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INFLAMACIÓN
Respuesta benéfica del huésped a una agresión tisular
que permite la restauración de la estructura
y función del tejido.
Aunque,
Inflamación prolongada contribuye a la patogénesis
de muchas enfermedades.
Resolución inflamación
Ausencia de daño tisular
Inflamación persistente
Daño tisular
Neumonía estreptocócica
Artritis reumatoidea
Como sabe el sistema inmune cuando evocar una respuesta?
Janeway
“Aunque la inmunidad innata carece de la especificidad
de la inmunidad adquirida, puede distinguir lo propio de
lo no propio”
Patrones moleculares asociados a patógenos
Moléculas de reconocimiento de los patrones moleculares
asociados a patógenos
Discriminación entre lo propio y lo no propio
• El S.I Innato puede reconocer lo “no-propio microbiano
(infeccioso)”: Reconoce productos conservados y únicos
de los microorganismos
• El S.I Innato puede reconocer lo “propio perdido”:
Detección de marcadores de normalidad acoplado con
sistemas de inhibición que bloquean el reconocimiento
de lo propio (Tolerancia).
• El S.I Innato puede reconocer lo “propio inducido o alterado”:
Detección de marcadores de anormalidad que se inducen
bajo la infección (viral) o la transformación celular (tumoral).
Teoria del peligro
Matzinger
“La discriminación entre lo propio y lo no propio, no permite
explicar TODO el accionar del sistema inmune”
Por qué un transplante es rechazado y un feto tolerado?
Por qué individuos sanos tienen anticuerpos naturales?
Señales de peligro
Sistema de reconocimiento de las señales de peligro
Señales de peligro
Endógenas
• Stress
• Daño
• Muerte anormal
• Fibronectina
• ATP, UDP
• HSPs
Exógenas
Elaboradas por
patógenos
• CpG
• LPS
• HSPs
INFLAMACIÓN
La respuesta inflamatoria es una reacción del
organismo a la presencia de un estímulo agresor.
Irritantes químicos
Calor o frío extremos
Agente
agresor
Golpe
Herida
Infección
INFLAMACION AGUDA: Respuesta saludable
Reacción de un tejido vascularizado frente a la agresión:
Movimiento de proteínas séricas y leucocitos de la
sangre al tejido extravascular.
Regulado por la liberación secuencial de mediadores
quimiotácticos y vasoactivos que contribuyen a
los signos de la inflamación:
Cinco Griegos representando los
Signos de la inflamación
Descrito por Celsus hace más
de 2000 años
Nat Rev Immunol. 2002;2:787-795.
Mediadores de la respuesta inflamatoria
Activación de cascadas de
proteínas: complemento,
coagulación, quininas,
fibrinólisis
Respuesta
Activación de células y señales
de activación (citoquinas,
mediadiores lipídicos,
interacción entre membranas)
Curso de tiempo de la inflamación aguda
y mediadores asociados
Vasodilatación local
Incremento de flujo sanguíneo
Incremento de la permeabilidad vascular
Paso de fluidos y proteínas plasmáticas
a los tejidos
Eliminación del agresor
Restauración de la estructura
y función tisular
Aumento en la expresión de moléculas de adhesión
en células endoteliales
Liberación de factores quimiotácticos
Infiltrado PMN reemplazado por mononuclear (+Mo)
Nat Rev Immunol. 2002;2:787-795.
Patrones de migración varían de acuerdo con el tipo celular
Pool marginal de
leucocitos
Migración
trans-endotelial
Espacio
intravascular
Salida al espacio
extravascular
Ingreso a los tejidos
y circulación
linfática
Nat Rev Immunol. 2007;7:19-30.
Patrones de migración
Granulocitos
SP
CD
Tejido
Monocitos
Tejido
MØ
SRE
SP
MO
MO
OL
MO
Timo
OL
LB
LT
OL
CP
LB
Tejido
MO
Intestino
Proporciones celulares en sangre periférica
Granulocitos
Monocitos
PMNN 70 – 75 %
PMNE 1 – 5 %
PMNB 0 – 1 %
5 – 10 %
Linfocitos
± 25 %
LT
± 70 %
LB
± 10 %
En ausencia de estímulo inflamatorio
Pool marginal
Selectinas
Glicoproteínas
Glicolípidos
Sel E
PSGL-1
Sel P
Sel L
PNAd
α4β7
MAdCAM
α4β1
VCAM-1
En presencia de estímulo inflamatorio
Arresto celular
Integrinas
Estímulo inflamatorio:
Quimiocinas, C´, PAF,
LTB4, Formil péptidos,
otros
LFA-1
ICAM-2
Mac-1
ICAM-1
α4β7
activ
MAdCAM
α4β1
activ
VCAM-1
Polarización y diapédesis
Rearreglo del citoesqueleto celular
Polimerización hacia el polo de interacción
Emisión de pseudópodos
Extravasación e ingreso al tejido
Nat Rev Immunol. 2004;4:110-122.
Mastocitos: Mediadores tisulares de la inflamación
Células perivasculares, comunes
en tejidos altamente expuestos
al reto antigénico.
Derivados hematopoyéticos que
se autorenuevan en tejido.
Nat Rev Immunol. 2004;4:787-799.
Mastocitos: Activación y mediadores moleculares
Nat Rev Immunol. 2004;4:787-799.
Nat Rev Immunol. 2004;4:787-799.
MEDIADORES MOLECULARES DE LA RESPUESTA
INFLAMATORIA AGUDA
• Proteasas plasmáticas (C´)
• Mediadores lipídicos
• Péptidos y aminas
• Oxido nítrico
• Citoquinas proinflamatorias
CITOCINAS
Fibroblastos
Células endoteliales
TNF
IL-1
TGF-β
PDGF
Hipotálamo
TNF
IL-1
Hematopoyesis
IL-1
IL-6
TNFα
M-CSF
GM-CSF
G-CSF
IL-1, IL-6,
IL-7, IL-11,
IL-12
IL-6
TNFα
TNFα
Hígado
Fagocitos
IL-1
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
AGUDA: Apoptosis
Mediadores anti-inflamatorios
Nat Rev Immunol. 2002;2:787-795.
Mediadores pro-inflamatorios
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
AGUDA
• Citocinas:
–
IL-4: Disminuye IL-6 y superóxido por PMNN
–
TGF- β: Disminuye procesamiento antigénico y
expresión de moléculas del CMH.
–
IL-10:Disminuye procesamiento antigénico y
expresión de moléculas del CMH. Regula
citocinas proinflamatorias.
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
AGUDA: Modelo de las dos señales de peligro
Trends Immunol.2005;26:299-304.
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
AGUDA: Modelo de las dos señales de peligro
Trends Immunol.2005;26:299-304.
RESOLUCIÓN DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA
AGUDA
Reparación
– Neutrófilos y macrófagos remueven material extraño y
detritos celulares.
– Fibroblastos, células epiteliales y endoteliales crecen y
se dividen para crear nuevo tejido y restaurar la función.
Angiogénesis
– Proceso mediante el cual el tejido es revascularizado
– Factores de crecimiento promueven estos eventos:
EGF, PDGF, TGF-α, TGF-β, etc.
FAGOCITOSIS
• Proceso mediante el cual una célula internaliza y digiere
material particulado de más de 1µm de diámetro.
• En amebas y otros organismos, este es un proceso
utilizado para la nutrición.
• En mamíferos, para remoción de mo, células muertas, detritos
tisulares, agregados proteicos y cuerpos extraños.
CÉLULAS FAGOCÍTICAS
•Neutrófilos: Maduran por 6 días de precursores en médula ósea, circulan
en sangre periférica pocas horas, entran a los tejidos, mueren por apoptosis
y son removidos por macrófagos residentes.
•Mastocitos: Células residentes del tejido en regiones perivasculares.
Principalmente en pulmón, piel e intestino.
•Mo/MØ: Mo sanguíneos migran a los tejidos donde se diferencian en MØ,
cuyo fenotipo depende del microambiente tisular. MØ inflamatorios difieren
de los residentes tisulares.
•Células dendríticas: Residentes de tejidos y migran a órganos linfoides
secundarios.
FASES DE LA FAGOCITOSIS
• Marginación Leucocitaria
• Quimiotáxis
• Reconocimiento
• Adhesión
• Fagocitosis
• Degranulación
• Muerte Intracelular
Migración
Selectinas
Integrinas
Diapédesis
Quimiotaxis:
Estímulo
inflamatorio
Movimiento celular dirigido a favor
de un gradiente de concentración
de un agente quimiotáctico
RECONOCIMIENTO Y ADHESION: Mediado por receptor
Antígeno
Receptor de manosa
Receptores
LPS
R-Fc
Receptores
complemento
Opsoninas
Opsonización: Recubrimiento
de antígenos para facilitar la
fagocitosis
FAGOCITOSIS
Ingestión de los antígenos por las células fagocíticas
OPSONIZACION: Proteínas de fase aguda
ENDOCITOSIS MEDIADA POR RECEPTOR
Formación del fagosoma
Endocitosis
Formación del
fagosoma
Formación del
Fagolisosoma
Degranulación
ESTALLIDO RESPIRATORIO
El estallido respiratorio resulta en el consumo de oxígeno
intracelular, produciéndose peróxido de hidrógeno, halógenos
oxigenados y radicales superóxido e hidroxilo.
Ácido
hipoalogenoso
Oxígeno molecular
OCL-
NADPH oxidasa
+
Productos Intermediarios
Reactivos del Oxígeno
ROI
Peróxido de H
H2O2
Anión superóxido
2O2+
2H+
H2O
+
Superóxido
dismutasa
Aumento de pH
Activación enzimas
O2
Mieloperoxidasa
+
Cl- (ión halogenuro)
PRODUCCION DE OXIDO NÍTRICO
L-Citrulina
L-Arginina
+
NO+ (Óxido nítrico)
Liberación citocinas
pro-inflamatorias
y endotoxinas
Óxido Nítrico sintetasa (NOS)
Endotelial (eNOS)
Neural (nNOS)
Calcio independiente (iNOS)
NO: Radical libre en estado gaseoso que difunde al fagolisosoma y es
citotóxico para bacterias, virus, protozoos y células tumorales.
ACTIVIDAD BACTERICIDA DE LAS CÉLULAS
FAGOCÍTICAS