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Probióticos y Salud:
Evidencia Científica
Resumen de ponencias
Sumario
Microbiota Intestinal y
Probióticos
Abelardo Margolles Barros
Juan Miguel Rodríguez Gómez
Francisco Guarner Aguilar
Papel de los Probióticos
en Inmunonutrición
Ángel Gil Hernández
Esther Nova Rebato
Ascensión Marcos Sánchez
Amelia Martí del Moral
Probióticos y
Funciones Digestivas
Luis Alberto Menchén Viso
Fernando Azpiroz Vidaur
Miguel Mínguez Pérez
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
Sumario
Microbiota Intestinal y Probióticos
Interacciones de los Probióticos con el ambiente gastrointestinal.
Abelardo Margolles Barros
Instituto de Productos Lácteos de Asturias, IPLA-CSIC, Villaviciosa.
4
Microbiota intestinal y Probióticos durante el embarazo y la lactancia.
Juan Miguel Rodríguez Gómez
Facultad de Veterinaria. Universidad Complutense de Madrid.
6
Guía Práctica de la World Gastroenterology Organisation
sobre Probióticos y Prebióticos en Gastroenterología.
Francisco Guarner Aguilar
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
8
Papel de los Probióticos en Inmunonutrición
Introducción
Papel de los Probióticos en el desarrollo de la inmunotolerancia.
Ángel Gil Hernández
Centro de Investigaciones Biomédicas. Universidad de Granada.
Se denomina alimento funcional a aquél que contiene algún nutriente
o sustancia que, además de nutrir, proporciona un efecto beneficioso
para la salud y, por tanto, una mejor calidad de vida. Dentro de esta
alimentación funcional, los expertos han concedido un lugar privilegiado a los probióticos.
10
Probióticos y alergias en la infancia.
Esther Nova Rebato
Instituto del Frío-ICTAN. CSIC .
12
Utilización de Probióticos en situaciones de estrés.
La OMS define los probióticos como todos aquellos microorganismos
vivos que administrados en la cantidad adecuada proporcionan beneficios saludables al hospedador. De hecho, en la actualidad, las
propiedades beneficiosas de los probióticos son un foco constante
de investigación para profesionales que estudian sus efectos sobre el
balance de la microbiota intestinal, su función inmunomoduladora o su
actuación sobre el tubo digestivo.
El papel de los probióticos en la salud ha crecido en relevancia durante los últimos tiempos y ha generado a su vez un gran debate, en
ocasiones científico y en otras más periodístico y marquetiniano. Sin
embargo, el que nos ocupa, es un apasionante debate científico cuyo
planteamiento gira en torno a reunir las evidencias científicas actuales
alrededor de las características de los probióticos y los beneficios
para la salud que han sido comprobados científicamente.
El pasado 18 de diciembre, la sede central de Consejo Superior de
Investigaciones Científicas acogió un interesante simposio sobre los
probióticos. Bajo el título “Probióticos y Salud: Evidencia Científica”,
expertos médicos y científicos presentaron los resultados de sus últimos trabajos de investigación para ayudarnos a construir el nuevo
state of the art sobre los probióticos, recogido en la presente publicación.
Ascensión Marcos Sánchez
Instituto del Frío-ICTAN. CSIC.
14
Actuación de los Probióticos en la inmunosenescencia.
Amelia Martí del Moral
Dpto. de Nutrición, Ciencias de la Alimentación,
Fisiología y Toxicología Universidad de Navarra.
16
Probióticos y Funciones Digestivas
Probióticos e inflamación intestinal.
Luis Alberto Menchén Viso
Hospital Gregorio Marañón, Madrid.
18
Nuevas tecnologías para evaluación funcional del tubo digestivo.
Fernando Azpiroz Vidaur
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
20
Uso de Probióticos en los trastornos funcionales del tubo digestivo.
Miguel Mínguez Pérez
Hospital Clínico, Valencia.
22
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Conocer cómo sobreviven
los probióticos al pH ácido
y a las sales biliares
es muy importante”
¿Cuáles son los probióticos más utilizados en
alimentación humana?
Las bifidobacterias y los lactobacilos son los dos grupos bacterianos más utilizados.
INTERACCIONES DE LOS PROBIÓTICOS
CON EL AMBIENTE GASTROINTESTINAL.
Abelardo Margolles Barros
Instituto de Productos Lácteos de Asturias,
IPLA-CSIC, Villaviciosa.
El investigador del Instituto de Productos Lácteos de Asturias (IPLA-CSIC) Abelardo Margolles Barros ha participado en la primera
mesa del simposio centrada en la relación entre
probióticos y microbiota intestinal. Los trabajos de investigación básica presentados por este
experto revelan destacadas interacciones de los
probióticos con el ambiente gastrointestinal
una vez ingeridos.
¿Cómo es la relación entre flora y probióticos?
La supervivencia de los microorganismos probióticos ingeridos
con los alimentos en su tránsito a través del tracto gastrointestinal implica que éstos sean capaces de adaptarse a condiciones adversas y de desarrollar respuestas favorables que les
permitan sobrevivir.
Para sobrevivir en el medio gastrointestinal
¿a qué tienen que hacer frente?
El pH ácido del estómago supone una importante barrera para
su supervivencia, ya que durante la digestión el tiempo medio
de permanencia de los alimentos en esta localización es de 90
minutos a un pH próximo a 2,0. Por otra parte, las sales biliares
que son secretadas al intestino delgado durante la digestión
son detergentes biológicos muy tóxicos para las bacterias, capaces de desorganizar la estructura de la bicapa lipídica de la
membrana celular, además de producir daños oxidativos en el
cromosoma y plegamientos anómalos en las proteínas1 . Por lo
tanto, el pH ácido y las sales biliares son factores determinantes
en la viabilidad de los probióticos en el tracto gastrointestinal.
¿Por qué su investigación se centra
precisamente en el estudio de esas barreras?
El estudio de los mecanismos fisiológicos y moleculares que permiten tanto la adaptación como la respuesta de los microorganismos probióticos a altas concentraciones de sales biliares y a pH
ácido, es de indudable interés en investigación básica y, además,
genera conocimiento aplicable a la obtención de probióticos con
características tecnológicas y funcionales mejoradas. En las bifidobacterias, la adquisición de resistencia a un factor de estrés
suele desencadenar resistencias cruzadas a otros factores.
4
¿Algún ejemplo?
Bibliografía:
El proceso de adaptación de una cepa de Bifidobacterium longum a pH ácido provocó también la aparición de un fenotipo
estable de resistencia a sales biliares6. Por otra parte, la adquisición de resistencia a sales biliares en Bifidobacterium animalis subsp. lactis aumenta su tolerancia al ácido7.
1. Begley M, Gahan CG, Hill C. 2005. The interaction
between bacteria and bile. FEMS Microbiol
Rev 29:625-651.
¿Cómo es el mecanismo de adaptación?
Si bien es verdad que los principales mecanismos de adaptación de B. animalis subsp. lactis y de B. longum son diferentes,
en B. animalis subsp. lactis se ha demostrado que existe una
relación entre la resistencia a sales biliares y pH ácido que radica en la actividad de la F0F1-ATPasa de membrana, un enzima responsable del mantenimiento de la homeostasis del pH
celular2,3,4,5,8.
¿Cuáles son los principales procesos implicados
en la respuesta y la adaptación de las
bifidobacterias a pH ácido y a sales biliares?
B.longum
B. animalis
subsp. lactis
3. Ruas-Madiedo P, Gueimonde M, Arigoni F, de los
Reyes-Gavilán CG, Margolles A. 2009. Bile affects
the synthesis of exopolysaccharides by
Bifidobacterium animalis. Appl Environ
Microbiol 75:1204-1207.
4. Ruiz L, Sánchez B, Ruas-Madiedo P, de Los
Reyes-Gavilán CG, Margolles A. 2007. Cell envelope
changes in Bifidobacterium animalis ssp. lactis
as a response to bile. FEMS Microbiol Lett
274:316-322.
5. Sánchez B, de los Reyes-Gavilán CG, Margolles A.
2006. The F1F0-ATPase of Bifidobacterium animalis
is involved in bile tolerance. Environ Microbiol
8:1825-1833.
Los recogidos en la siguiente tabla:
PROCESO
MECANISMO ASOCIADO
ESPECIE
2. Gueimonde M, Garrigues C, van Sinderen D,
de los Reyes-Gavilán CG, Margolles A. 2009.
Bile-inducible efflux transporter from Bifidobacterium
longum NCC2705, conferring bile resistance.
Appl Environ Microbiol 75:3153-3560.
Respuesta
a pH ácido
Incremento de la concentración de valina y de NH4+ en el citoplasma. Disminución de la actividad hidrolasa de
sales biliares6.
Adaptación
a pH ácido
Mayor capacidad de regular el pH intracelular6.
Respuesta
a bilis
Modificaciones en las rutas de degradación de carbohidratos. Incremento
de la concentración de factores de
colonización intestinal. Activación de
transportadores de sales biliares2,8.
Respuesta
a bilis
Estimulación de la síntesis de exopolisacáridos. Modificación de la composición de ácidos grasos3,4.
Adaptación
a bilis
Modificación de la actividad F0F1-ATPasa de membrana. Aumento de la actividad hidrolasa de sales biliares. Mayor
capacidad de regular el pH intracelular. Modificación de la composición de
ácidos grasos4,5,7.
6. Sánchez B, Champomier-Vergès MC, Collado MC,
Anglade P, Baraige F, Sanz Y, de los Reyes-Gavilán
CG, Margolles A, Zagorec M. 2007a.
Low-pH adaptation and the acid tolerance response
of Bifidobacterium longum biotype longum.
Appl Environ Microbiol 73:6450-6459.
7. Sánchez B, Champomier-Vergès MC, Stuer-Lauridsen
B, Ruas-Madiedo P, Anglade P, Baraige F, de los
Reyes-Gavilán CG, Johansen E,
Zagorec M, Margolles A. 2007b. Adaptation and
response of Bifidobacterium animalis subsp. lactis
to bile: a proteomic and physiological
approach. Appl Environ Microbiol 73:6757-6767.
8. Sánchez B, Ruiz L, de los Reyes-Gavilán CG, Margolles
A. 2008. Proteomics of stress response
in Bifidobacterium. Front Biosci 13:6905-6919.
Respuesta:
Cambios transitorios que se producen tras la exposición a niveles subletales
del factor de estrés.
Adaptación:
Adquisición de un fenotipo estable de resistencia frente al factor de estrés.
5
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Embarazadas y lactantes
son poblaciones en las
que los probióticos pueden
tener un gran impacto”
MICROBIOTA INTESTINAL Y PROBIÓTICOS
DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.
Juan Miguel Rodríguez Gómez
Facultad de Veterinaria.
Universidad Complutense de Madrid.
¿Qué se ha observado al respecto?
Se ha visto que las células dendríticas pueden migrar desde el
intestino y llevar bacterias viables a mucosas y epitelios distantes, como la del tracto genitourinario, la de la glándula mamaria
de las mujeres embarazadas o lactantes e, incluso, la del intestino fetal a través del cordón umbilical5,6.
1.
Boris S, Barbés C. Role played by lactobacilli in controlling
the population of vaginal pathogens. Microb Infect
2000; 2:543–546.
2.
Dasayanake AP, Li Y, Wiener H, Ruby JD, Lee MJ. Salivary Actinomy
ces naeslundii genospecies 2 and Lactobacillus casei leves predict
pregnancy outcomes. J Periodontol 2005; 76: 171-177.
3.
Gill SR, Pop M, DeBoy RT, Eckburg PB, Turnbaugh PJ, Samuel BS,
Gordon JI, Relman DA, Fraser-Liggett CM, Nelson KE. Metagenomic
analysis of the human distal gut microbiome. Science 2006; 312:
1355-1359.
4.
Guarner F, Magelada JR. Gut flora in health and disease.
Lancet 2003; 361: 512-9.
¿Qué supone esto de cara a la administración
de probióticos?
5.
El cuerpo humano es el hogar de una cantidad casi inconcebible de microorganismos, que forman nuestra microbiota y se
encuentran en un número al menos 10 veces mayor que el de
todas nuestras células somáticas y germinales juntas. En consecuencia, los humanos somos superorganismos cuyo metabolismo representa una amalgama de propiedades microbianas
y humanas. Las poblaciones microbianas ejercen una gran influencia sobre muchas funciones bioquímicas, fisiológicas e inmunológicas del hospedador en el que residen, existiendo una
relación cada vez más clara entre la microbiota humana y la
salud o la enfermedad3,4.
Según estos datos, las mujeres embarazadas y lactantes constituyen una población en la que la administración de probióticos
podría resultar de particular interés dado que la modulación de
sus microbiotas digestiva, mamaria y urogenital puede tener un
impacto importante sobre la salud del binomio madre-hijo7.
Jiménez E, Fernández L, Marín ML, Martín R, Odriozola JM,
Nueno-Palop C, Narbad A, Olivares M, Xaus J, Rodriguez JM.
Isolation of commensal bacteria from umbilical chord blood
of healthy neonates born by caesarean section. Current Microbiol
2005; 51: 270-274.
6.
Jiménez E, Marín ML, Martín R, Odriozola JM, Olivares M, Xaus J,
Fernández L, Rodríguez JM. Is meconium from healthy newborns
actually sterile? Res Microbiol 2008a; 159: 187-193.
7.
Jiménez E, Fernández L, Maldonado A, Martín R, Olivares M, Xaus J,
Rodríguez JM. Oral administration of lactobacilli strains isolated
from breast milk as an alternative for the treatment of infectious
mastitis during lactation. Appl Environ Microbiol 2008b; 74: 4650-4655.
8.
Kalliomäki M, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P. Isolauri E.
Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomized
placebo-controlled trial. Lancet 2001; 357: 1076-1079.
9.
Kummeling I, Stelma FF, Dagnelie PC, Snijders BE, Penders J, Huber
M, van Ree R, van den Brandt PA, Thijs C. Early life exposure
to antibiotics and the subsequent development of eczema,
wheeze, and allergic sensitization in the first 2 years of life:
the KOALA Birth Cohort Sudy. Pediatrics 2007; 119:e225-e231.
A pesar del impacto de la microbiota en nuestras vidas, hasta
hace apenas unos años se pensaba que el embarazo y la lactancia (dos periodos claves en nuestro desarrollo) constituían
una especie de burbujas libres de microorganismos. Nada más
lejos de la realidad.
¿Qué aplicaciones de los probióticos destacaría
en este campo?
Entre las muchas posibles aplicaciones de los probióticos en
dicha población destacan las siguientes: (1) minimización de
los efectos adversos de la antibioterapia perinatal (cesáreas,
profilaxis intraparto…)9,17,18; (2) modulación de la microbiota digestiva de la madre2,8; (3) modulación de la microbiota mamaria
y tratamiento de las mastitis durante la lactancia7; y (4) modulación de la microbiota vaginal y tratamiento de candidiasis y
vaginosis bacterianas1,15,16.
12. Martín R, Heilig HG, Zoetendal EG, Rodríguez JM Diversity
of the Lactobacillus group in breast milk and vagina of healthy
women and potential role in the colonization of the infant gut.
J Appl Microbiol 2007; 103:2638-2644.
¿Qué ocurre durante el embarazo?
Durante el embarazo y la lactancia, la mujer experimenta notables cambios anatómicos y fisiológicos, que afectan a prácticamente todos los sistemas, incluyendo el cardiovascular, el genitourinario, el digestivo y las glándulas mamarias. La mayoría
de estos cambios están regulados hormonalmente, afectan a
las microbiotas de las distintas mucosas y epitelios y favorecen
la translocación bacteriana en el intestino materno, un proceso
que tendrá importantes repercusiones microbiológicas, inmunológicas y metabólicas para la pareja madre-hijo.
A partir del último tercio de embarazo se inicia la colonización
del epitelio mamario con bacterias que proceden del intestino
materno y que llegan a la glándula mamaria mediante una vía
endógena: la ruta entero-mamaria. Precisamente el estudio del
origen de las bacterias presentes en la leche humana ha pro-
10. Martín R, Langa S, Reviriego C, Jiménez E, Marín ML, Xaus J,
Fernández L, Rodríguez JM. Human milk is a source of lactic
acid bacteria for the infant gut. J Ped 2003; 143: 754-8.
11. Martín R Langa S, Reviriego C, Jiménez E, Marín ML, Olivares M,
Boza J, Jimenez J, Fernandez L, Xaus J, Rodriguez JM.
The commensal microflora of human milk: new perspectives
for food bacteriotherapy and probiotics. Trends Food Sci Technol
2004; 15, 121-127.
14. Martin R, Jimenez E, Heilig H, Fernandez L, Marin M, Zoetendal EG,
Rodriguez JM. Isolation of bifidobacteria from breast milk and
assessment of the bifidobacterial population by PCR-denaturing
gradient gel electrophoresis and quantitative real-time PCR.
Appl Environ Microbiol 2009a; 75:965-969.
15. Martín R, Soberón N, Escobedo S, Suárez JE. Bacteriophage
induction versus vaginal homeostasis: role of H2O2 in the selection
of Lactobacillus defective propagues. Int Microbiol 2009; 12:131-136.
16. Reid G, Bruce AV, Fraser N, Heinemann GH, Owen J, Henning B.
Oral probiotics can resolve urogenital infections.
FEMS Immunol Med Microbiol 2001; 30:49-52.
¿Esto es más determinante en alguna fase
del embarazo?
6
Bibliografía:
¿Cuál es la relación entre cuerpo humano
y microorganismos?
¿Y cómo es esa influencia en el caso de la mujer
embarazada?
Uno de los campos donde se esperan resultados
importantes de los probióticos es el relacionado
con la salud de la mujer embarazada y el periodo de la lactancia. De ello ha hablado Juan
Miguel Rodríguez, del Departamento de Nutrición, Bromatología y Tecnología de los Alimentos de la Universidad Complutense de Madrid.
La principal perspectiva en esta área, según el
experto, es la utilización de los probióticos para
modular las microbiotas o condiciones particulares que se producen en la mujer embarazada
a nivel intestinal, vaginal, etc. y de esta forma
intervenir sobre la salud del feto.
porcionado nuevas claves sobre el inicio de la colonización del
intestino neonatal10,11,12,13.
Figura
Probióticos durante el embarazo y la lactancia19.
17. Tanaka S, Kobayashi T, Songjinda P, Tateyama A. Tsubouchi M,
Kiyohara C, Shirakawa T, Sonomoto K, Nakayama J. Influence
of antibiotic exposure in the early postnatal period on the development
of intestinal microbiota. FEMS Immunol Med Microbiol 2009; 56:80-87.
18. Thavagnanam S, Fleming J, Bromley A, Shields MD, Cardwell CR.
A meta-analysis of the association between Caesarean section
and childhood asthma. Clin Exp Allergy 2008; 38:629-33.
19. Rodríguez, J.M. y Dalmau, J. (2007). Probióticos para el binomio
madre-hijo (II). Acta Pediátrica Española 65, 513-518.
7
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Los probióticos y los
prebióticos pueden optimizar
la relación entre microbiota
y organismo”
biota intestinal se comporta como un órgano de nuestro cuerpo,
de modo que su actividad metabólica facilita la digestión de
alimentos y permite recuperar energía, vitaminas y minerales de
los residuos no absorbibles.
(mandarín). Es interesante resaltar que la guía clínica incluye
una tabla de indicaciones precisas que pueden tratarse con
probióticos específicos, evitando por tanto recomendaciones
generalizadas que no tienen fundamento científico. La tabla adjunta resume algunas de las indicaciones reseñadas en la Guía
de la WGO en su edición de 2008.
Bibliografía:
1. Guarner F, Malagelada JR. Gut flora in health and
disease. Lancet 2003; 361:512-519.
2. World Gastroenterology Organization. Global
Guideline ‘Probiotics and Prebiotics in
Gastroenterology,
http://www.worldgastroenterology.org
INDICACIÓN
PRODUCTO
L. rhamnosus GG
GUÍA PRÁCTICA DE LA WORLD
GASTROENTEROLOGY ORGANISATION
SOBRE PROBIÓTICOS Y PREBIÓTICOS
EN GASTROENTEROLOGÍA.
Francisco Guarner Aguilar
Hospital Vall d’Hebron, Barcelona.
Y de los efectos sobre el sistema inmune,
¿qué evidencias hay?
Hay evidencia clara de que las interacciones bacteria-mucosa
intestinal desempeñan un papel muy importante en el desarrollo
y regulación del sistema inmune. Los probióticos y los prebióticos pueden optimizar la relación de simbiosis entre la microbiota y el organismo anfitrión u hospedador.
¿Qué conclusiones se desprenden de la literatura científica más reciente en gastroenterología
sobre probióticos?
Es muy probable que el uso adecuado de bacterias vivas capaces de inducir efectos beneficiosos (probióticos) ocupe un lugar
cada vez más importante en la Medicina Clínica. Hoy sabemos
que las comunidades microbianas que colonizan el intestino
humano contribuyen de modo importante a las dos funciones
principales del tubo digestivo: nutrición y defensa1. La micro-
L. acidophilus + B. infantis (Infloran strains)
S. cerevisiae (boulardii)
Tratamiento de diarrea aguda en adultos
Enteroccoccuss faecium LAB SF68
Enteroccoccuss faecium LAB SF68
Prevención de diarrea asociada al uso de antibióticos
L. rhamnosus GG
L. casei DN-114 001 in fermented milk with L. bulgaricus + S. thermophilus
A finales del año 2009, el Registro Central de Ensayos Controlados
de Cochrane incluía 609 estudios controlados que han investigado
la eficacia de probióticos, prebióticos o simbióticos en diversas
situaciones clínicas o pre-clínicas. Además, los expertos de Cochrane han publicado 12 revisiones sistemáticas sobre el tema.
B. clausii (Enterogermina strains)
L. acidophilus CL 1285 + L.casei Lbc80r
L. casei DN114- 001 in fermented milk with L. bulgaricus + S.thermophilus
Prevención de diarrea por C. difficile
L. acidophilus + B. bifidum (Cultech strains)
¿Cuáles son las principales áreas de aplicación de
probióticos y prebióticos en gastroenterología?
S. cerevisiae (boulardii)
Un área principal de aplicaciones de probióticos y prebióticos
ha sido la prevención y el tratamiento de trastornos gastrointestinales. Hay amplia evidencia científica que documenta la eficacia de determinadas cepas probióticas en procesos agudos
del aparato digestivo. Algunas de estas indicaciones ya forman
parte de la práctica clínica. En cambio, el uso de probióticos o
prebióticos en procesos gastrointestinales crónicos es mucho
más limitado.
B. clausii (Enterogermina strains)
L. rhamnosus GG
Terapia co-adyuvante para erradicación de H. pylori
AB yogurt with unspecified lactobacili and bifidobacteria
S. cerevisiae (boulardii) lyo
L. casei DN-114 001 in fermented milk with L. bulgaricus + S. thermophilus
Tratamiento sintomático de la mal digestión de lactosa
Regular yogurt with L. bulgaricus + S.thermophilus
B. infantis 35624
Una muestra evidente de su utilidad en la práctica
clínica es la guía práctica sobre el uso de probióticos y prebióticos2 publicada recientemente
por la Organización Mundial de Gastroenterología
(WGO), ¿qué supone este documento?
La guía de la WGO ha sido elaborada por un grupo de expertos
internacionales y traducida a distintos idiomas, de modo que
está disponible en la página web de la organización en sus versiones inglesa, francesa, española, portuguesa, rusa y china
8
L. reuteri ATTC 55730
S. cerevisiae (boulardii)
¿Es numerosa la producción científica en este
campo?
Francisco Guarner Aguilar, del Servicio de
Aparato Digestivo del Hospital Universitario
Vall d’Hebron de Barcelona, ha analizado las
evidencias científicas más recientes demostradas en el uso de estos microorganismos en gastroenterología y ha presentado la Guía Práctica sobre probióticos y Prebióticos elaborada
por la Organización Mundial de Gastroentorología.
rTratamiento de diarrea aguda en niños
Tratamiento sintomático del síndrome del intestino irritable
VSL # 3 mixture
L. rhamnosus GG, L. rhamnosus LC705,B. breve Bb99 and Propionibacterium
freudenreichii ssp. Shermanii
B. animalis DN-173 010 in fermented milk with L. bulgaricus + S. thermophilus
Prevención de enterocolitis necrotizante
en lactantes pretérmino
B. infantis, S.thermophilus and B.bifidum
L. acidophilus + B. infantis (Infloran strains)
9
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Las bacterias probióticas
desempeñan un papel
primordial en el desarrollo
de la respuesta inmunitaria”
¿Por qué es importante ese equilibrio?
PAPEL DE LOS PROBIÓTICOS EN EL
DESARROLLO DE LA INMUNOTOLERANCIA.
Ángel Gil Hernández
Centro de Investigaciones Biomédicas.
Universidad de Granada.
El papel de los probióticos en el desarrollo de la
inmunotolerancia ha sido analizado por Ángel Gil Hernández, del Centro de Investigaciones Biomédicas de la Univesidad de Granada,
quien ha destacado que los probióticos ejercen
un efecto supresor de células y factores de transcripción claves en procesos inflamatorios.
¿Dónde está el origen de la relación beneficiosa
entre probióticos y sistema inmune?
Las bacterias probióticas comparten con las bacterias comensales un papel esencial en la estimulación y el desarrollo temprano del sistema inmunológico intestinal y especialmente en
la tolerancia oral a los antígenos. Participan de manera importante, por tanto, en el mantenimiento de la homeostasis o medio
ambiente interno intestinal.
10
El mantenimiento del equilibrio homeostático entre la tolerancia
a los antígenos y la respuesta inflamatoria o alérgica representa
uno de los desafíos más importantes del sistema linfoide intestinal asociado a la mucosa (GALT). La desregulación de este
sistema puede contribuir a la patogénesis de numerosas enfermedades tales como las enfermedades inflamatorias intestinales o las alergias a los alimentos.
¿Cuáles son los mecanismos de acción de las
bacterias para mantener esa homeostasis?
¿Están bien definidos estos mecanismos?
Bibliografía:
Los mecanismos precisos por los que la microbiota comensal y
los probióticos desencadenan la inmunotolerancia no son bien
conocidos, pero algunos tipos específicos de TLR como el TLR
9, capaz de interaccionar con motivos CpG del DNA bacteriano, parecen ser claves en este proceso.
1. Artis D. Epithelial-cell recognition of commensal
bacteria and maintenance of immune homeostasis
in the gut. Nat Rev 2008; 8, 411-420
¿Y cuál es el papel de este tipo de enterocitos
y células dendríticas?
Los enterocitos y las células dendríticas, que emiten pseudópodos que alcanzan el lumen intestinal, en respuesta a la
interacción con los microorganismos comensales, producen
una serie de citoquinas y factores de crecimiento tales como
la IL-10, TGF-ß y ácido retinoico que contribuye al denominado
“acondicionamiento” de las células dendríticas, las cuales, a
su vez, producen más IL-10 y TGF-ß. Estos factores activan a
las células Treg responsables finales de la inhibición de la activación de las células Th1, implicadas en el desarrollo de las
actividades pro-inflamatorias, y permiten que las células Th2 se
dirijan hacia la activación de células B y de células plasmáticas,
responsables finales de la producción de inmunoglobulina A
secretora (Figura).
2. Ehlers M, Ravetch JV. Opposing effects
of toll-like receptor stimulation induce autoimmunity
or tolerance. Trends Immunol 2007; 28, 74-79.
3. Ghadimi D, De Vrese M, Heller KJ et al.Effect of
natural commensal-origin DNA on toll-like receptor
9 (TLR9) signalling cascade, chemokine IL-8
expression, and barrier integrity of polarized
intestinal epithelial cells. Inflamm Bowel Dis 2009;
doi: 10.1002/ibd.21057.
4. Vanderpoll C, Yan F, Polk B.Mechanisms of probiotic
action: implications for therapeutic applications in
inflammatory bowel diseases. Inflamm Bowel Dis
2008; 14, 1585-1595.
La respuesta primaria de las bacterias ocurre por la interacción de determinadas moléculas de su superficie, denominadas patrones moleculares asociados a los patógenos (PAMP)
con una serie de receptores celulares (PPR) presentes en los
enterocitos, en las células M y en otras células de la mucosa intestinal, especialmente células dendríticas (DC) y otras células
presentadoras de antígenos de las placas de Peyer, linfocitos
intraepiteliales y linfocitos de la lámina propia. Entre los receptores celulares destacan los denominados análogos de Toll (Tolllike receptors –TLR) y los dominios de unión a oligonucleótidos
(NOD).
¿Cómo interaccionan los probióticos a este nivel?
Los probióticos, que se comportan como microorganismos comensales en el tracto intestinal, con efectos saludables demostrados, interaccionan con el sistema linfoide intestinal asociado
a la mucosa (GALT) desempeñando un papel primordial en el
desarrollo de la respuesta inmunitaria, incluyendo la inmunotolerancia por interacción de sus PAMP específicos con algunos
tipos específicos de TLR. Este efecto parece mediado por la activación de las denominadas células T reguladoras (Treg), debido
a la interacción de los PAMP con los TLR de las células dendríticas y de los enterocitos.
Figura
Esquema del mecanismo potencial de acción de las bacterias
comensales y de los probióticos en el desarrollo de la inmunotolerancia DC: célula dendrítica; IFN-γ: interferón gamma; IL-10:
interleuquina 10; RA: ácido retinoico sIgA: Inmunoglobiulina A
secretora; TGF-ß factor de transformación beta; Th1: Linfocito T
helper 1; Th17: Linfocito T helper 17; Th2: Linfocito T helper 2;
TLR: Receptor Toll-like; Treg: Linfocito T regulador.
11
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“La influencia de los
probióticos sobre el sistema
inmune es mayor en los
dos primeros años de vida”
¿Cuáles son los resultados más destacados
en esta línea?
PROBIÓTICOS Y ALERGIAS
EN LA INFANCIA.
Esther Nova Rebato
Instituto del Frío-ICTAN.
CSIC .
La relación de probióticos y alergias en la infancia ha sido analizada por la investigadora
Esther Nova Rebato, del Departamento de Metabolismo y Nutrición del Instituto del FríoICTAN del CSIC, que ha presentado los resultados científicos más recientes en esta línea.
Las enfermedades alérgicas en sus diversas manifestaciones
(asma, eczema, rinoconjuntivitis y alergias alimentarias), ha
explicado la experta, muestran actualmente una incidencia
creciente. Este aumento se ha asociado a diversas causas, y
aunque la susceptibilidad genética es muy importante, se considera, según la investigadora, que los factores ambientales
pueden estar contribuyendo notablemente. En este sentido,
Nova ha destacado que un factor ambiental que parece estar
ligado al desarrollo de los mecanismos normales de regulación
inmune es la exposición temprana a microorganismos y organismos no dañinos, puesto que se ha comprobado que tienen
capacidad para modificar la población de células T reguladoras. En esta categoría, ha añadido Nova, cabría mencionar las
bacterias probióticas del género de los lactobacilos y las bifidobacterias.
12
En lo referente a prevención, estudios prospectivos y controlados en los que se han administrado distintas cepas de lactobacilos y bifidobacterias (ver Tabla) a mujeres embarazadas y a
sus hijos recién nacidos con antecedentes familiares de alergia,
durante los 6 a 12 primeros meses de vida, han mostrado una
reducción modesta de la incidencia de eczema, ya sea acompañado de sensibilización atópica o no. Sin embargo, los metanálisis realizados de este tipo de estudios llegan a la conclusión
de que la variabilidad de resultados es grande y las evidencias
insuficientes aún para recomendar el uso de probióticos en la
prevención del eczema2,3.
Entonces, ¿no se puede hablar aún de efectos
preventivos de los probióticos en el caso de
las alergias?
Tan sólo en algunos estudios la disminución en la aparición de
eczema en el grupo suplementado con probióticos se ha encontrado también, limitando el análisis a aquellos niños con respuesta
positiva a alérgeno4,5 y en una ocasión se observa exclusivamente
en niños sensibilizados6. Esto podría indicar que el efecto preventivo, en general, no estaría mediado por IgE y que podría ser
más un efecto sobre la barrera de la mucosa intestinal. Además,
independientemente de que se den manifestaciones tipo eczema
u otro tipo de alergias, ninguno de los estudios realizados han
mostrado una menor sensibilización atópica global significativa
en los niños suplementados (medida como repuestas cutáneas
positivas a alérgenos, o niveles de IgE específica en plasma). En
cuanto a rinitis y asma alérgicos e hipersensibilidad alimentaria,
los estudios aludidos con anterioridad que han analizado su incidencia, no han encontrado efectos preventivos.
Y respecto al tratamiento de enfermedades alérgicas, ¿de qué datos se disponen?
Un metanálisis reciente ha analizado conjuntamente los resultados
de 10 estudios de tratamiento de eczema atópico con diversas
especies de probióticos1. Los resultados mostraron una diferencia
significativa en la reducción de la severidad de la dermatitis en los
pacientes tratados en comparación con los que reciben placebo, y
los niños con atopia moderadamente grave se benefician más que
aquellos con manifestaciones ligeras.
¿Y en otros procesos como rinitis o asma?
Bibliografía:
Hay estudios de tratamiento de rinitis en población infantil7,8 con
resultados alentadores que indican una reducción de los episodios o la magnitud de los síntomas nasales, al menos como tendencia, y una mejora en la calidad de vida (Peng y col., 2005).
En cuanto al tratamiento del asma con probióticos, apenas hay
dos estudios publicados que no han encontrado una disminución de los episodios de asma o del uso de medicación.
1. Michail SK, Stolfi A, Johnson T, Onady GM. Efficacy
of probiotics in the treatment of pediatric atopic
dermatitis: a meta-analysis of randomized
controlled trials. Ann Allergy Asthma Immunol.
2008 Nov;101(5):508-16.
En resumen, ¿qué conclusiones destacaría de la
producción científica más reciente en torno
a esta línea?
Cabe pensar que los probióticos tienen más capacidad para
ejercer sus efectos positivos sobre la regulación de respuestas
inmunológicas en aquellos momentos en que el sistema inmune
se está desarrollando, y por tanto podría ser beneficiosa la administración a la mujer embarazada o en los dos primeros años
de vida del niño.
¿Hay algún dato en relación al tratamiento de
niños con antecedentes familiares de alergia?
Precisamente, hoy se tiende a investigar qué subgrupos de niños
con antecedentes familiares de alergia podrían verse beneficiados por una determinada intervención con probióticos. En estudios recientes se han encontrado efectos positivos restringidos a
los niños nacidos por cesárea4 o a niños cuya madre es atópica6.
Por tanto, deberían realizarse nuevos ensayos clínicos con cepas
que han mostrado alguna utilidad en ensayos previos o en estudios in vitro o con animales, para confirmar resultados teniendo
la precaución de controlar aquellos factores de confusión que
puedan enmascarar el resultado final de un ensayo, mediante
la realización de una buena estratificación a ser posible en el
reclutamiento.
Probióticos utilizados en estudios
de intervención en lactantes y niños
PROBIÓTICOS
Prevención de eczema atópico
Lactobacillus GG, L. rhamnosus LC705, B.
breve Bb99, P. shermanii JS, L. rhamnosus
HN001, B. lactis HN019; L. acidophilus LAVRI-A1, L. reuteri, L. paracasei spp. paracasei, L. rhamnosus LPR, B. longum BL999.
Tratamiento de rinitis
L. acidophilus NCFM, B. lactis Bl-04 , L. casei, L. paracasei-33.
Tratamiento de eczema atópico
Lactobacillus GG, L. rhamnosus LC705, B.
breve Bb99, Propionibacterium freudenreichii ssp. shermanii JS, L. rhamnosus 190702, L. reuteri DSM 12246, B. lactis.
Tratamiento de asma
L. casei, Enterococcus faecalis.
2. Osborn DA, Sinn JK. Probiotics in infants for
prevention of allergic disease and food
hypersensitivity. Cochrane Database Syst Rev.
2007 Oct 17;(4):CD006475.
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generally recommended for primary prevention
of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol.
2009 Jul;124(1):170; author reply 170-1.
4. Kukkonen K, Savilahti E, Haahtela T,
Juntunen-Backman K, Korpela R, Poussa T, Tuure T,
Kuitunen M. Probiotics and prebiotic
galacto-oligosaccharides in the prevention of allergic
diseases: a randomized, double-blind,
placebo-controlled trial. J Allergy Clin Immunol.
2007 Jan;119(1):192-8.
5. Wickens K, Black PN, Stanley TV, Mitchell E,
Fitzharris P, Tannock GW, Purdie G, Crane J;
Probiotic Study Group.A differential effect of 2
probiotics in the prevention of eczema and atopy:
a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.
J Allergy Clin Immunol. 2008 Oct;122(4):788-94.
6. Abrahamsson TR, Jakobsson T, Böttcher MF,
Fredrikson M, Jenmalm MC, Björkstén B, Oldaeus G.
Probiotics in prevention of IgE-associated eczema:
a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.
J Allergy Clin Immunol. 2007 May;119(5):1174-80.
7. Ouwehand AC, Nermes M, Collado MC, Rautonen N,
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allergic rhinitis during the birch pollen season.
World J Gastroenterol. 2009 Jul 14;15(26):3261-8.
8. Giovannini M, Agostoni C, Riva E, Salvini F, Ruscitto A,
Zuccotti GV, Radaelli G;Felicita Study Group.
A randomized prospective double blind controlled
trial on effects of long-term consumption of fermented
milk containing Lactobacillus casei in pre-school
children with allergic asthma and/or rhinitis.
9. Pediatr Res. 2007 Aug;62(2):215-20. Peng GC,
Hsu CH. The efficacy and safety of heat-killed
Lactobacillus paracasei for treatment of perennial
allergic rhinitis induced by house-dust mite.
Pediatr Allergy Immunol. 2005 Aug;16(5):433-8.
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Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Está confirmado
el efecto inmunomodulador
de los probióticos
en situaciones de estrés
psicológico y físico”
¿Se puede hablar de distintos grados de estrés?
UTILIZACIÓN DE PROBIÓTICOS
EN SITUACIONES DE ESTRÉS.
Ascensión Marcos Sánchez
Instituto del Frío-ICTAN.
CSIC.
Se puede definir el estrés agudo como aquel que dura un periodo que va desde minutos a varias horas (por ejemplo, discursos, exámenes o esfuerzo físico agudo), mientras que el estrés
crónico es el proceso que persiste durante días o meses, hasta
años, como el que tiene lugar en situaciones de paro laboral,
divorcio, patologías de evolución crónica y terminales (enfermedad de Alzheimer, cáncer), trastornos del comportamiento
alimentario (TCA), demencia, etc.
¿Cuál es el papel de los probióticos en estos
procesos?
Diversos trabajos realizados tanto en humanos como en animales apoyan la idea del efecto immunomodulador de los probióticos en general. Concretamente en este sentido, se han estudiado con mayor profundidad dos modelos de estrés psicológico
como son el asociado con exámenes académicos y la anorexia
nerviosa, observándose que en ambas situaciones el consumo
de estos productos permite modular la immunocompetencia,
mediante la regulación de las concentraciones de citoquinas,
inmunoglobulinas y la función linfocitaria (Fig 1). También están
bien documentados los efectos inmunomoduladores beneficiosos de los probióticos en modelos físicos de estrés como cáncer, diarrea, deporte, llegando incluso a veces a aconsejarse el
consumo de estos productos para paliar en cierta medida los
cambios producidos por dichas situaciones.
¿Se puede hablar por tanto de un papel importante de los probióticos?
En situaciones de estrés los probióticos pueden jugar un papel
importante en la regulación de la homeostasis. Sin embargo,
los mecanismos de inmunomodulación que mitigan los cambios
causados por el estrés deben ser aclarados, para lo cual es
necesario seguir investigando.
¿Qué datos existen sobre la relación entre
sistema inmune y estrés?
De la utilización de probióticos en situaciones
de estrés ha hablado Ascensión Marcos, del
Grupo de Inmunonutrición del Instituto del
Frío-ICTAN del CSIC, destacando que estos
microorganismos pueden jugar un importante papel para regular los cambios producidos
en el equilibrio interno como consecuencia
del estrés.
¿Qué factores influyen en la aparición del estrés?
Los factores estresantes pueden clasificarse como psicológicos y biológicos. En los primeros podemos incluir todas aquellas situaciones en las que un cambio externo produce una respuesta adaptativa. Por ejemplo, ante un discurso aumenta la
frecuencia y el gasto cardiaco. Los segundos son mecanismos
físicos o químicos que disparan directamente la respuesta al
estrés sin mediar procesos psicológicos como, por ejemplo, un
intenso ejercicio de forma habitual crea una situación de estrés
en el organismo que conlleva una disminución de las defensas
entre otros efectos.
14
Existe evidencia científica que permite afirmar la relación entre
el eje cerebro-digestivo que parece especialmente relevante en
situaciones de estrés. Además, no hay que olvidar las múltiples posibilidades de interacción entre neuronas y células inmunes gracias a la presencia de receptores para citoquinas y
neurotransmisores en ambos tipos celulares, haciendo posible
el funcionamiento de rutas tanto aferentes como eferentes de
señalización.
¿Son evidentes entonces los efectos del estrés
sobre la salud?
Según lo explicado anteriormente, es comprensible que ciertos acontecimientos estresantes que provocan mecanismos
de adaptación en el organismo, puedan tener efectos sobre la
salud y sobre todo sobre el sistema inmunológico, reduciendo
defensas naturales y aumentando la sensibilidad a infecciones,
alergias, enfermedades inflamatorias y cáncer, entre otras.
Respecto a las alteraciones de la microflora intestinal y el uso de probióticos, ¿qué destacaría?
La investigación emergente sugiere que las alteraciones en la
microflora intestinal puedan tener manifestaciones inmunes y no
inmunes más allá del medio gastrointestinal. En estudios recientes se afirma que los probióticos pueden ser utilizados en los
estados de estrés y en la enfermedad crónica.
Bibliografía:
CORTISOL
(+)
ESTRÉS
Riesgo Infección
A
(-)
ANSIEDAD
CORTISOL
(+)
ESTRÉS
(-)
Y+Lc DN-114 001
(+)
Respuesta Inmune
(+)
2. Tache Y, Bonaz B. Corticotropin-releasing
factor receptors and stress related alterations
of gut motor function, J Clin Invest 2007;117(1):
33–40.
3. Logan AC, Katzman M. Major depressive
disorder: probiotics may be an adjuvant therapy.
Med Hypo 2005;64(3):533-8.
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system interaction with the immune system,
Int Rev Neurobiol 2002;52:17-41.
5. Hucklebridge F, Clow A. Neuroimmune
relationships in perspective.
Int Rev Neurobiol 2002;52:1-15.
6. Marcos A, Wärnberg J, Nova E, Gómez S,
Alvarez A, Álvarez R, Mateos JA, Cobo JM.
Fermented milk containing yogurt bacteria plus
Lactobacillus casei DN-114 001 modulates
immunological responses associated with
academic examination stress.
Eur J Nutr 2004;43(6):381-89.
(-)
Respuesta Inmune
(+)
1. Dhabhar FS. Acute stress enhances while chronic
stress suppresses skin immunity. The role of
stress hormones and leukocyte trafficking,
Ann NY Acad Sci 2000;917:876-93.
Riesgo Infección
B
7. Solís B, Samartín S, Gómez S, Nova E, de la
Rosa B, Marcos A. Probiotics as a help in
children suffering from malnutrition and diarrhea.
Eur J Clin Nutr 2002;56(S3):S57-9.
8. Solís B, Nova E. Gómez S, Samartín S, mouane N,
Lemtouni A, Belaoui H, Marcos A. The effect of
fermented milk on interferon production in
malnourished children and in anorexia
nervosa patients undergoing nutritional care.
Eur J Clin Nutr 2002;56(S4):S27-33.
(-)
ANSIEDAD
Figura
A) Mecanismos de acción relacionados con el efecto depresor
del estrés sobre el sistema inmune.
B) Mecanismos de acción relacionados con el efecto que produce la inclusión en la ingesta de una leche fermentada que
contiene las bacterias del yogur más Lactobacillus casei DN114 001 sobre el sistema inmune, siendo capaz de disminuir el
efecto depresor producido por el estrés sobre el sistema inmune, y en consecuencia disminuyendo el riesgo de infección.
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Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“El uso de probióticos
es una buena estrategia
terapéutica a nivel
dietético en los mayores”
¿Cómo afecta el envejecimiento a la respuesta
inmunológica?
UTILIZACIÓN DE PROBIÓTICOS
EN SITUACIONES DE ESTRÉS.
Amelia Martí del Moral
Facultad de Farmacia,
Universidad de Navarra.
Las modificaciones del sistema inmune en la inmunosenescencia están relacionadas con una diferente distribución de las
subpoblaciones linfocitarias así como con una ligera pérdida de
su funcionalidad. Estos cambios se pueden resumir en tres aspectos: 1) reducción del repertorio de células T y acumulación
de expansiones oligoclonales de células de memoria/efectoras
dirigidas a agentes infecciosos ubicuos; 2) involución del timo
acompañada del agotamiento de células T vírgenes; 3) presencia de un estado inflamatorio crónico.
¿La microbiota intestinal tiene alguna relación con
los cambios en el sistema inmune de los mayores?
Los probióticos pueden tener un importante
papel es el sistema inmune de las personas mayores por los cambios en la respuesta inmune
que produce la edad. Así lo ha destacado Amelia Martí del Moral, del Departamento de Nutrición, Ciencias de la Alimentación, Fisiología
y Toxicología de la Universidad de Navarra.
Según distintos estudios presentados por esta
experta, los probióticos mejoran la flora intestinal, contribuyen a estimular y mantener la
función protectora intestinal y por tanto la resistencia a la colonización por patógenos. Además, según Martí del Moral, reducen el estado
inflamatorio, aumentan la actividad fagocítica y reducen la duración de infecciones estacionales.
Respecto al estado inflamatorio característico de la inmunosenescencia, una hipótesis plausible es que los desajustes en la
microbiota intestinal observados en las personas mayores representen una fuente de estimulación antigénica que contribuya al estado inflamatorio crónico.
¿Qué mecanismos explican ese papel de los
probióticos?
Los mecanismos por los que ejercen esas acciones no están
aclarados. Parecen ser múltiples, desde la inhibición química
de bacterias patógenicas a la estimulación del sistema inmune.
Esto pone de relieve, en resumen, que es necesario un mayor
conocimiento de la inmunosenescencia; así como de las diversas estrategias para retrasarla o impedirla -incluido el uso de
probióticos- para mejorar el estado de salud de los mayores.
Cambios en SI con la edad
1. Involución del timo acompañada del agotamiento
de células T vírgenes.
2. Reducción del repertorio de células T y acumulación
de expansiones oligoclonales de células
de memoria/efectoras dirigidas a agentes infecciosos
ubicuos.
3. Presencia de un estado inflamatorio crónico.
Acciones beneficiosas en los mayores
Cambios en la composición de la microbiota
Estimulan la función intestinal
Probióticos
Reduce el estado inflamatorio
Aumentan la actividad NK y fagocítica
Reducen la duración de infecciones estacionales
¿Qué consecuencias tiene ese estado
inflamatorio crónico?
Se ha visto que aumenta el número de facultativos anaeróbicos
a la vez que disminuye el de algunas bacterias beneficiosas
como lactobacillus y bifidobacterias. Además de los cambios
fisiológicos anejos a la edad como la reducción del tránsito intestinal, lo que supone un incremento de los procesos de putrefacción en el colon junto con una mayor susceptibilidad a
diversas enfermedades infamatorias.
Cambios en la composición de la microbiota
Prebióticos
Estimulan la función intestinal
Reducen los marcadores de inflamación
Cambios en la composición de la microbiota
Simbióticos
Bibliografía:
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qué comemos? Alimentos transgénicos, ecológicos
y funcionales. EUNSA, Pamplona, 2005.
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Ageing Res Rev. 2009
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The inflammatory status of the elderly:
The intestinal contribution. Mutat Res. 2009.
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mechanisms of action of probiotics. Nutr Clin Pract.
2009; 24:10-4.
Estimulan la función intestinal
Mejoran los marcadores de inmunidad
a nivel intestinal
En este sentido, ¿está justificada la intervención
dietética con probióticos?
Según lo explicado, una buena estrategia terapéutica a nivel
dietético es el uso de probióticos, prebióticos y simbióticos. Los
probióticos modifican el desarrollo y la estabilidad de la microbiota, impiden la colonización por patógenos, contribuyen a la
barrera mucosal por su efecto trófico sobre el epitelio intestinal,
y estimulan tanto los componentes específicos como los inespecíficos del sistema inmune.
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Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Se ha demostrado que
determinados probióticos
pueden modular la respuesta
inmune mucosa y la inflamación
en el tubo digestivo”
pérdida de la tolerancia hacia la flora comensal entérica, que
está determinada a su vez, al menos en parte, por una disfunción de la barrera intestinal1.
PROBIÓTICOS
E INFLAMACIÓN INTESTINAL.
Luis Alberto Menchén Viso
Hospital Gregorio Marañón,
Madrid.
Según estas características, ¿qué efectos pueden
tener los probióticos en estos pacientes?
El beneficio derivado de la utilización de probióticos en pacientes con EII está basado en su efecto sobre varios de los
aspectos mencionados de la patogenia de la enfermedad: la
modulación de la respuesta inmune mucosa, la modulación de
la flora comensal entérica, y la regulación de la función de barrera epitelial.
¿Se puede hablar de beneficios concretos?
Luis Alberto Menchén, del Hospital Gregorio
Marañón de Madrid, ha analizado la relación entre probióticos e inflamación intestinal,
centrándose en la enfermedad inflamatoria
intestinal (EII), que agrupa procesos de difícil
tratamiento como la enfermedad de Crohn y
la colitis ulcerosa. Los beneficios de los probióticos en esta patología, según Menchén, tienen
que ver con su actuación sobre el defecto de regulación inmune, la disfunción de la barrera
intestinal y el déficit de flora comensal normal,
comunes a estos procesos.
¿Cómo se define la enfermedad inflamatoria
intestinal?
La EII, término que incluye dos entidades principales, la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa, es desde el punto de vista
etiopatogénico el resultado de la activación excesiva y mantenida del sistema inmune gastrointestinal en individuos predispuestos genéticamente, al parecer como consecuencia de la
18
En primer lugar se ha puesto de manifiesto a lo largo de los últimos años la capacidad de determinados probióticos de modular la respuesta inmune mucosa en el tubo digestivo, y por tanto,
de disminuir la inflamación tanto en modelos experimentales de
colitis crónica2 como en EII humana3, mediante la inducción de
linfocitos T reguladores.
¿Cuál es la importancia de estos linfocitos?
Se trata de un subtipo de células T que resultan esenciales en el
mantenimiento de la tolerancia oral y de la homeostasis en las superficies mucosas a través de la síntesis, entre otras moléculas,
de IL-10 y TGFß, y la consiguiente inhibición de la presentación
antigénica, y la proliferación y activación de linfocitos T efectores.
Los linfocitos T reguladores son capaces también de estimular a
los linfocitos B de la lámina propia para diferenciarse a células
plasmáticas productoras de inmunoglobulina A secretora (sIgA).
¿Algún ejemplo concreto relacionado con
probióticos?
El enriquecimiento de fórmulas alimenticias para niños con determinados probióticos se ha asociado recientemente a un incremento significativo de la concentración fecal de sIgA, una de
las primeras y más importantes líneas de defensa en las superficies mucosas merced a su capacidad de aglutinar e impedir el
efecto deletéreo de bacterias patógenas, virus y toxinas microbianas4.
Respecto a la capacidad de bloqueo de patógenos,
¿qué datos hay?
Los probióticos han demostrado su capacidad de bloquear la
acción de patógenos bacterianos mediante dos mecanismos
fundamentales5,6: 1) la síntesis de moléculas antibacterianas
como las bacteriocinas, familia de péptidos producidos principalmente por Lactobacillus y Lactococcus con capacidad de
inhibir la formación de la pared bacteriana y de formar poros en
la misma, y 2) la exclusión competitiva, bien mediante la inhibición de la adhesión a las células epiteliales intestinales (CEIs)
de bacterias potencialmente patógenas (mediante competición
por moléculas de lectina en la superficie de las mismas); o bien
bloqueando la unión de toxinas (por ejemplo, las producidas
por Escherichia coli enterotoxigénica o Vibrio cholerae) a receptores de tipo gangliósido en la superficie de las CEIs.
Y el papel antiinflamatorio de los probióticos en
esta patología, ¿cuál es?
Los probióticos ejercen su efecto anti-inflamatorio en pacientes
con EII y en modelos animales de inflamación intestinal crónica mediante la regulación de la función epitelial, y lo hacen a
varios niveles: 1) reforzando la función de barrera epitelial mediante la restauración arquitectural y funcional de las uniones
intercelulares estrechas, 2) estimulando la síntesis de moléculas de defensa por parte de las CEIs, 3) estimulando las funciones inmunológicas de las mismas, y 4) induciendo mecanismos
celulares antiinflamatorios.
¿Se pueden relacionar estos efectos beneficiosos
con tipos concretos de probióticos?
Determinados probióticos como E. coli Nissle 1917, Lactobacillus GG, Lactobacillus casei o el preparado VSL#3 han demostrado incrementar la expresión y restaurar la localización de
proteínas constituyentes de las uniones intercelulares en modelos experimentales de colitis7,8; ciertos probióticos también refuerzan la función de barrera epitelial mediante la inhibición de
la apoptosis de las CEIs inducida por citoquinas proinflamatorias o en animales con colitis crónica experimental. En segundo
lugar, E. coli Nissle 1917 y VSL#3 han mostrado su capacidad
de inducir la síntesis de b-defensinas por parte de las CEIs9;
esta familia de moléculas ejerce su actividad bactericida mediante la formación de poros en la membrana de una amplia
variedad de bacterias patógenas e incluso de ciertas levaduras, y constituye una efectiva línea de defensa mucosa en condiciones fisiológicas. En tercer lugar, determinados probióticos
inhiben en ciertas circunstancias la síntesis de quimioquinas y
citoquinas proinflamatorias por parte de las CEIs, en un efecto
probablemente mediado por la inhibición de la activación de
un factor transcripcional clave en la cascada inflamatoria, en
factor nuclear kappa B (NFkB)10. Por último, algunos microorganismos probióticos estimulan la actividad del receptor activado por proliferadores de peroxisomas gamma (PPARγ), una
molécula con actividad anti-inflamatoria endógena a través de,
entre otros mecanismos, la inducción de la síntesis de IL-1011,
la inhibición de la traslocación nuclear de NFkB y la modulación
de la permeabilidad intestinal paracelular12.
Bibliografía:
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Moro MA, Lizasoain I, Menchen P, Gomez-Lus ML, Lorenzo P,
Cos E, Leza JC, Menchen L. The role of PPARgamma
on restoration of colonic homeostasis after experimental
stress-induced inflammation and dysfunction.
Gastroenterology 2007;132:1791-803.
19
Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“Los probióticos pueden
influir en las respuestas
sensitivo-reflejas
del tubo digestivo”
¿Algún avance reciente a destacar?
NUEVAS TECNOLOGÍAS PARA LA EVALUACIÓN
FUNCIONAL DEL TUBO DIGESTIVO.
Recientemente se ha desarrollado una cápsula endoscópica
que incorpora una cámara en miniatura con un sistema de iluminación y de transmisión de radiotelemétrica de imágenes. Éste
sistema permite valorar la motilidad digestiva, ya que detecta
contracciones, patrones no contractiles, movimiento de las paredes intestinales y del contenido intestinal.
Fernando Azpiroz Vidaur
Hospital Vall d’Hebron,
Barcelona.
En condiciones fisiológicas el aparato digestivo
lleva a cabo la digestión de los alimentos por
medio de múltiples reflejos desencadenados
por estímulos intraluminales inducidos por la
ingestión de alimentos y todo el proceso pasa
desapercibido. Fernando Azpiroz Vidaur, del
Hospital Vall d’Hebron (Barcelona), analiza
las nuevas tecnologías para la evaluación funcional del tubo digestivo.
¿Cómo se evalúa el tránsito y la motilidad
digestiva?
La función del tubo digestivo se puede evaluar midiendo distintos aspectos. Por ejemplo, se puede medir el tránsito de los
componentes de la ingesta (sólidos, líquidos o gas) marcados
con un isótopo radiactivo. La motilidad del tubo digestivo se
puede evaluar midiendo las contracciones fásicas (rápidas) registrando presiones intraluminales mediante un sistema manométrico. Otros sistemas permiten también medir los cambios de
capacidad (actividad tónica o sostenida) de distintos segmentos del tubo digestivo.
20
Y la actividad refleja y la sensibilidad del tubo
digestivo, ¿cómo se evalúan?
La función del tubo digestivo se puede evaluar de una forma
más precisa mediante estudios mecanísticos que valoran respuestas sensitivas y reflejas específicas. De esta forma se pueden valorar en condiciones experimentales los reflejos digestivos que normalmente intervienen en el proceso de digestión
de los alimentos. Para desencadenar respuestas viscerales se
pueden utilizar en el laboratorio estímulos de prueba químicos
de tipo fisiológico, como los que pueden aparecer tras la ingesta.
tiva, de forma que los síntomas se desencadenan en respuesta
a estímulos fisiológicos. Sin embargo, todavía no se conoce el
origen y el significado clínico de estas alteraciones.
50
¿Cuál es la implicación de los alimentos
en la función digestiva?
El tipo de dieta y la alimentación puede influir en los mecanismos que producen los síntomas digestivos. El contenido
intestinal depende directamente de los alimentos ingeridos e
indirectamente de las respuestas digestivas. La manipulación
dietética puede prevenir acúmulos excesivos y mejorar los síntomas. Por otra parte, la composición química del contenido
intestinal modula tanto las respuestas reflejas como la sensibilidad digestiva.
ml
0
En este sentido, ¿qué aportan los probióticos?
Algunos componentes de la dieta, particularmente los pre y probióticos, modifican la composición de la flora intestinal y de esta
forma pueden influenciar también el contenido y las respuestas
sensitivo-reflejas del tubo digestivo.
E
ID
CD
CT
CI
CP
Figura 2
Medición del volumen de gas intestinal en el estómago (E), intestino delgado (ID), colon derecho (CD), transverso (CT), izquierdo (CI) y pélvico (CP) en sujetos sanos (n=13).
¿Con los alimentos se puede intervenir sobre el
bienestar digestivo?
Los alimentos no sólo pueden tener efectos beneficiosos en
pacientes con síntomas digestivos, sino que pueden producir
percepción agradable y contribuir al bienestar digestivo. Éste
concepto de salud gastrointestinal no se ha explorado experimentalmente hasta el momento, pero la tecnología que se ha
desarrollado para estudiar el origen de los síntomas (sensaciones desagradables) puede aplicarse también para investigar
los mecanismos que producen las sensaciones placenteras.
¿Y la sensibilidad gastrointestinal?
Los estímulos de prueba que se utilizan para evaluar las respuestas reflejas también se pueden utilizar para evaluar la
sensibilidad gastrointestinal. En analogía con la evaluación
somatosensorial, que dispone de una variedad de técnicas de
estimulación para activar vías nerviosas específicas, diversos
estímulos se han aplicado en el territorio visceral. La percepción
de los estímulos se puede medir cuantitativamente utilizando
cuestionarios y escalas específicas, similares a los utilizados
para evaluar la sensibilidad somática. También se puede utilizar escalas para medir la dimensión hedonista (agradable/desagradable) de las sensaciones.
Bibliografía:
1. Azpiroz F. From sensation to perception:
the gut brain connection. En: Pasricha J, Willis WD,
Gebhart GF. Chronic Abdominal and Visceral Pain.
Theory and Practice. Boca Raton FL: CRC Press,
2007: 193-203.
2. Kellow JE, Azpiroz F, Delvaux M, Gebhart GF,
Mertz HR, Quigley EMM, Smout AJPM. Applied
principles of neurogastroenterology:
physiology/motility sensation. Gastroenterology 130:
1412-1420, 2006.
¿Qué mecanismos son los más comunes
en los síntomas digestivos?
Más de la mitad de los pacientes con síntomas gastrointestinales
no presentan una causa orgánica demostrable y sus síntomas
se atribuyen a una alteración funcional digestiva. La percepción
de síntomas se puede originar por una alteración del contenido
intestinal, por una alteración de los mecanismos reflejos que
controlan la función digestiva o por una hipersensibilidad diges-
Figura 1
Ejemplo de reconstrucción tridimensional del volumen de gas
intestinal en el estómago.
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Probióticos y Salud: Evidencia Científica
Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009
“La administración
de probióticos a pacientes
con SII puede mejorar
el dolor y la distensión
abdominal”
¿Qué es el síndrome del intestino irritable?
USO DE PROBIÓTICOS EN LOS TRASTORNOS
FUNCIONALES DEL TUBO DIGESTIVO.
Miguel Mínguez Pérez
Hospital Clínico,
Valencia.
El Síndrome del Intestino Irritable (SII) es un conjunto de síntomas gastrointestinales sin causa orgánica conocida. El diagnóstico se establece en base a criterios clínicos establecidos
por consenso (criterios de Roma) y se fundamenta en la presencia de dolor o disconfort abdominal asociado a cambios
del hábito defecatorio (diarrea, estreñimiento, alternancia). Su
alta prevalencia en la población general (3-25%), el elevado
consumo de recursos que conlleva su diagnóstico así como la
ausencia de un tratamiento eficaz, hace que éste síndrome, de
evolución benigna, sea un problema sociosanitario importante.
¿Qué cambios motivados por el SII hacen pensar
en los probióticos como estrategia terapéutica?
Del síndrome del intestino irritable, patología
que agrupa a un conjunto de síntomas gastrointestinales sin causa estructural intestinal reconocible y cuya prevalencia se sitúa entre el 3 y
25% de la población, ha hablado Miguel Mínguez Pérez, del Servicio de Gastroenterología
del Hospital Clínico de Valencia. Según el experto, a pesar de la variabilidad de los estudios,
los tres meta-análisis más importantes (2008 y
2009), ponen de relieve que los probióticos mejoran los síntomas globales, la intensidad del
dolor y la flatulencia en estos pacientes.
El uso de probióticos en el SII se fundamenta en la hipótesis de
que la clínica que expresan los pacientes es consecuencia de
alteraciones intestinales debidas a cambios en el contenido intraluminal. En este sentido, se ha objetivado que la microbiótica
fecal de los pacientes con SII es diferente a la de sujetos sanos,
que el contenido de bifidobacterias está disminuido y que la
existencia de sobrecrecimiento bacteriano es entre 3 y 5 veces
superior en el SII respecto a sujetos asintomáticos.
go, analizando únicamente los ensayos clínicos controlados con
placebo, se puede observar que los síntomas expresados por
los pacientes (dolor abdominal, flatulencia, borgborismos, distensión etc..) mejoran significativamente en cuanto a intensidad y
frecuencia tras tratamiento con bifidobacterium animalis DN-173
010, lactobacillus rhabmnosus GG, VSL-3 (contiene diferentes
cepas de bifidobacterium, lactobacillus y streptococcus salivarius ), bifidobacterium infantis y lactobacillus plantarum 299 V.
¿Cuáles son las principales conclusiones de estos
trabajos?
Específicamente, la mayoría de los estudios observan una mejoría significativa en el dolor abdominal y la flatulencia. Asimismo, se ha demostrado, que los pacientes que toman probióticos presentan un cambio positivo respecto a su calidad de vida
relacionada con el disconfort abdominal.
¿A qué se deben esos efectos positivos?
Estudios realizados en animales de experimentación y en humanos sugieren que el efecto beneficioso de los probióticos
en pacientes con SII se debería a diferentes mecanismos de
acción: cambios en la flora colónica, disminución del sobrecrecimiento bacteriano intestinal, actividad antiviral y antibiótica,
propiedades inmunomoduladoras y antiinflamatorias, regulación de la motilidad y de la hipersensibilidad visceral así como
normalización de las vías de conexión intestino-cerebro.
¿Cuál es su punto de vista desde la práctica
clínica?
Bibliografía:
1. Kassien A, Krogius-Kurikka L, Makivuokko H,
Rinttila T, et al. The faecal microbiota of irritable
bowel syndrome patients differs significantly from that
of healthy sunjects. Gastroenterology 2007;133:24-33.
2. Spiler R, Garsed K. Postinfectious irritable bowel
syndrome. Gastroenterology 2009; 136:1979-88.
3. Quigley E, Flourie B. Probiotics and irritable bowel
syndrome: a rationale for their use and an assessment
of the evidence to date. Neurogastroenterol Motil
2007; 19:166-172.
4. Ford AC, Spiegel BM, Talley NJ, Moayyedi P. Small
intestinal bacterial overgrowth in irritable bowel
syndrome: systematic review and meta-analysis.
Clin Gastroenterol Hepatol 2009; 7 (12):1279-86.
5. Nikfar S, Rahimi R, Rahimi F, Abdollahi M. Efficacy
of probiotics in irritable bowel syndrome:
a meta-analysis of randomized, controlled trials.
Dis Colon Rectum 2008; 51:1775-80
6. Hoveyda N, Heneghan C, Mahtani K, Perera R, Robert
N. A systematic review and meta-analysis:probiotics
in the treatment of irritable bowel syndrome.
BMC Gastroenterol. 2009 Feb 16;9:15.
7. McFarland L, Dublin S. Meta-analysis of probiotics
for the treatment of irritable bowel síndrome.
World J Gastroenterol 2008;14:2650-61.
En la práctica clínica, se puede concluir, que la administración
de probióticos a pacientes con SII puede mejorar el dolor y la
distensión abdominal y por tanto se puede utilizar como apoyo
al tratamiento sintomático habitual utilizado en esos pacientes.
¿Hay relación entre infección intestinal y SII?
Existen datos prospectivos bien documentados que demuestran
que entre un 3 y un 36% de los individuos que tienen una infección intestinal desarrollarán tras la curación del cuadro infeccioso
un SII, preferentemente de predominio diarréico. En base a ésta
hipótesis, en la que el cambio en la microbiótica intestinal jugaría
un papel importante, se establecería una cascada de alteraciones en la pared del intestino así cómo en la relación entre el sistema nervioso entérico y el sistema nervioso central que justificaría
la presencia de síntomas gastrointestinales (Figura).
¿Se han demostrado efectivos los probióticos en
el tratamiento de estos procesos?
22
El análisis de la efectividad de los probióticos en el tratamiento
de los pacientes con SII es extremadamente complejo, debido
a que los estudios realizados no son homogéneos respecto a
los subgrupos sintomáticos seleccionados, las cepas administradas, la forma de administración ni las dosificaciones. Sin embar-
Figura
Hipótesis patogénica del SII.
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Workshop Científico celebrado en la Sede Central del CSIC, Madrid 18 de Diciembre de 2009