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rEVISIÓN
Uso clínico de metilfenidato 30:70 de liberación
modificada en el tratamiento del trastorno
por déficit de atención/hiperactividad
María J. Mardomingo-Sanz
Introducción. El trastorno por déficit de atención/hiperactividad (TDAH) constituye uno de los motivos más frecuentes de
consulta en la práctica clínica diaria, con una tasa de prevalencia del 1-7% en España. La eficacia de los estimulantes para
el tratamiento del TDAH está ampliamente demostrada, y el metilfenidato (MTF) es el más comúnmente utilizado. En la
actualidad se comercializan varias formulaciones de MTF de acción inmediata o prolongada.
Objetivo. Revisar las características de las distintas formulaciones de MTF, con un enfoque especial en los estudios sobre
Equasym ®, un preparado de acción prolongada próximamente disponible en España. También se incluyen recomendaciones para la práctica clínica y la elección de los fármacos.
Desarrollo. Varios estudios han evaluado la eficacia de Equasym ® frente a placebo o en comparación con otras formulaciones de MTF. Los preparados de liberación prolongada tienen una acción terapéutica parecida a los de liberación inmediata, y se diferencian entre sí por los perfiles temporales de concentración plasmática durante el día, que se reflejan en
los efectos farmacodinámicos. La eficacia de Equasym ® es mayor por la mañana, mientras que otras formulaciones,
como Concerta ®, permiten un mejor control de los síntomas por la tarde. Estas diferencias son importantes a la hora de
prescribir el tratamiento.
Conclusiones. Disponer de diferentes formulaciones de MTF es beneficioso, porque permite elegir en cada caso el fármaco
que mejor se ajuste a las características clínicas y necesidades de cada paciente. La respuesta individual es el criterio fundamental para decidir el tratamiento más adecuado.
Palabras clave. Estimulantes. Liberación inmediata. Liberación prolongada. Metilfenidato. TDAH. Tratamiento farmacológico.
Hospital Universitario Gregorio
Marañón. Madrid, España.
Correspondencia:
Dra. María Jesús Mardomingo Sanz.
Pilar Millán Astray, 4. E-28009
Madrid.
E-mail:
[email protected]
Declaración de intereses:
La autora manifiesta no tener
conflictos de interés relacionados
con este artículo. La asistencia
editorial recibida para la preparación
del artículo ha sido financiada por
Shire Development Inc.
Agradecimientos:
A la Dra. Monica Guidi (Caudex
Medical, Oxford, Reino Unido),
por proporcionar asistencia editorial
(con la financiación de Shire
Development Inc.).
Aceptado tras revisión externa:
13.06.12.
Introducción
El trastorno por déficit de atención/hiperactividad
(TDAH) constituye uno de los motivos más frecuentes de consulta en la práctica clínica diaria, siendo fundamental que el médico conozca bien sus
características clínicas y las medidas terapéuticas
que son eficaces. De esta forma será posible diagnosticar y tratar pronto a los pacientes, evitando las
secuelas y repercusiones que tiene el cuadro clínico
en áreas fundamentales de la vida del niño y del
adolescente.
Los síntomas fundamentales del TDAH son intensa inquietud, que impide al niño permanecer
tranquilo, impulsividad y dificultades de atención y
concentración, las cuales comienzan en la mayoría
de los casos en los primeros años de vida, con graves consecuencias en la adaptación social y el
aprendizaje escolar [1]. El TDAH es un trastorno
psiquiátrico que evoluciona de forma crónica y se
acompaña de trastornos comórbidos que aumentan
la complejidad del cuadro clínico. Sus consecuencias en la adolescencia y en la vida adulta están cada
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vez mejor documentadas, así como sus efectos en la
calidad de vida de las familias.
Según un reciente metanálisis de 102 estudios
realizados con criterios diagnósticos bien definidos,
que incluyó 171.756 sujetos, la tasa de prevalencia
del TDAH en niños y adolescentes a nivel mundial
es del 5% [2]. Así, según las estimaciones más recientes, la tasa de prevalencia en Estados Unidos es
del 9% [3], en Europa del 5% [4] y en España del
1-­7%, dependiendo del criterio diagnóstico utilizado y de la región [5,6].
La prevalencia más alta se da a los 6-9 años y la
proporción varón/mujer oscila entre 4 a 1 y 2 a 1, lo
que en parte se atribuye a que en las niñas predominan las dificultades de atención y concentración
[7]; esto hace que consulten menos y se diagnostiquen peor. En la vida adulta, las tasas de prevalencia se sitúan en torno al 2,5% [8], observándose un
menor nivel educativo y profesional en los pacientes [9]. Se calcula que el 50% de los niños con TDAH
continuará con síntomas clínicos en la adolescencia
y en la vida adulta [10], lo que confirma el curso clínico de tipo crónico del trastorno.
Cómo citar este artículo:
Mardomingo-Sanz MJ. Uso clínico
de metilfenidato 30:70 de
liberación modificada en el
tratamiento del trastorno por
déficit de atención/hiperactividad.
Rev Neurol 2012; 55: 359-69.
© 2012 Revista de Neurología
359
M.J. Mardomingo-Sanz
La presencia de trastornos comórbidos es una
característica propia de los trastornos psiquiátricos
infantiles y es especialmente destacable en el TDAH.
Los niños frecuentemente sufren cuadros depresivos, ansiedad y baja autoestima como consecuencia
del rechazo que produce su conducta en padres,
profesores y compañeros. También presentan dificultades de aprendizaje, de lectura y escritura, problemas de adaptación escolar y social, trastorno de
tics, trastorno negativista desafiante y trastorno
de la conducta [11-13].
La etiología del TDAH es esencialmente de carácter genético, aunque los factores ambientales son
fundamentales para la evolución y el pronóstico.
Los estudios de genética molecular señalan como
genes candidatos genes implicados en el metabolismo y transporte de la dopamina [14], y es muy probable que la desregulación de los mecanismos de
neurotransmisión catecolaminérgica sea uno de los
mecanismos fisiopatológicos del trastorno [15,16].
Son factores de riesgo de sufrir TDAH los antecedentes familiares, que la madre fume o beba alcohol durante el embarazo, la prematuridad y situaciones psicosociales adversas [17-19]. Por otro lado,
el cumplimiento del tratamiento y la competencia
educativa de los padres son dos factores pronósticos altamente favorables [20].
El tratamiento del TDAH abarca el tratamiento
farmacológico, la terapia cognitivoconductual, el
entrenamiento en habilidades sociales, el refuerzo
del aprendizaje escolar, el tratamiento de los problemas específicos del aprendizaje, el asesoramiento a los padres y la colaboración con el colegio [21,
22]. Se trata de un trastorno con un cuadro clínico
complejo, lo que requiere, la mayoría de las veces,
un enfoque multidisciplinar del tratamiento.
Este artículo pretende revisar las características
de las formulaciones de metilfenidato (MTF) actualmente comercializadas para el tratamiento del
TDAH, con un enfoque especial en los estudios sobre Equasym ®, un preparado de acción prolongada
próximamente disponible en España. También se
incluyen recomendaciones para la práctica clínica y
la elección de los fármacos.
Tratamiento farmacológico del TDAH
El tratamiento farmacológico del TDAH comenzó
en 1937, cuando Bradley observó de manera casual
que la bencedrina, una mezcla racémica de dextro y
levoanfetamina, mejoraba la hiperactividad en un
grupo de niños con trastornos de conducta [23].
Desde entonces, la investigación de los estimulan-
360
tes como grupo de fármacos altamente eficaz en el
TDAH [24] no ha dejado de avanzar hasta nuestros
días, contándose con estudios que permiten evaluar
los posibles efectos adversos a largo plazo.
Los estimulantes son aminas simpaticomiméticas de potencia variable que mejoran la atención y
concentración, disminuyendo la hiperactividad y la
impulsividad, y son, por tanto, fármacos especialmente indicados en el TDAH. Comprenden el MTF,
la dextroanfetamina, la anfetamina y la pemolina de
magnesio, que apenas se utiliza por ser hepatotóxica. El MTF se caracteriza por su alta eficacia, buena
tolerancia y escasos efectos adversos. La atomoxetina es un fármaco no estimulante de acción noradrenérgica que es también altamente eficaz en el
tratamiento del TDAH [24]. En España están aprobados preparados de MTF de liberación inmediata
(LI), como Rubifen ® (Laboratorios Rubió, Castellbisbal, España), y de liberación prolongada (LP),
como Medikinet ® (MEDICE, Iserlohn, Alemania) y
Concerta ® (Janssen-Cilag, Madrid, España), y está
próximo a salir Equasym ® (Shire Pharmaceuticals
Ireland Ltd., Dublin, Ireland). También está aprobada la atomoxetina (Strattera ®, Lilly S.A., Madrid, España).
La observación casual de que los estimulantes
mejoraban la hiperactividad hizo surgir la hipótesis
de que en el TDAH estuviera alterada la función
dopaminérgica, dándose, además, la circunstancia
de que los lóbulos frontales y el estriado, que tienen
un papel importante en la atención, la actividad y el
control de los impulsos, son estructuras muy ricas
en dopamina. Por su parte, la noradrenalina es fundamental en las denominadas funciones ejecutivas
que implican concentración, esfuerzo, regulación
de la emoción y acción [25]. Sin embargo, la eficacia terapéutica de los estimulantes se debe no sólo a
su acción sobre los receptores dopaminérgicos y
noradrenérgicos, sino también a su acción indirecta
a través de otros sistemas de neurotransmisión,
mediante fenómenos de estimulación e inhibición
catecolaminérgica y de otros mecanismos mediados por la noradrenalina. No hay que olvidar que
los sistemas de neurotransmisión no funcionan de
modo independiente, sino que se relacionan y modulan entre sí [16].
Farmacocinética de los estimulantes
Todos los estimulantes, tanto los de LI como los de
LP, tienen características farmacocinéticas similares, con un mecanismo semejante de biotransformación hepática y de eliminación renal. Sus dife-
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Metilfenidato 30:70 de liberación modificada en el tratamiento del TDAH
rencias radican en el tiempo que tardan en alcanzar
la máxima concentración plasmática, en la vida media y en los metabolitos.
El MTF de LI se caracteriza por una rápida absorción tras la administración oral, con un pico
plasmático al cabo de una hora y una vida media de
2-4 horas. La unión a proteínas es del 15% y no hay
metabolitos activos. Se metaboliza por esterificación, y un 75% se excreta por vía renal. El volumen
de distribución es de 11-33 L/kg. Las concentraciones plasmáticas varían notablemente en función de
las características individuales, calculándose que
hay un 5% de metabolizadores lentos en la población general. La acción terapéutica se prolonga 3-4
horas, con mejoría de la hiperactividad, impulsividad, dificultades de atención y concentración, y distractibilidad.
Los preparados de LP consisten en una mezcla
de MTF de LI y de MTF de liberación retardada (LR),
diferenciándose los unos de los otros en la proporción de los dos componentes y en el mecanismo físico de liberación.
Equasym ® consta de un 30% de MTF de LI y un
70% de MTF de LR. La duración total de la acción
es de 8 horas [26], con un mayor efecto terapéutico
durante las primeras 4-5 horas [27]. Su acción es
equiparable a dos dosis de MTF de LI.
Concerta ® se ha diseñado farmacológicamente
para que su acción se prolongue durante 12 horas
mediante un sistema osmótico de liberación del
fármaco. La proporción de MTF de LI es del 22%.
Tras la administración oral hay una rápida subida
de los niveles plasmáticos, con un pico máximo inicial al cabo de 1-2 horas que se sigue de un ascenso
gradual hasta aproximadamente las 10 horas. El
efecto clínico se mantiene 12 horas [28], y su acción
es comparable a la de tres dosis de MTF de LI [29].
En el caso de Medikinet ®, la proporción de MTF
de LI y LR se reparte al 50%, con un sistema de liberación en doble pico. El efecto terapéutico comienza a los 30 minutos de la administración, tras disolverse en el estómago la porción de LI. La porción
de LR tiene una capa de protección gástrica y se libera al llegar al duodeno [30].
Las formulaciones de MTF de LP tienen la ventaja de que con una sola dosis de medicación su
efecto se mantiene durante horas. También se evitan las oscilaciones en la concentración plasmática
que se dan cuando se administran varias dosis de
MTF de LI, con la ventaja adicional de tener un perfil bifásico (un pico a la hora y media de su administración aproximadamente y otro a las 5-8 horas) en
vez de un perfil plano, lo que disminuye el riesgo de
que aparezcan fenómenos de tolerancia aguda [31].
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En cualquier caso, siempre existirán variaciones individuales en la respuesta a los estimulantes, por lo
que la elección de uno u otro fármaco se hará en
función de las características del paciente, buscando
la mayor eficacia terapéutica con los menores efectos adversos, y sabiendo que la acción terapéutica es
proporcional a la concentración plasmática [30].
Eficacia y seguridad del MTF en el TDAH
La eficacia del MTF en el tratamiento del TDAH
está ampliamente demostrada. El MTF es uno de
los fármacos más y mejor estudiados en psiquiatría
infantil, observándose unas tasas de eficacia y de
seguridad muy elevadas. Es eficaz para los síntomas
centrales del cuadro clínico (hiperactividad, impulsividad, déficit de atención) [32], con mejoría del
rendimiento académico, la adaptación familiar y
social, la imagen personal y el control de los impulsos. El MTF es eficaz en niños, adolescentes y adultos [33], siendo comparable la eficacia de las formulaciones de LI y LP, con efectos adversos también
similares. En la práctica clínica, el 75% de los niños
mejora con la medicación y un 10% requiere ajustes
de la dosis y del tiempo de administración. En los
niños de edad inferior a los 6 años, la respuesta es
más errática y se observan más efectos adversos,
por lo que no se considera que el tratamiento farmacológico deba ser la primera opción, recomendándose empezar por terapia de conducta y asesoramiento a los padres [30].
Un método altamente fiable para conocer y comparar la eficacia de los estimulantes es el seguido
por los autores de la guía del National Institute of
Health and Clinical Excellence (NICE) [24], mediante el cálculo del ‘tamaño del efecto’ y del ‘número necesario que debe ser tratado’ (NNT). Con
este método, la guía del NICE revisa tanto los trabajos publicados como los no publicados.
Un índice del tamaño del efecto es la diferencia
mínima estandarizada (SMD), observándose que no
hay diferencias significativas entre los preparados
de MTF de LI y LP. Los preparados de LI tienen una
SMD de 0,8-1, y el máximo efecto terapéutico es sobre la atención, distractibilidad, impulsividad, comportamiento en clase y adaptación social; los resultados de los preparados de LP son equiparables.
Así como la SMD mide el cambio que experimenta el paciente con el tratamiento, el NNT o número necesario de sujetos que debe ser tratado para
que uno se normalice es una medida de eficacia a
largo plazo. El MTF de LI y el MTF de LP tienen
valores de NNT parecidos (2,9-4,8 y 1,9-5,3, respec-
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Figura 1. Concentraciones plasmáticas de MTF en función del tiempo de una sola dosis matutina (25 mg) de
Figura 2. Puntuaciones del índice global de Conners en pacientes con TDAH
formulaciones de LP prototipo (20:80, 30:70 y 40:60 LI:LR) o dos dosis (10 mg cada una a las 0 y 4 horas) de MTF
de LI (Ritalin ®) en adultos sanos. Figura reproducida con permiso del editor [31]. b.i.d.: dos veces al día; LI: liberación inmediata; LP: liberación prolongada; LR: liberación retardada; MTF: metilfenidato; q.d.: una vez al día.
tratados con Equasym ® (n = 155) o placebo (n = 159) durante tres semanas
[40]. Figura reproducida con permiso del editor [54]. La ‘última semana’ es
el promedio de todas las evaluaciones matutinas y vespertinas de cada uno
de los tres días de observación durante la tercera semana de tratamiento.
DE: desviación estándar; TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad. a p < 0,05 frente a línea basal; b p = 0,0001 frente a placebo.
tivamente) [34], y tanto la SMD como el NNT aportan resultados muy favorables para los preparados
de MTF en los niños con TDAH cuando se comparan con otros grupos de fármacos en los adultos.
Así, por ejemplo, en los adultos, los antidepresivos
tienen una SMD de 0,5 y un NNT de 9 en la depresión y en el trastorno obsesivo [35,36], mientras que
los antipsicóticos atípicos tienen una SMD de 0,25 y
un NNT de 20 en la esquizofrenia [37].
Desarrollo de Equasym ®
Estudios preliminares
Uno de los inconvenientes del MTF de LI es la necesidad de repartir la medicación en varias dosis a
lo largo del día, lo que dificulta el cumplimiento del
tratamiento y supone cierto estigma para el niño,
que tiene que tomar medicación en el colegio. Esta
realidad llevó al desarrollo de formulaciones de
MTF de acción prolongada. El primer tipo de estas
formulaciones se caracterizó por un comienzo demasiado lento de la acción terapéutica, surgiendo
un segundo grupo de productos capaces de combinar el inicio rápido del efecto terapéutico y su prolongación en el tiempo. En este contexto se sitúa el
desarrollo de Equasym ®.
Equasym ® se compone de glóbulos de un diámetro inferior a 1,18 mm, que actúan como microdosis; un 30% de éstos está relleno con MTF de LI,
y un 70% con MTF de LR [38]. La investigación
362
preliminar con Equasym ® se llevó a cabo mediante
dos estudios [31], y tuvo como objetivo establecer
cuál era la proporción más ventajosa entre la porción de MTF de LI y la de MTF de LR. Se ensayaron
tres posibilidades (20:80, 30:70 y 40:60), llegando a
la conclusión de que la relación 30:70 era la más
apropiada. El primer estudio se llevó a cabo en adultos sanos (Fig. 1), siendo excluida la formulación
20:80 por su escaso efecto por la mañana. El segundo estudio tuvo como objetivo analizar las características farmacocinéticas y farmacodinámicas en 23
niños con TDAH de 7-12 años. Se realizó en un entorno escolar simulado, midiéndose la eficacia por
medio de escalas contestadas por padres y maestros, observándose que las formulaciones de 30:70
y de 40:60 eran eficaces a lo largo de un período de
8 horas, con una eficacia equivalente a dos dosis
de MTF de LI. La formulación 30:70 tenía, además,
la ventaja de que su acción era más constante a lo
largo del tiempo, por lo que fue elegida como producto final.
Eficacia clínica en niños con TDAH
La eficacia clínica de Equasym ® en niños con TDAH
se ha estudiado mediante dos ensayos clínicos realizados en un marco comunitario y un tercer estudio
realizado en un entorno escolar simulado. El diseño
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Metilfenidato 30:70 de liberación modificada en el tratamiento del TDAH
Tabla. Estudios clínicos para evaluar la eficacia de Equasym ®.
Estudio
Tipo
Población
Intervenciones
Greenhill et al [40]
Multicéntrico, controlado
con placebo, EE. UU.
6-16 años,
TDAH leve
Placebo (n = 163)
20-60 mg, con dosis ajustada
Equasym ® (n = 158) a eficacia óptima (tres semanas)
Findling et al [39]
Estudio de no
inferioridad, Australia,
Canadá y EE. UU.
6-12 años,
TDAH
Placebo
Ritalin ® (MTF de LI)
Equasym ®
Swanson et al [27]
Doble ciego,
cruzado triple, EE. UU.
6-12 años,
TDAH confirmado
Equasym ®
Concerta ®
Marco de la
comunidad
Marco de entorno
escolar simulado
Dosis (duración)
Conforme al régimen de MTF
previo al estudio. Equasym ®,
20-60 mg; Ritalin ®, 10-30 mg
dos veces al día (tres semanas)
Medidas de resultados
Índice global de Conners
para padres y maestros,
ICG-S, ICG-M
Escala de calificación
IOWA de Conners
Escala de calificación
SKAMP, PERMP
ICG-M: impresión clínica global-mejora; ICG-S: impresión clínica global-gravedad; LI: liberación inmediata; MTF: metilfenidato; PERMP: medida permanente de prestaciones del producto;
SKAMP: escala de calificación de comportamiento de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn y Pelham; TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad.
de los dos primeros fue de tipo doble ciego de grupos paralelos, controlados con placebo, de tres semanas de duración [39,40]. Estos dos estudios compararon la eficacia de Equasym ® frente a dos dosis
de MTF de LI y frente a placebo. El tercer estudio
[27] comparó la eficacia de Equasym ® con la de
Concerta ®. En la tabla se resumen las características de los tres trabajos.
En el ensayo de Greenhill et al [40] se emplearon
como instrumentos de medida las escalas de Conners para padres y profesores y la escala de impresión clínica global (ICG). Con ellas se observó una
mejoría significativa de los síntomas de TDAH en
comparación con placebo. En el índice global para
maestros de Conners (Fig. 2), las puntuaciones bajaron de una media ± desviación estándar de 12,7 ±
7,2 en la línea basal a 4,9 ± 4,7 en la última semana
de tratamiento con Equasym ®. En el grupo con
placebo, los resultados fueron de 11,5 ± 7,3 al inicio
y de 10,3 ± 6,9 en la última semana (intervalo de
confianza al 95%, IC 95% = 5,26-8,09; p < 0,001). El
tamaño del efecto fue de 0,78, considerado como
moderado. Las diferencias entre ambos grupos
también se observaron al evaluar por separado las
puntuaciones matutinas y vespertinas, siendo sistemático el grado de mejoría en el grupo tratado con
Equasym ® en relación con el de placebo. Esto indica que una sola dosis matutina de Equasym ® puede
ser eficaz durante todo el horario escolar. Los resultados de las calificaciones de los maestros estuvieron apoyados por los de las calificaciones de los padres, mostrando reducciones significativas en los
síntomas de TDAH en el hogar para el grupo de
Equasym ® en comparación con placebo. La proporción de pacientes con respuesta al tratamiento (pa-
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cientes con una mejoría moderada o superior en la
escala ICG) fue significativamente más alta (p < 0,001)
en el grupo con Equasym ® (81%) que en el grupo
con placebo (50%).
El tratamiento con Equasym ® fue bien tolerado.
Un 52% de niños en el grupo de Equasym ® y un
38% en el grupo de placebo refirieron uno o más
efectos adversos independientemente de su relación con el tratamiento. Los efectos adversos más
frecuentes fueron cefaleas (14,8% con Equasym ®
frente a 10,6% con placebo), anorexia (9,7% frente a
2,5%), dolores abdominales (9,7% frente a 5,0%) e
insomnio (7,1% frente a 2,5%). De estos, sólo la anorexia ocurrió con frecuencia significativamente mayor en los niños tratados con Equasym ® (p = 0,007).
En la opinión de los investigadores, del total de
efectos adversos referidos por los niños, un 32,9%
en el grupo de Equasym ® y un 17,4% en el de placebo serían atribuibles a ambos agentes. Sólo dos niños interrumpieron el estudio por efectos adversos,
uno por erupción cutánea pruriginosa y otro por
un cuadro de cefaleas, mareos y molestias gástricas.
El segundo estudio [39] se realizó en niños con
TDAH que habían recibido una dosis estable de
MTF durante, por lo menos, las tres semanas anteriores. Los resultados también mostraron que el tratamiento con Equasym ® es más eficaz que el placebo para mejorar los síntomas de TDAH en niños y
adolescentes, y que, además, no es inferior a dos
dosis de MTF de LI. La definición de no inferioridad no sólo se cumplió durante la última semana,
sino a lo largo de las tres semanas de tratamiento.
Tanto en la escala de calificación de las dificultades
de atención/hiperactividad/agresividad (IOWA) de
Conners para maestros como en la escala para pa-
363
M.J. Mardomingo-Sanz
Figura 3. Resumen de las puntuaciones en la escala IOWA de Conners para maestros y padres, componentes
dificultades de atención/hiperactividad (DA/H) y oposicionismo/actitud desafiante (O/AD). Figura reproducida
con el permiso del editor [39]. LI: liberación inmediata; MTF: metilfenidato.
dres, las puntuaciones medias en dificultades de
atención e hiperactividad, por una parte, y en oposicionismo y actitud desafiante, por otra, disminuyeron durante las tres semanas de tratamiento con
Equasym ®, mientras que aumentaron en el grupo
con placebo (Fig. 3). Ambos tratamientos fueron
su­periores al placebo para reducir los síntomas de
TDAH. Los resultados fueron, asimismo, similares
cuando se compararon las puntuaciones obtenidas
con la escala de calificación IOWA de Conners por
la mañana y por la tarde. Tanto en las evaluaciones
de dificultades de atención e hiperactividad como
en las de oposicionismo y actitud desafiante, los
grupos tratados con MTF de LI o con Equasym ® obtuvieron resultados significativamente superiores al
placebo (p ≤ 0,05) durante las tres semanas del estudio, y las puntuaciones vespertinas fueron congruentes con las puntuaciones matutinas. Esto indicaría que la eficacia de Equasym ® por la tarde es
similar a la de la mañana.
Las evaluaciones globales efectuadas por los investigadores y por los padres apoyaron los resulta-
364
dos obtenidos con la escala IOWA de Conners. Durante el último día del estudio, el 27,5%, 31,7% y
13,2% de los pacientes en los grupos tratados con
Equasym ®, MTF de LI y placebo, respectivamente,
se registraron como pacientes con respuesta al tratamiento (mejoría ‘muy alta’ o ‘alta’) según la escala
ICG en comparación con la línea basal.
Estas mejoras en los grupos de tratamiento activo en relación con la línea basal pueden deberse a
que la dosis diaria de MTF utilizada durante el estudio fue levemente más alta que la dosis basal que
tomaban lo niños, lo cual sugiere que algunos niños
no estaban recibiendo su dosis óptima y se beneficiaron de su aumento. Ambos tratamientos fueron
bien tolerados: un 82,6% de pacientes en el grupo
con placebo experimentó uno o más acontecimientos adversos durante el transcurso del estudio, frente a un 60,4% en el grupo de Equasym ® y un 53,4%
en el de MTF de LI. La mayoría de los 404 acontecimientos adversos referidos fueron de intensidad
leve, con uno solo de carácter grave (neutropenia)
en el grupo tratado con Equasym ®; su relación con
el medicamento del estudio fue considerada improbable por el investigador.
El tercer estudio sobre la eficacia clínica de Equa­
sym ®, el estudio COMACS [27], se diseñó para
comparar la eficacia de Equasym ® con la de Concerta ®. En estudios previos [41] se había observado una estrecha correspondencia entre la potencia
de dosis semejantes de los dos medicamentos en
parámetros como el área bajo la curva de la concentración plasmática. No obstante, los perfiles
temporales de la concentración plasmática eran
distintos, con concentraciones más altas de Equa­
sym ® durante las primeras seis horas desde la administración y de Concerta ® durante las siguientes
seis horas.
El estudio COMACS evaluó las consecuencias
de los diferentes perfiles farmacocinéticos de Equa­
sym ® y Concerta ® sobre los efectos farmacodinámicos de los dos fármacos. Partiendo de las mismas
dosis de MTF (clasificadas como bajas, medias o altas), niños de 6-12 años se aleatorizaron para recibir Equasym ®, Concerta ® o placebo. Los tratamientos se administraron una vez al día por la mañana durante siete días cada uno. Durante el séptimo día de cada semana de tratamiento, los niños
asistieron a un entorno escolar simulado donde los
maestros evaluaron atención, comportamiento y
rendimiento académico. La evaluación se hizo en
siete sesiones distribuidas a lo largo del día a intervalos de 1,5 horas. A continuación, los niños pasaban al tratamiento siguiente que les correspondiera
de acuerdo con la secuencia establecida.
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Metilfenidato 30:70 de liberación modificada en el tratamiento del TDAH
Los resultados demostraron que Equasym ® fue superior a Concerta ® durante la mañana (1,5-4,5 horas
desde la administración), con efectos decrecientes
por la tarde, mientras que la eficacia de Concerta ®
fue mayor por la tarde. La ventaja de Equa­sym ® sobre placebo se mantuvo durante 7,5 horas a partir de
la administración del fármaco (Fig. 4). Un resumen
del promedio de las puntuaciones de la escala de calificación de comportamiento de Swanson, Kotkin,
Agler, M-Flynn y Pelham durante 1,5-7,5 horas después de la dosis reveló una puntuación significativamente más baja para Equasym ® que para Concerta ® (diferencia media entre los grupos = 1,62;
p < 0,0001), lo que indica menos síntomas. Por el
contrario, se observó un efecto significativamente
superior de Concerta ® en comparación con Equa­
sym ® o placebo a las 12 horas de las dosis, en las
últimas horas de la tarde. Por tanto, la eficacia de
ambos fármacos está ligada a la concentración plasmática, que es mayor en Equasym ® por la mañana
y en Concerta ® por la tarde [28,41], pudiendo elegirse uno u otro fármaco en la práctica clínica en
función de las características y necesidades de los
pacientes. El perfil de efectos adversos fue similar y
los dos fármacos fueron bien tolerados.
Un segundo análisis del estudio COMACS se
centró en comparar dosis similares de Equasym ®
(20, 40 y 60 mg) y Concerta ® (18, 36 y 54 mg) a lo
largo del día [42]. Se observó que la mejoría de los
síntomas por la mañana (1,5-6,6 horas de la administración) fue equivalente con dosis más bajas de
Equasym ® (20 y 40 mg) y dosis más altas de Concerta ® (36 y 54 mg, respectivamente). El resultado
se invertía por la tarde (7,5-12 horas), con dosis
más pequeñas de Concerta ® (18 y 36 mg) y más altas de Equasym ® (40 y 60 mg).
Otro aspecto de gran interés son las diferentes
respuestas de niños y niñas al tratamiento con MTF.
En otro análisis del estudio COMACS que compara
48 niñas con 136 niños, se observó una mejor respuesta de las niñas por la mañana, que es independiente del tipo de MTF que se utilice y va declinando por la tarde [43]. La mayor eficacia de Equa­
sym ® respecto a Concerta ® por las mañanas también se correlaciona con la gravedad de los síntomas
(Fig. 5), lo que probablemente se debe a la mayor
proporción de MTF de LI contenida en Equa­sym ®
(30% frente a 22%) [44].
Los efectos adversos más destacados fueron disminución del apetito y problemas de sueño, mejorando, sin embargo, la estabilidad emocional de los
pacientes [45]. No se ha observado correlación entre eficacia terapéutica del medicamento y efectos
adversos, ni se han descrito características indivi-
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Figura 4. Puntuaciones SKAMP de comportamiento, SKAMP de atención y
PERMP con el transcurso del tiempo tras el tratamiento con Equasym ®,
Concerta ® o placebo en el estudio COMACS. Figura reproducida con permiso del editor [27]. EEM: error estándar de la media; PERMP: medida permanente de prestaciones del producto; SKAMP: escala de calificación de comportamiento de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn y Pelham. a Puntos temporales en que Equasym ® fue significativamente mejor que Concerta ®; b Puntos
temporales en que Concerta ® fue significativamente mejor que Equasym ®;
c Puntos temporales en los que el placebo fue significativamente mejor que
Equasym ® y Concerta ®.
b
c
a
a
a
b
c
a
a
c
a
a
a
b
365
M.J. Mardomingo-Sanz
duales que permitan predecir uno u otro efecto adverso. Son necesarios nuevos estudios que confirmen y completen los datos referidos y que permitan
al médico elegir el tratamiento más apropiado para
cada paciente.
Recomendaciones para la práctica clínica
Elección del fármaco
El tratamiento del TDAH se basa, en primer lugar,
en el diagnóstico clínico riguroso del niño realizado
a partir de varias fuentes de información: paciente,
padres y profesores. Las escalas de evaluación de padres y profesores no sólo son necesarias para el diagnóstico, sino que sirven para evaluar la eficacia del
tratamiento y la evolución del cuadro clínico a lo
largo de sucesivos controles [46,47].
Disponer de varios preparados de MTF de LI y
LP tiene la ventaja de que se puede elegir para cada
paciente aquel fármaco que mejor se ajuste a sus
características clínicas. En líneas generales, los preparados de LP tienen la ventaja de favorecer el cumplimiento al administrarse en una sola dosis al día,
disminuir el estigma en el colegio, permitir elegir
entre distintos perfiles farmacocinéticos y, tal vez,
disminuir el riesgo de un uso inadecuado de la medicación en los adolescentes [24]. El MTF de LI tiene, por su parte, la ventaja de permitir un ajuste
más flexible de la dosis, tener un comienzo de la acción terapéutica muy rápido tras la administración
(lo que es especialmente útil en las primeras horas
de la mañana), ser más barato y afectar menos al
sueño y al apetito [24]. El hecho de que la eficacia
clínica de los estimulantes de LP se corresponda, en
términos generales, con el perfil farmacocinético
ofrece la posibilidad de elegir uno u otro fármaco
según esta característica [24,30]. Si se desea un fármaco que sea especialmente eficaz por la mañana,
coincidiendo con el horario escolar, la elección se
dirigirá a aquéllos con una concentración plasmática mayor en esas horas (Equasym ®, Medikinet ®).
Si se desea prolongar el efecto por las tardes, abarcando el horario de los deberes y las últimas horas
vespertinas, se optará por un preparado cuya concentración plasmática sea más elevada en ese período (Concerta ®). En los casos de insomnio de
conciliación, puede ser necesario el MTF de LI. En
los niños con dificultades para tragar, Medikinet ® y
Equasym ® permiten abrir las cápsulas y dar el contenido mezclado con un alimento blando, como
puede ser mermelada o yogur. En todos los casos, la
respuesta del paciente, que es siempre individual e
366
incluye la eficacia terapéutica y el perfil de efectos
adversos, será la guía fundamental para elegir uno
u otro preparado.
Otra medida de buena práctica clínica es completar el efecto de los preparados LP con una o dos
dosis de MTF de LI, por ejemplo por las mañanas
en el desayuno o a media tarde, para reforzar la acción en esos momentos del día. Es una forma de
ajustar la dosis total de MTF en función del peso
del paciente y de la respuesta clínica.
Además de la eficacia terapéutica, la elección de
uno u otro fármaco debe tener en cuenta la opinión
del paciente y la percepción subjetiva de los efectos
de la medicación. Algunos pacientes prefieren los preparados de LP, mientras que otros prefieren los de
LI. Por tanto, es siempre el paciente concreto con
sus características farmacocinéticas, circunstancias
personales, sintomatología clínica y necesidades
quien guiará las decisiones del médico, que tienen
como único objetivo el tratamiento más eficaz con
los menores inconvenientes para el paciente.
Los preparados de MTF de LP suponen una ampliación del arsenal terapéutico del TDAH, lo que
es siempre una gran ventaja para los pacientes y
para el médico que debe tratarlos. No existe ninguna medicación ni psicoterapia que sea eficaz en el
100% de los pacientes; disponer de varias opciones
terapéuticas es el ideal de la psicofarmacología del
niño y del adolescente.
Pautas de administración
Una vez realizado el diagnóstico y decidido el tratamiento con MTF, hay que determinar el peso, la talla, la tensión arterial y el pulso del paciente, que se
seguirán midiendo periódicamente. No es obligatorio hacer análisis de sangre, hemograma y bioquímica, aunque se recomienda un control una vez al año.
Se recomienda comenzar con una dosis baja de
fármaco que se aumenta de forma paulatina con el
objeto de observar la respuesta al tratamiento y minimizar los efectos adversos. Las diferencias individuales en la respuesta a los estimulantes son grandes,
y hay pacientes que precisan dosis bajas, mientras
que otros requieren dosis altas. Por tanto, el ajuste
de dosis y la dosis final son siempre individuales,
buscando la máxima eficacia terapéutica con los mínimos efectos adversos [47]. En términos generales,
se recomienda no sobrepasar una dosis de MTF de
1 mg/kg/día o 60 mg/día. La dosis diaria de MTF
de LP es igual a la de MTF de LI. Puede comenzarse
el tratamiento por el MTF de LI y, una vez vista la
respuesta, pasar al MTF de LP; también es común en
la práctica empezar directamente con esta presenta-
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Metilfenidato 30:70 de liberación modificada en el tratamiento del TDAH
ción que favorece el cumplimiento [48-50], con una
dosis inicial de 10 o 18 mg/día, que se aumenta de
forma paulatina hasta alcanzar la dosis final.
Con el objeto de paliar la disminución del apetito, se puede tomar la dosis de estimulante después
de las comidas y reforzar la alimentación en el desayuno y en la cena, que son lo momentos en que
este efecto adverso es menor.
La duración del tratamiento con estimulantes
depende de la evolución y de la respuesta individual. En líneas generales, puede hacerse una prueba
de suspensión de la medicación al cabo de un año de
tratamiento, repitiéndose cada año. Se baja la dosis
de medicación a la mitad durante dos semanas y se
suspende totalmente durante dos semanas más,
comparando la respuesta. Conviene hacerlo en período escolar, con desconocimiento de los profesores
respecto a los cambios de dosis, evaluando su opinión y la de los padres.
La medicación debe tomarse a diario sin suspenderla los fines de semana, fiestas y vacaciones. Esta
medida, recomendada en años anteriores con el objeto de que los efectos sobre el peso y sobre la talla
fueran mínimos [1], no se considera actualmente
justificada en la mayoría de los pacientes.
Figura 5. Síntomas de TDAH a lo largo del día por tratamiento y según
el subgrupo de gravedad: a) alta (n = 23); b) intermedia (n = 75); c) baja
(n = 71). Figura reproducida con el permiso del editor [44]. DE: desviación estándar; TDAH: trastorno por déficit de atención/hiperactividad.
a
b
c
Efectos adversos
Los efectos adversos más frecuentes de los estimulantes son disminución del apetito y del peso, insomnio, cefaleas y molestias gástricas [51]. Sin duda,
la disminución de la talla final es uno de los efectos
que más ha preocupado a padres y médicos. En un
estudio publicado sobre este tema, tanto con la anfetamina como con el MTF, no se observó una disminución significativa del peso y la talla a lo largo
de un período de tratamiento de hasta tres años, sin
variaciones en función del sexo, el tiempo de tratamiento y la suspensión en vacaciones [52]. Los resultados con MTF de LP son similares [53]. Es probable que el tener una talla más baja sea una característica propia de los niños con TDAH y no tanto
una consecuencia del tratamiento; no obstante, sí
parece existir una relación entre dosis altas de medicación y menor crecimiento.
En cuanto al efecto sobre los tics, los estimulantes no causan el trastorno de tics ni precipitan su
aparición, aunque puede ser adecuado ensayar en
ciertos casos otras alternativas terapéuticas, como
la atomoxetina. Otros efectos adversos son disforia,
irritabilidad, ‘estar zombi’ y agresividad. Conviene
saber en qué momento del día aparece el efecto adverso, qué relación puede tener con la medicación,
y evaluar el ajuste de la dosis o la suspensión de la
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medicación en función de la gravedad y duración
de los síntomas.
Conclusiones
Los estimulantes son un grupo de fármacos altamente eficaces en el tratamiento del TDAH, y la incorporación de los preparados de MTF de LP representa una ventaja añadida al tratamiento de los
pacientes, pues amplía las posibilidades de elección
que tiene el médico.
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M.J. Mardomingo-Sanz
Los estimulantes de LP tienen una acción terapéutica y un perfil de efectos adversos similar a los
de LI administrados en varias dosis. No obstante, no
deben considerarse como sustitutivos, sino como
complementarios [24].
Los estudios de investigación sobre el TDAH son
extraordinariamente numerosos. La mayoría de los
llevados a cabo sobre el tratamiento farmacológico
son ensayos clínicos doble ciego controlados con
placebo, y en menos casos estudios comparativos entre fármacos como los descritos en este artículo
entre Equasym ® y MTF de LI y entre Equasym ® y
Concerta ®. Sería recomendable la ampliación de
esta vía de investigación y el desarrollo de otras vías
en relación con aspectos tan importantes como la
eficacia sobre los diferentes síntomas, la eficacia en
función de la comorbilidad, el papel del medio familiar y social del niño, la calidad de vida, la duración
del tratamiento y el coste económico.
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Clinical use of 30:70 controlled-release methylphenidate in the treatment of attention deficit hyperactivity
disorder
Introduction. Attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) is one of the most frequent reasons for visits in daily clinical
practice, with a prevalence rate of 1-7% in Spain. The effectiveness of stimulants for the treatment of ADHD has been
widely demonstrated and methylphenidate (MPD) is the most commonly used. There are currently several different
immediate-release or extended-release formulations of MPD on the market.
Aims. To review the characteristics of the different formulations of MPD, with special attention paid to the studies on
Equasym ®, an extended-release preparation soon to be made available in Spain. The article also includes recommendations
for clinical practice and the choice of drugs.
Development. Several studies have assessed the effectiveness of Equasym ® versus placebo or in comparison to other
MPD formulations. The extended-release preparations have a therapeutic action that is similar to that of the immediaterelease versions, the difference between them being the plasma concentration profiles over time during the day, which
are reflected in the pharmacodynamic effects. Equasym ® is more effective in the morning, whereas other formulations,
such as Concerta ®, allow greater control of the symptoms in the afternoon. These differences are important when it
comes to prescribing the treatment.
Conclusions. One of the main advantages of having different formulations of MPD available is that it allows the professional
to choose the drug that best suits the clinical features and needs of each patient. The individual response is the essential
criterion in deciding on the most appropriate treatment.
Key words. ADHD. Extended release. Immediate release. Methylphenidate. Pharmacological treatment. Stimulants.
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