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Revista Argentina de
REUMATOLOGÍA
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[ sumario ]
04
08
Editorial
Inmunoglobulinas endovenosas
Artículo original
Experiencia con inmunoglobulina
intravenosa (IGIV) en reumatología
15
Artículo original
Análisis de las manifestaciones sistémicas
en pacientes con Síndrome de Sjögren primario
19
Caso clínico
Compromiso de grandes vasos y endocarditis
abacteriana de Libman-Sachs en Arteritis
de Células Gigantes
24
Caso clínico
Lupus eritematoso sistémico y enfermedad
arterial aórtica: reporte de un caso de disección
aguda de aorta torácica tipo B tratada
con cirugía endovascular
29
Caso clínico
Síndrome Susac: presentación de un caso
y revisión de la literatura
33
Comité de Drogas de Alta Tecnología (CODAT)
Sociedad Argentina de Reumatología
[ contents ]
04
08
Editorial
Intravenous immunoglobulins
Article
Experience with intravenous immunoglobulin
(IVIG) in rheumatology
15
Article
Analysis of the systemic manifestations
in patients with primary Sjögren Syndrome
19
Case Report
Large vessel involvement and verrucous
(Libman-Sachs) endocarditis in Giant Cell Arteritis
24
Case Report
Sistemic erythematosus lupus and arterial aortic
disease: case report of type B acute aortic
dissection treated with endovascular surgery
29
Case Report
Susac’s syndrome: case presentation
and revision of literature
33
High Technology Drugs Committee
Argentinian Society of Rheumatology
[ editorial ]
Inmunoglobulinas endovenosas
Dr. Guillermo A. Berbotto
Director Unidad Enfermedades Reumáticas y Autoinmunes, Sanatorio Británico, Rosario, Santa Fe, Argentina.
Médico Reumatólogo, Hospital Escuela Eva Perón, Granadero Baigorria, Santa Fe.
Vicepresidente Asociación de Reumatología de Santa Fe.
Las inmunoglobulinas obtenidas de plasma humano fueron utilizadas a partir del año 1952 para tratar deficiencias
inmunes. Inicialmente disponibles para la administración
intramuscular, encontró limitación en el escaso volumen
de inyección permitiendo sólo alcanzar la dosis de 801200 mg/kg de peso corporal. Este inconveniente es salvado con las preparaciones de inmunoglobulinas para infusión endovenosa (IgEV), permitiendo el uso en un diverso
grupo de enfermedades inflamatorias y autoinmunes.
Hasta el año 1980, estas terapias presentaron frecuentes efectos adversos probablemente relacionados con las
técnicas de preparación. El avance en el conocimiento en
métodos de fraccionamiento, purificación, ultrafiltración,
etc. permitieron que varias compañías dispongan del producto con alta calidad y pequeñas diferencias de manufactura.
A partir de 1982, la Organización Mundial de la Salud
(OMS) publica una serie de requerimientos para la producción de gammaglobulinas endovenosas, a saber:
• Obtención de al menos 1000 donantes sanos (en general, 3000-10.000)
• Deben contener el menor monto posible de IgA
• No producir modificaciones bioquímicas de las inmunoglobulinas y mantener la capacidad de opsonización
y fijación de complemento
• Deben estar libres de estabilizadores o conservantes
(in vivo)
• Ausencia de transmisión de enfermedades virales.
De allí, todos los productos comerciales consisten en
moléculas de IgG intactas con una distribución de subclases de IgG que se corresponde con el suero humano normal. También contienen escasa cantidad de CD4, CD8,
moléculas de HLA y ciertas citoquinas. Pequeños montos
de IgA suelen ser responsables de la sensibilización en tratamiento a largo plazo en personas deficientes en IgA.
Correspondencia
Correo electrónico: [email protected]
4
Dentro de las propiedades farmacocinéticas, se destaca
el 100% de biodisponibilidad tras la administración endovenosa y una vida media aproximada de 3-4 semanas.
Analizando las indicaciones de uso clínico de las inmunoglobulinas endovenosas, la literatura muestra indicaciones en prácticamente todas las especialidades médicas; no obstante, en la actualidad, entidades regulatorias
como la FDA han emitido aprobación en las siguientes
indicaciones:
• Púrpura Trombocitopénica Idiopática
• Estados de inmunodeficiencias primarias
• Inmunodeficiencia secundaria en leucemia linfática
crónica
• Prevención de infecciones en pacientes pediátricos
HIV positivos
• Enfermedad de Kawasaki
• Prevención de enfermedad injerto versus huésped e infección en trasplantes de células hematopoyéticas del
adulto
• Polineuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Mecanismos de acción
Las IgEV actúan por variados mecanismos en diferentes
estados patológicos. El modo de acción resulta relativamente claro en deficiencias inmunes primarias o secundarias (hipogammaglobulinemias) al proveer una adecuada
concentración de IgG.
En enfermedades autoinmunes, la modalidad de acción es compleja y aún no se ha definido en su totalidad.
Se conoce el efecto sobre la modulación en la expresión y
función de receptores Fc, interferencia con la activación
del complemento y red de citoquinas, provisión de anticuerpos anti-idiotipo, modulación de células dendríticas,
y regulación en la activación, diferenciación y funciones
efectoras de células T y B (Tabla 1).
• Bloqueo de receptores Fc sobre macrófagos y células efectoras
• Inducción de citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos
• Atenuación de daño mediado por complemento
• Disminución de inflamación mediada por inmunocomplejos
• Inducción de citoquinas antiinflamatorias
• Inhibición de la activación de células endoteliales
• Neutralización de toxinas microbianas
• Neutralización de autoanticuerpos circulantes por anti-idiotipos
• Regulación en la producción de anticuerpos por células B
• Neutralización de superantígenos de células T
• Inhibición de proliferación linfocitaria
• Regulación de apoptosis
Tabla 1. Inmunoglobulinas endovenosas. Mecanismos de acción.
La variedad de mecanismos de acción descritos han
favorecido el uso de la terapia endovenosa con inmunoglobulinas en un amplio rango de entidades patológicas.
Uso clínico de las IgEV
Inicialmente indicadas como terapia de reemplazo en estados de inmunodeficiencia, las IgEV son actualmente
utilizadas ampliamente en enfermedades inflamatorias y
autoinmunes. Se indican con dos esquemas diferentes de
dosis, “baja dosis” o terapia de reemplazo y “altas dosis” o
terapia antiinflamatoria/inmunomoduladora.
El régimen de “altas dosis” consiste en la infusión endovenosa de 400 mg/kg/día por 5 días de inmunoglobulinas. No obstante, algunos estudios destacan un efecto
superior cuando la dosis es administrada en única vez (2
g/kg/dosis). Para lograr mantener la respuesta terapéutica
suele indicarse repetir la infusión cada 4-6 semanas (2 g/
kg), según necesidad y evolución de la enfermedad en tratamiento.
Resultan prácticas algunas consideraciones en la forma de administración:
• Evitar agitar el producto durante la reconstitución
• Rápida utilización tras la preparación
• Administración endovenosa lenta (2-4 horas)
• Velocidad de infusión inicial, 30 ml/hora en adultos,
aumentando 10-20 ml/hora cada 20 a 30 minutos según tolerancia.
Además de las entidades patológicas enunciadas con
aprobación de la FDA para la indicación de tratamiento
con IgEV, diferentes estudios clínicos controlados avalan
la indicación en síndrome de Guillain-Barré, miastenia
gravis, dermatomiositis, enfermedades cutáneas ampollares autoinmunes, entre otras tantas indicaciones.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
Inmunoglobulinas endovenosas
en reumatología
Evidencias clínicas y experimentales sugieren que las
IgEV pueden ser una terapia viable para varias enfermedades reumáticas.
En niños con enfermedad de Kawasaki, la indicación
de IgEV en los primeros 10 días de la entidad (2 g/kg/única dosis en 8-12 horas) y aspirina (80-100 mg/kg/día) es
el régimen recomendado. Es una enfermedad con riesgo
de compromiso arterial coronario con el consiguiente aumento en la morbilidad y mortalidad. El mecanismo terapéutico estaría basado en revertir la apoptosis linfocitaria
inhibida, por ejercer un efecto inhibitorio de la agregación plaquetaria, por inducción de apoptosis en neutrófilos, disminución de actividad inflamatoria, entre otras
acciones.
En miopatías inflamatorias (Dermatomiositis/Polimiositis) existen opciones para tratar a los pacientes que
no responden suficientemente a glucocorticoides más azatioprina o metotrexato. Se reportan respuestas clínicas
significativas con la indicación de rituximab o de IgEV.
Con esta última terapia se logra mejoría en la fuerza y síntomas neuromusculares que superan el 70%. Por ello, el
tratamiento con IgEV parece ser eficaz en miopatías inflamatorias y es una terapia de segunda línea a considerar
en aquellos pacientes con enfermedad resistente. El costo
del tratamiento es una consideración a tener en cuenta en
el empleo de largo plazo. El beneficio de esta terapia en
miositis por cuerpo de inclusión ha sido leve y transitorio.
La indicación de inmunoglobulinas endovenosas a pacientes con vasculitis sistémicas ANCA-relacionadas que
han sido refractarias al tratamiento habitual inmunosupresor, ha sido estudiada en forma limitada. Se describe
una respuesta beneficiosa en el compromiso pulmonar de
la Granulomatosis de Wegener y en el síndrome de ChurgStrauss, aunque los resultados no son contundentes. El
beneficio logrado se basaría en la acción ejercida por los
anticuerpos anti-idiotipo sobre los ANCA (anticuerpos
anti-citoplasma de neutrófilos) ejerciendo una reducción
en la respuesta inmune patogénica.
En otras vasculitis la discusión es mayor, más aún, se
describen eventos adversos de alto riesgo si se utilizan en
vasculitis crioglobulinémica mixta por el riesgo de insuficiencia renal como consecuencia de la formación de complejos inmunes entre las Igs exógenas y el factor reumatoide IgM componente de la crioglobulinemia mixta. 5
En el lupus eritematoso sistémico, aunque con resultados no definitivos, se indica en casos graves refractarios
a la terapia habitual, ante la contraindicación de drogas
inmunosupresoras (p. ej., en infecciones activas) o como
ahorrador de corticoides. Se mostraron eficaces en mantener la remisión en pacientes con nefropatía lúpica.
En otras tantas enfermedades autoinmunes, las IgEV
se han mostrado útiles como alternativa terapéutica en
estudios no controlados y es un tema bajo continua investigación con el fin de lograr mejor evidencia científica. Entre ellas, se destaca la indicación en pacientes con
artritis reumatoidea, artritis idiopática juvenil, síndrome
de Sjögren, síndrome antifosfolipídico con o sin pérdida
recurrente de embarazos.
Sí, resulta trascendente recordar, que estas enfermedades poseen riesgo acelerado de ateroesclerosis con el
consiguiente riesgo cardiovascular. Las IgEV se mostraron eficaces en reducir el proceso de ateroesclerosis probablemente por inhibir la formación de células espumosas
y neutralizando el efecto patogénico de los anticuerpos
anti-LDL oxidada.
Consideraciones sobre la seguridad
de las IgEV
La terapia con IgEV es relativamente segura. Las reacciones adversas se reportan entre el 5-10% de los pacientes.
Como efectos adversos leves se describen cefaleas, náuseas, escalofríos, mialgias, fiebre de bajo grado, urticaria,
artralgias y aumento de la presión arterial siguiendo a la
infusión. En general, ocurren dentro de los primeros 30
minutos de la administración del tratamiento y pueden
resolverse con solo disminuir la velocidad de infusión.
Merecen consideraciones especiales la presencia de:
• Meningitis aséptica: Ocurre dentro de las primeras 72
horas de la terapia, resolviendo espontáneamente o
con el uso de antiinflamatorios.
• Reacción anafiláctica: Ocurre en pacientes con deficiencia de IgA, en los cuales los anticuerpos anti-IgA
reaccionan con la IgA de la preparación endovenosa
de inmunoglobulinas. Cabe destacar la necesidad de
utilizar IgEV depletadas de IgA.
• Exacerbación de enfermedades inmuno mediadas:
Descrito excepcionalmente en lupus, vasculitis y uveítis.
6
• Insuficiencia renal: Se relacionaría con el daño tubular inducido por sucrosa utilizada como estabilizador en algunos preparados. En general, es transitoria
y limitada con aumento de creatininemia en 2-5 días.
Se consideran como factores de riesgo a los pacientes
ancianos, personas portadoras de diabetes u otras condiciones que predispongan al fallo renal agudo.
• Riesgo vascular: Se han descrito episodios de trombosis arterial y venosa, tromboembolismo pulmonar, accidente cerebrovascular, infarto de miocardio y oclusión de venas o arterias de la retina. Se lo ha observado
en pacientes con alto riesgo de trombosis y probablemente asociado a aumentos en la viscosidad sanguínea
o presencia de anticuerpos anticardiolipinas.
• Infecciones virales: Es un riesgo prácticamente eliminado dado la rigurosa elección de donantes y los nuevos procesos de manufactura.
• Otros: Anemia hemolítica Coombs (+), neutropenia
transitoria, hiponatremia dilucional, etc.
Consideraciones finales
Se ha hecho referencia a un tema donde la mayoría de los
interrogantes no han sido resueltos. La falta de estudios
con adecuado diseño, dificultad en el acceso a la terapia y
el alto costo, se destacan como factores limitantes.
Queda por definir la eficacia y seguridad de la terapia
con IgEV en la mayoría de las enfermedades reumáticas
e inflamatorias, duración del efecto terapéutico, la necesidad de terapias de mantenimiento, seguridad a largo
plazo, solventar costos de tratamiento, entre otros tantos
puntos de discusión.
Se deja como inquietud, en este editorial, la posibilidad de aportar con estudios nacionales las evidencias
científicas necesarias para aclarar algunas de estas dudas.
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7
[ artículo
original ]
Experiencia con inmunoglobulina intravenosa
(IGIV) en reumatología
G. Pendón, C. Pena, A. Salas, S. Ruta, M. A García, J. Marcos, Y. Aguirre, C. Gamoneda, S. Azzaro, A. S. Arturi, J.
C. Babini, J. C. Marcos
Servicio de Reumatología y Servicio de Hemoterapia del Hospital “General San Martín” de La Plata, Buenos Aires, Argentina.
Resumen
Summary
Introducción: La utilización de IGIV (inmunoglobulina intravenosa)
tiene indicaciones precisas como las inmunodeficiencias primarias
o secundarias. Su indicación en enfermedades autoinmunes se
limita a la Púrpura Trombocitopénica Idiopática (PTI), Enfermedad
de Kawasaki y en Dermatomiositis (DM) refractaria. En patologías
como el Lupus o algunas vasculitis, cuando cursan situaciones de
riesgo de vida, su uso está justificado por su rápido comienzo de
acción a distintos niveles del sistema inmunológico, no aumentando
la probabilidad de sufrir infecciones.
Objetivo: Describir la experiencia con el uso de IGIV, haciendo énfasis en sus indicaciones, resultados del tratamiento y complicaciones.
Pacientes y métodos: Se realizó un análisis retrospectivo de las
historias clínicas de los pacientes que recibieron tratamiento con
IGIV en el Servicio de Reumatología de nuestro hospital.
Resultados: Se registraron 28 pacientes, con una edad promedio
de 40,5 años. Dieciocho pacientes con diagnóstico de LES, nueve
de ellos con Síndrome antifosfolipídico asociado, tres presentaron
Vasculitis Sistémicas asociadas a ANCA, seis Dermatomiositis y una
paciente con Enfermedad de Still del Adulto. Dieciséis cursaban infecciones severas. La dosis de IGIV utilizada fue 2g/kg dosis total,
administrada en el transcurso de 5 días.
Evolución: Dieciocho pacientes (64,3%) presentaron respuesta favorable y en un caso (3,6%) falta de respuesta. Cuatro pacientes
(14,3%) presentaron efectos adversos relacionados con la infusión
de IGIV. Nueve pacientes (32,14%) fallecieron a pesar del tratamiento.
Conclusiones: El diagnóstico más frecuente en los pacientes
que recibieron IGIV fue LES seguido de DM. La indicación predominante fue la presencia de complicaciones infecciosas severas
Background: Intravenous immunoglobulin (IVIG) is used to treat
states of primary or secondary immunodeficiencies.
In autoimmune diseases, it has been used to treat conditions such
as Idiopathic Thrombocitopenic Purpura, Kawasaki´s disease, and
refractory Dermatomyositis. In life threatening situations IVIG has
been reported to be beneficial, given its prompt beginning of action,
especially in the presence of severe active disease and infection.
Objective: To describe the experience developed in one single center with IVIG use.
Patients and methods: The medical records of all patients who
received IVIG in our center between January 2004 and December
2008 were retrospectively analyzed.
Results: 28 patients were included, 18 had a diagnosis of systemic lupus erythematosus (SLE), 3 had ANCA associated vasculitis, 6
dermatomyositis, and one patient Adult Onset Still Disease (AOSD).
Nine patients with SLE had secondary antiphospholipid syndrome
(APS). Sixteen patients had concomitant severe infection. IVIG was
administered at a dose of 2 g/kg of body weight.
Evolution: Eighteen patients (64.3%) had favorable outcome. Four
patients (14.3%) had infusion related adverse effects. Nine patients
(32.14%) died.
Conclusions: The most frequent diagnosis in patients receiving IGIV
was SLE followed by DM. Its principal indication was the presence
of severe infections that contraindicated the use of immunosuppresors. 64.3% of patients showed a favorable response and 14.3%
developed adverse effects related to the treatment. They were not
severe and resolved spontaneously.
IVIG treatment should be considered in severe cases of diseases
such as SLE, ANCA associated vasculitis and dermatomyositis non-
Correspondencia
Correo electrónico: [email protected]
8
que contraindicaron el tratamiento con inmunosupresores. La
respuesta fue favorable en el 64,3% de los pacientes, presentando eventos adversos solo un 14,3%, los cuales no fueron severos y se resolvieron espontáneamente. Dadas las restricciones
en la provisión de las IGIV así como el costo elevado de la misma, debe considerarse su uso en presencia de infecciones severas o refractariedad a otros tratamientos inmunosupresores.
responsive to other therapeutic modalities or when they are associated with severe infections. However, this needs to be confirmed
in double-blind, placebo-controlled studies. Issues related to the
high cost of IVIG and difficulties to obtain it must be taken into account.
Key words: intravenous inmunoglobulins, autoimmune diseases,
adverse events, IGIV.
Palabras claves: inmunoglobulina intravenosa, enfermedades autoinmunes, eventos adversos, IGIV.
Introducción
Las inmunoglobulinas son proteínas plasmáticas (anticuerpos) producidas por los linfocitos B, las cuales son
esenciales para las defensas contra procesos infecciosos.
Con fines terapéuticos se utilizan preparados de inmunoglobulinas humanas altamente purificados, que se obtienen de un pool de plasma de donantes sanos.1 La utilización de la misma tiene indicaciones precisas como las
inmunodeficiencias primarias o secundarias y la enfermedad de Kawasaki. 1, 2, 3
En 1980 Imbach y col. publican su experiencia con
IGIV en púrpura trombocitopénica autoinmune refractaria a tratamientos convencionales, obteniendo una buena
respuesta; por lo que se formuló la idea de que la IGIV
podría interferir en la respuesta inmune que se genera
contra las plaquetas (autoanticuerpos plaquetarios). Posteriormente se evalúo el uso de IGIV en otros desórdenes autoinmunes como el Lupus Eritematoso Sistémico
(LES), el Síndrome antifosfolipídico (SAF), Vasculitis
sistémicas y Dermatomiositis, destacándose su utilidad
en casos refractarios a tratamientos inmunosupresores o
en situaciones en que estén contraindicados los mismos
como infecciones severas concomitantes. 1, 4, 5
Se han postulado diversos mecanismos de acción que
actuarían de manera sinérgica: inhibición de los receptores Fc de macrófagos esplénicos, inactivación de la cascada
de complemento (impidiendo la formación del complejo
de ataque a la membrana), modulación de la activación y
diferenciación de Linfocitos T (LT), Linfocitos B (LB) y
células dendríticas, neutralización de anticuerpos patógenos y citoquinas inflamatorias e interacción en la red
idiotipo- anti-idiotipo.
La interacción de las inmunoglobulinas con determinantes idiotípicos de autoanticuerpos explicaría la capaciRevista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
dad regulatoria sobre la autoreactividad de clones de LB
in vivo. 5,6, 7
La indicación de IGIV en enfermedades autoinmunes
sigue siendo en la actualidad tema de debate, fundamentalmente por la falta de estudios diseñados para evaluar su
verdadero rol a lo que se suma la escasa disponibilidad y el
alto costo de las mismas.
El objetivo del presente trabajo fue describir la experiencia en el uso de IGIV en un Servicio de Reumatología,
haciendo énfasis en su indicación, resultados del tratamiento y eventos adversos relacionados.
Pacientes y métodos
Se realizó un análisis retrospectivo de las historias clínicas
en el Servicio de Reumatología de pacientes que recibieron
tratamiento con IGIV desde enero de 2004 a diciembre de
2008. Se recogieron datos sobre la patología de base, tratamientos realizados, situación clínica del paciente (infección concomitante, refractariedad a tratamientos previos),
indicación de gammaglobulina, número de infusiones recibidas y evolución luego de la administración de la misma.
Se registraron datos referentes al laboratorio y criterios de
clasificación para cada patología: criterios ACR 1997 para
LES 8, criterios de ACR 1990 para Vasculitis asociadas a
ANCA 9, criterios de Sapporo para SAF10, criterios de Bohan y Peter para Dermatopolimiositis 11, 12 y criterios Yamaguchi para Enfermedad de Still del Adulto.13
Resultados
Se registraron veinte y ocho pacientes (ver Tabla de Datos
Clínicos), 23 mujeres y 5 varones, con una edad promedio
de 40,5 años. Todos cursaban una enfermedad activa.
Dieciocho cumplían criterios de clasificación para
9
LES, 9 de ellos con SAF asociado y diez cursaban infecciones severas.
La principal manifestación de la enfermedad en estos
pacientes fue anemia hemolítica en tres, nefritis lúpica
en nueve, paniculitis lúpica en dos, pancitopenia en dos,
pseudoobstrucción intestinal y hemorragia pulmonar en
un caso, respectivamente. En la mitad de los casos, la indicación fue por refractariedad al tratamiento inmunosupresor y los restantes por cursar infecciones severas durante el curso de la enfermedad.
Tres pacientes cumplían criterios ACR 1990 para vasculitis asociadas a ANCA. De ellos un caso de Vasculitis
de Churg-Strauss con compromiso pulmonar, miocárdico y cutáneo, refractaria al tratamiento. Una paciente con
Granulomatosis de Wegener con síndrome riñón-pulmón
e infección asociada, y una tercera con Poliangeítis Microscópica (PAM) que presentaba compromiso cardíaco,
digestivo, de SNC y periférico, nefropatía y sobreinfección.
Seis paciente presentaban Dermatomiositis (DM), tres
de ellos con refractariedad al tratamiento y tres cursando
infecciones.
Una paciente con Enfermedad de Still del Adulto presentaba poliartritis persistente sin respuesta a tratamientos convencionales e infección concomitante.
Del total de pacientes, el 57,14% recibió IGIV por infecciones severas asociadas que contraindicaban el uso de
inmunosupresores. La dosis de IGIV (Flebogamma 5%
de laboratorios Grifols, Inmunoglobulina Humana 5%
endovenosa SD/NF Purissimus) utilizada fue 2g/kg/dosis total, administrada en el transcurso de 5 días y el número promedio de infusiones fue de 2 por paciente (entre
1 y 10 tratamientos por paciente) con una frecuencia cada
21 o 28 días.
Evolución
Dieciocho de veinte y ocho pacientes (64,3%) presentaron
respuesta favorable y en un caso (3,6%), falta de respuesta. Cuatro pacientes (14,3%) presentaron eventos adversos relacionados con la infusión de IGIV. En dos casos
se observaron púrpura palpable en miembros inferiores,
con confirmación histológica de vasculitis leucocitoclástica y los otros dos pacientes cursaron cefalea durante la
infusión. Nueve pacientes (32,14%) fallecieron a pesar del
tratamiento, por complicaciones relacionadas a la enfermedad de base o infectológicas.
10
Discusión
El uso de IGIV ha sido objeto de muy pocos trabajos randomizados y controlados en enfermedades autoinmunes
por lo que la mayoría de los datos, excepto en dermatomiositis, provienen de reportes de casos o estudios abiertos.1,6,7
Shoenfeld y colaboradores describen la utilización de IGIV
en más de 200 pacientes con diferentes condiciones autoinmunes, demostrando el beneficio y el buen perfil de seguridad de dicha terapia.14,15 En nuestro registro, la mayoría de
los pacientes presentaban LES activo, diez de ellos cursaban una infección intercurrente. En un caso, la indicación
fue la presencia de nefropatía lúpica clase IV en una paciente embarazada sin respuesta adecuada a corticoesteroides
más azatioprina e infección asociada. La gammaglobulina
ha sido utilizada en el embarazo tanto en el síndrome antifosfolipídico primario como secundario asociado a LES,
principalmente en pacientes con pérdidas recurrentes de
embarazos. Existen reportes de casos donde describen el
beneficio de su uso en este grupo de pacientes así como en el
SAF catastrófico y en el tratamiento del bloqueo cardíaco
congénito. 16,17, 18
Seis de nuestros pacientes presentaban dermatomiositis,
tres de ellos fallecieron como consecuencia de infecciones
asociadas, en otros dos la respuesta fue favorable, continuando posteriormente con la terapéutica habitual. Un paciente no tuvo respuesta adecuada. La IGIV ha sido aprobada para ser administrada en pacientes con dermatomiositis
del adulto refractaria a tratamientos convencionales. El
beneficio de esta terapéutica estaría dado por interferir en
el daño mediado por el complemento. La porción Fc de la
IgG se une a componentes del complemento (C3b y C4b) y
reduce la formación del complejo de ataque a la membrana
(CAM). El depósito de este último en los capilares musculares es el que produce isquemia y necrosis de las fibras
musculares.19, 20, 21, 22
Una de las condiciones en donde está aprobado el uso
de IGIV es la enfermedad de Kawasaki, vasculitis sistémica
de la edad pediátrica con alta tasa de mortalidad cuando
se afectan los vasos coronarios con formación de aneurismas. La IGIV junto a la aspirina, administrada precozmente, disminuye las anormalidades coronarias, reduciendo la
mortalidad, por lo que su uso en esta condición es de primera línea. 3,23 Varios estudios abiertos y reportes de casos
han mostrado el beneficio en otras vasculitis sistémicas,
principalmente en las asociadas a ANCA.24, 25, 26 Aparentemente el beneficio estaría dado por el alto contenido de
anticuerpos anti-idiotipos de la IGIV con la habilidad de
neutralizar autoanticuerpos patogénicos. El beneficio estaría dado por la supresión del nivel de ANCA. 2
En nuestra casuística, tuvimos una paciente con diagnóstico de Enfermedad de Still del Adulto sin respuesta
adecuada a corticoides más metotrexato y complicación
severa infectológica. En esta enfermedad existen reportes
de casos de la administración de la misma en pacientes refractarios. 27
Si bien la utilización de dosis bajas de IGIV ha sido considerada en el tratamiento de manifestaciones leves del Lupus, en todos nuestros pacientes se utilizaron dosis altas (2
g/kg/peso) administradas en 5 días, dada la severidad de la
enfermedad. 23
Aproximadamente un tercio de los pacientes con enfermedades autoinmunes presentan reacciones adversas asociadas a la IGIV. 4,14 En nuestros pacientes, esto solo ocurrió
en el 14,3% y fueron reacciones moderadas, resolviéndose
espontáneamente días después de la infusión.
De los componentes de la IGIV, solamente la IgA puede
originar problemas en individuos que son deficientes. Estos
pacientes pueden generar anticuerpos IgE contra la IgA de
la IGIV y producir reacciones anafilácticas. Por este motivo, los pacientes deficitarios de IgA deben recibir preparados de gammaglobulina con bajo contenido de IgA. En
la práctica clínica, la realización de la medición del nivel
de anticuerpos anti-IgA no se realiza de manera rutinaria
debido a la rareza de su presentación. 4, 28, 29
Si bien aún no existen indicaciones precisas para el uso
de IGIV en la mayoría de las patologías descritas, en situaciones de riesgo de vida, su uso está justificado por su rápido comienzo de acción, su prolongada vida media (3-4
semanas) y su accionar a distintos niveles del sistema inmunológico, no aumentando el riesgo de infecciones. Por
otra parte, en caso de presentarlas, no deteriora aún más la
capacidad de respuesta inmunológica.
La alta mortalidad de los pacientes descritos en este
trabajo, asociada a persistencia de la actividad de la enfermedad y/o complicaciones infecciosas, demuestra la severidad de los cuadros que motivaron su indicación.
Concluimos que, dadas las restricciones en la provisión de las IGIV así como el alto costo de la misma, debe
considerarse su uso en presencia de complicaciones infecciosas severas o refractariedad a otros tratamientos inmunosupresores.
Nº de Enfermedad de base
paciente
Indicación de IGIV
Evolución
1
Síndrome Churg-Strauss
Compromiso miocárdico, pulmonar y cutáneo. Falta de respuesta a CF y C. Mejoría, recibió tratamiento inmunosupresor y aféresis asociada
2
Granulomatosis de Wegener Síndrome pulmón-riñón. Sepsis por enterococo VR. Internación en sala. Tratamientos previos: CF y C. Mejoría, se encuentra en tratamiento con MTX, C, aspirina, trimetoprima- sulfametoxazol
3
LES/SAF
Anemia hemolítica. Falta de respuesta a HCQ, C Y CF. Mejoría.
Actualmente tratamiento con AZA
4
LES/SAF
Mejoría. Requirió terapia anti-CD20, con el cual presentó buena evolución
GNF G-IV Infección: Criptococosis meníngea. Internación en UTI. Tratamientos previos: HCQ, C, CF. 5
LES/SAF
Paniculitis Lúpica. Sepsis por Pseudomonas.
UTI. Tratamientos previos: HCQ, C, CF, CyA, talidomida, ACO. Mejoría. Continuó con Internación en inmunosupresores. Requirió tratamiento con Rituximab
6
LES/SAF
Paniculitis lúpica. Falta de respuesta a HCQ, C, CF, CyA, MMF, ACO. Mejoría. Requirió tratamiento con
Rituximab con buena respuesta
7
LES/SAF
GNF G-IV. Infección severa de partes blandas por estafilococo MS. Internación en sala. Tratamientos previos: CF, C, HCQ. Óbito
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
11
Nº de Enfermedad de base
paciente
Indicación de IGIV
Evolución
8
LES/SAF
Pseudoobstrucción intestinal.
Traslocación bacteriana intestinal. Sepsis por E. coli
y Staphylococcus aureus. Internación en sala.
Tratamientos previos: C, HCQ, CF.
Mejoría. Continuó con inmunosupresor
9
LES/SAF
Hemorragia pulmonar. Neumonía por virus sincitial respiratorio. Óbito
Internación en UTI. Tratamientos previos: C, HCQ, CF, ACO, AZA.
10
LES
Paniculitis/pancitopenia. Histoplasmosis diseminada. Internación en sala. Tratamientos previos C, HDQ, CF. Mejoría. Continúa con inmunosupresión
11
LES
GNF G-IV. Serositis, fiebre. Falta de respuesta a HCQ, C, CF, MMF.
Mejoría. Continúa con inmunosupresión
12
LES
GNF G-IV-V. Neumonía por Staphylococcus aureus. Internación en sala. Tratamientos previos CF, C.
Mejoría. Recibió otros inmunosupresores
13
LES
Anemia hemolítica. Falta de respuesta a CF, C, HCQ. Mejoría, actualmente con tratamiento inmunosupresor
14
LES
GNF G-IV-V. Neumonía por Acinetobacter. Internación en sala. Óbito
Tratamientos previos HCQ, C, CF, MMF.
15
LES
Pancitopenia.
Falta de respuesta a C, CF.
Mejoría. Continuó con tratamiento
inmunosupresor; esplenectomía
16
GNF G-IV-V. Anemia, fiebre. Falta de respuesta a CF, C. Óbito
17
LES
GNF G-IV. Compromiso SNC: convulsiones. Falta de respuesta a CF, C, HCQ.
Óbito
18
Enfermedad de Still
Poliartritis, fiebre. Sepsis por Staphylococcus aureus. Internación en UTI. Tratamientos previos: C, AINES, MTX, HCQ,
etanercept.
Óbito
19
DM
Debilidad muscular. Criptococcosis diseminada. Internación en sala. Tratamientos previos: C.
Óbito
LES
20
DM
Debilidad muscular. Falta de respuesta a C, HCQ, MTX, AZA. Sin respuesta. Actualmente recibe
tratamiento con anti-TNF alfa (Etanercept)
21
DM
Debilidad muscular. Falta de respuesta a C, MTX. Óbito
22
DM
Debilidad muscular. Sepsis por BGN. Falta de respuesta a C, MTX. Mejoría. Continúa en MTX y C
23
DM
Debilidad muscular, rash. Falta de repuesta a C, MTX, AINES. Óbito
24
DM
Debilidad muscular. Infección de partes blandas por estreptococo. Mejoría. Continuó con MTX y C
Internación en sala. Falta de respuesta a C, MTX, AINES.
25
PAM
Vasculitis intestinal. Neumonía asociada a respirador (enterococo VR). Internación en UTI.
Tratamientos previos: C, AZA, AINES.
12
Mejoría. Continúa con AZA y C
Nº de Enfermedad de base
paciente
Indicación de IGIV
Evolución
26
Anemia hemolítica. Falta de respuesta a C, AZA, HCQ. Mejoría. Continúa con C y AZA
LES/SAF
27
LES
GNF G-IV y embarazo. Candidiasis esofágica.
Mejoría. Continúa con HDQ, MMF y C
Internación en sala. Tratamientos previos: C, AZA, CyA, MMF, HCQ.
28
LES
GNF G-IV-V. TBC miliar. Internación en UTI. Tratamientos previos: C, AZA, MMF, HCQ y CF.
Mejoría. Continúa con HDQ, C y MMF
Tabla de datos clínicos.
C: corticoides; CF: ciclofosfamida; AZA: azatioprina; MTX: metotrexato; HCQ: hidroxicloroquina; MMF: mofetil micofenolato; CyA: ciclosporina A; ACO: anticoagulación; DM: dermatomiositis, LES: lupus eritematoso sistémico; SAF: síndrome antifosfolipídico; MS: meticilino
sensible; VR: vancomicina resistente; BGN: bacilos gram negativos.
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[ artículo
original ]
Análisis de las manifestaciones sistémicas
en pacientes con Síndrome de Sjögren primario
Federico Zazzetti¹, Mariano Adolfo Rivero¹, Damián Elvio Duartes Noé¹, Alberto Gallacher¹, Amalia Schiel²,
Hugo Armando Laborde¹, Juan Carlos Barreira¹
¹Servicio de Reumatología, ²Sección Laboratorio de Inmunología del Hospital Británico de Buenos Aires.
Resumen
Summary
Introducción: El Síndrome de Sjögren (SS) es una epitelitis autoinmune caracterizada por sobreexpresión de linfocitos T y B que
afecta las glándulas exocrinas. Del 20 al 71% de los pacientes
desarrollan manifestaciones sistémicas. El objetivo fue evaluar características clínico-serológicas y frecuencia de manifestaciones
sistémicas en pacientes con SS primario.
Material y método: Se incluyeron 50 pacientes con SS primario
desde enero de 2000 hasta agosto de 2008.
Resultados: Cuarenta y uno cumplían los criterios de clasificación
Europeo-Americanos 2002, todos de sexo femenino. La edad media
fue 57,85 ± 12,42 años (rango 26–79). El tiempo de evolución fue
de 9,28 años (rango 0,08–24). Treinta y cinco (85,36%) presentaron manifestaciones sistémicas. Las más frecuentes fueron artritis,
trastornos psiquiátricos, vasculitis cutánea y polineuropatía. Este
grupo presentó títulos de AAN ≥ 1/640 (p = 0,028), mayor tiempo de
evolución (p = 0,01) y una tendencia a observar hipocomplementemia y crioglobulinemia no estadísticamente significativas.
Conclusión: La frecuencia de manifestaciones sistémicas halladas
fue mayor a la reportada en otras series y se asoció a altos títulos
de AAN y a mayor tiempo de evolución del SS. Un abordaje multidisciplinario enfocado en las manifestaciones sistémicas debería ser
el nuevo estándar para el manejo del SS.
Background: Sjögren Syndrome (SS) is an autoimmune epitelitis
characterized by T and B lymphocyte over-expression that affects
exocrine glands. From 20 to 71% of patients will develop systemic
manifestations. The objective was to characterize clinical-serological presentation and frequency of systemic manifestations in patients with primary SS.
Methods: Fifty patients with primary SS were enrolled from January
2000 through August 2008.
Results: Forty-one patients fulfilled the 2002 American-European
classification criteria. All patients were women. Mean age at enrollment was 57,85 ± 12,42 years (range 26–79). Mean duration of the
disease was 9,28 years (range 0,08–24). Thirty-five (85,36%) developed systemic manifestations. The most frequent were arthritis,
psychiatric involvement, cutaneous vasculitis and polineuropathy.
This group featured ANA titles ≥ 1/640 (p = 0,028), longer course
of disease (p = 0,01) and despite a tendency to observe hypocomplementemia and cryoglobulinemia, no statistical difference was
found.
Conclusion: The frequency of systemic manifestations found was
greater than reported in the literature and this subset of patients
was associated with higher ANA titles and longer course of SS. A
multidisciplinary approach focusing also in the systemic manifestations should be the new standard for the management of SS.
Correspondencia
Hospital Británico de Buenos Aires, Perdriel 74 - (1280) Ciudad
Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Correo electrónico: [email protected]
Fax: +54 (011) 4304-1025
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
15
Introducción
El Síndrome de Sjögren (SS) es una enfermedad autoinmune crónica que se caracteriza por una sobreexpresión
de linfocitos T y B que afecta principalmente las glándulas
exocrinas1. Se lo ha definido como una epitelitis autoinmune hallándose infiltrados linfoplasmocitarios crónicos
en múltiples glándulas, particularmente salivales y lagrimales2, que llevan a la pérdida progresiva de su función.
El SS es una enfermedad heterogénea que puede expresarse clínicamente de formas diferentes3. La variabilidad de su presentación puede retrasar significativamente
el diagnóstico4. Algunos pacientes presentan la forma
glandular de la enfermedad, caracterizada por sequedad
de mucosas y piel (síndrome sicca), mientras otros manifiestan compromiso extraglandular. Según las series, del
20 al 71% de los pacientes desarrollan manifestaciones
sistémicas3,5; éstas, definidas como compromiso de órganos y tejidos no exocrinos, presentes en un considerable
número de pacientes6; incluyen manifestaciones musculoesqueléticas, cutáneas, respiratorias, gastrointestinales,
nefrourológicas, neurológicas, psiquiátricas, endocrinas,
y hematológicas.
La expresión heterogénea de las manifestaciones sistémicas y el mejor conocimiento de la fisiopatogenia del
SS han jerarquizado su importancia y su diagnóstico precoz en los últimos años7. A pesar de esto, el diagnóstico
sigue siendo tardío, ya que los síntomas secos y aún más
las manifestaciones sistémicas, suelen ser subestimados
tanto por los pacientes como por el médico8. El objetivo
fue caracterizar la presentación clínica y serológica y la
frecuencia de manifestaciones sistémicas en una población
de pacientes con Síndrome de Sjögren primario (SSp).
Material y método
Cincuenta pacientes con SSp fueron incluidos entre enero de 2000 y agosto de 2008 asistidos en el Servicio de
Reumatología del Hospital Británico de Buenos Aires.
Se confeccionó un registro utilizando Microsoft Access®
que incluyó variables demográficas, manifestaciones clínicas, hallazgos de laboratorio, estudios complementarios, biopsias, esquemas de tratamiento y se analizaron
retrospectivamente las historias clínicas. Se consignaron
manifestaciones oculares (se consideró positivo un test de
Schirmer menor a 5 mm en 5 minutos, un test de rosa de
bengala mayor a 4 según la clasificación de Van Bijsterveld, y un tiempo de ruptura de la película precorneal o
16
break-up time inferior a 10 segundos), manifestaciones
orales (se consideró positivo un score de foco de Chisholm mayor o igual a un foco de 50 linfocitos en 4 mm²
en la biopsia de glándula salival menor), manifestaciones
musculoesqueléticas, respiratorias, cutáneas (la presencia
de vasculitis se confirmó por biopsia), gastrointestinales,
nefrourológicas, endocrinas, neurológicas, psiquiátricas.
En el laboratorio se consignó la presencia de: Factor Reumatoideo (FR) por nefelometría ≥ 12 UI/ml, Anticuerpos
Antinucleares (AAN) ≥ 1/160 detectado por inmunofluorescencia indirecta usando células HEp-2, anticuerpo
anti-SS-A (Ro) y anti-SS-B (La) por ELISA. La detección
de crioglobulinas séricas fue realizada por criocrito. Se
determinó la presencia de paraproteínas por inmunoelectroforesis y los niveles de complemento (C3 y C4) por nefelometría. La detección de Virus de hepatitis B y C se
realizó por ELISA.
El registro de datos siguió los procedimientos recomendados por el Comité de Revisión Institucional del
Hospital Británico. Los intervalos de confianza (IC) fueron calculados para un valor de 95%. El test de MannWhitney se aplicó para las variables continuas y el x² para
las categóricas. Se tomó un valor de p < 0,05 para indicar
significancia estadística. El análisis estadístico se realizó
mediante el programa Intercooled STATA 10.0.
Resultados
De los 50 pacientes con diagnóstico clínico de SSp, 41
cumplieron con 4 o más criterios de clasificación para SS
propuestos por el consenso Europeo-Americano9, todos
de sexo femenino. La edad media fue 57,85 ± 12,42 años
(rango 26–79 años). El tiempo de evolución fue de 9,28
años (rango 0,08–24 años) desde el diagnóstico a la fecha
de inclusión (Tabla 1). La biopsia de glándula salival menor se realizó en 16 pacientes y fue positiva en 12 (75%).
Treinta y cinco pacientes (85,36%; IC: 74,54 – 96,18)
presentaron manifestaciones sistémicas (Tabla 2). Las
más frecuentes fueron artritis no erosiva en 15 pacientes
(36,58%), trastornos psiquiátricos en 17 (41,46%) siendo la depresión la más frecuente (15 pacientes), vasculitis
cutánea en 10 (24,39%), 9 de tipo leucocitoclástica y una
linfocítica, polineuropatía en 10 (24,39%) 5 de tipo sensitiva, 3 de tipo motora y 2 de tipo sensitivo-motora.8 Menos frecuentemente se observó: fenómeno de Raynaud en
8 (17,07%), deterioro cognitivo en 4 (9,76%), enfermedad
pulmonar intersticial en 2 (4,88%) en forma de neumonía
intersticial inespecífica (NSIP) y neumonía intersticial
usual (UIP), compromiso renal en 2 (4,88%) caracterizado por nefritis intersticial y glomerulonefritis membranosa y lesiones desmielinizantes tipo esclerosis múltiple o
“EM-like” en 1 (2,44%). Un paciente presentó una cirrosis
biliar primaria posterior al inicio del SS y otro infección
crónica por virus de la hepatitis B. Todos los pacientes
fueron negativos para virus de la hepatitis C. La mediana
de seguimiento de grupo de pacientes con manifestaciones
sistémicas fue de 8 años (rango = 1-24) y de 3 años (rango
= 1-10) en los pacientes sin manifestaciones sistémicas. No
hubo diferencia significativa en la edad de diagnóstico entre ambos grupos. Los que presentaban manifestaciones
sistémicas tenían mayor tiempo de evolución del SS (p =
0,01).
Número de pacientes
41
Edad media
Tiempo de evolución
Xeroftalmía
Signos de ojo seco
Schirmer Rosa de Bengala
Break-up time
Xerostomía Parotiditis recurrente
Biopsia labial positiva
FR
AAN
AAN título ≥ 1/640
Anti-Ro/SS-A
Anti-La/SS-B
Crioglobulinemia
Antitiroideos
Hipocomplementemia
Hipergammaglobulinemia
57,9 (26-79)
9,28 (0,08-24)
100% (41)
87,80% (36)
65,85% (27)
56,10% (23)
95,12% (39)
29,27% (12)
75% (12/16)
51,21% (21)
73,17% (30)
43,90% (18)
90,24% (37)
65,85% (27)
9,76% (4)
9,76% (4)
21,95% (9)
58,54% (24)
Tabla 1. Datos demográficos, manifestaciones glandulares y hallazgos de laboratorio en 41 pacientes con Síndrome de Sjögren
primario.
Manifestaciones sistémicas 85,36% (35)
Artritis
Xeroderma
Fenómeno de Raynaud
Vasculitis cutánea
Xerotraquea Enfermedad pulmonar intersticial
Dismotilidad esofágica
Gastritis crónica atrófica
Colitis linfocítica
Glomerulonefritis
Nefritis intersticial
Cistitis intersticial
Deterioro cognitivo
Lesiones EM-like
Polineuropatía
Trastornos psiquiátricos
Hipotiroidismo Tiroiditis autoinmune
36,58% (15)
17,07% (8)
17,07% (8)
24,39% (10)
29,27% (12)
4,88% (2)
21,95% (9)
14,63% (6)
2,44% (1)
2,44% (1)
2,44% (1)
4,88% (2)
9,76% (4)
2,44% (1)
24,39% (10)
41,46% (17)
41,46% (17)
9,76% (4)
Tabla 2. Manifestaciones sistémicas en 41 pacientes con Síndrome
de Sjögren primario.
En cuanto a las manifestaciones serológicas 37 (90,24%)
fueron positivos para anti-Ro/SS-A, 27 (65,85%) para antiLa/SS-B, 30 pacientes (73,17%) presentaron anticuerpos
antinucleares (AAN), 21 (51,21%) fueron positivos para
factor reumatoideo (FR) y 18 (43,90%) presentaron títulos
de AAN superiores a 1/640. En 24 pacientes (58,54%) se
observó hipergammaglobulinemia. En 9 pacientes (21,95%)
se halló hipocomplementemia y en 4 (9,76%) crioglobulinemia aunque estas determinaciones solo se realizaron en
aquellos con vasculitis o polineuropatía. Al comparar las
características serológicas de los pacientes con y sin manifestaciones sistémicas, los primeros presentaban títulos
de AAN superiores a 1/640 (p = 0,028) y si bien hubo una
tendencia a observar más frecuentemente hipocomplementemia (p = 0,064) y crioglobulinemia (p = 0,083), no se halló
diferencia estadísticamente significativa.
Discusión
En el SS, la respuesta inflamatoria local es el origen de
mediadores solubles responsables de las manifestaciones
sistémicas. La activación persistente de células B es considerada una característica principal de esta patología10. La
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
17
producción de autoanticuerpos e hipergammaglobulinemia representan el correlato serológico de este fenómeno,
mientras que la vasculitis cutánea, la glomerulonefritis y el
compromiso del sistema nervioso periférico o central son
las manifestaciones clínicas relacionadas3. La presencia de
hipocomplementemia, crioglobulinas tipo II, vasculitis cutánea, y tumefacción parotídea persistente predecirían el
desarrollo de enfermedades linfoproliferativas y conllevarían un peor pronóstico11.
En esta cohorte, la frecuencia de manifestaciones sistémicas halladas (85,36%) fue mayor a la reportada en otras
series3,5, y se observó en el grupo de pacientes con mayor
tiempo de evolución de la enfermedad, pudiendo relacionarse a una estimulación sostenida de los linfocitos B. La
mayoría (85%) de los pacientes con SS presentan AAN en
el suero, siendo los patrones homogéneo y moteado los
más observados12. En esta cohorte, altos títulos de AAN
se asociaron a la presencia de manifestaciones sistémicas,
habiendo tomado un valor de corte arbitrario ≥ 1/640 por
presentar < 1% de falsos positivos. Asmussen y col.13 llamaron la atención sobre la asociación de títulos de AAN
y la presencia de púrpura cutánea, miositis, fenómeno de
Raynaud y linfopenia; mientras que otros comunicaron su
presencia (a títulos ≥ 1/100) asociada a un mayor grado de
infiltración linfocitaria en la biopsia salival14. Se ha observado FR aproximadamente en 50% de los pacientes con SS,
similar a lo ocurrido en esta cohorte; aunque no se correlacionó con la presencia de manifestaciones sistémicas. Un
mayor número de pacientes es necesario para aseverar estas
observaciones.
Conclusión
Adoptar el concepto de SS como una patología autoinmune órgano-específica que subsecuentemente se expande a enfermedad sistémica es tener una visión limitada del
problema, ya que el mejor conocimiento fisiopatogénico
permite relacionar la autoinmunidad con infecciones y malignidad, así como también unir la autoinmunidad órganoespecífica con la autoinmunidad sistémica15. En la actualidad, debería adoptarse un abordaje multidisciplinario,
enfocado no solo en las manifestaciones glandulares, sino
también en las manifestaciones sistémicas y así optimizar
su tratamiento.
18
Bibliografía
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[ caso
clínico ]
Compromiso de grandes vasos y endocarditis
abacteriana de Libman-Sachs en Arteritis
de Células Gigantes
Federico Ceccato,* Nelson Luraguiz,* Carlos Valli,** Sergio O. Paira*
*Sección Reumatología, Hospital JM Cullen, Santa Fe, Argentina **Sección Cardiología, Hospital JM Cullen, Santa Fe, Argentina.
Resumen
Summary
Comunicamos una paciente con Arteritis de Células Gigantes (ACG)
que presentó manifestaciones clínicas poco frecuentes asociadas a
esta entidad, tales como compromiso de grandes vasos como forma de inicio, fiebre de origen desconocido, alucinaciones visuales y
endocarditis abacteriana de Libman-Sachs. Estas manifestaciones
deberían ser agregadas a la creciente lista de las llamadas “manifestaciones ocultas o atípicas” en pacientes con ACG.
We report a patient with Giant Cell Arteritis (GCA) who presented large
vessel involvement at the onset, visual hallucinations, fever of unknown origin associated to non-bacterial Libman-Sachs endocarditis.
These manifestations may be added to the growing number of the
so-called “hidden” or atypical manifestations in patients with GCA.
Correspondencia
Sergio O. Paira, Crespo 2752 - (3000) Santa Fe, Argentina.
Correo electrónico: [email protected]
Tel: 54-342-4535817
Fax: 54-342-4558970
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
19
Introducción
Sproul y Hawthorne fueron los primeros en describir el
compromiso aórtico en ACG en 1937 y posteriormente Gilmour lo confirma en sus estudios patológicos 1,2.
Desde entonces, la afectación aórtica y/o de sus ramas
comienza a formar parte de las manifestaciones clínicas
de la ACG, en muchos casos como hallazgo accidental en
las autopsias y en otros como forma de presentación de la
misma. A partir de 1938, Jennings describe el síndrome
del arco aórtico asociado a esta entidad y posteriormente se demuestra el compromiso de arterias de miembros
superiores e inferiores 3. Recientemente Hesselink y col,
y posteriormente Kopterides y col, describieron la presencia de endocarditis trombótica no bacteriana en 2 pacientes con ACG 4,5.
Comunicamos una paciente con ACG y compromiso
de grandes vasos asociado a endocarditis trombótica no
bacteriana.
Caso
Mujer de 55 años, residente en zona rural, que se interna
en el servicio de Clínica Medica con fiebre de 3 semanas
de evolución sin foco aparente, fatiga, hiporexia y pérdida
de peso.
Tres meses antes de su internación, había ingresado a
Unidad Coronaria con dolor precordial opresivo que irradiaba a espalda, y con el transcurso de las horas había descendido hasta localizarse en región lumbar. Se realizó un
ecocardiograma transesofágico y una tomografía de tórax
y abdomen con contraste, que confirmaron un aneurisma
disecante de aorta tipo B.
Sin otros antecedentes patológicos previos, en la anamnesis la paciente describe cefalea de localización temporal
izquierda (diferente a su cefalea crónica tipo tensional),
amaurosis fugaz, alucinaciones visuales (“veo círculos
amarillos”), dolor y rigidez en cintura pelviana.
El examen físico reveló una curva térmica con fiebre
remitente, una arteria temporal izquierda palpable, dolorosa y la auscultación mostró soplo sistólico más intenso en mesocardio. La presión arterial y los pulsos fueron
normales, junto con el resto del examen físico.
Laboratorio de ingreso:
Glóbulos blancos: 5900 (69/0/0/24/7), Hematocrito:
39%, Hemoglobina: 9,6 g%, Plaquetas: 155.000, VSG:108
mm, función renal y hepática normal.
20
Urocultivo y hemocultivo (5 muestras) negativos.
Serología para Chagas, Toxoplasmosis, mononucleosis,
VDRL y virus hepatitis B y C negativos.
Radiografía de tórax:
Normal.
Ecocardiograma transtorácico:
No mostró vegetaciones.
Un examen ocular (agudeza visual, fondo de ojo y
biomicroscopía) descartó neuritis óptica isquémica. Se
estudió compromiso de grandes vasos con tomografía
computada doble helicoidal que mostró el aneurisma de
aorta tipo B que llega hasta la raíz de las ilíacas primitivas
(Figura 1); y angioresonancia magnética de vasos de tórax que descartó compromiso de subclavia y ramas principales. Se realizó biopsia de arteria temporal izquierda
y con diagnóstico de Arteritis de Células Gigantes (criterios ACR 1990), se inició tratamiento con 1 mg/kg/día
de prednisona y aspirina 81 mg/día. El paciente tuvo una
franca mejoría en 24 hs, los síntomas oculares y la fiebre
desaparecieron y la VSG descendió a 50 mm. Durante la
evolución el paciente permaneció afebril y la VSG junto
con la hemoglobina se normalizó.
Como parte de la sistemática de estudio para un paciente con fiebre prolongada sin foco, se realizó un ecocardiograma transesofágico que reveló una vegetación 0,44 x
0,65 cm, de forma pediculada, sin movimientos propios,
que forma cuerpo e íntimamente adherida con la valva anterior de la válvula mitral (Figura 2). El Doppler mostró
un flujo leve de insuficiencia mitral. Dada las características ecocardiográficas de la vegetación, el operador sugirió
repetir el estudio 20 días más tarde.
Diez días después del comienzo del tratamiento con
esteroides, el estudio anatomopatológico de la biopsia de
arteria temporal informó material de 1,2 cm de longitud,
morfológicamente normal y sin infiltrados inflamatorios.
Se propuso biopsia contra lateral y la paciente se negó.
Quince días después del comienzo del tratamiento con
esteroides, bacteriología informa hemocultivos positivos
para Brucella Suis, 2-mercaptoetanol 1/400, Rosa Bengala
positivo; Test Wright 1/1600. Se indicó antibióticos, ceftriaxona, gentamicina y rifampicina, y se continuó con
esteroides. Se repite el ecocardiograma transesofágico 15
días después de los antibióticos y el informe dice que la
vegetación permanece igual y sin modificaciones (aún con
ATB), y dada las características ecocardiográficas el diagnóstico de endocarditis infecciosa es poco probable.
La paciente es dada de alta con tratamiento antibiótico
y glucocorticoides 1 mg/kg/día durante un mes, disminuyendo la dosis 10 mg hasta llegar a 30 mg/día y luego un
descenso gradual de 2 mg cada 15 días hasta suspender.
Dos meses después, la paciente reingresa por cefalea
y alucinaciones visuales (círculos amarillos). En ese momento estaba con 20 mg/día de prednisona, se aumenta la
dosis a 30 mg/día, con buena respuesta y desaparición de
los síntomas.
Siete meses después del ingreso, se realizó un tercer
ecocardiograma transesofágico de rutina que mostró la
vegetación sin modificaciones con el tratamiento, considerándose no infecciosa. Cuatro años después, un cuarto
ecocardiograma transesofágico mostró la misma vegetación sin cambios.
El diagnóstico fue Arteritis de Células Gigantes con
compromiso de grandes vasos como forma de inicio, junto
con infección aguda por Brucella Suis.
La paciente recibió 2 años de glucocorticoides, sin
nuevas recaídas, y 8 meses de antibióticos. Actualmente
permanece en remisión.
Discusión
El espectro clínico de ACG es amplio, y abarca desde las
manifestaciones clásicamente descritas, como cefalea, claudicación mandibular, alteraciones visuales y PMR, hasta un
creciente número de manifestaciones “ocultas” o atípicas.
Entre ellas se encuentra la enfermedad de grandes vasos,
que afecta la aorta y sus ramas mayores 6. Esta manifestación ocurre en 5-20% de los pacientes con ACG, ya sea
como aneurisma o disección de la pared de la aorta, insuficiencia de la válvula aórtica; o bien como estenosis de los
grandes vasos. Evans y col comunicaron que los pacientes
con ACG tienen 17,3 y 2,4 veces mayor probabilidad de desarrollar aneurisma de aorta torácica y de aorta abdominal,
respectivamente, comparados con personas de la misma
edad y sexo en la población general. En el 80% de los casos,
los aneurismas se manifiestan en forma tardía, pero también puede observarse en forma simultánea (12%), o bien
la disección aórtica puede ser la presentación inicial sin
historia previa en pacientes con ACG (7%) 7-9. Diferentes
circunstancias pueden llevar a una demora en el diagnóstico; la mayoría de estos pacientes permanecen asintomáticos
al inicio, a menudo faltan los síntomas craneales clásicos,
no existen datos de laboratorio específicos y hasta un 42%
tienen biopsia de arteria temporal negativa 10,11.
Cerca de un 50% de los pacientes con ACG pueden
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
tener manifestaciones sistémicas; entre ellas fiebre que
usualmente es baja pero que puede alcanzar 39-40°C y
además puede ser la manifestación inicial en el 10-15% de
los casos 12. Si bien la Brucelosis es una causa bien conocida de fiebre de origen desconocido, ésta debe ser sospechada cuando existe compromiso óseo o del sistema
nervioso central 13.
La biopsia de arteria temporal confirma el diagnóstico
de ACG en el 90% de los casos; este porcentaje aumenta
con una mayor longitud de la muestra histológica. Actualmente, se acepta que el tamaño debe ser de al menos 2,5
cm para el estudio anatomopatológico, ya que estos valores se asocian con un mayor rendimiento diagnóstico 14.
Sin embargo, una biopsia negativa no la excluye ya que 1015% de las biopsias pueden ser falsamente negativas 15,16.
Otra de las manifestaciones que presentó nuestra paciente, fueron las alteraciones visuales en forma de pérdida
transitoria de la visión y alucinaciones visuales. La neuropatía óptica isquémica anterior es la manifestación ocular
más frecuente, aunque pueden producirse otras lesiones según los vasos que hayan sido afectados por la inflamación.
Las alucinaciones visuales (síndrome de Charles Bonnet)
fueron descritas en asociación con ACG, las mismas pueden ser complejas (con formas de figuras, animales) o simples (líneas de colores o flashes) y son predictoras de perdida de la visión. No está definido el mecanismo de dichas
alucinaciones, pero se cree que puede ser la consecuencia
de isquemia en zonas de las vías visuales 17.
La mayoría de los pacientes con ACG mejoran espectacularmente cuando se tratan con glucocorticoides. Esta mejoría sintomatológica es tan notable que la rápida respuesta
al tratamiento se ha convertido en uno de los elementos necesarios para establecer el diagnóstico en los casos donde no
se dispone de confirmación histológica 15,18. Un porcentaje
importante de estos pacientes presentan recaídas o exacerbaciones de la enfermedad, generalmente dentro del primer
o segundo año de tratamiento, con lo cual hay que ajustar la
dosis de esteroides.
La endocarditis bacteriana subaguda produce en 1744% de los casos manifestaciones músculo esqueléticas, de
los cuales las artralgias y mialgias proximales, junto con una
VSG elevada puede simular PMR/ACG 19. El germen habitual implicado en estas manifestaciones es el Staphylococcus
aureus. Además, si bien la cefalea se presenta frecuentemente en los pacientes con endocarditis 19, no presenta características observadas en ACG, p. ej. cefalea reciente, localizada en región temporal o con arteria temporal palpable y
dolorosa. En este caso, las características ecocardiográficas
21
de la vegetación y que no se modificó con el tratamiento antibiótico, descartó el diagnóstico de endocarditis infecciosa.
Si bien entre 25-35% de los casos de brucelosis existen
complicaciones focales, la afectación cardíaca es rara (02%). De éstas, la endocarditis es la manifestación cardíaca
más frecuente, afecta la válvula aórtica en 85% de los casos
y tiene una mortalidad del 80% por destrucción valvular,
que usualmente requiere reparación quirúrgica 20.
Una amplia variedad de enfermedades han sido descritas
asociadas con endocarditis no bacteriana, tales como neoplasias sólidas u onco-hematológicas, infecciones, enfermedades del tejido conectivo y autoinmunes. Sin embargo, su
asociación con vasculitis y específicamente ACG es rara.
Recientemente, Hesselink y col comunicaron el primer
caso de endocarditis marántica asociada a ACG 4. Posteriormente, Kopterides y col comunicaron otro caso y describieron otros hallazgos ecocardiográficos en pacientes
con ACG 5. Los autores concluyen que si bien el número de
pacientes es escaso, por lo cual no permite sacar conclusiones definitivas, los datos sugieren que la enfermedad de base
podría tener un rol en la patogénesis de la lesión valvular.
En conclusión, comunicamos una paciente con ACG
con compromiso de grandes vasos como forma de inicio y
endocarditis no bacteriana. Si bien el significado clínico de
la endocarditis no bacteriana no está claro, quizás debería
agregarse al creciente número de manifestaciones atípicas
de ACG y considerar un ecocardiograma de rutina en estos
pacientes.
Figura 1. Tomografía computada doble helicoidal que muestra el
aneurisma disecante de aorta tipo B.
Figura 2. Ecocardiograma transesofágico que muestra la vegetación
en la valva anterior de la mitral.
22
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23
[ caso
clínico ]
Lupus eritematoso sistémico y enfermedad
arterial aórtica: reporte de un caso de disección
aguda de aorta torácica tipo B tratada con cirugía
endovascular
Alberto Allievi¹, Sebastián Andrés Muñoz¹, Fernando Cichero², Rafael García²
Autoinmunidad. ²Servicio de Cirugía Cardiovascular. Hospital General de Agudos Juan A. Fernández, Ciudad Autónoma de Buenos Aires,
Argentina.
¹
Resumen
Summary
Presentamos el caso de una paciente de 39 años de edad con lupus
eritematoso sistémico (LES) y aneurisma disecante agudo de aorta
torácica tipo B tratada con cirugía endovascular. Antecedentes de
hipertensión arterial, tratamiento prolongado con esteroides en dosis elevadas y varias internaciones previas por complicaciones de
su enfermedad. Ingresó por dolor en la región posterior del tórax
y abdomen superior de intensidad leve/moderado junto a edema
simétrico en miembros inferiores. La radiografía de tórax reveló
ensanchamiento mediastinal sugestivo de disección aórtica, confirmada posteriormente por tomografía computada. El defecto arterial
fue reparado mediante la colocación de una endoprótesis. Dieciocho meses después es internada nuevamente por dolor toraco-abdominal. Las imágenes revelaron disección distal a la endoprótesis.
Se decidió la colocación de una segunda prótesis, con evolución
favorable en lo inmediato. Siete meses después falleció por ruptura
de aneurisma de aorta abdominal.
La disección aórtica es una complicación extremadamente rara en
pacientes con LES, su etiología no está aún claramente establecida
y el tratamiento constituye un verdadero desafío para las diferentes
disciplinas que asisten estos pacientes.
We presented a 39-year-old woman with sistemic erythematosus lupus (SLE) and type B acute aortic dissection treated with endovascular surgery. She had systemic hypertension, long-term steroid therapy
and several admission because SLE complication. She was admitted
due to mild to moderate back and abdominal pain with symmetric
aedema of her legs. Initial chest X-ray showed enlargement of the
mediastinum, suggestive of aortic diseccion. This was confirmed with
a computed tomography. The aortic defect was repaired with an endoprothesis by endovascular surgery. After eighteen month, she was
admitted again due to chest and abdominal pain. A distal diseccion
from the endoprothesis was seen and repaired with another prothesis. The patient recovered uneventfully. Seven month later she died
because of abdominal aortic rupture.
Aortic disecction complicated with SLE is extremely rare, its aetiology
not clear and a challenged for all health team assistant.
Correspondencia
Cerviño 3500 - (1425) Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina.
Correo electrónico: [email protected]
24
Introducción
El lupus eritematoso sistémico (LES) es una enfermedad
inflamatoria crónica sistémica caracterizada por una disregulación del sistema inmune con la consecuente producción exagerada de auto-anticuerpos y la afección de múltiples sistemas. Está ampliamente descrito en la literatura la
afectación cardíaca en todas sus capas, como así también el
desarrollo de ateroesclerosis acelerada1. Contrariamente, el
compromiso de la aorta ocurre muy raramente. La aortitis es usualmente descrita en otras entidades autoinmunes
como ciertas vasculitis (Arteritis de Takayasu, Enfermedad
de Behcet y Arteritis de Células Gigantes), en espondiloartropatías seronegativas (Síndrome de Reiter y Espondilitis
Anquilosante) y en Policondritis Recidivante.
El aneurisma, la disección y la ruptura de la aorta es
una rara complicación del LES y a pesar de que el número de casos publicados se ha incrementado en los últimos
años, poco se sabe de la etiopatogenia y aún menos del
óptimo tratamiento destinado a prevenir y corregir esta
patología cuyo pronóstico es sombrío.
Nuestro objetivo es presentar el caso de una paciente
con LES y disección aguda de aorta tipo B tratada con
cirugía endovascular.
Caso clínico
Paciente de sexo femenino de 39 años de edad, que ingresó
a nuestro hospital en abril de 2007 por presentar dolor en
la región posterior del tórax y abdomen superior de intensidad leve/moderado junto a edema simétrico en miembros inferiores.
Antecedentes:
Internación en el año 1997 en nuestro hospital por
fiebre, poliartritis, serositis (derrame pericárdico severo
y pleural bilateral) e hipertransaminasemia. Laboratorio:
ANA-Hep2 1/6400, Anti-dsDNA negativo, Anti-Sm +,
Anti-RNP +, Anti-Ro +, hipocomplementemia, ASMA y
AMA negativos. Se realizó diagnóstico de lupus eritematoso sistémico y se inició tratamiento con esteroides por
vía oral en dosis decrecientes e hidroxicloroquina.
En el año 1998 fue internada por Neumonitis lúpica, se
realizaron pulsos de metilprednisolona endovenosos continuando posteriormente con esteroides orales, hidroxicloroquina y azatioprina, con buena evolución.
Como otro antecedente relevante presentaba hipertensión arterial con daño de órgano blanco (hipertrofia
ventricular izquierda) tratada con enalapril.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
Desde entonces se encontraba en buen estado, hasta
que siete días antes de la actual internación comenzó con
dolor en la región posterior del tórax y abdomen superior de intensidad creciente junto a aumento del perímetro
abdominal y edema simétrico en miembros inferiores. Se
encontraba lúcida, hipertensa, con pulsos arteriales presentes y simétricos en los cuatro miembros. Auscultación
cardíaca: soplo sistó-diastólico aórtico. Abdomen: escasa
ascitis, latido y soplo indicativo de dilatación de aorta abdominal.
Ecocardiograma:
Ventrículo izquierdo de dimensiones conservadas,
válvula aórtica bicúspide con apertura conservada e insuficiencia leve.
Radiografía de tórax:
Ensanchamiento mediastinal de etiología vascular
(Figura 1). Tomografía computada de tórax y abdomen
confirmó la presencia de un aneurisma disecante de aorta
torácica aguda tipo B (Figura 2).
Debido al compromiso difuso que presentaba la aorta
y la imposibilidad de reparación quirúrgica, se decidió,
previa angiografía con sustracción digital, la colocación
de una endoprótesis distal a la salida de la arteria subclavia izquierda (Figura 3). Dicho procedimiento fue exitoso
siendo externada.
Poco después comenzó con proteinuria, se realizó
biopsia renal que informó glomerulonefritis membranosa y mesangial difusa. Se encontraba en tratamiento con
esteroides, hidroxicloroquina, azatioprina, estatinas y
enalapril.
En agosto de 2008 es internada nuevamente por dolor
toraco-abdominal. Se realizó angioresonancia que evidenció disección aórtica distal a la endoprótesis. Tal defecto fue reparado con la colocación de una nueva prótesis
(Figura 4).
En marzo de 2009, luego de ser internada por malestar abdominal, falleció por ruptura de aneurisma de aorta
abdominal.
Discusión
El aneurisma, la disección y la ruptura de la aorta es un
evento poco frecuente en pacientes con LES. Son múltiples los mecanismos propuestos por los diferentes autores
para tratar de explicar la formación de aneurismas de aorta y su disección, muchos de ellos basados en los hallazgos
anatomopatológicos, sean estos de piezas resecadas qui-
25
rúrgicamente o de autopsias. Varios son los factores que
aisladamente o muchas veces conjuntamente se exponen
como causales de la enfermedad de la aorta, entre ellos la
ateroesclerosis acelerada, el uso prolongado de esteroides,
la degeneración de la media, la vasculitis de los vasa vasorum y la aortitis.
La ateroesclerosis acelerada severa podría contribuir
a la formación y agrandamiento del aneurisma aórtico.
En pacientes con LES, además de los factores de riesgo
tradicionales de ateroesclerosis, como la dislipemia, la hipertensión y el sedentarismo, hay que considerar los no
tradicionales consecuencia del estado inflamatorio crónico, de factores inmunológicos (anti-beta2 glicoproteína 1,
anti-LDL oxidada) y del efecto de los inmunosupresores y
de la nefropatía sobre el metabolismo lipídico. Kameyama
y col 2 reportaron un caso de aortitis de Takayasu con disección en una paciente con LES, cuya anatomía patológica mostró entre otros hallazgos una severa ateroesclerosis
en la capa íntima de la porción ascendente de la aorta.
Se atribuye al uso prolongado de esteroides de tener
un efecto deletéreo sobre la resistencia de la pared de la
aorta. El mecanismo de acción propuesto es la inhibición
de la formación de tejido de granulación y del condroitín
sulfato conduciendo al debilitamiento del tejido de sostén del vaso y promoviendo la formación de aneurismas e
inhibiendo los mecanismos de reparación de la injuria tisular. Este es un factor común que presentan los pacientes
descritos en la literatura 3.
La degeneración de la capa media, se propone como
un mecanismo posible que aisladamente o asociado a los
demás factores podría conducir al debilitamiento de la
pared de la aorta. Sato y col 4 reportaron un caso en el
cual el hallazgo prominente en la anatomía patológica fue
el depósito de mucopolisacáridos ácidos en la pared de la
aorta, sin poder encontrar ateroesclerosis severa ni vasculitis de los vasa vasorum, similar a los hallazgos en la
necrosis quística de la media o en el Síndrome de Marfán.
Los autores proponen que posiblemente la degeneración
de la media podría explicar la formación del aneurisma y
su posterior disección.
La vasculitis de los vasa vasorum (endarteritis obliterante) y posterior necrosis de la pared de la aorta es un
mecanismo también propuesto por los diferentes autores
como responsable de la formación y posterior ruptura o
disección de la aorta. Guard y col 5 describieron un caso
de disección aórtica en el que encontraron en la autopsia además de placas de ateroesclerosis una aortitis florida
con infiltrados inflamatorios asociadas a múltiples infar26
tos en diferentes estadios dentro de la pared de la aorta.
La causa de tales infartos fueron atribuidos a la necrosis
fibrinoide de los vasa vasorum dentro de la adventicia de
la pared de la aorta.
La aortitis es otro mecanismo que ha sido propuesto
como factor involucrado en la fisiopatogenia del aneurisma en estos pacientes. Silver y col 6 , al igual que Guard
describieron la inflamación de la pared de la aorta en el
contexto de vasculitis de los vasa vasorum. El primero
atribuyó a la inflamación de la aorta la formación de un
trombo adherido a la misma.
Nuestra paciente presentaba varios de los factores
descritos como implicados en la fisiopatogenia que podían explicar la severidad y la extensión del daño aórtico.
Tuvo hipertensión arterial mal controlada y de larga data,
alto requerimiento de esteroides por tiempo prolongado a
dosis elevadas, dislipemia, enfermedad renal y una enfermedad infamatoria sistémica que podrían conducir a una
ateroesclerosis acelerada. Otro aspecto no menos trascendente es la presencia en nuestra paciente de una válvula
aórtica bicúspide que es un factor de riesgo bien establecido e históricamente se la ha encontrado en el 7 al 14 % de
las disecciones aórticas 7, 8.
Conclusión
Hemos reportado un caso de disección aórtica aguda tipo
B en una paciente con diagnóstico de LES.
La disección aórtica es una complicación extremadamente rara en pacientes con LES, su etiología no está aún
claramente establecida
El tratamiento constituye un verdadero desafío para
las diferentes disciplinas que asisten estos pacientes, en la
urgencia está destinado a la reparación de la disección, que
en nuestro caso fue la colocación de una endoprótesis y en
lo mediato la corrección de los factores involucrados en la
etiopatogenia de la enfermedad arterial.
Figura 1. Radiografía de tórax frente que muestra ensanchamiento
mediastínico superior y medio de etiología vascular.
Figura 3. Angiografía digital donde se observa la endoprótesis colocada.
Figura 2. Tomografía axial computada de tórax que muestra aorta
ascendente dilatada y la porción descendente con doble luz.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
Figura 4. Tomografía axial computada de tórax que muestra las
dos endoprótesis colocadas en serie. Se aprecia la falsa luz trombosada.
27
Bibliografía
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[ caso
clínico ]
Síndrome Susac: presentación de un caso
y revisión de la literatura
Alberto Ortiz,* Susana Roverano*, Sergio Paira**
*Médicos de planta, **Jefe Sección Reumatología Hospital J.M. Cullen, Avenida Freyre 2150, Santa Fe, Argentina.
Resumen
Summary
El síndrome Susac se caracteriza por presentar la tríada clínica de
encefalopatía, hipoacusia y oclusión de ramas de arterias retinales,
principalmente en mujeres jóvenes. La historia natural del síndrome
en un paciente individual es difícil de predecir.
Comunicamos el caso de una mujer de 42 años con manifestaciones neurológicas y oftalmológicas y 5 años de seguimiento. La
resonancia magnética de cerebro demostró la presencia de viejas
lesiones isquémicas focales sobre el área periventricular derecha,
rama posterior de cápsula interna, cuerpo calloso, tálamo y área
parietal subcortical. La audiometría demostró la presencia de hipoacusia sensorioneural; los potenciales evocados auditivos y estudios oftalmoscópicos fueron normales. Se halló hiperproteinorraquia en líquido cefalorraquídeo (LCR), sin bandas oligoclonales. Es
importante reconocer al síndrome Susac como una entidad separada, ya que frecuentemente es confundido con esclerosis múltiple,
lupus eritematoso sistémico o vasculitis sistémica.
Susac’s syndrome is characterized by encephalopathy, hearing loss
and retinal artery branch occlusions, a clinical triad occurring mostly
in young women. Natural history of an individual patient with Susac’s
syndrome is difficult to predict. We reported a 42 year-old woman
with neurological and ophtalmological manifestations and 5 years of
follow-up. Brain resonance magnetic imaging (RM) analysis showed
old focal ischemic lesions over right periventricular cerebral white
matter, posterior arm of internal capsule, corpus callosum, thalamus
and left subcortical parietal. Audiometric tests showed sensorineural
hearing loss and normal auditive evoked potentials. Cerebrospinal
fluid was abnormal, showing elevated protein level but failing to demonstrate oligoclonal bands. Ophtalmoscopic examination showed
normal results. Because Susac’s syndrome is often mistaken for
multiple sclerosis, lupus erythematosus or systemic vasculitis, it is
important to recognize it as a separate entity.
Correspondencia
Dr Sergio Paira
[email protected]
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
29
Introducción
El síndrome Susac (entidad descrita por primera vez por
John Susac y colaboradores en 1979) 1, se caracteriza por
la tríada clínica de encefalopatía aguda o subaguda, pérdida auditiva sensorioneural y oclusiones de ramas de la
arteria retinal. La etiología es desconocida: se postula que
quizás sea producida por una microangiopatía no inflamatoria que causaría pequeños infartos en cerebro, cóclea
y retina. La enfermedad tendría un curso fluctuante autolimitado, con discapacidad cognitiva, visual y/o auditiva.
Es más frecuente en mujeres que en hombres (rango 3:1) y
la edad de inicio habitualmente es entre los 20 y 40 años,
con una media de 32 años 2. El síndrome Susac frecuentemente se confunde con otras enfermedades, por lo tanto
es importante reconocerlo como una entidad diferente.
Presentamos un caso de síndrome Susac en una mujer de
edad media con la tríada incompleta.
Caso
Mujer de 42 años con historia de 2 episodios de accidentes
isquémicos y diplopía (2002 y 2004), quien fue evaluada
por el Servicio de Reumatología en el 2004 por agravamiento de sus manifestaciones neurológicas, medicadas
con acenocumarol y AAS 100 mg/día Una resonancia
magnética de cerebro (realizada en 2004: Figura 1) mostró viejas imágenes en pedúnculo cerebeloso izquierdo,
núcleo caudado y tercio anterior de núcleo lenticular. Se
descartó lupus eritematoso sistémico, vasculitis y síndrome antifosfolipídico. La paciente estuvo asintomática hasta el 2005, cuando presentó un nuevo evento de accidente
cerebrovascular. Siendo diagnosticada por un neurólogo
como vasculitis, tratada con 3 pulsos EV de 1 g cada uno
de metilprednisolona, seguido de dosis descendientes de
prednisona VO. La paciente mejoró los síntomas y no presentó nuevos episodios.
Sin embargo, la paciente fue nuevamente hospitalizada en 2006 por presentar una marcha inestable y diplopía.
Durante la hospitalización presentó labilidad emocional,
bajo nivel de alerta, hipoacusia en oído derecho, rigidez de
nuca, incontinencia urinaria, bradilalia y bradipsiquia. Se
sospechó meningitis aséptica. El examen del LCR mostró
incremento de proteínas, no así la presencia de bandas oligoclonales. La resonancia magnética de cerebro mostró la
presencia de viejas lesiones isquémicas focales en sustancia
blanca periventricular derecha de cerebro, rama posterior
de cápsula interna, cuerpo calloso, tálamo y sustancia pa-
30
rietal subcortical izquierda. El examen oftalmológico fue
normal, sin evidencia de oclusión vascular central o periférica. La audiometría demostró la presencia de hipoacusia sensorioneural del lado derecho, en tonos altos (40-90
db), pero los potenciales evocados auditivos fueron normales. Los siguientes examenes fueron normales: hemograma, función renal, función hepática y proteinograma
sérico por electroforesis. Anticuerpo antinuclear (HeP-2),
DNAn (Crithidia), anticuerpos anticardiolipinas (IgG e
IgM: 4 dosajes realizados a diferentes intervalos), anticoagulante lúpico (2 dosajes), ANCA C y P y anticuerpos
anti-Ro, La, Sm y RNP fueron negativos o normales.
La paciente comenzó tratamiento con metilprednisolona en bolo EV (3 g), seguido de prednisona VO, 1 mg/
kg/día en dosis descendente. También recibió pulsos de 1 g
de ciclofosfamida EV mensual durante 6 meses. La paciente mejoró su condición general, no pudiendo objetivarse
mejoría en su audición. Actualmente la paciente persiste
con disartria y alteraciones visuales. No realizó nuevas
audiometrías ni estudios oftalmoscópicos. Está tratada
actualmente con azatioprina 75 mg/día, metotrexato 10
mg/sem, ácido fólico 1 mg/día y prednisona 2,5 mg/día
por medio, sin eventos nuevos producidos por la enfermedad.
Discusión
Susac y colaboradores describieron 2 casos de mujeres
jóvenes en 1979, quienes habían desarrollado psicosis
paranoide, pérdida auditiva, disfunción neurológica progresiva y múltiples oclusiones de ramas de la arteria retinal 1. Pfaffenbach y Hollenhorst habían descrito 2 casos
similares en 1973 3. En 1984, Coppeto y colaboradores
reconocieron que este síndrome era debido a oclusiones
de ramas de la arteria en la periferia de la retina 4. Hasta
el momento, han sido comunicados aproximadamente 42
pacientes con esta tríada distintiva retinococleocerebral
5-16
. Este síndrome ha recibido distintas denominaciones,
como síndrome RED-M (Retinopathy, Encephalopathy,
Deafness-associated Microangiopathy) 17, SICRET (Small
Infarcts of Cochlear, Retinal, and Encephalic Tissues) 15,
y “Retinocochleocerebral Vasculopathy.” 18 Como el síndrome Susac puede imitar otras patologías (como el lupus eritematoso sistémico, esclerosis múltiple, vasculitis,
esquizofrenia, enfermedad de Meniére, ataque cardíaco,
etc.), todas estas entidades deben ser descartadas.
La tríada completa estuvo ausente en la serie de Petty
en el 97% de los pacientes 2, 5.
Nuestra paciente presentó compromiso neurológico y
auditivo, y a pesar que ella relató síntomas visuales, luego
de 5 años de seguimiento ni el examen de fondo de ojo ni
la angiografía con fluoresceína pudieron demostrar lesiones retinales.
El compromiso cerebral usualmente se presenta como
encefalopatía (desde pérdida leve de la memoria o cambios
de la personalidad hasta confusión, alteración de nervios
craneales, nistagmus y episodios símil accidentes isquémicos transitorios) 4. La cefalea fue descrita en 50% de los
pacientes de la serie de Petty 5 tanto como la afasia, apraxia,
debilidad, mareos y aumento de las proteínas en LCR, síntomas y signos similares a los descritos en nuestra paciente.
Los hallazgos de la RM en el síndrome Susac pueden ser
atribuidos a la desmielinización como sucede en la esclerosis múltiple o a la encefalomielitis aguda diseminada. Sin
embargo, el compromiso de sustancia gris puede ayudar en
el diagnóstico diferencial, ya que en la esclerosis múltiple
se observan lesiones de alta intensidad de señal en la sustancia blanca, el diámetro de las mismas es mayor a 6 mm
y usualmente el eje de las lesiones es perpendicular a los
ventrículos. Además, en esta paciente, las bandas oligoclonales fueron negativas en el LCR 2.
La paciente presentó pérdida auditiva sensorioneural
a altos tonos luego de varios años de evolución (como está
descrito en varias comunicaciones) 2,18. Los potenciales
auditivos evocados fueron normales, lo cual confirma el
compromiso coclear. Otros síntomas asociados descritos
incluyen la presencia de vértigo, marcha inestable, náuseas,
vómitos y zumbidos.
La diplopía fue la queja visual más prominente, apareciendo en varias ocasiones durante el seguimiento. Tanto el
examen neurológico, como la angiografía con fluoresceína
y fondo de ojos fueron normales. A veces este último es
considerado normal cuando existen oclusiones en arteriolas muy pequeñas de la periferia de retina 18 (situación que
pudo haber ocurrido en nuestra paciente).
El pronóstico de este síndrome parece ser favorable,
dado que no hubo muertes, ceguera, sordera o demencia
severa comunicadas y usualmente la mitad de los pacientes
retorna a la vida normal 18. Sin embargo, algunos estudios
han demostrado la presencia de lesiones residuales leves a
severas 4,5. Se ha postulado que el síndrome Susac es autolimitado, sin presencia de recaídas luego de 2-4 años. El
curso clínico se caracteriza por ataques recurrentes de uno
o más componentes de la tríada.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
Teniendo en cuenta la hipótesis tromboembólica 1, el
tratamiento podría incluir antiagregantes plaquetarios
y/o anticoagulantes. También otros tratamientos han sido
usados, tales como plasmaféresis, inmunoglobulinas, altas
dosis de esteroides y ciclofosfamida endovenosa. Este último tratamiento fue la elección para nuestra paciente, ya
que había presentado compromiso cerebral recurrente (con
cambios en la personalidad, llanto fácil y marcha inestable), y pérdida auditiva sensorioneural. El uso de rituximab para el Susac no ha sido adecuadamente estudiado; el
interferón no es efectivo en este síndrome y no hay experiencia con el uso de los tratamientos con anti-TNF 19.
Figura 1. Resonancia Magnética Nuclear de encéfalo (año 2004).
Imágenes secuelares en núcleo caudado, tercio anterior de núcleo
lenticular y pedúnculo cerebral derechos.
31
Bibliografía
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Informe del Comité de Drogas
de Alta Tecnología (CODAT)
Sociedad Argentina de Reumatología
Introducción
El tratamiento médico de la Artritis Reumatoidea (AR) con drogas modificadoras
(DMAR) y, en los últimos años, la incorporación de agentes biológicos exige fundamentar
pautas de seguridad en distintos aspectos.
Sabemos que los pacientes con AR en comparación con la población general tienen
un riesgo mayor de desarrollar procesos neoplásicos. Actualmente, existen controversias
acerca de la posible relación de las drogas biológicas y aun ciertos DMAR, con el riesgo
de desarrollar o reactivar ciertas infecciones crónicas subclínicas como así también patologías neoplásicas.
Ante la inexistencia de guías universales, el CODAT –tomando como base los distintos screening o rastreos de las enfermedades malignas prevalentes–, detalla a continuación
un resumen de dichas recomendaciones.
Comité de Drogas de Alta Tecnología: Dres. Laura Raiti, Cecilia Viacava, Victor Caputo,
Dario Scublinsky, Daniel O. Messina, Julio Hofman y Horacio Venarotti.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
33
SCREENING CÁNCER DE PRÓSTATA,
MAMA Y COLORRECTAL
NEOPLASIA
SEXO
EDAD
ESTUDIO P/ SCREENING
Cáncer
Hombres y mujeres
50 años
colorrectal
Si antecedentes familiares
1°y/o 2°grado (ver abajo): 40 años
COLONOSCOPÍA cada 10 años
Se recomienda derivar al
especialista para su estudio
Casos especiales:
Riesgo familiar Sindrómico, EII (ver abajo)
COLONOSCOPÍA cada 5-10 años
según el caso (se puede optar
por derivación al especialista)
Cáncer
Hombre
50 años
de próstata
TACTO RECTAL+PSA
(dado que puede existir neoplasia con marcador en valor normal, se recomienda derivar al especialista para su estudio)
Cáncer
Mujer
30 años
de mama
35 años sin antecedentes
40 años sin antecedentes
Con antecedentes familiares: 10 años antes
de edad de Dx en familiar
EXAMEN CLÍNICO (derivar al especialista)
MAMOGRAFÍA BASAL
MAMOGRAFÍA ANUAL
MAMOGRAFÍA ANUAL
CARCINOMA DE PRÓSTATA
A todo paciente mayor de 50 años que concurra a la consulta se le realizará:
- PSA ENTRE 4 y 10 ng/ml: Calcular INDICE DE
PSA = PSA libre sobre PSA total x 100.
- TACTO RECTAL (TR) y Antígeno Prostático Específico (PSA):
- Índice IGUAL o MAYOR a 18%: Control cada 6 MESES con TR y PSA.
- Si TACTO RECTAL SOSPECHOSO de neoplasia,
Cualquiera sea el valor del PSA: Realizar BIOPSIA
TRANSRECTAL ECODIRIGIDA (Ecografía Prostática Transrectal) y RANDOMIZADA (no menos de 10-12
tomas).
- Índice MENOR a 18%: BIOPSIA ECODIRIGIDA y
RANDOMIZADA.
- Si TACTO RECTAL es NO SOSPECHOSO de neoplasia: El curso a seguir depende del VALOR DEL PSA
ajustado por edad, método, velocidad y volumen.
- Si resultado de la biopsia POSITIVO: ESTADIFICACIÓN.
- Si resultado de la biopsia es NEGATIVO: CONTROL
cada 6 MESES con TR y PSA.
- PSA MENOR de 4 ng/ml: Control ANUAL con TR
y PSA.
34
- PSA MAYOR a 10 ng/ml: Siempre BIOPSIA ECODIRIGIDA y RANDOMIZADA.
Fuente:
Consenso Nacional Inter-Sociedades para el Diagnóstico y Tratamiento del cáncer de Próstata 2008.
Asociación Médica Argentina. Federación Argentina de
Urología. Instituto de Oncología Ángel H. Roffo. Sociedad Argentina de Cancerología. Sociedad Argentina de
Patología. Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica. Sociedad Argentina de Urología.
CÁNCER COLORRECTAL
Riesgo promedio. El riesgo de CCR aumenta con la edad
y los antecedentes familiares. El cáncer colorrectal es raro
antes de los 50 años de edad; pero después de ese umbral,
su incidencia aumenta drásticamente. Se considera que los
individuos sin antecedentes familiares tienen un riesgo
promedio.
Riesgo familiar no sindrómico. Causas hereditarias:
5% a 30%, síndromes heredados con defectos genéticos
conocidos: 1–5%. Entre 10% y 30% de los pacientes con
CCR tienen antecedentes familiares de CCR pero no pertenecen a un síndrome hereditario conocido. Parientes de
primer grado de las personas con CCR tienen el doble o
triple de riesgo. El riesgo aumenta con la cantidad de parientes con CCR, cuanto más cercanos sean los parientes
al paciente y con la edad de CCR en los miembros de la
familia (mayor riesgo si menores de 60 años).
Los individuos con antecedentes personales de cáncer
colorrectal también tienen un mayor riesgo de presentar
cáncer posteriormente.
Riesgo familiar sindrómico:
- Poliposis adenomatosa familiar (FAP). Autosómica
dominante. Un tercio de los casos nuevos son provocados
por una mutación de novo.
- Cáncer colorrectal no polipósico hereditario
(HNPCC) o síndrome de Lynch. Autosómica dominante
es la forma más común. Un grupo de consenso estableció
una lista de criterios.
Criterios de Amsterdam II sugieren la presencia del
fenotipo HNPCC:
- Hay por lo menos tres parientes con cáncer colorrectal
o con otros cánceres vinculados a HNPCC (endometrio,
estómago, renal, uréter, biliar, intestino delgado), uno de
los cuales es un pariente de primer grado de los otros dos.
- Están afectadas por lo menos dos generaciones sucesivas.
- El cáncer colorrectal ha sido detectado antes de la
edad de 50 en uno de los parientes.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
Hay otros síndromes familiares que son menos frecuentes.
Factores clínicos de riesgo en la enfermedad intestinal inflamatoria EII):
Incidencia acumulada del cáncer comienza a aumentar
8–10 años después de la instalación de la EII y aumenta a
15% a los 30 años.
Factores de riesgo: larga duración de la enfermedad,
extensión, juventud del paciente al aparecer la enfermedad, presencia de enfermedad estenótica o colangitis esclerosante primaria complicando el cuadro, una terapia
farmacológica inadecuada (posiblemente) y falta de vigilancia adecuada.
Pruebas de Tamizaje
1) Pruebas de materias fecales, sangre oculta y ADN:
-Prueba de guayaco: reacciona con la actividad de peroxidasa del hem. Puede tener reacción positiva con peroxidasas presentes en frutos, hortalizas y carnes rojas,
por lo que requiere restricciones en la dieta para evitar
resultados falso-positivos.
La prueba de sangre oculta en heces (FOBT) presenta
varios problemas como prueba de pesquisa: sensibilidad
solo 50–60% cuando se lo utiliza una vez que puede ascender a 90% cuando se la utiliza cada 1–2 años en un período de tiempo prolongado (sensibilidad programática).
La baja sensibilidad lleva a un número alto de resultados
falso-negativos y el efecto de una falsa tranquilidad. La
mayoría de los casos identificados por pruebas de sangre fecal oculta son falso-positivos, y estos pacientes serán sometidos a investigaciones adicionales innecesarias,
habitualmente colonoscopía. Otro problema del uso de
FOBT para el Tamizaje es que su efectividad requiere adherencia con las pruebas durante muchos años.
Estas pruebas están siendo reemplazadas en muchos
países por las pruebas de inmunoquímica fecal (FIT o
IFOBT), que detectan hemoglobina utilizando técnicas
sensibles y específicas y obvian la necesidad de restricciones dietéticas. El punto de corte óptimo para la sensibilidad en estas pruebas aún no ha sido validado.
Pruebas de ADN fecal para cáncer colorrectal: la identificación de ADN anormal en muestras de heces podría
ser un método posible para la detección temprana pero
todavía no se determinaron los marcadores moleculares
óptimos y no se conoce la factibilidad de estas pruebas
aplicadas a la población general.
35
2) Endoscopía y colonografía con TC:
Sigmoidoscopía flexible: permite examen del intestino
grueso hasta aprox. 60 cm del margen anal. Puede detectar
pólipos y cánceres colorrectales. Pueden extraerse pólipos
o tomar biopsias. Ventajas: puede ser realizada por examinadores médicos y no médicos y lleva menos tiempo
que la colonoscopía; la preparación intestinal es más fácil
y rápida y no se requiere sedación. Desventaja: examina
solo el colon izquierdo. Los hallazgos tienen alta especificidad (98–100%, pocos falsos-positivos) pero sensibilidad
baja para el colon entero (35% a 70%) por un número significativo de adenomas del lado derecho que aparecen en
ausencia de tumores distales y que, por lo tanto, se pasan
por alto con este método.
Colonoscopía: detección y extracción de pólipos y
biopsia de cáncer en todo el colon. Especificidad y Sensibilidad altas (95% de los pólipos grandes). Reducción
de aprox. 90% de incidencia y mortalidad del cáncer colorrectal. Es el “patrón oro” y debe realizarse en todos los
pacientes con resultado positivo en cualquier otra prueba
de pesquisa si se dispone de ese recurso. En países en los
que se dispone de los recursos, la colonoscopía directa
es el procedimiento más prevalente para el Tamizaje
de CCR. Las complicaciones mayores aparecen en 1–2 x
1000 casos.
Procedimientos de pesquisa radiográfica
Enema de bario con doble contraste: permite evaluación de todo el colon. Sensibilidad y Especificidad
inferiores a las de la colonoscopía y la colonografía por
tomografía computada. Tiene más falsos-positivos que la
colonoscopía (artefactos diagnosticados como pólipos).
Los pacientes con un enema baritado anormal deben hacerse una colonoscopía. Sin embargo, la DCBE está ampliamente disponible, y puede detectar hasta 50% de los
pólipos de gran tamaño.
Colonografía por tomografía computada (CTC):
barrido de tomografía computada helicoidal de sección
fina del abdomen y pelvis, seguido de un procesamiento
digital y de la interpretación de imágenes, puede mostrar
reconstrucciones bidimensionales y tridimensionales de
la luz del colon (“colonoscopía virtual”). Alta sensibilidad (93%) y alta especificidad (97%) para pólipos de 10
mm o mayores. Desventajas: en pacientes con mayor riesgo, no se detectan las lesiones planas y puede no detectar
36
pólipos de 6–9 mm. Exposición repetida de los pacientes
a radiación ionizante. Si los pacientes necesitan colonoscopía tienen que ser sometidos a una segunda preparación
del intestino.
Cascada de pesquisa del CCR
La cascada de pesquisa del CCR consiste en un conjunto de recomendaciones. Las recomendaciones se aplican
a los diferentes niveles de recursos, comenzando con el 1
(recursos más elevados) y finalizando con el 6 (recursos
disponibles mínimos).
• Nivel de cascada 1
Recomendaciones aplicables a países con nivel relativamente elevado de recursos (financieros, profesionales,
instalaciones), donde la incidencia y la mortalidad del cáncer colorrectal sean elevadas (datos IARC) y donde sea
una preocupación importante en relación con otras prioridades de la salud pública.
Recomendaciones para individuos con riesgo promedio (población general):
- Colonoscopía para los hombres y mujeres con riesgo promedio, comenzando a los 50 años de edad y cada
10 años en ausencia de factores que los colocaría en riesgo
aumentado.
Recomendaciones para individuos con riesgo aumentado:
- Colonoscopía a los 40 años, o 10 años antes del
diagnóstico más temprano en su familia, lo que ocurra
primero. Repetir cada 5 años.
- Se consideran con riesgo aumentado los individuos:
- Con antecedentes familiares de cáncer colorrectal
o pólipos adenomatosos.
- Con 1 pariente de primer grado (padre, madre,
hermano, o hijo) con cáncer de colon o pólipos adenomatosos diagnosticados antes de los 60 años de edad.
- Con 2 parientes de primer grado a los que se les
diagnosticó cáncer colorrectal a cualquier edad.
- Colonoscopía comenzando a los 40 años de edad y
cada 10 años:
- Con 1 familiar de primer grado con CCR o pólipos
adenomatosos diagnosticados a una edad de 60 ó más años.
- Con 2 familiares de segundo grado con CCR, de-
ben ser aconsejados de realizar tamizaje del mismo modo
que una persona de riesgo medio, pero comenzando a los
40 años.
- Colonoscopía a los 50 años de edad y cada 10 años
en ausencia de factores que los colocaría en riesgo aumentado (igual que en personas con riesgo promedio):
- Con un pariente de segundo grado (abuelos, tíos)
o pariente de tercer grado (bisabuelo o primo) con cáncer
colorrectal.
- Sigmoidoscopía anual, comenzando a los 10–12
años de edad (para determinar si están expresando la anomalía genética):
- Individuos con Poliposis adenomatosa familiar
(FAP).
- Personas que tienen un diagnóstico genético de
poliposis adenomatosa familiar, o que están en riesgo de
tener un FAP pero en quienes las pruebas genéticas no se
han realizado o no son factibles.
- Pruebas genéticas. Considerarse en:
- Pacientes con FAP que tengan parientes
en riesgo. El asesoramiento genético debería orientar las
pruebas genéticas y la consideración de colostomía.
- Parientes de primer grado de las personas con
una mutación genética heredada de reparación mismatch
(MMR).
- Cuando la mutación familiar no se conoce todavía,
pero se cumple uno de los primeros tres criterios de Bethesda modificado.
- Colonoscopía cada 1–2 años, comenzando a los 20–
25 años de edad o 10 años antes de la edad más joven del
diagnóstico de cáncer de colon en la familia:
- Cáncer colorrectal no polipósipo hereditario
(HNPCC).
- Individuos con un diagnóstico genético o clínico
de cáncer colorrectal no polipósipo hereditario.
- Individuos que tienen un aumento del riesgo de
HNPCC.
- Individuos con antecedentes de enfermedad intestinal inflamatoria o antecedentes de pólipos adenomatosos o cáncer colorrectal son candidatos para vigilancia de seguimiento, más que pesquisa. Hay pautas
publicadas para la vigilancia de estos individuos.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
• Nivel de cascada 2
Mismas recomendaciones que para el nivel 1, pero se
aplican cuando los recursos de colonoscopía son más limitados.
- Individuos con riesgo promedio: Colonoscopía
para hombres y mujeres de riesgo promedio de 50 años
una vez en la vida, en ausencia de factores que los colocarían en riesgo aumentado.
- Individuos con riesgo aumentado: mismas recomendaciones que en cascada 1.
• Nivel de cascada 3
Cuando los recursos de colonoscopía son más limitados y se dispone de sigmoidoscopio flexible.
- Individuos con riesgo promedio: Sigmoidoscopio
flexible para hombres y mujeres comenzando a la edad de
50, cada 5 años, en ausencia de factores que los colocarían
en riesgo aumentado. Colonoscopía para los casos de Sigmoidoscopía positiva.
- Individuos con riesgo aumentado: mismas recomendaciones que para nivel 1.
• Nivel de cascada 4
Mismas recomendaciones que para el nivel 3, pero se
aplican cuando los recursos de Sigmoidoscopía flexible y
colonoscopía están más limitados.
- Individuos con riesgo promedio: Sigmoidoscopía
flexible para hombres y mujeres de riesgo promedio una
vez en la vida a los 50 años, en ausencia de factores que los
colocarían en riesgo aumentado. Colonoscopía para Sigmoidoscopía positiva o neoplasia avanzada, dependiendo
de los recursos de colonoscopía disponibles.
- Individuos con riesgo aumentado: mismas recomendaciones que en nivel 1.
• Nivel de cascada 5
Mismas recomendaciones que para el nivel de recursos
4, pero se aplican cuando la colonoscopía diagnóstica está
severamente limitada.
- Individuos con riesgo promedio: Sigmoidoscopía
flexible para los hombres y mujeres de riesgo promedio
de 50 años una vez en la vida. Colonoscopía diagnóstica
únicamente si se detecta neoplasia avanzada.
- Individuos con riesgo aumentado: Las recomendaciones dependen de los recursos colonoscópicos disponibles.
37
• Nivel de cascada 6
Mismas recomendaciones que para el nivel 1, pero se
aplican cuando hay una severa limitación de los recursos
de colonoscopía y Sigmoidoscopía flexible.
- Individuos con riesgo promedio: Pruebas de sangre fecal todos los años para los hombres y mujeres de
riesgo promedio comenzando a los 50 años de edad, en
ausencia de factores que los colocarían en una categoría de
riesgo aumentado. La evaluación diagnóstica se puede hacer ya sea con colonoscopía, si hubiera disponible, o enema baritado si no se dispone fácilmente de colonoscopía.
- Individuos con riesgo aumentado: La decisión de
identificar por separado a estos individuos para un tamizaje especial (ver nivel 1) depende de los recursos de colonoscopía disponibles. Si no estuvieran disponibles, estos
sujetos pueden ser tamizados junto con los individuos de
riesgo promedio.
• Nuevas pruebas
Se dispone de CTC y pruebas de ADN sólo en unos
pocos países de altos recursos, y generalmente no son aplicables a nivel mundial. Se los puede ofrecer a los hombres y mujeres de riesgo promedio, comenzando a los 50
años de edad, que no quieran ser estudiados utilizando
otros métodos estándar, para aumentar el bajo número de
individuos que se están estudiando actualmente en estos
países.
Fuente: Organización Mundial de Gastroenterología/Guías Prácticas de la Alianza Internacional
para Cáncer Digestivo: Tamizaje del cáncer colorrectal. World Gastroenterology Organisation, 2007.
Equipo de revisión: Prof. S. Winawer (Presidente,
EE.UU.), Prof. M. Classen (Vicepresidente, Alemania),
Prof. R. Lambert (Vicepresidente, Francia), Prof. M. Fried
(Suiza), Prof. P. Dite (República Checa), Prof. K.L. Goh
(Malasia), Prof. F. Guarner (España), Prof. D. Lieberman
(EE.UU.), Prof. R. Eliakim (Israel), Prof. B. Levin (EE.
UU.), Prof. R. Saenz (Chile), Prof. A.G. Khan (Pakistán),
Prof. I. Khalif (Rusia), Prof. A. Lanas (España), Prof. G.
Lindberg (Suecia), Prof. M.J. O’Brien (EE.UU.), Prof. G.
Young (Australia), Dr. J. Krabshuis (Francia).
Consultantes internacionales: Prof. R. Smith (EE.UU.),
Prof. W. Schmiegel (Alemania), Prof. D. Rex (EE.UU.), Prof.
N. Amrani (Marruecos), Prof. A. Zauber (EE.UU.).
38
CÁNCER DE MAMA
Los beneficios del screening mamario han sido demostrados en numerosos estudios randomizados, desde mediados
de la década de 1980 a la fecha. En dichos estudios se ve una
reducción del índice de mortalidad por cáncer de mama en
por lo menos un 25%. Esto quedó demostrado en la población de 50 años o más, y en los últimos años, una gran parte
de las sociedades científicas internacionales recomendaron
comenzar el “tamizaje o screening” a partir de los 40 en
forma anual (Recomendaciones del ACR 1997).
Incidencia y riesgo del cáncer de mama:
El riesgo de padecer cáncer de mama para una mujer
promedio es del 13%, o sea que una cada 8 mujeres tiene la
posibilidad de padecer cáncer de mama a lo largo de su vida.
Las mujeres con un pariente de primer grado (madre,
hermana, hija) que haya padecido cáncer de mama tienen
un riesgo dos a cuatro veces mayor que la población femenina en general.
El alto riesgo familiar queda definido por 2 tumores de
mama u ovario en una sola persona o varias, en familiares
de 1º grado (madre, hermanas, hijas). En familiares de 2º
y 3º grado (el resto de la familia), se requieren 3 tumores o
más con similar distribución.
1- Autoexamen mamario mensual:
A partir de los 20 años, una vez por mes. El mejor
momento para realizarlo es de 7 a 10 días después del comienzo del ciclo menstrual, cuando las mamas están menos
tensionadas.
El valor real del autoexamen mamario sigue siendo debatido por cuanto su aplicación no logró beneficios en la
mortalidad, no obstante lo cual mantiene su importancia
en el hecho de la concientización por parte de la mujer del
cuidado de sus mamas.
2- Examen clínico mamario:
A partir de los 30 años, una vez al año. Por médico
especialista.
No existe evidencia de que el examen médico por si solo
logre reducir la mortalidad por cáncer de mama. Sin embargo, una proporción de los carcinomas diagnosticados en
los ensayos clínicos ha sido por este método. Por eso es que
se lo incluye acompañando al examen mamográfico.
- Mujeres sometidas a tratamiento hormonal sustitutorio,
de cualquier edad.
3- Examen mamográfico:
- Pacientes con sintomatología mamaria no aclarada.
Se debería efectuar una mamografía de base a partir de
los 35 años, y se debe realizar una por año a partir de los
40 años, en mujeres asintomáticas y sin antecedentes familiares de cáncer de mama.
Si antecedentes familiares, especialmente si presentaron esta enfermedad antes de los 50 años, los estudios mamográficos deberían comenzar 10 años antes de la edad de
presentación del caso en cuestión.
Mientras que no haya suficiente información, la edad
límite para sugerir finalizar los controles mamarios debe
ser evaluada en cada caso en particular.
Puesto que todavía no hay forma de predecir quién
desarrollará cáncer de mama y quién no, todas las mujeres deberían ser estimuladas a su evaluación antes que haya
cualquier signo o síntoma de la enfermedad.
La mamografía debe ser realizada en un mamógrafo de
alta definición, en dos incidencias frente y medio lateral
oblicuo.
También se podrán realizar tomas adicionales como
mamografías magnificadas y focalizadas, y tomas especiales para ver en particular alguna lesión de difícil localización.
Los lugares de realización de las mamografías deberían cumplir con la Guía de Delineamientos Básicos en el
Control de Calidad en Mamografía y Programa Nacional
de Garantía de Calidad de la Atención Médica, Ministerio
de Salud y Medio Ambiente, Resolución 233/2000, la cual
todavía no ha sido implementada en forma oficial.
- Pacientes de cualquier edad, a las que se ha diagnosticado un cáncer mamario por otros métodos diagnósticos, y
no dispongan de mamografía, como estudio basal de referencia.
- Pacientes de cualquier edad, con enfermedad metastásica demostrada, sin tumor primario conocido.
- Pacientes con antecedentes personales de cáncer mamario, con periodicidad anual.
- Previa a cualquier operación mamaria, no importa la
patología.
4- Ultrasonido mamario:
Es un estudio complementario a la mamografía. No
es un método de screening.
Debe efectuarse guiado por la clínica o la mamografía.
Útil para las mujeres premenopáusicas con sintomatología mamaria, ideal para evaluar lesiones quísticas, en
mujeres embarazadas o en período de lactancia.
Deberá realizarse con transductores adecuados para
el examen mamario, lineales y de 7,5mhz o más, y si es
posible con el estudio mamográfico disponible para corroborar la imágenes.
Es de especial utilidad en mamas mamográficamente
densas, complementando y disminuyendo los falsos-negativos de la mamografía.
Sus indicaciones más frecuentes son:
Indicaciones de los estudios mamográficos:
- Mamas o nódulos mamográficos.
- Mujeres a partir de los 40 años (inclusive), con periodicidad anual.
- Mamas densas con o sin sintomatología clínica.
- Mujeres con antecedentes familiares directos de carcinoma de mama: madre, hermana o hija, a partir de los 35
años o 10 años antes del familiar más joven con cáncer de
mama, con periodicidad anual.
- Asimetrías y/o imágenes mamográficas no concluyentes (distorsiones u opacidades).
- Mujeres con factores considerados de riesgo para cáncer
de mama.
- Procesos inflamatorios.
Revista Argentina de Reumatología • Año 21 • Nº 1
- Masas palpables.
39
- Primera evaluación en pacientes menores de 30-35 años.
- Guía de procedimientos intervencionistas.
- Evaluación de las prótesis.
5- Resonancia magnética (RM):
La RM con contraste en el estudio de la mama cumple,
por su alto Valor Predictivo Negativo (sensibilidad), el
objetivo de descartar patología tumoral infiltrante.
La RM con inyección de gadolinio ha demostrado
poseer gran sensibilidad para la detección del cáncer de
mama y particularmente para los cánceres infiltrantes.
Pero esta sensibilidad se ve moderada por una baja especificidad. Los criterios morfológicos, tales como los contornos lesionales (espiculados, lisos), y las imágenes de
alta resolución mejoran la especificidad sin disminuir la
sensibilidad.
Las indicaciones de la Resonancia mamaria está en
evolución permanente.
No es una técnica de primera indicación y su empleo
debe quedar para los casos en que los estudios previos no
sean concluyentes.
Ventajas: es una vista tridimensional del parénquima
mamario. Tiene alta sensibilidad en mamas densas y no
utiliza radiación ionizante.
Desventajas: alto costo, la variabilidad en la realiza-
40
ción de los estudios (protocolos), su moderada especificidad, y que no detecta eficientemente las microcalcificaciones.
La Resonancia en mama es de gran ayuda para:
- Evaluar la extensión local de la enfermedad, en el cáncer preoperatorio.
- Evaluar los implantes mamarios.
- Evaluar la mama operada e irradiada.
- En el carcinoma oculto por imagenología convencional.
- Screening en mujeres jóvenes de alto riesgo.
- Monitoreo de respuesta al tratamiento quimioterápico.
- Descartar enfermedad mamaria en caso de sospecha.
Fuente:
Consenso Nacional Inter-Sociedades sobre Cáncer
de Mama: Pautas para el Diagnóstico y Manejo de las
Lesiones Mamarias Subclínicas 2006. Asociación Médica
Argentina, Sociedad Argentina de Mastología, Sociedad
Argentina de Radiología, Sociedad Argentina de Patología, Sociedad Argentina de Cancerología, Instituto de
Oncología Ángel H. Roffo, Sociedad Argentina de Terapia Radiante Oncológica.
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El principal propósito de la base de datos de LILACS es el control bibliográfico y la diseminación de la literatura científico-técnica latinoamericana y del Caribe en el área de la salud, ausentes
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En la base de datos LILACS son descriptos e indizados: libros,
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El acceso a la base de datos LILACS puede ser realizado en
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BINAME – Biblioteca Nacional de
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de la Salud – CENDIM – Facultad de Medicina Gral. Flores 2125. Montevideo, UY 1800
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d.
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g.
h.
i.
j.
Acta Rheumatologica Portuguesa
American Journal of Medicine
Annals of Internal Medicine
Annals of Rheumatic Diseases
Arthritis and Rheumatism
Bailiere´s Best Practice & Research in Clinical Rheumatology
Best Practice & Research Clinical Rheumatology
Bone
Bulletin on the Rheumatic Diseases
Clinical and Experimental Inmunology
k.
l.
m.
n.
o.
p.
q.
r.
s.
t.
Clinical Orthopedics and Related Research
Clinical Rheumatology
Clinics in Rheumatic Diseases of North America
Connective Tissue and Research
Journal of Bone and Joint Surgery A
Journal of Bone and Joint Surgery B
Journal of Clinical Rheumatology
Journal of Rheumatology
Medicina (Buenos Aires)
Medicine
u. Osteoarthritis and Cartilage
v. Osteoporosis International
w. Radiology
x. Revista Brasileira de Rheumatologia
y. Revue du Rhumatisme et des
Maladies Osteo-Articulaires
z. Rheumatology International
aa. Scandinavian Journal of Rheumatology
ab. Seminars in Arthritis and Rheumatism
ac. Skeletal Radiology
ad.Zeitschrift für Rheumatologie
Actualización de las publicaciones que se reciben
a.Annals of the Rheumatic Diseases
b.Arthritis and Rheumatism
c.Clinical and Experimental Rheumatology
d.Clínicas de Reumatología Norteamérica
e.Current Opinion in Rheumatology
f. Journal of Rheumatology
g.Lupus
h.Seminars in Arthritis and Rheumatism
cía Carrasco M, Cervera R. Autoinmunidad y enfermedad autoinmune. Medellín, 2005.
d. Kelley´s: Reumatología. Ruddy S, Harris
Jr. Ed., Sledge CB. 6ª ed. española. Madrid: Marbán, 2003.
e. Complemento de Kelley´s Reumatología: Tratamientos de reumatología.
Weisman MH, Winblatt ME, Louie JS. 2ª
ed. española. Madrid: Marbán, 2003.
f. Taylor & Resnick: Aparato locomotor.
Diagnóstico radiológico. Taylor JAM,
Resnick D. ed. española de: Skeletal
Imaging atlas of the spine and extremities. Madrid: Marbán, 2003.
Libros adquiridos recientemente
a. Arturi AS, Marcos JC, Babini JC. Enfermedades autoinmunes. Buenos Aires:
Abbot, 2005.
b. Manual SER de las enfermedades
reumáticas. Sociedad Española de
Reumatología. 4ª ed. Madrid: Panamericana, 2004.
c. Anaya JM, Shœnfeld Y, Correo PA, Gar-
Horario de atención
Lunes a viernes de 14 a 19 hs.
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Los artículos deberán remitirse en formato electrónico (diskette de 3 ½ o CD) y 2
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Revista Argentina de Reumatología
Austria 2469, (7ºA), (1425)
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palabras, palabras clave (3 a 10), introducción, material y métodos, resultados,
discusión, conclusiones y bibliografía. Se
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en forma sintética. No deberá exceder las
10 páginas, pudiendo incluir 2 tablas y 2
figuras. Se deberán agregar “Lecturas recomendadas” en número no mayor a 10
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de rara observación que suponga un aporte importante al conocimiento del tema.
Su extensión máxima será de 10 páginas.
Constará de resumen en castellano y en
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bibliografía (no más de 15 citas). Se admitirán hasta 4 figuras y 4 tablas.
Diagnóstico por imágenes: presentación de un caso problema en base al diagnóstico por imágenes, con datos clínicos
imprescindibles y secuencia de estudios
realizados para llegar al diagnóstico definitivo. Se aceptarán hasta 6 figuras.
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de los artículos publicados previamente.
No deberán superar las 4 páginas, pudiendo incluir una sola tabla o figura y
hasta 6 citas bibliográficas.
Material ilustrativo
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por página. Se enviará en formato electrónico en archivo Excel o tabla inserta en
Word en archivo aparte del texto. Cada tabla debe ir numerada con números arábigos y encabezada por el enunciado o título. Las tablas deberán ir citadas en el texto por orden consecutivo. Todas las siglas
y abreviaturas se acompañaran siempre
de una nota explicativa al pie de la tabla.
Asimismo, se identificarán de forma precisa las medidas estadísticas empleadas.
Cuando se haya efectuado un estudio
estadístico se indicará al pie de tabla el
nivel de significación, si no se hubiera incluido en el texto de la tabla. El orden de
los signos de llamada será el siguiente: *si
hay una única llamada; letras minúsculas
en orden alfabético (a, b, c...) si hay dos o
más llamadas. Para su envío deberán estar realizadas en Microsoft Word o Excel
no aceptándose tablas escaneadas.
• Gráficos (figuras): podrán ser elaborados con computadora únicamente en
programa vectorial (Corel Draw, Freehand,
Adobe Illustrator) o en programa de planilla de cálculos (Excel). El tamaño será de
9 x 12 cm o 12 x 18 cm. Se enviarán como
archivos externos al archivo principal de
textos; deberán estar nombrados con el
número de figura, enviando un archivo por
gráfico. Si se envían escaneados, modalidad poco conveniente, se deberán seguir
las pautas indicadas para fotografías. Si
se incluyen dibujos especiales a mano
alzada en papel, deberán estar dibujados
en tinta negra sobre papel blanco que garantice un buen contraste.
• Fotografías: se seleccionarán procurando que sean de buena calidad. Ten-
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drán igual sistema de numeración que los
gráficos. Es muy importante que las copias fotográficas papel sean de calidad inmejorable para poder obtener así buenas
reproducciones; se presentarán de modo
que los cuerpos opacos (huesos, sustancias de contraste) aparezcan en blanco.
Las fotografías irán numeradas al dorso,
con números arábigos, siguiendo la secuencia que tienen en el texto, mediante
una etiqueta adhesiva, indicando además
el nombre del primer autor, con una flecha que señalará la parte superior. Debe
procurarse no escribir en el dorso, ya que
se producen surcos en la fotografía. Si las
fotos se envían en formato digital, éstas
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dpi al tamaño solicitado anteriormente y
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ilustración, así como el significado de los
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