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1er Congreso Bioquímico – Córdoba 2011
Colegio de Bioquímicos de la Provincia de Córdoba
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Dra. Silvia G. Correa
Inmunología-Departamento de Bioquímica Clínica-CIBICI-CONICET
Facultad de Ciencias Químicas
Universidad Nacional de Córdoba
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
“La microbiota intestinal es un
órgano muy dinámico cuya
composición es afectada por la
dieta, la edad, el estatus inmune y
la fisiología del huésped “
Microbiota y microbioma
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
The human endogenous intestinal microflora is
an essential “organ” in providing nourishment,
regulating epithelial development, and instructing
innate immunity.
Eckburg et al. Science 308: 1635, 2005.
In a broad ecologic view, we are
superorganisms composed of an amalgam of
both microbial and H. sapiens cells.
Ley et al. Cell 124: 837, 2006.
Our “metagenome” is a composite of Homo
sapiens genes and genes present in the
genomes of the trillions of microbes that colonize
our adult bodies.
Tirnbaugh et al. Nature 449: 804,2007.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
INMUNIDAD
HUÉSPED
antígenos
ambientales
Funciones de la microbiota intestinal
Protectivas
Microbiota
MUTUALISMO
ABSORCIÓN
antígenos
de la dieta
Estructurales
Desplazamiento de
patógenos
Estimulación de la
barrera epitelial
Competencia por
nutrientes
Inducción de
uniones estrechas
Competencia por
Receptores
Producci ón de factores
antimicrobianos
Inducción de IgA
Metabólicas
Fermentación de
residuos dietarios no
digeribles
Síntesis de Vitaminas
Absorción de iones
Desarrollo del sistema
Inmune
Salzman et al. Semin Immunol. 19(2):70, 2007.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
“…Si está atravesando una crisis de identidad, a lo mejor no
querría considerar el hecho de que a nivel celular, usted es
más microbio que humano…”.
10 14 bacterias
Microbiota
Liza Gross. PloS Biol 5(7):e191,2007.
Bacteroidetes
Firmicutes
Actinobacterias
Proteobacterias
the biofilm-like
architecture
RNA 16s de la subunidad ribosomal que contiene
aproximadamente 1500 nucleótidos
Ley et al. Cell 124:837, 2006
Tabla 1. Composición del intestino humano
Etapa
Características
Feto
Estéril
Al nacimiento
Colonizado con bacterias
ambientales, y microbiota
vaginal y fecal maternas
Neonato
Inicialmente con baja
diversidad, anaerobias
facultativas
(Proteobacteria/Actinobacteria)
progresando a mayor diversidad
dominada por Firmicutes y
Bacteroidetes
Adulto
Diversa, con la microbiota
individual más similar con el
tiempo que con otros individuos;
selección positiva: glicolípidos
(epitelio) y glicanos (mucus);
selección negativa: dieta y
sistema inmune
Adulto con IBD o diabetes tipo 2
Reducida diversidad,
particularmente
Faecalibacterium prausnitzii
Adulto con Obesidad
Reducida diversidad,
particularmente Bacteroidetes
Bäckhed F. Ann Nutr Metab. 2011
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿cómo ocurre?
1- progresión caótica
en los primeros días
2-microbiota similar al
adulto al año de vida
3-patrones
individuales y estables
Palmer et al. PLoS Biol 5(7): e177 , 2007
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿dónde reside?
células caliciformes (goblet cells)
Muc2
Bacterias
MUC-2
Johansson et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 105(39): 15064, 2008.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
escenario
dieta
microbiota
inflamación
Garret et al., Cell, 2010
Evidencia 1: actividad
metabólica con y sin
microbiota
GermFree
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
CONV-D
GF CONV-D
El restablecimiento de la flora convencional en ratones
GF induce aumento del tejido graso, de los TGs
hepáticos y de glucosa, leptina e insulina en plasma
GFGF
CONV-D
CONV-D
GF CONV-D
Backhed et al. ,PNAS, 2004
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La microbiota intestinal es un importante factor
ambiental que afecta la recolección de energía de
la dieta y su almacenamiento en el huésped
Fiaf: fasting induced
adipose factor
Backhed et al. PNAS, 2004
Evidencia 2: comparación de la
microbiota entre WT y obesos
Obesos
(ob/ob; dieta
HF/HPSC)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
WT
(normales)
Bacteroidetes
Firmicutes
Ratones obesos tiene una reducción en la abundancia de Bacteroidetes
y un incremento proporcional de Firmicutes. Presentan cambios
en el microbioma con mayor capacidad de recolección de energía
Ley et al., PNAS, 2005
Turnbaugh et al., Cell & Host Microbes, 2008
Evidencia 3: ¿es transmisible?
obesos
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
GermFree
La colonización de ratones Germfree con microbiota obeso resulta
en un significativo incremento de
los depósitos de grasa y
reproducción de las características
metabólicas del dador
Turnbaugh et al., Nature 2006
Datos
Clínicos 1
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
A core gut microbiome in obese and lean twins
•Mujeres mellizas y gemelas y sus madres, obesas o
delgadas (n=154)
Microbioma compartido entre los miembros de una
familia con variaciones individuales en los linajes
bacterianos específicos
La Obesidad se presenta con menor diversidad y
alterada representación de genes bacterianos y vías
metabólicas
Turnbaugh et al., Nature 2009
Datos
Clínicos 2
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Enterotypes of the human gut microbiome
•Individuos de países de distintos continentes
Definen “enterotipos” que no son específicos de
nación o continente; se refieren a un conjunto de
especies, que establecen una simbiosis bien
balanceada y responden de manera diferente a la
dieta
Arumugam et al., Nature 2011
Datos
Clínicos 3
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Early differences in fecal microbiota composition in children may
predict overweight
•Estudio prospectivo del efecto de probióticos en alergias
Bacterial counts in fecal samples analyzed by fluorescent in situ hybridization
Normal-weight
children(n=16)
Bifidobacteria (x
109 cells/g)
6 mo
2.47 (1.52-4.21)
12 mo
0.70 (0.39-1.69)
During infancy
2.19 (1.10-5.28)
Staphylococcus
aureus (x 106
cells /g)
6 mo
0.28 (0.097-0.58)
12 mo
0.13 (0.085-0.26)
During infancy
0.27 (0.17-0.50)
Overweight
children(n=20)
Mann-Whitney U
test
1.46 (0.35-2.35)
0.20 (0.14-0.88)
1.20 (0.48-1.59)
0.02
1.00 (0.40-1.14)
0.27 (0.15-1.00)
0.64 (0.33-1.00)
0.013
En niños que van a presentar sobrepeso a la edad de 7 años
se observa tempranamente menor número de Bifidobacterium
spp. y mayor número de Staphylococcus aureus
Kalliomaki et al., Am J Clin Nutr 2008
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿cuáles son las señales?
Microbiota
(SCFA)
Receptores
PG
(regulación)
µmol /kg wet wt x 1000
Fibra (dieta)
SCFA:acetato,
propionato, butirato
180
SCFA
140
100
60
20
0
SI Cecum
SI Cecum
Germ free
Conv
Transportador
Park et al. Int Immunopharmacol. 2007
Receptor
acoplado a
proteína G
Kendle et al., Nat immunol. 2011
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Butirato de sodio (NaB),
Fenilbutirato de sodio(NaPB),
Fenil acetato de sodio (NaPA) tienen efectos antiinflamatorios sobre macrófagos estimulados con IFN y
estimulan la expresión de la citoquina anti-inflamatoria
IL-10 con distinta potencia:
NaB>NaPB>NaPA
Park et al., , Int Immunopharmacol. 2007
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
human colon
PYY: hormona derivada de célula enteroendócrina que inhibe la motilidad del intestino, aumenta el
tránsito y reduce la recolección de energía de la dieta
Karaki et al., J Mol Histol. 2008
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
intestino grueso
proximal
colon distal y
recto
Topping DKL., Physiol Rev. 2001
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿qué desencadena la inflamación?
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La endotoxemia metabólica
desregula el tono inflamatorio
Cani PD y col. , Diabetes. 2007
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
¿qué determina la endotoxemia?
Cani PD y col. , Diabetes. 2008
¿ qué efectos tiene a
nivel sistémico?
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Adipocito
Macrófago
(origen mesenquimal )
(origen mieloide)
Inflammation and metabolic disorders
Hotamisligil, GS Nature 444, 860-867 (2006)
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Vitseva OI et al. Obesity (Silver Spring). 2008.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Sobrecarga metabólica + Inflamación
Balance entre metabolismo e inflamación.
Superposición de vías de activación y metabólicas en macrófagos y tejido graso.
Señales intra (ROS) o extracelulares como citoquinas o lipidos convergen
en JNK and IKK: transcripción de ciertos genes + inhibición de la
señalización de la insulina.
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
insulino
resistencia
La modulación de la señalización de insulina es un evento crucial en la
desregulación metabólica por la inflamación
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
Hotamisligil GS, J Clin invest 95: 2409-2415, 1995
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
La microbiota regula las funciones metabólicas e inmunes del
huésped a varios niveles: 1- recolección de Energía de la dieta; 2expresión de proteínas en la barrera epitelial; 3- modulación del
metabolismo lipídico en órganos periféricos; 4- aporte de
moléculas que estimulan adipocitos y macrófagos
La dieta, la flora intestinal y la inflamación metabólica
microbiota
Regulación de la Respuesta Inmune
Perturbaciones:
Falta de Inmuno-regulación
Crecimiento de patógenos
Promoción de inflamación
Kendle et al., Nat immunol. 2011