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VALOR DE LA PRUEBA DE ESFUERZO EN LA ESTRATIFICACIÓN DEL
RIESGO DE LOS PACIENTES CON HIPERTENSIÓN PULMONAR
AUTORES
Sanjiv J. Shah, Thenappan Thenappan, Stuart Rich, James Sur, Stephen L. Archer
and Mardi Gomberg-Maitland from the Division of Cardiology (S.J.S.), Department
of Medicine, Northwestern University Feinberg School of Medicine; and the Section
of Cardiology (T.T., S.R., J.S., S.L.A., M.G.), Department of Medicine, University of
Chicago, Chicago, Ill.
REVISTA
Circulation, Heart Failure. American Hearth Association. May 13, 2009, volumen 2;
pp: 278-286.
INTRODUCCIÓN
En la evaluación de los pacientes con enfermedades cardiorrespiratorias, la
evaluación de la capacidad funcional es extremadamente valiosa. La disminución
de la capacidad funcional en los pacientes con insuficiencia cardíaca, ya sea a
través de la evaluación subjetiva mediante la clasificación de la New York Heart
Association u objetivamente por la caminata de los 6 minutos (MWT) o la prueba
de esfuerzo cardiopulmonar con determinación del consumo de oxígeno pico
(VO2), se asocia con un peor perfil hemodinámica y resultados adversos en
pacientes con hipertensión pulmonar (PH). La prueba de ejercicio cardiopulmonar
se considera el estándar de referencia para la evaluación de la capacidad
funcional y el VO2, pero no está disponible en muchos centros, es complejo, es
más caro que la determinación clase funcional y de 6 – MWT. El uso del protocolo
de ejercicio Naughton - Balke, es una medida fiable de la capacidad de ejercicio
en hipertensión arterial pulmonar y correlacionada con 6- MWT. El ETT parece ser
más sensible que la 6 - MWT en la detección de cambios en la capacidad de
ejercicio en pacientes menos enfermos.
Dadas las posibles ventajas del ETT en PH, se ha tratado de comprender el valor
del ETT como marcador de la hemodinámica anormal y como un predictor no
invasivo de la supervivencia en los pacientes con HP.
OBJETIVO
La hipótesis de que la baja capacidad de ejercicio en ETT asociada con una
hemodinámica anormal, sería un fuerte predictor de pobres resultados. Por otra
parte, la hipótesis de que el ETT sería una prueba muy útil incluso en pacientes
menos enfermos (clase funcional de la OMS I y II).
MÉTODOS
Muestra Estudio
Se estudiaron pacientes en el registro de la APS, que se inició en Marzo de 2004,
todos los pacientes evaluados en una sola práctica de los Estados Unidos a través
del tiempo en 3 hospitales universitarios diferentes (Universidad de Illinois en
Chicago, Rush University Medical Center y University of Chicago Medical Center),
entre 1982 y 2006 se introdujeron en la base de datos. 4 médicos adquirieron la
totalidad de los datos clínicos. Los pacientes fueron ingresados de forma
retrospectiva de 1982 a febrero de 2004 y de forma prospectiva entre marzo de
2004 hasta el 2006.
Desde que se inició el registro, sólo 2 investigadores con experiencia en la gestión
y la comprensión de la atención clínica de los pacientes con PH introdujeron los
datos. Los datos hemodinámicos eran ingresados por separado sin el
conocimiento de cualquiera de los otros datos clínicos y los resultados (datos de
mortalidad) han sido recogidos por los investigadores después de que ya habían
entrado todos los demás datos. Por lo tanto, la entrada de los datos clínicos se
realizó de manera cegada. Se recolectaron datos basales de la medicación,
pruebas de ejercicio clínico demográfico, y datos del cateterismo cardíaco en
todos los pacientes atendidos.
ETT
De la cohorte total de registro de la APS (N = 1360), se excluyeron los pacientes
que eran < 18 años en el momento de la remisión (N = 43) y también se
excluyeron a los pacientes no se pudo determinar si tenían o no una ETT por una
revisión del historial (N = 114). De los restantes 1.203 pacientes, 309 tenían datos
faltantes ETT y 291 no tenían ETT y se excluyeron los datos de la clase funcional.
Los 603 pacientes restantes ingresaron a la cohorte. Tabla 1 demuestra las
diferencias entre la cohorte del estudio y los del registro APS que había
desaparecido la capacidad de ejercicio y datos de la clase funcional.
De los 603 pacientes, 458 (76 %) se introdujeron de forma retrospectiva y los
restantes 145 (24 %) se introdujeron de forma prospectiva .
Las razones para no someterse a ETT al inicio del estudio fueron los siguientes:
1. Evaluación del paciente para valorar la capacidad de ejercicio utilizando
otra modalidad (6 - MWT o pruebas ejercicio cardiopulmonar) o si el
paciente se había sometido a la prueba de esfuerzo previamente.
2. El paciente fue hospitalizado durante la evaluación inicial (sólo los
pacientes ambulatorios fueron sometidos ETT).
3. El paciente no podía caminar en una banda debido a problemas
ortopédicos.
La clase funcional de la OMS IV no fue un criterio de exclusión para la ETT si el
paciente podía deambular y no fue hospitalizado en el momento de la evaluación
inicial.
Todas las pruebas de esfuerzo utilizaron el protocolo de Naughton - Balke, en
banda, el tiempo (en segundos) se convirtió a equivalentes metabólicos (MET).
Características de los pacientes y Determinaciones de laboratorio
Se analizaron las siguientes variables de referencia en el momento de la remisión
para la caracterización del fenotipo clínico: datos demográficos, incluyendo edad y
sexo, comorbilidad, clase funcional de la OMS, los medicamentos, albúmina,
creatinina, anticuerpos antinucleares, y las pruebas de función pulmonar,
incluyendo la capacidad de difusión de monóxido de carbono .
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Hemodinámica invasiva: De los 603 sujetos incluidos en el análisis, 521 (86
%) fueron sometidos a pruebas de hemodinámica basal por cateterismo
cardiaco derecho, la mayoría (> 95 %) de los cuales se realizaron
intrainstitucional por PH. La resistencia vascular pulmonar (PVR) se calcula
como sigue: PVR = (Presión media de la arteria pulmonar - presión
pulmonar capilar en cuña)/salida cardiaca.
Mortalidad: Las estadísticas vitales se recogieron en todos los pacientes por
una revisión de la historia y por una consulta de la Social Security Death
Index. Por cada muerte, el fecha de la muerte fue documentado. Datos del
Índice Social Security Death estaban disponibles en todos los pacientes. En
todos los pacientes que no fueron identificados como fallecidos por el Social
Security Death Index, siendo capaces de confirmar el estado vital de una
revisión de las historias.
Análisis estadístico
Todas las variables continuas se expresan como medias ± SD, y los valores de P
<0,05 se consideraron estadísticamente significativos. Los grupos de los pacientes
se compararon con base en las clase funcional basal de la OMS, dividiéndose la
cohorte en 3 grupos para propósitos descriptivos: OMS clases funcionales I- II,
clase III, y clase IV. Entre los grupos de la clase funcional de la OMS, se
compararon datos demográficos, características clínicas, pruebas de laboratorio y
hemodinámicas con análisis de varianza y pruebas de Kruskal - Wallis para las
variables continuas, y X2 y prueba exacta de Fisher para las variables categóricas.
Para comprender mejor la relación entre el la capacidad de ejercicio ETT y los
diversos datos demográficos, clínicos y de laboratorio, se utilizó la regresión lineal
univariante con ETT y la capacidad de esfuerzo (MET) como la variable
dependiente. A continuación, se utilizó la selección de regresión hacia atrás uni y
multivariable para determinar si la capacidad de ejercicio ETT se asoció con una
hemodinámica anormal después de ajustar los otros factores de riesgo basal.
Se estudió el efecto de cada disminución de 1-MET en la capacidad de ejercicio
en las variables hemodinámicas, que se han demostrado ser parámetros
importantes de pronóstico en pacientes con PH: presión de la aurícula derecha, la
presión media de la arteria pulmonar, el índice cardíaco y PVR. Posteriormente, se
utilizó una curva de dispersión para ilustrar las relaciones entre los MET
observados y la mortalidad. Se utilizó el método de Kaplan- Meier para estimar la
tasa de supervivencia de los pacientes con la capacidad de ejercicio < 3, de 3-6, y
>6 Mets, y las curvas de supervivencia de Kaplan -Meier se compararon mediante
la prueba de log-rank. Para determinar el riesgo univariado y multivariado de la
muerte por MET, se utilizó un análisis de riesgos proporcionales de Cox (con
versiones anteriores selección de covariables), y el supuesto de proporcionalidad
fue probado y confirmado para todos los modelos.
RESULTADOS
La edad media a la entrada en el estudio fue de 50 ± 15 años y el 76% eran
mujeres. De la cohorte total, el 63 % tenían hipertensión arterial pulmonar (OMS
categoría I), 3,5 % estaban tomando la antagonistas de endotelina, 1,8 % estaban
tomando prostaciclinas, el 1,7% estaban tomando inhibidores de la
fosfodiesterasa, y el 13% estaban tomando bloqueadores de los canales calcio
como tratamiento para la PH. Como es característico de PH, los pacientes del
estudio habían reducido de manera significativa la capacidad de ejercicio.
La media de tiempo de ejercicio fue de 5,4 ± 4,3 minutos, y la capacidad de
ejercicio era 3,7 ± 2,2 MET (mediana 3,1 MET; rango 1.1 a 11,1 MET). Incluso los
pacientes con clase funcional I-II de la OMS que presentaban síntomas habían
disminuido la capacidad de ejercicio (media, 6,2 ± 2,4 MET; mediana 6,1 MET;
29% con una mala capacidad de ejercicio < 5 METs). Es importante destacar que
ningún paciente presentó algún evento adverso, complicaciones o muerte durante
o poco después del protocolo de Naughton-Balke. Pacientes con las clases
funcionales I-II eran más jóvenes, con menos probabilidad de estar en tratamiento
con diuréticos, y tenían menor valor de creatinina sérica, mayor valor de albúmina,
y mejores resultados en las pruebas de función pulmonar. Hubo una disminución
gradual en la capacidad de ejercicio y la hemodinámica que empeoraron con el
aumento de la clase funcional. Además, los pacientes con clases funcionales I- II
eran más propensos a tener una respuesta vasodilatadora positiva. La figura 1
muestra la variabilidad en la capacidad de ejercicio según la etiología de la HP.
Pacientes con categorías OMS III (PH asociados con hipoxemia) tuvieron la peor
capacidad de ejercicio, y pacientes con la categoría V de la OMS (PH por causas
diversas) tuvieron la mejor capacidad de ejercicio. La Tabla 2 muestra las
variables clínicas que se asociaron con la capacidad de ejercicio en el análisis de
regresión lineal univariante una significación de P < 0,10. La edad avanzada, la
hipertensión arterial sistémica, la diabetes mellitus, y el uso de diuréticos se
asociaron con disminución de la capacidad de ejercicio. Enfermedad de los
pulmones, como lo indica un diagnóstico de la categoría III de la OMS PH, la
presencia de enfermedad pulmonar intersticial o bajos volúmenes pulmonares en
pruebas de función pulmonar, está fuertemente asociada con la disminución de la
capacidad de ejercicio.
La Tabla 3 resume la asociación de la capacidad de ejercicio y la hemodinámica
anormal. En un análisis univariado y multivariable, la reducción de la capacidad de
ejercicio se asoció con un aumento de la presión aurícula derecha y la presión
media de la arteria pulmonar, disminución del índice cardíaco y aumento de la
RVP. Estas asociaciones persisten en el subgrupo de pacientes que se
encontraban con clases funcionales I-II de la OMS y en el subgrupo de pacientes
con hipertensión arterial pulmonar.
La Figura 2 representa gráficamente las diferencias en las variables
hemodinámicas en pacientes con la capacidad de ejercicio < 3, 3-6, y > 6 METs.
El tiempo de seguimiento medio fue de 5,5 ± 4,1 años (mínimo tiempo de
seguimiento 1 día, máximo tiempo de seguimiento 14,6 años). De la cohorte total,
217 (36 %) murieron durante el seguimiento. La Figura 3 muestra la relación entre
la capacidad de ejercicio y la mortalidad en el rango de los MET observados.
Figura 4 muestra las curvas de supervivencia de Kaplan- Meier para los pacientes
con la capacidad de ejercicio < 3, 3 a 6, y > 6 METs. Tabla 4 resume los
resultados de nuestros riesgos proporcionales del análisis de Cox.
En el análisis univariado, cada disminución de 1-MET en la capacidad de ejercicio
se asoció con un aumento de 1,24 veces hazard ratio (HR) de la muerte (95% CI,
1,14 a 1,35; < P 0,0001). En el análisis multivariable, cada disminución de 1-MET
en la capacidad de ejercicio predecía de forma independiente el riesgo de muerte
(HR, 1,18; IC 95 %, 1,01-1,37, P < 0.031). Resultados similares fueron obtenidos
en el subconjunto de pacientes con clase funcionales I-II de la PH (Tabla 4).
Cuando los datos de la hemodinámica invasiva se tuvieron en cuenta, la reducción
de la capacidad de ejercicio se asoció con aumento de la muerte, aunque en
significación marginal (P < 0,052) en la cohorte total, pero no en los pacientes con
clases funcionales I-II (P < 0,63). En el subgrupo de pacientes con hipertensión
arterial pulmonar (N = 380), disminución de la capacidad de ejercicio fue un
predictor independiente de muerte en los análisis univariados y multivariados,
incluso cuando fue ajustado por variables hemodinámicas (Tabla 4). Se realizaron
los siguientes análisis estadísticos adicionales para seguir estudiando la relación
entre la ETT y muerte:
1. El efecto de la adición de PVR a nuestroloss modelos multivariables.
2. Análisis del subgrupo de pacientes que no tenían la categoría I hipertensión
pulmonar arterial OMS (es decir, las categorías de la OMS II a V PH).
3. Análisis del subgrupo de pacientes que no estaban en tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar (bloqueadores de canales de calcio,
antagonistas de la endotelina, inhibidores de la fosfodiesterasa o
prostaciclina) en el momento de la remisión.
Aunque PVR estuvo altamente asociada con la capacidad de ejercicio, no se
incluyó en el modelo multivariable original (Tabla 4) porque PVR es una función
directa de otra variable en el modelo multivariable.
Aunque categoría OMS pacientes I constituían la mayoría (63%) de la cohorte, se
encontró que la asociación entre la capacidad de ejercicio aplicado a otras
secciones de PH (OMS categorías II a V). En este grupo de pacientes, cada
disminución de 1-MET de la capacidad de ejercicio resultó en un univariado HR
1,51 (IC del 95%, 01.12 - 02.04; P= 0.007) y multivariable HR 1,86 (IC 95%, 1.7 3.24, P= 0.027). Sin embargo, esta asociación no persistió después de ajustar por
las variables hemodinámicas invasivas (P = 0,12), debido a la disminución del
número de pacientes de este subgrupo que tenían datos hemodinámicos
completos (N = 156).
DISCUSIÓN
En la serie grande de pacientes con diagnóstico de HP debida a una variedad de
etiologías, se encontró que la capacidad de ejercicio reducida, objetivamente
determinado por ETT, se asocia con anormalidad hemodinámica y es un predictor
de mortalidad.
Estos resultados aplican a la cohorte y aquellos con síntomas menos graves que
eran clases funcionales I- II OMS. La reducción de la capacidad de ejercicio
también fue un predictor independiente de mortalidad en el subgrupo más
homogéneo de pacientes con hipertensión arterial pulmonar (categoría I de la
OMS PH), que son a menudo estudiados en ensayos clínicos de tratamiento
específico en PH específico.
Los pacientes excluidos en tratamiento de la hipertensión pulmonar con
bloqueadores de canales de calcio, antagonistas de la endotelina, prostaciclinas, o
inhibidores de la fosfodiesterasa no quitaron la asociación entre la capacidad de
ejercicio y la mortalidad.
Es importante destacar que la adición de variables hemodinámicas invasivas para
estos modelos multivariables atenúan la asociación entre la capacidad de ejercicio
ETT y la mortalidad en la mayoría de los análisis, excepto en el subgrupo de
pacientes con la categoría I PH OMS (hipertensión arterial pulmonar). Estos
resultados muestran que la capacidad de ejercicio ETT es un predictor
especialmente poderoso en categoría OMS I en los pacientes que tienen una
fisiopatología subyacente más homogénea.
La hipótesis es que en otros subgrupos, incluyendo clases funcionales de los
pacientes I-II y pacientes categoría I OMS, añadiendo modelos multivariables de
variables hemodinámicas invasivas se atenúa la asociación entre la capacidad de
ejercicio y la mortalidad a causa de la disminución de la potencia estadística de
estos subgrupos (debido a un pequeño tamaño de la muestra), y debido a que
tanto la capacidad de ejercicio ETT y las pruebas hemodinámicas invasivas
evalúan el mismo fenómeno subyacente: la enfermedad vascular pulmonar y su
efecto sobre la función del ventrículo derecho.
La capacidad de ejercicio ETT es un fuerte predictor no invasivo de la anormalidad
hemodinámica y la mortalidad.
El protocolo de TET Naughton-Balke tiene varias ventajas:
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Es bien tolerado (no habo pacientes con eventos adversos durante o poco
después de la prueba en el estudio, lo que indica que el Protocolo de
Naughton-Balke es seguro, incluso en los pacientes con clase funcional IV
de la OMS).
Es más estandarizada que la 6-MWT.
Menos costoso y más disponible que la prueba de esfuerzo cardiopulmonar.
En una de las descripciones originales del Protocolo de Naughton-Balke, los
investigadores encontraron que la capacidad de ejercicio determinada por esta
prueba otorgaba un significado pronóstico independientemente de la clase
funcional de los pacientes con enfermedad cardiaca.
La ETT puede ser mejor en la estratificación del riesgo en pacientes con mayor
capacidad funcional, debido a que una de las dificultades en el manejo de los
pacientes con hipertensión pulmonar es el desafío en la identificación en pacientes
con riesgo temprano en el curso de la enfermedad, sería muy útil tener una prueba
objetiva, como de baja intensidad ETT, que de forma no invasiva podría predecir
las alteraciones hemodinámicas y un mayor riesgo de muerte en pacientes con
síntomas leves.
Desde su creación, el protocolo de Naughton-Balke ETT ha servido como una
prueba fiable no invasiva, que ha sido validada en el laboratorio como predictor del
consumo de oxígeno durante el ejercicio. Además, de un posible papel en la
evaluación de pacientes con HP, el ETT se podría utilizar después de confirmar el
diagnóstico de PH mediante pruebas hemodinámicas invasivas para evaluar la
respuesta al tratamiento y para el seguimiento de la progresión de la enfermedad
y/o la remisión, aunque el uso del ETT de esta manera requiere un mayor estudio.
Con el continuo desarrollo del tratamiento específico para PH, la necesidad de una
evaluación objetiva no invasiva para evaluar la respuesta de cada paciente a la
terapia ha sido más crítica, y el ETT Naughton-Balke puede ser la única
herramienta adecuada.
Existen varias limitaciones a tener en cuenta en la interpretación de los resultados;
la recolección de datos se inició a principios de 2004, así que la mayoría los
pacientes fueron estudiados retrospectivamente. Los pacientes no se sometieron
de forma sistemática a 6-MWT, por lo que no se pudo comparar 6-MWT vs el ETT
Naughton-Balke.
Tampoco hay datos sobre mediciones seriadas de la capacidad de ejercicio en el
ETT, por lo que no se puede determinar si los cambios en ETT predicen el
resultado. Además, no tenían datos sobre la presión arterial, frecuencia cardíaca,
saturación de oxígeno y la respuesta al ejercicio, y por lo tanto, no se puede
determinar las implicaciones pronósticas de estas variables.
Otras limitaciones incluye el hecho de que el ETT no es una medida directa de
VO2 y por tanto sólo una aproximación de los METS. Sin embargo, la naturaleza
práctica del ETT y su capacidad para correlacionar estrechamente con la medición
directa de VO2 permite que la prueba sea fácilmente administrada con una buena
fiabilidad y reproducibilidad.
Por último, la fórmula de conversión de tiempo de ejercicio a METs utilizado en el
estudio no se ha validado en PH. Sin embargo, los METs en el estudio fueron
derivados directamente del tiempo de ejercicio, se ha demostrado efectivamente
que la disminución del tiempo de ejercicio por sí solo es un importante predictor
clínico de resultados adversos.
Elaborado por:
YURITZAN ALEJANDRA DEVIA LEÓN
RESIDENTE DE III AÑO
MEDICINA DE LA ACTIVIDAD FÍSICA Y EL DEPORTE
FUCS – HUISJ - HUSJ