusiones sanguíneas: La Inmunología hizo posible el descubrimiento de los grupos sanguíneos y los
anticuerpos séricos frente a los mismos, gracias a lo cual se pueden realizar las transfusiones sanguíneas
sin riesgo para el enfermo.
Trasplantes de órganos: Haciendo posible la prevención del rechazo de muchos de los órganos
trasplantados. Eso se ha debido a un perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas pero, sobre todo, al
descubrimiento de los antígenos responsables del rechazo (antígenos de histocompatibilidad) y a un
mejor conocimiento de los mecanismos inmunológicos responsables del rechazo del trasplante, que
están permitiendo la utilización de modernas terapias inmunosupresoras de gran efectividad en la
actualidad. Los avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al
hombre (xenotrasplante) con lo cual se podrá dar solución a la escasez de donaciones de órganos.
Oncología: En donde la inmunología ha permitido un mejor conocimiento de la interrelación célula
cancerosa-huésped. Estos conocimientos ya comienzan a repercutir en una mayor sobrevivencia de
ciertos pacientes cancerosos y existen fundadas esperanzas de que en un futuro inmediato la
inmunología pueda contribuir aún más, ofreciendo nuevas vías de solución a esta enfermedad. El
descubrimiento reciente, por un lado, de oncogenes responsables de la malignización celular y, por otro,
de los mediadores químicos de la respuesta inmune, entre los que cabe destacar las linfocinas y los
interferones, ofrecen una amplia esperanza en la terapia de muchos cánceres y de sus metástasis. En la
actualidad se encuentran en vía de ensayo varias vacunas terapéuticas con resultados verdaderamente
alentadores.
Inmunopatología: En donde el conocimiento del sistema funcional, ha hecho posible conocer la
etiología y patogenia de una gran variedad de enfermedades surgidas por alteración del propio sistema
inmune, tales como inmunodeficiencias, alergias, autoenfermedades, etc. Sin embargo, quedan
problemas pendientes sin resolver, como es el reto que actualmente tiene planteada la Inmunología con
el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), de una extraordinaria capacidad expansiva y alta
mortalidad, y frente al cual no se dispone de un remedio eficaz que elimine de manera definitiva el virus
HIV.
Métodos analíticos: Una gran variedad de métodos analíticos de gran precisión y sensibilidad se han
desarrollado gracias a los conocimientos inmunológicos. Entre estas técnicas las más importantes que
se pueden destacar son la inmunoelectroforesis, radio-inmunoensayo, hemaglutinación, etc. Hoy se
puede considerar que, por ejemplo, la endocrinología moderna se ha podido desarrollar gracias a la
aparición de un método, el radioinmunoensayo, capaz de medir los niveles de las distintas hormonas.
También ha permitido disponer de nuevos métodos de estudio basados en la inmunología, sin cuya
existencia hubiese sido imposible alcanzar los niveles actuales de excelencia en la investigación
biosanitaria.
Biotecnología, industria y farmacia: Esto está siendo realmente posible gracias al extraordinario grado
de cooperación existente entre los inmunólogos y científicos dedicados a la bioquímica, biología
molecular, genética y farmacia, cuyos métodos como, por ejemplo, la tecnología del DNA recombinante,
hibridaciones celulares, etc., están permitiendo la obtención de manera industrial, de sustancias y
factores de gran interés farmacológico, entre los que podemos destacar, como mas sobresaliente, los
anticuerpos monoclonales (AcMo).
Otras aportaciones. Además de lo indicado anteriormente, la inmunología ha contribuido a la solución
de otros muchos problemas. Citemos, por ejemplo, la prevención de la eritroblastosis fetal en casos de
incompatibilidad Rh entre la madre y el feto. Otra sensible y reciente aportación de la inmunología ha
sido el esclarecimiento de la etiología de múltiples enfermedades, al descubrir una estrecha relación
entre el padecimiento de las mismas y ciertos factores genéticos relacionados con el control del sistema
inmune. También la inmunología ha aportado conocimientos y técnicas de gran utilidad en la Medicina
Legal, alguna de cuyas áreas, como por ejemplo la identificación, se benefició ampliamente después del
descubrimiento de los grupos sanguíneos y también durante la última década, gracias al descubrimiento
de los antígenos de histocompatibilidad.
La inmunología es una ciencia que actualmente se encuentra en pleno desarrollo, por lo que es de
suponer que en el futuro siga aportando nuevos conocimientos para la solución de muchos de los
problemas que tiene planteado la medicina y biología. En la Tabla 1.3 se expone una lista de los Premios
Nobel concedidos a investigadores en el campo de la inmunología, como prueba de las grandes
aportaciones realizadas en esta área.
¿CUÁLES SON LOS DESAFIOS DE LA INMUNOLOGÍA?
Los grandes desafíos en el futuro de la inmunología son la supresión de enfermedades infecciosas a
escala global. Este objetivo figura entre los desafíos de la agenda de la inmunología del siglo XXI. Para
ello se requiere de un esfuerzo público importante, sobre todo potenciando programas de vacunación.
Esto es esencial en el caso de la gripe aviar, SIDA y malaria frente a cuyas infecciones no se dispone de
vacunas.
Todas estas infecciones están causando numerosas muertes al año y en consecuencia son un desafío
serio y preocupante para la inmunología. En unos casos, la dificultad se debe a la aparición de mutantes
virales que les permite escapar a la respuesta inmune del individuo; esto es que una vez que el sistema
inmune ha aprendido a luchar contra el patógeno, éste cambia y ya no le sirve de nada el aprendizaje y
tiene que comenzar de nuevo. En otros casos se debe a la aparición de resistencias de los patógenos a
los medicamentos, que toman normalmente para curarse, en cuyo caso el medicamento no ejerce el
efecto deseado.
En el caso de la gripe aviar el panorama es preocupante debido a que es capaz de infectar a seres
humanos desde los animales y aunque afortunadamente no es capaz de pasar de unos seres humanos a
otros, sí existe preocupación de que pueda combinarse con el virus de la gripe humana y de ese modo
aprender a hacerlo y dar lugar a una pandemia. No se puede olvidar que la pasada pandemia de gripe
ocurrida en 1918 mató entre 20-40 millones de personas. Otro de los objetivos de la inmunología del
siglo XXI se centra en prevenir las alergias.
Los investigadores están mirando actualmente la posibilidad de desarrollar vacunas contra la mayoría de
las formas de alergias. Por ejemplo, identificando las proteínas del polen o los cacahuetes que son
responsables de causar alergia y utilizándolas a muy bajas dosis poder actuar como vacuna. Aunque es
importante señalar que este caso sería una vacuna que enseñaría al sistema inmune a no responder en
vez de a responder como las vacunas utilizadas hasta ahora contra las enfermedades infecciosas.
Encontrar mejores remedios para las enfermedades autoinmunes, figura también entre los programas
destacados de trabajo. En este área se esperan nuevos inmunomoduladores de gran capacidad de
acción, por ejemplo en la artritis reumatoide y otras enfermedades de tipo autoinmune. También se
está trabajando en mejorar los resultados en trasplantes en donde dos de los grandes problemas son la
escasez de donantes y alcanzar mejores resultados a largo plazo.
Hasta ahora para evitar que el individuo destruya el órgano trasplantado se le trata con
inmunosupresores que actúan disminuyendo la capacidad del sistema inmune del individuo
trasplantado de atacar el trasplante pero también de defenderse de infecciones. Por ello, uno de los
objetivos futuros es ayudar al sistema inmune para que tolere de manera selectiva el trasplante al que
ha sido sometido y evitar así las complicaciones de la inmunosupresión tradicional, como por ejemplo
son la aparición de infecciones virales, tumores y otros.
Se trataría en definitiva de copiar lo que la naturaleza ya realiza en la mujer gestante que acepta de
manera selectiva a su feto (trasplante natural) lo cual permite que éste sea tolerado aunque lleva el
componente paterno que es extraño a la madre desde el punto de vista biológico. Por otra parte los
avances más recientes indican que pronto será posible el trasplante de animales al hombre
(xenotrasplante) y el uso de células madre, que por su gran capacidad de crecimiento multidireccional,
son una gran esperanza en el futuro en programas de terapia regenerativa de muy diversos tipos de
tejidos dañados, aspectos éstos que son tratados mas extensamente en otros capítulos.
Una mayor contribución a la nueva biotecnología, figura también en la agenda de trabajo del
inmunólogo, ya que mediante la inmunotecnología será posible seguir produciendo agentes que
protejan a las personas y animales contra muchos tipos de enfermedades. Mientras tanto, la tercera
generación de vacunas empleando DNA ya ha comenzado. Hasta ahora para desarrollar vacunas hay que
purificar o producir las proteínas del patógeno lo cual es caro y poco estable, y obliga en la mayoría de
los casos a administrar varias dosis.
Todo ello dificulta por ejemplo las campañas de vacunación en países en desarrollo con malos medios
técnicos y malas comunicaciones, donde en muchos casos no es posible administrar una segunda dosis
de la vacuna. Las vacunas de DNA podrán permitir desarrollar campañas de vacunación más baratas y
estables y sin necesidad de administrar más de una dosis. Consisten en introducir parte del DNA de un
patógeno dentro de un individuo, entonces el individuo producirá una respuesta frente a ciertos
componentes del germen. Tienen como ventaja no causar la enfermedad y de poder producirse de
forma duradera.
Bibliografía
•
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•
•
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•
•
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
Abbas, A. y col. Inmunología Celular y Molecular. 2004. Elsevier.
Arnaiz, A. y col. Inmunopatología. 1997. Síntesis.
Kubi, J. Immunology. . Inmunología. 2004. Freemen and Company
Paul, W.E. Fundamental Immunology. 2003. Raven Press.
Peña, J y col. Inmunopatología. Bases moleculares y celulares.2000. ARAN.
Regueiro, J. R. y López Larrea, C. Inmunología. 2005. Panamericana.
Goldsby R.A. & Kuby J. Inmunología. 2005. Mc Graw HIll
Roit I. Inmunología. Fundamentos. 2005. Panamericana.
Janeway C. & Shlomchik, M. J. Inmunobiología. 2005. Masson.