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LA PIEL EN LA PRÁCTICA
DIARIA
Estadificación
y pronóstico
del melanoma
Josep Manel Casanova Seuma, Rosa María Martí
Laborda y Manel Baradad Brusau
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova.
Universitat de Lleida. Lleida. España.
FACTORES PRONÓSTICOS DEL MELANOMA
Ya hace más de 50 años que se estudia los factores
pronósticos del melanoma, entre los que se ha incluido múltiples características clinicopatológicas1. Últimamente el American Joint Committee on Cancer (AJCC)
ha realizado un amplio trabajo de revisión del sistema
de estadificación del melanoma con el fin de determinar
cuáles son los principales factores pronósticos. Para
ello ha analizado una base de datos de 30.450 pacientes,
que incluía a 17.600 de los que se disponía de información detallada2,3.
Se ha comprobado que, en el momento del diagnóstico, el pronóstico del melanoma depende principalmente
de que haya o no metástasis a distancia. Si no las hay,
del estado de los ganglios regionales y, si la enfermedad
está confinada a la piel, de la profundidad que el tumor
haya alcanzado (Breslow). En ese caso, cuanto mayor
es el grosor del melanoma, mayor es el riesgo de metástasis linfáticas o a distancia y, por tanto, peor el pronóstico3,4. Se ha comprobado que también es determinante
la ulceración histológica del tumor primario5. Algunas
características como la localización del tumor primario,
la edad y el sexo del paciente, el nivel de invasión
(Clark), el índice mitótico, los signos de regresión, la intensidad del infiltrado linfocitario, el patrón de crecimiento del melanoma y la invasión vascular también influyen en el pronóstico, pero su relevancia es menor.
Características del tumor primario (T)
Grosor (Breslow y Clark). Para determinar la profundidad del tumor se requiere la evaluación histológica
cuidadosa de toda la pieza por un patólogo experimentado. Se mide en milímetros con un micrómetro ocular,
desde la capa granulosa –o, si hay ulceración, desde la
Correspondencia: Dr. J.M. Casanova.
Servicio de Dermatología. Hospital Universitari Arnau de Vilanova.
Rovira Roure, 80. 25198 Lleida. España.
Correo electrónico: [email protected]
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TABLA I. Clasificación de Clark
Nivel I
Nivel II
Nivel III
Nivel IV
Nivel V
Lesiones limitadas a la epidermis (melanoma in situ).
Lesión no invasiva
Invasión de la dermis papilar, sin alcanzar la interfaz
entre dermis papilar y reticular
La invasión llena y expande la dermis papilar, pero
no penetra la dermis reticular
Invasión de la dermis reticular, pero no del tejido
subcutáneo
Invasión por toda la dermis reticular del tejido
subcutáneo
base de ésta– hasta la máxima profundidad identificable
que alcancen las células del melanoma6. Los intervalos
definidos por Breslow en sus primeros trabajos fueron
≤ 0,75 mm, de 0,76 a 1,5 mm, de 1,6 a 3 mm, de 3,01 a
4 mm, y > 4 mm. En la estadificación actual se ha pasado a números enteros (≤ 1 mm, de 1,01 a 2 mm, de 2,01 a
4 mm y > 4 mm), más fáciles de recordar.
El grosor de Breslow mide indirectamente la masa tumoral, es un tipo de medida fácilmente reproducible y
predice con bastante precisión la conducta posterior del
melanoma en las lesiones > 1 mm. Según dicha medida,
cuanto más grueso sea el tumor, peor será el pronóstico.
En la actualidad ha adquirido menos importancia el nivel
anatómico de invasión local (clasificación de Clark, tabla
I), aunque tiene utilidad en las áreas de piel fina como
las orejas o el cuello, donde un melanoma delgado,
< 1 mm de grosor (T1), puede alcanzar un nivel V. Esto le
confiere capacidad biológica de producir metástasis, ya
que las células tumorales pueden acceder más fácilmente a las estructuras vasculares y linfáticas7. Ambos parámetros histopatológicos, el grosor tumoral de Breslow y
los niveles de invasión de Clark, son la base de la clasificación pronóstica del melanoma primario. Entre ambos
sistemas de estadificación existe un 80% de correlación,
pues ambos miden indirectamente el volumen tumoral8,
aunque el Breslow es una variable continua y proporciona un índice más preciso de dicho volumen.
Ulceración histológica. Se define como la ausencia de
epidermis sobre el melanoma primario. Por potencia, es
el segundo predictor independiente de la enfermedad localizada. Influye en el pronóstico incluso en caso de que
los ganglios estén afectados9-11. Su importancia es tal
que es uno de los factores que se ha incorporado al actual sistema de estadificación del tumor primario (T).
Cuando se detecta ulceración, el pronóstico empeora y,
de hecho, el melanoma ulcerado se clasifica en un estadio inmediatamente superior al de un melanoma sin ulceración. Del mismo modo, se ha observado que los melanomas ulcerados > 4 mm sin afección ganglionar tienen
peor pronóstico que algunos melanomas con metástasis
locorregionales, aunque no parece que tenga significación pronóstica en melanomas < 1 mm, como se ha comprobado en un reciente estudio12.
Localización. En algunos estudios se ha comprobado
que es un factor pronóstico independiente. Los pacientes con lesiones localizadas en las extremidades (excepPiel. 2005;20(3):133-40
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to en manos y pies) tienen mejor pronóstico que cuando
las tienen en el tronco y la extremidad cefálica. El pronóstico es peor para las lesiones de manos y pies y del
cuero cabelludo13-15.
Edad. Varios trabajos demuestran que, en el melanoma, la edad del paciente es un factor pronóstico independiente15-17. En concreto, los pacientes mayores de
65 años, en especial si son varones, tienen un peor pronóstico. En los ancianos es más frecuente la aparición de
metástasis a distancia, mientras que los jóvenes son más
propensos a desarrollar enfermedad locorregional18. La
inmunodepresión, propia de la edad avanzada, probablemente sea la causa de la rápida progresión de la enfermedad en estos casos.
Sexo. Los resultados de los diferentes estudios son
contradictorios, aunque parece que las mujeres tienen un
pronóstico ligeramente mejor, ya que suelen presentar
melanomas más finos, localizados en las extremidades y
no ulcerados. En los varones son algo más frecuentes los
melanomas del tronco, gruesos y ulcerados. Algunos estudios demuestran que el sexo es una variable independiente y que los varones tienen peor pronóstico17-19.
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Índice mitótico. La mayoría de los expertos coincide
en afirmar que los melanomas con un mayor número de
mitosis/mm2 en el componente dérmico tienen peor pronóstico19,20. Ya en 1989, Clark21 comprobó que la supervivencia a los 8 años de los pacientes con melanomas con
más de 6 mitosis/mm2 fue de sólo el 38,2%, frente al 95%
de los que no presentaban mitosis. Para otros autores22,
es más importante el denominado índice pronóstico, que
resulta de multiplicar el índice mitótico por el grosor en
milímetros. En el grupo de melanomas de 1,5 a 3,99 mm,
Kopf et al23 encontraron peor supervivencia entre los que
tenían un índice pronóstico mayor de 19 que los que lo
tenían inferior.
Respuesta inflamatoria/inmunitaria. La relación del
melanoma con la intensidad del infiltrado inflamatorio
es un tema controvertido desde hace años. Algunos estudios demuestran que un infiltrado inflamatorio denso
proporciona un pronóstico favorable21-24 mientras que
otros no lo confirman25. Por otra parte, es un factor difícil de evaluar porque no existe una definición estándar.
Unos autores se refieren a los linfocitos que rodean al
tumor26 mientras otros se refieren únicamente a los que
lo infiltran21 (tumor-infiltrating lymphocytes, TIL), que
se cree que son los que originan la reacción inmunitaria
específica. Para Clark et al21, un número elevado de TIL
condiciona un buen pronóstico, como se ha comprobado en otros estudios27. Del mismo modo, la ausencia de
respuesta inflamatoria parece ser un factor de mal pronóstico en melanomas gruesos28.
Regresión. También es difícil de evaluar, ya que no
existe acuerdo sobre el significado histológico de la regresión. La mayoría de los expertos la definen por la
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presencia de fibrosis y proliferación vascular en dermis
papilar, sin que se observe células tumorales, y un infiltrado compuesto por melanófagos y linfocitos dispersos
en un área contigua o en el interior de un melanoma29.
Se ha estudiado especialmente la regresión en melanomas finos con el fin de intentar predecir cuáles de ellos
metastatizarán. Los resultados son contradictorios. En
varios trabajos no se ha confirmado que la regresión
tenga significado pronóstico30,31, mientras que otros han
acreditado su importancia en melanomas finos (< 0,76
mm de grosor)21,32. En un estudio realizado sobre 103 pacientes con melanomas finos, se vio que los que tenían
más de un 70% de regresión tenían mayor riesgo de que
se desarrollen metástasis viscerales, mientras que los
pacientes sin regresión no presentaron metástasis33. En
otra serie de 121 enfermos con melanomas finos, el 19%
presentaba signos de regresión histológica. En ese grupo se detectó el 71,4% de las metástasis34.
Patrones de crecimiento del melanoma. No parece
que exista una relación pronóstica con los 4 patrones de
crecimiento del melanoma: melanoma sobre lentigo maligno, melanoma de extensión superficial, melanoma nodular y melanoma lentiginoso acral. Pero, como el melanoma nodular tiene crecimiento vertical desde el inicio,
suele tener peor pronóstico que el de extensión superficial35. Incluso el lentigo maligno, que crece en superficie
durante años, tiene un pronóstico equiparable al de las
demás lesiones cuando se desarrolla un melanoma invasivo en su interior36.
Invasión vascular. Éste es otro de los criterios puestos en duda. En algunas series se ha encontrado que es
un factor independiente de mal pronóstico25,37, mientras
que otras no lo han confirmado21. Como la invasión vascular tiene relación directa con la profundidad del melanoma y la microsatelitosis, es un predictor significativo
de la afección ganglionar37.
Metástasis regionales (N): microsatélites,
metástasis en tránsito y metástasis
de los ganglios de drenaje
Microsatélites y metástasis en tránsito. Hablamos de
microsatélites cuando se detecta un nido tumoral ≥ 0,05
mm en el mismo corte histológico que el tumor primitivo, aunque separado de éste. Una metástasis en tránsito
es una lesión situada a más de 3 cm del tumor primario,
pero que no ha alcanzado los ganglios regionales29. En la
anterior clasificación, los microsatélites se incluían en
la estadificación de la lesión primaria (T), pero se ha
visto que tienen un pronóstico similar al de las metástasis en tránsito y la afección ganglionar, y por ello actualmente se incluyen en el estadio N29,38.
Metástasis en los ganglios regionales. En la nueva
clasificación del AJCC, el número de ganglios linfáticos
metastásicos es más importante que el tamaño de las
metástasis. Se ha determinado 4 intervalos: 1, 2, 3 y 4 o
más. Cada uno de los tramos tiene peor pronóstico que
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el anterior21,38,39. Respecto al tamaño, se habla de micrometástasis y macrometástasis. Se denomina micrometástasis a las que no son detectables clínicamente; se
descubren en la biopsia del GC o en los ganglios de una
linfadenectomía electiva. Hablamos de macrometástasis
cuando las adenopatías palpables se confirman histológicamente. También se denomina así a las metástasis
ganglionares que rompen la cápsula y se extienden al espacio extraganglionar. En este caso la supervivencia es
menor que los que tienen micrometástasis15,21,40.
Metástasis a distancia (M)
Se han creado 3 subgrupos pronósticos (M1a, M1b y
M1c) según la localización de las metástasis. La supervivencia a 1 y 2 años es mayor en caso de metástasis no
viscerales (piel, tejido subcutáneo o ganglios a distancia) (M1a), que en las viscerales (M1c)21. También parece que los pacientes con metástasis pulmonares tienen
mejor pronóstico al año del diagnóstico que los que tienen metástasis en otras vísceras, y por ello se les incluye en la categoría M1b4,41.
En la categoría M también se tiene en cuenta la lactato deshidrogenasa (LDH) sérica, que con frecuencia se
encuentra elevada en la enfermedad metastásica21,42. La
elevación de la LDH resitúa al paciente en el subgrupo
M1c, siempre que se descarte otras causas, como hemólisis o linfoma.
ESTADIFICACIÓN
Tras la microestadificación del tumor primario, se realiza la evaluación de las metástasis regionales y a distancia.
Si el melanoma es > 1 mm y no se detecta adenomegalias
clínicamente, la mayoría de los expertos recomiendan
realizar en primer lugar biopsia del GC.
Biopsia del ganglio centinela
Anteriormente, en muchos centros se realizaba linfadenectomía a los pacientes con melanoma > 1,5 mm. Se
suponía que la extirpación ganglionar, si sólo hubiese
micrometástasis, evitaría la diseminación. Cuando se
detecta clínicamente las adenopatías, la carga tumoral
es grande y el riesgo de metástasis, elevado. Pero se han
realizado 4 estudios prospectivos y aleatorizados sobre
la linfadenectomía profiláctica, y en ninguno de ellos se
ha demostrado que aumente la supervivencia16,37,43,44.
Existen otros argumentos en contra de la linfadenectomía indiscriminada. En primer lugar, que los melanomas
< 1 mm no suelen diseminarse y que en el 80% de los
> 1 mm tampoco se detecta metástasis en la linfadenectomía. Además, el procedimiento no está exento de efectos secundarios. En el 40% de los casos se producen seromas, hematomas e infección de la herida quirúrgica y
en un 10%, complicaciones crónicas como linfedema y
compresión neural. Por todo ello, la mayoría de los centros la han abandonado y sólo se hace vaciamiento ganglionar cuando se detecta adenomegalias.
El melanoma se disemina por vía linfática y hematógena. Se ha demostrado que las metástasis no se producen al azar, sino de una manera ordenada y secuencial,
55
empezando por un ganglio, que denominamos ganglio
centinela (GC), y luego extendiéndose a ganglios de un
nivel superior, antes de causar metástasis viscerales46,47.
Si dicho ganglio no está invadido, tampoco lo estará el
resto48,49. La biopsia del GC es positiva en el 18-20% de
los casos estudiados, porcentaje similar al de metástasis ganglionares de los melanomas en general46,48,50. Si el
GC está invadido, se practica una linfadenectomía completa, pero ahorramos la morbilidad de esa intervención al 80% restante. La técnica es mínimamente invasiva, ya que la incisión mide de 2 a 4 cm, se puede
realizar con anestesia local de forma ambulatoria y tiene pocas complicaciones, que, en manos de un cirujano
experimentado, se limitan a sobreinfección, seroma y,
en menos del 1% de los casos, reacciones alérgicas al
radiotrazador.
Aunque no exenta de controversias, la biopsia del GC
se ha incluido en la nueva clasificación pronóstica del
melanoma, lo que ha permitido una mejor estadificación. Actualmente se la considera el factor pronóstico
más importante en pacientes sin evidencia de enfermedad ganglionar51. Está por determinar si con ello mejora
la supervivencia. La respuesta la tendremos cuando finalice el estudio Multicentre Selective Lymphadenectomy Trial. Respecto a las indicaciones, cada vez hay
más consenso en realizar esta técnica a los pacientes
que, libres de enfermedad metastásica, sean portadores
de un melanoma > 1 mm de grosor. También se debe incluir los que midan menos de 1 mm si están ulcerados o
si el nivel de Clark es IV o V52. Existen dudas sobre introducir o no los tumores primarios gruesos (Breslow
> 4 mm), ya que en esos casos el riesgo de que se hayan
diseminado por vía hematógena es muy elevado.
Una de las principales ventajas de esta técnica es que
el patólogo sólo debe examinar 1 o 2 ganglios y, por tanto, puede hacerlo con mayor detalle49. Lo ideal sería realizar el estudio intraoperatorio de material congelado o
de improntas citológicas y, en caso de ser positivos, realizar en el mismo acto quirúrgico la linfadenectomía53,54.
Pero, aunque la especificidad de ambas muestras es de
casi el 100%, la sensibilidad del material congelado es
baja, de entre un 35 y un 54%53, y la de las improntas, de
sólo el 38%55. Por ello, la mayoría de los expertos aconsejan realizar la linfadenectomía de forma diferida. En
ese caso los cortes se analizan con hematoxilina-eosina
(H-E). Si el tejido es sospechoso, se realiza un estudio
inmunohistoquímico con anticuerpos contra S-100, Melan-A y antígeno HMB-45. La S100 es muy sensible, pero
puede producir falsos positivos porque también tiñe las
células reticulares interdigitales y las células névicas benignas. El HMB-45 es más específico (95%), pero menos
sensible (45-65%), por lo que recientemente se ha propuesto que sea sustituido por el Melan-A56. Con esta técnica se incrementa la capacidad de identificación de las
metástasis microscópicas en un 10%. Por otra parte, el
estudio histológico con H-E combinado con la inmunohistoquímica hace que aproximadamente el 22% de
los pacientes en estadio I o II sean reclasificados como
estadios III57,58.
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En 1994, Wang et al59 adaptaron la técnica molecular
de la transcriptasa inversa de la reacción en cadena de la
polimerasa (RT-PCR) de la tirosinasa en el estudio del
GC. Sus resultados tienen una excelente correlación con
el grosor de Breslow del tumor primario60-62. Se ha visto
que los pacientes con RT-PCR positiva tienen peor evolución, incluso si el resultado del GC por histología convencional e inmunohistoquímica ha sido negativo. En un
estudio se comprobó que, de 12 pacientes que desarrollaron adenomegalias meses después de que la biopsia del
GC hubiese sido negativa en el examen convencional
con H-E y por inmunohistoquímica, al ser revaluados, 11
(92%) tenían positiva la RT-PCR63. Por el contrario, pacientes con melanoma grueso pero RT-PCR negativa tienen poco riesgo de recurrencias64. El problema de la técnica es que es demasiado sensible, ya que detecta con
facilidad el ARNm de la tirosinasa de células névicas
ganglionares, presentes a nivel subcapsular en el 15% de
los individuos sanos65, y por ello proporciona falsos positivos. Se está llevando a cabo un amplio estudio multicéntrico, el Sunbelt Melanoma Trial, sobre si la estadificación molecular del GC mediante RT-PCR es realmente
útil en la clínica66. De momento la mayoría de los expertos recomiendan no decidir la linfadenectomía sobre la
sola base de la RT-PCR. Recientemente se ha diseñado
sondas para detectar otros antígenos del melanoma
como MAGE-3, MART-1 y gp10064,65.
La biopsia del GC debe realizarse en los pacientes en
riesgo de sufrir metástasis. Son candidatos todos los melanomas > 1 mm de grosor o que, midiendo menos, están ulcerados o tienen un Clark de IV o V, lo que aumentaría su
nivel de estadificación. Cascinelli et al67 encontraron que
sólo 1 (2%) de 50 melanomas < 1 mm tenían un GC positivo y concluyó que no es preciso realizar la técnica en este
grupo de enfermos. Pero el porcentaje aumenta al 5% en
caso de nivel de Clark IV-V o melanoma ulcerado, casos
en que se considera que sí es recomendable. Ahora bien,
sólo debe realizarse en centros que dispongan de un equipo multidisciplinario experimentado que incluya a un cirujano, un patólogo y un especialista en medicina nuclear.
Se ha comprobado que los resultados son fiables cuando
el equipo alcanza un total de 30 biopsias.
En caso de afección de los ganglios regionales, se clasifica al paciente en el estadio III. El 65% de estos pacientes desarrollan metástasis a distancia y la supervivencia
a 5 años se sitúa entre el 24 y el 65%, según el grado de
afección linfática (tamaño de las metástasis, número de
ganglios afectados, etc.)68,69. Los pacientes con adenomegalias palpables clínicamente tienen el peor pronóstico.
Si no se detecta adenopatías, la biopsia del GC es fundamental. La supervivencia a 3 años de los pacientes con
biopsia del GC negativa es del 88,5%, y sólo del 55,8%
cuando es positiva. Si hay afección ganglionar, el tratamiento estándar es el vaciamiento ganglionar.
Otras pruebas complementarias
para la estadificación del melanoma
Con la excepción del estudio de la enfermedad locorregional con la técnica del GC (sobre la que existe un
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acuerdo bastante generalizado) y de la linfadenectomía
terapéutica en caso de adenomegalias, no hay consenso
internacional sobre cómo descartar la presencia de metástasis a distancia en los pacientes con melanoma cutáneo primario.
En los pacientes de riesgo bajo o intermedio, parece
que no es necesario realizar estudios de imagen complejos si la historia clínica y la exploración física no lo indican70-73. La incidencia de metástasis en pacientes asintomáticos en estadios I o II es muy baja (1,3%), mientras que
la tasa de falsos positivos (imágenes compatibles con metástasis que finalmente correspondieron a procesos benignos) alcanza el 16% y produce ansiedad en el paciente,
preocupación en el médico y un coste innecesario de procedimientos diagnósticos invasivos caros y no exentos de
morbilidad. En estos casos la historia clínica es fundamental. Se debe estratificar por sistemas y preguntar por
cefalea o síntomas de déficit neurológicos o visuales; tos,
disnea o dolor torácico; dolor abdominal o cambios en el
ritmo de las deposiciones y dolor óseo de aparición reciente. También debe ser meticulosa la exploración física.
Debemos inspeccionar y palpar la herida y la región vecina, los ganglios regionales de drenaje del tumor primario
y demás territorios ganglionares y el abdomen, en busca
de masas o visceromegalias. Además, algunos autores
proponen añadir una analítica completa, que incluya pruebas hepáticas y LDH y una radiografía de tórax. Otros grupos de trabajo proponen realizar también una ecografía
abdominal. Todo ello puede ser utilizado como estudio basal en caso de que posteriormente aparezcan cambios en
la analítica o una imagen sospechosa de metástasis.
Sobre los pacientes de alto riesgo hay más controversia. Por un lado, en estudios realizados en enfermos en
estadio III asintomáticos y con LDH y radiografía de tórax normales, la incidencia de metástasis detectadas mediante estudios extensos con técnicas de imagen no es
muy alta (7%), mientras que sigue habiendo un alto porcentaje de falsos positivos (22,5%). Sin embargo, por otro
lado, se considera que la resección quirúrgica de metástasis únicas, que con frecuencia son asintomáticas, es uno
de los factores que más influyen en la supervivencia. Por
ello, muchos expertos recomiendan, además de la analítica básica con LDH, realizar una tomografía computarizada tóraco-abdominal en todos estos pacientes, que incluya la pelvis si el tumor primario estuviera localizado en la
mitad inferior del tronco o las extremidades inferiores y
el área cervical en caso de melanomas de cabeza y
cuello74,75. La resonancia magnética cerebral y, especialmente, la gammagrafía ósea suelen reservarse para los
pacientes sintomáticos. Queda aún por determinar la utilidad de la tomografía por emisión de positrones (PET)76.
En los enfermos con enfermedad metastática conocida
(estadio IV) se recomienda, además de las pruebas ya solicitadas para los pacientes con melanoma de alto riesgo,
una resonancia magnética craneal. Está en discusión que
sea necesaria la gammagrafía ósea de los pacientes asintomáticos. Se debe indicar las demás pruebas complementarias (p. ej., tránsito gastrointestinal) en función de
la clínica74,75.
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TABLA II. Clasificación TNM
Tumor primario (T)
TX No se pueden evaluar (biopsia por afeitado, melanoma
recidivado)
T0
No hay evidencia de tumor primario
Tis Melanoma in situ
T1
Tumor ≤ 1 mm de grosor con/sin ulceración
T1a ≤ 1 mm de grosor, Clark II o III, sin ulceración
T1b ≤ 1 mm de grosor, Clark IV o V o con ulceración
T2
Tumor > 1 mm de grosor, pero < 2 mm con/sin ulceración
T2a Tumor > 1 mm de grosor pero ≤ 2 mm, sin ulceración
T2b Tumor > 1 mm de grosor pero ≤ 2 mm, con ulceración
T3
Tumor > 2 mm de grosor pero ≤ 4 mm con/sin ulceración
T3a Tumor > 2 mm de grosor pero ≤ 4 mm sin ulceración
T3b Tumor > 2 mm de grosor pero ≤ 4 mm con ulceración
T4
Tumor > 4 mm de grosor con/sin ulceración
T4a Tumor > 4 mm de grosor sin ulceración
T4b Tumor > 4 mm de grosor con ulceración
Ganglios regionales (N)
NX No se pueden evaluar
N0 Ganglios regionales negativos
N1 Metástasis en 1 ganglio
N1a Metástasis clínicamente oculta (micrometástasis)
N1b Metástasis clínicamente aparente (macrometástasis)
N2 Metástasis en 2 o 3 ganglios regionales o metástasis
regional intralinfática sin metástasis ganglionar
N2a Metástasis clínicamente ocultas (micrometástasis)
N2b Metástasis clínicamente aparente (macrometástasis)
N2c Metástasis satélites o en tránsito, sin metástasis
ganglionares
N3 Metástasis en 4 o más ganglios linfáticos o metástasis
en tránsito o satelitosis con metástasis ganglionares
Metástasis a distancia (M)
Mx No se pueden evaluar
M0 Ausencia de metástasis a distancia
M1 Metástasis a distancia
M1a Metástasis a la piel, el tejido subcutáneo o a ganglios
linfáticos distantes
M1b Metástasis pulmonares
M1c Metástasis a cualquier otra víscera o metástasis
en cuaquier localización asociada con elevación
de lactato deshidrogenasa
Las micrometástasis se diagnostican después de la linfadenectomía electiva o tras la
práctica del ganglio centinela; las macrometástasis se definen como metástasis ganglionares detectables clínicamente pero confirmadas mediante linfadenectomía terapéutica,
o cuando una metástasis ganglionar presenta extensión extracapsular.
Con excepción de los estadios clínicos 0 y IA (con bajo riesgo de afección de los ganglios regionales), la estadificación histológica incluye la microestadificación del melanoma primario y de los ganglios regionales tras la realización de la biopsia del ganglio centinela o, en caso de adenomegalias palpables, de la linfadenectomía completa.
CLASIFICACIÓN Y PRONÓSTICO
Teniendo en cuenta el grosor del melanoma, la existencia o no de ulceración histológica, la invasión o no
de los ganglios linfáticos regionales, el número de ganglios invadidos y la existencia o no de metástasis en
tránsito o a distancia, el AJCC ha propuesto recientemente un nuevo sistema de estadificación3 (tablas II y
III). En esta clasificación, los pacientes con melanoma
localizado se incluyen en el estadio I o II, según su grosor y la presencia o no de ulceración histológica; los que
presentan satelitosis o lesiones metastásicas en tránsito
o tienen metástasis en los ganglios regionales, en el estadio III, y los que tienen metástasis a distancia, como
estadio IV.
En los estadios I y II, los parámetros histopatológicos
del grosor tumoral de Breslow y los grados de invasión
57
TABLA III. Clasificación resumida
Estadio 0
Estadio I
Estadio IA
Estadio IB
Estadio II
Estadio IIA
Estadio IIB
Estadio IIC
Estadio III
Estadio IV
Tis, N0, M0
T1a, N0, M0
T1b, N0, M0
T2a, N0, M0
T2b, N0, M0
T3a, N0, M0
T3b, N0, M0
T4a, N0, M0
T4b, N0, M0
Cualquier T, N1-3, M0
Cualquier T, cualquier N, M1
de Clark son la base de la clasificación. Se usan como
puntos de corte 1, 2 y 4 mm de profundidad7. Si existe
ulceración histológica del melanoma primario, se incrementa su estadio al inmediatamente superior. Como ya
hemos dicho, los melanomas finos, < 1 mm, con un nivel
de invasión de Clark IV o V se clasifican en estadio IB.
Por otra parte, las lesiones < 1 mm ulceradas o no y las
que miden entre 1 y 2 mm sin ulceración tienen un riesgo de sufrir metástasis bajo. En las lesiones ulceradas
de 1-2 mm de grosor y en las que miden 2-4 mm sin ulceración histológica, el riesgo es moderado, mientras que
son considerados melanoma de alto riesgo todas las que
miden 2-4 mm y están ulceradas y todas las > 4 mm3,17,77.
El pronóstico de un paciente con melanoma en estadio
IA es muy bueno, ya que la supervivencia a los 5 años de
un melanoma < 1 mm no ulcerado es de más del 95%,
mientras que baja al 91% cuando está ulcerado o el nivel
de Clark es IV-V (IB). Dicha supervivencia disminuye de
forma significativa en los pacientes con estadio II, ya
que se sitúa entre el 45 y el 80% (estadio IIA, 80%; estadio IIB, 65%; estadio IIC, 45%).
En los enfermos con melanoma en estadio 0 y IA, no
es necesario realizar biopsia ganglionar porque se ha
visto que el riesgo de metástasis es muy bajo. Para la estadificación anatomopatológica de los demás pacientes,
se precisa la microestadificación de los ganglios linfáticos, ya sea mediante el examen del GC o por linfadenectomía completa78. Si los ganglios están invadidos (o se
objetiva satelitosis o metástasis en tránsito), el paciente
es clasificado en estadio III. En estos casos el pronóstico depende del número de ganglios afectados por micrometástasis (detectadas mediante la técnica del GC) o
macrometástasis (adenomegalias clínicas o rotura de la
cápsula e invasión extracapsular en la biopsia). Como
hemos comentado, en el estadio III la supervivencia del
paciente a los 5 años disminuye considerablemente. La
presencia o no de ulceración en el tumor primario también repercute en el pronóstico de los pacientes en ese
estadio, ya que en caso positivo se incrementa 1 nivel la
estadificación3,77. El estadio III comprende un grupo heterogéneo de pacientes que se clasifican en 3 subgrupos,
IIIA, IIIB y IIIC, con significativas diferencias entre ellos
respecto a la supervivencia. A los 5 años sobreviven entre el 25 y el 70% del total del grupo: entre el 65 y el 70%
del subgrupo IIIA, entre el 45 y el 53% del subgrupo IIIB
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TABLA IV. Clasificación del AJCC del melanoma
ESTADIO
0
IA
IB
IIA
IIB
IIC
IIIA
IIIB
IIIC
IV
138
T
N
M
BRESLOW
ULCERACIÓN
In situ
T1a
T1b
T2a
T3a
T3b
T4a
T4b
T1-4a
T1-4a
T1-4a
T1-4b
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N0
N1a
N1b
N2a
N2b,2c
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
M0
≤ 1 mm
≤ 1 mm
1,01-2 mm
1,01-2 mm
2,01-4 mm
2,01-4 mm
> 4 mm
> 4 mm
No
No
No
Sí
No
Sí
No
Sí
T1-4b
N3
M0
T1-4b
N1-3
M
y entre el 25 y el 30% del IIIC3,79, ya que el pronóstico
empeora al aumentar el número de ganglios invadidos.
En caso de micrometástasis, la supervivencia a 5 años
es del 61% si el paciente tiene sólo 1 ganglio positivo,
pero es sólo del 35% cuando se detecta metástasis en
3 ganglios3. Si las adenomegalias son palpables (macrometástasis), el paciente sube 1 escalón en la estadificación y entonces la supervivencia a 5 años es de sólo un
46%. Una modificación respecto a la clasificación antigua es que la presencia de lesiones satélites o metástasis en tránsito, sin metástasis ganglionares, clasifica al
paciente en el estadio IIIB, con una supervivencia a los
5 años entre el 46 y el 59%. Si además hay metástasis
ganglionares, el paciente se clasifica en el grupo IIIC
cuya supervivencia a 5 años es de sólo el 26%3,17.
Se considera estadio IV la presencia de metástasis a
distancia (tabla IV). El 20% de los pacientes con melanoma I y II y el 60% de los pacientes con melanoma grupo
III de la AJCC desarrollan metástasis a distancia. Éstas
se producen en más del 80% de los casos durante los primeros 3 años de seguimiento. Los órganos más afectados son la piel, el tejido subcutáneo y los ganglios linfáticos regionales, donde se detecta el 60% de las metástasis del melanoma. Les siguen en frecuencia el pulmón,
que alberga metástasis en un 20-40% de los casos; el hígado, en un 15-20%; el sistema nervioso central y los
huesos, en un 12-20%, y el aparato gastrointestinal, en
cerca del 5%. El riesgo de recidiva se reduce con el paso
del tiempo, aunque se ha descrito metástasis tar-días82.
Existen pequeñas diferencias en cuanto a la supervivencia a 1 año según la localización de las metástasis. Si
son cutáneas, subcutáneas o linfáticas a distancia (M1a)
es del 59,3%, cuando son pulmonares (M1b), del 57,0%, y
si afectan a otras vísceras o se detecta una elevación de
las LDH en relación con metástasis (M1c) es del 40,6%.
Las diferencias prácticamente desaparecen a los 5 años,
cuando las supervivencias son del 18,8, el 6,7 y el 9,5%,
respectivamente3,17. En caso de metástasis a distancia, la
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GANGLIOS
1 ganglio
1 ganglio
2-3 ganglios
2-3 ganglios
≥ 4 ganglios o combinaciones
de metástasis en tránsito
satelitosis o melanoma ulcerado
y ganglios metastásicos
Micrometástasis
Macrometástasis
Micrometástasis
b: macrometástasis
c: metástasis en
tránsito/satelitosis
sin metástasis
supervivencia media es de unos 6 meses3,4, y si las metástasis son cerebrales, disminuye a 4,1 meses81. El número de metástasis parece influir en el pronóstico de alguna manera, ya que se ha descrito algunos casos de
supervivencias prolongadas tras la extirpación de una
metástasis solitaria en el pulmón, los huesos, el cerebro
o el aparato digestivo82,83.
Por suerte, gracias a las campañas de información y
difusión en los medios de comunicación, hoy los pacientes llegan a la consulta con melanomas más superficiales y en estadios más precoces y no se suele detectar
metástasis en el momento del diagnóstico.
BIBLIOGRAFÍA
1. Allen AC, Spitz S. Malignant melanoma: a clinicopathological analysis of the
criteria for diagnosis and prognosis. Cancer. 1953;6:1-45.
2. Balch CM, Buzaid AC, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, Fleming ID, et al. A
new American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Cancer. 2000;88:1484-91.
3. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, Atkins MB, Cascinelli N, Coit DG, et al. Final
version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol. 2001;19:3635-48.
4. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, Kirkwood J. Prognostic factors in metastatic
melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J
Clin Oncol. 2000;18:3782-93.
5. Thompson JA. The revised American Joint Committee on Cancer staging system for melanoma. Semin Oncol. 2002;29:361-9.
6. Breslow A. Thickness, cross-sectional areas and depth of invasion in the prognosis of cutaneous melanoma. Ann Surg. 1970;172:902-8.
7. Buttner P, Garbe C, Bertz J, Burg G, d’Hoedt B, Drepper H, et al. Primary cutaneous melanoma. Optimized cutoff points of tumor thickness and importance of Clark’s level for prognostic classification. Cancer. 1995;75:2499-506.
8. Morton DL, Davtyan DG, Wanek LA, Foshag LJ, Cochran AJ. Multivariate
analysis of the relationship between survival and the microstage of primary
melanoma by Clark level and Breslow thickness. Cancer. 1993;71:3737-43.
9. Rousseau DL Jr, Ross MI, Johnson MM, Prieto VG, Lee JE, Mansfield PF, et al.
Revised American Joint Committee on Cancer staging criteria accurately predict sentinel lymph node positivity in clinically node-negative melanoma patients. Ann Surg Oncol. 2003;10:569-74.
10. Nahabedian MY, Tufaro AP, Manson PN. Sentinel lymph node biopsy for the
T1 (thin) melanoma: is it necessary? Ann Plast Surg. 2003;50:601-6.
11. Retsas S, Henry K, Mohammed MQ, MacRae K. Prognostic factors of cutaneous melanoma and a new staging system proposed by the American Joint
Committee on Cancer (AJCC): validation in a cohort of 1284 patients. Eur J
Cancer. 2002;38:511-6.
58
08 133-140 PRAC 2407
9/3/05
15:49
Página 139
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Casanova Seuma JM, et al. Estadificación y pronóstico del melanoma
12. Kalady MF, White RR, Johnson JL, Tyler DS, Seigler HF. Thin melanomas:
predictive lethal characteristics from a 30-year clinical experience. Ann Surg.
2003;238:528-35.
13. Slingluff CL Jr, Vollmer R, Seigler HF. Acral melanoma: a review of 185 patients with identification of prognostic variables. J Surg Oncol. 1990;45:91-8.
14. Vilmer C, Bailly C, Le Doussal V, Lasry S, Guerin P, Delaunay MM, et al. Thin
melanomas with unusual aggressive behavior: a report on nine cases. Melanoma Group of French Federation of Cancer Centers. J Am Acad Dermatol.
1996;34:439-44.
15. Messaris GE, Konstadoulakis MM, Ricaniadis N, Leandros E, Androulakis G,
Karakousis PC. Prognostic variables for patients with stage III malignant melanoma. Eur J Surg. 2000;166:233-9.
16. Balch CM, Soong S, Ross MI, Urist MM, Karakousis CP, Temple WJ, et al. Longterm results of a multi-institutional randomized trial comparing prognostic factors and surgical results for intermediate thickness melanomas (1.0 to 4.0
mm). Intergroup Melanoma Surgical Trial. Ann Surg Oncol. 2000;7:87-97.
17. Rogers GS, Braun SM. Prognostic factors. Dermatol Clin. 2002;20:647-58.
18. Wanek LA, Elashoff RM, Goradia TM, Morton DL, Cochran AJ. Application of
multistage Markov modeling to malignant melanoma progression. Cancer.
1994;73:336-43.
19. MacKie RM, Bray CA, Hole DJ, Morris A, Nicolson M, Evans A, et al, and Scottish Melanoma Group. Incidence of and survival from malignant melanoma in
Scotland: an epidemiological study. Lancet. 2002;360:587-91.
20. Azzola MF, Shaw HM, Thompson JF, Soong SJ, Scolyer RA, Watson GF, et al.
Tumor mitotic rate is a more powerful prognostic indicator than ulceration in
patients with primary cutaneous melanoma: an analysis of 3,661 patients from
a single center. Cancer. 2003;97:1488-98.
21. Clark WH Jr, Elder DE, Guerry D 4th, Braitman LE, Trock BJ, Schultz D, et al.
Model predicting survival in stage I melanoma based on tumor progression. J
Natl Cancer Inst. 1989;81:1893-904.
22. Schmoeckel C, Braun-Falco O. Prognostic index in malignant melanoma.
Arch Dermatol. 1978;114:871-3.
23. Kopf AW, Gross DF, Rogers GS, Rigel DS, Hellman LJ, Levenstein M, et al.
Prognostic index for malignant melanoma. Cancer. 1987;59:1236-41.
24. Cochran AJ. Histology and prognosis in malignant melanoma. J Pathol. 1969;
97:459-68.
25. Thorn M, Ponten F, Bergstrom R, Sparen P, Adami HO. Clinical and histopathologic predictors of survival in patients with malignant melanoma: a population-based study in Sweden. J Natl Cancer Inst. 1994;86:761-9.
26. Brocker EB, Kolde G, Steinhausen D, Peters A, Macher E. The pattern of the
mononuclear infiltrate as a prognostic parameter in flat superficial spreading
melanomas. J Cancer Res Clin Oncol. 1984;107:48-52.
27. Sondak VK, Liu PY, Tuthill RJ, Kempf RA, Unger JM, Sosman JA, et al. Adjuvant immunotherapy of resected, intermediate-thickness, node-negative melanoma with an allogeneic tumor vaccine: overall results of a randomized trial
of the Southwest Oncology Group. J Clin Oncol. 2002;20:2058-66.
28. Day CL Jr, Sober AJ, Kopf AW, Lew RA, Mihm MC Jr, Golomb FM, et al. A
prognostic model for clinical stage I melanoma of the trunk. Location near the
midline is not an independent risk factor for recurrent disease. Am J Surg.
1981;142:247-51.
29. Greenstein DS, Rogers GS. Management of stage I malignant melanoma. Dermatol Surg. 1995;21:927-37.
30. Sober AJ, Day CL Jr, Fitzpatrick TB, Lew RA, Kopf AW, Mihm MC Jr. Factors
associated with death from melanoma from 2 to 5 years following diagnosis in
clinical stage I patients. J Invest Dermatol. 1983;80 Suppl:S53-5.
31. Brogelli L, Reali UM, Moretti S, Urso C. The prognostic significance of histologic regression in cutaneous melanoma. Melanoma Res. 1992;2:87-91.
32. Slingluff CL Jr, Vollmer RT, Reintgen DS, Seigler HF. Lethal «thin» malignant
melanoma. Identifying patients at risk. Ann Surg. 1988;208:150-61.
33. Ronan SG, Eng AM, Briele HA, Shioura NN, Das Gupta TK. Thin malignant
melanomas with regression and metastases. Arch Dermatol. 1987;123:1326-30.
34. Gromet MA, Epstein WL, Blois MS. The regressing thin malignant melanoma:
a distinctive lesion with metastatic potential. Cancer. 1978;42:2282-92.
35. Kopf AW, Welkovich B, Frankel RE, Stoppelmann EJ, Bart RS, Rogers GS, et
al. Thickness of malignant melanoma: global analysis of related factors. J Dermatol Surg Oncol. 1987;13:345-90.
36. Koh HK, Michalik E, Sober AJ, Lew RA, Day CL, Clark W, et al. Lentigo maligna melanoma has no better prognosis than other types of melanoma. J Clin
Oncol. 1984;2:994-1001.
37. Fallowfield ME, Cook MG. Vascular invasion in malignant melanomas. An independent prognostic variable? Am J Surg Pathol. 1989;13:217-20.
38. Drepper H, Biess B, Hofherr B, Hundeiker M, Lippold A, Otto F, et al. The
prognosis of patients with stage III melanoma. Prospective long-term study of
286 patients of the Fachklinik Hornheide. Cancer. 1993;71:1239-46.
39. Buzaid AC, Anderson CM. The changing prognosis of melanoma. Curr Oncol
Rep. 2000;2:322-8.
40. Carlson GW, Murray DR, Lyles RH, Staley CA, Hestley A, Cohen C. The
amount of metastatic melanoma in a sentinel lymph node: does it have prognostic significance? Ann Surg Oncol. 2003;10:575-81.
41. Barth A, Wanek LA, Morton DL. Prognostic factors in 1,521 melanoma patients with distant metastases. J Am Coll Surg. 1995;181:193-201.
59
42. Franzke A, Probst-Kepper M, Buer J, Duensing S, Hoffmann R, Wittke F, et al.
Elevated pretreatment serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule 1 and lactate dehydrogenase as predictors of survival in cutaneous metastatic malignant melanoma. Br J Cancer. 1998;78:40-5.
43. Veronesi U, Adamus J, Bandiera DC, Brennhovd IO, Caceres E, Cascinelli N,
et al. Inefficacy of immediate node dissection in stage 1 melanoma of the
limbs. N Engl J Med. 1977;297:627-30.
44. Sim FH, Taylor WF, Pritchard DJ, Soule EH. Lymphadenectomy in the management of stage I malignant melanoma: a prospective randomized study.
Mayo Clin Proc. 1986;61:697-705.
45. Cascinelli N, Morabito A, Santinami M, MacKie RM, Belli F. Immediate or delayed dissection of regional nodes in patients with melanoma of the trunk: a
randomised trial. WHO Melanoma Programme. Lancet. 1998;351:793-6.
46. Reintgen D, Cruse CW, Wells K, Berman C, Fenske N, Glass F, et al. The orderly progression of melanoma nodal metastases. Ann Surg. 1994;220:759-67.
47. McMasters KM, Sondak VR, Lotzemt, Ross MI. Recent advances in melanoma
staging and therapy. Ann Surg Oncol. 1999;6:467-75.
48. Thompson JF, McCarthy WH, Bosch CM, O’Brien CJ, Quinn MJ, Paramaesvaran S, et al. Sentinel lymph node status as an indicator of the presence of metastatic melanoma in regional lymph nodes. Melanoma Res. 1995;5:255-60.
49. Morton DL, Thompson JF, Essner R, Elashoff R, Stern SL, Nieweg OE, et al.
Validation of the accuracy of intraoperative lymphatic mapping and sentinel
lymphadenectomy for early-stage melanoma: a multicenter trial. Multicenter
Selective Lymphadenectomy Trial Group. Ann Surg. 1999;230:453-63.
50. Morton DL, Wen DR, Wong JH, Economou JS, Cagle LA, Storm FK, et al.
Technical details of intraoperative lymphatic mapping for early stage melanoma. Arch Surg. 1992;127:392-9.
51. Gershenwald JE, Thompson W, Mansfield PF, Lee JE, Colome MI, Tseng CH,
et al. Multi-institutional melanoma lymphatic mapping experience: the prognostic value of sentinel lymph node status in 612 stage I or II melanoma patients. J Clin Oncol. 1999;17:976-83.
52. Dubois RW, Swetter SM, Atkins M, McMasters K, Halbert R, Miller SJ, et al. Developing indications for the use of sentinel lymph node biopsy and adjuvant
high-dose interferon alfa-2b in melanoma. Arch Dermatol. 2001;137:1217-24.
53. Koopal SA, Tiebosch AT, Albertus Piers D, Plukker JT, Schraffordt Koops H,
Hoekstra HJ. Frozen section analysis of sentinel lymph nodes in melanoma
patients. Cancer. 2000;15:1720-5.
54. Tanis PJ, Boom RP, Koops HS, Faneyte IF, Peterse JL, Nieveg OE, et al. Frozen section investigation of the sentinel node in malignant melanoma and breast cancer. Ann Surg Oncol. 2001;8:222-6.
55. Creager AJ, Shiver SA, Shen P, Geisinger KR, Levine EA. Intraoperative evaluation of sentinel lymph nodes for metastatic melanoma by imprint cytology.
Cancer. 2002;94:3016-22.
56. Karimipour DJ, Lowe L, Su L, Hamilton T, Sondak V, Johnson TM, et al. Standard immunostains for melanoma in sentinel lymph node specimens: which
ones are most useful? J Am Acad Dermatol. 2004;50:759-64.
57. Vaggelli L, Castagnoli A, Borgognoni L, Urso C, Matteini M, Cesco P. Radioisotopic lymphatic mapping of the sentinel node in melanoma: importance of immunohistochemistry. Tumori. 2000;86:346-8.
58. Hauschild A, Christophers E. Sentinel node biopsy in melanoma. Virchows
Arch. 2001;438:99-106.
59. Wang SQ, Setlow R, Berwick M, Polsky D, Marghoob AA, Kopf AW, et al. Ultraviolet A and melanoma: a review. J Am Acad Dermatol. 2001;44:837-46.
60. Davids V, Kidson SH, Hanekom GS. Melanoma patient staging: histopathological
versus molecular evaluation of the sentinel node. Melanoma Res. 2003; 13:313-24.
61. Roberts AA, Cochran AJ. Pathologic analysis of sentinel lymph nodes in melanoma patients: current and future trends. J Surg Oncol. 2004;85:152-61.
62. Takeuchi H, Taback B, Kuo C, Hoon DS. Clinicopathological utility of molecular staging for melanoma patients undergoing sentinel lymphadenectomy. Ann
Surg Oncol. 2004;11 Suppl 3:S152-5.
63. Li W, Stall A, Shivers SC, Lin J, Haddad F, Messina J, et al. Clinical relevance
of molecular staging for melanoma: comparison of RT-PCR and immunohistochemistry staining in sentinel lymph nodes of patients with melanoma. Ann
Surg. 2000;231:795-803.
64. Blaheta HJ, Ellwanger U, Schittek B, Sotlar K, MacZey E, Breuninger H, et al.
Examination of regional lymph nodes by sentinel node biopsy and molecular
analysis provides new staging facilities in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol. 2000;114:637-42.
65. Bostick PJ, Morton DL, Turner RR, Huynh KT, Wang HJ, Elashoff R, et al.
Prognostic significance of occult metastases detected by sentinel lymphadenectomy and reverse transcriptase-polymerase chain reaction in early-stage
melanoma patients. J Clin Oncol. 1999;17:3238-44.
66. Shivers SC, Wang X, Li W, Joseph E, Messina J, Glass LF, et al. Molecular staging of malignant melanoma: correlation with clinical outcome. JAMA. 1998;
280:1410-5.
67. Cascinelli N, Belli F, Santinami M, Fait V, Testori A, Ruka W, et al. Sentinel
lymph node biopsy in cutaneous melanoma: the WHO Melanoma Program experience. Ann Surg Oncol. 2000;7:469-74.
68. Balch CM, Soong SJ, Murad TM, Ingalls AL, Maddox WA. A multifactorial
analysis of melanoma: III. Prognostic factors in melanoma patients with
lymph node metastases (stage II). Ann Surg. 1981;193:377-88.
Piel. 2005;20(3):133-40
139
08 133-140 PRAC 2407
9/3/05
15:49
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Casanova Seuma JM, et al. Estadificación y pronóstico del melanoma
69. Buzaid AC, Ross MI, Balch CM, Soong S, McCarthy WH, Tinoco L, et al. Critical analysis of the current American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma and proposal of a new staging system. J Clin
Oncol. 1997;15:1039-51.
70. Dicker TJ, Kavanagh GM, Herd RM, Ahmad T, McLaren KM, Chetty U, et al. A
rational approach to melanoma follow-up in patients with primary cutaneous
melanoma. Scottish Melanoma Group. Br J Dermatol. 1999;140:249-54.
71. Walsh P, Gibbs P, Gonzalez R. Newer strategies for effective evaluation of primary melanoma and treatment of stage III and IV desease. J Am Acad Dermatol. 2000;42:480-9.
72. Sober AJ, Chuang TY, Duvic M, Farmer ER, Grichnik JM, Halpern AC, et al.
Guidelines of care for primary cutaneous melanoma. Guidelines/Outcomes
Committee. J Am Acad Dermatol. 2001;45:579-86.
73. Kanzler MH, Swetter SM. Malignant melanoma. J Am Acad Dermatol. 2003;
48:780-3.
74. Huang CL, Provost N, Marghoob AA, Kopf AW, Levin L, Bart RS. Laboratory
tests and imaging studies in patients with cutaneous malignant melanoma. J
Am Acad Dermatol. 1998;39:451-63.
75. Gershenwald JE, Buzaid AC, Ross MI. Classification and staging of melanoma. Clin Lab Med. 2000;20:785-815.
76. Acland KM, O’Doherty MJ, Russell-Jones R. The value of positron emission tomography scanning in the detection of subclinical metastatic melanoma. J Am
Acad Dermatol. 2000;42:606-11.
77. AJCC Cancer Staging Manual. 6.a ed. New York: Springer; 2002. p. 209-20.
78. Perrott RE, Glass LF, Reintgen DS, Fenske NA. Reassessing the role of lymphatic mapping and sentinel lymphadenectomy in the management of cutaneous malignant melanoma. J Am Acad Dermatol. 2003;49:567-88.
79. Gadd MA, Coit DG. Recurrence patterns and outcome in 1,019 patients undergoing axillary or inguinal lymphadenectomy for melanoma. Arch Surg. 1992;
127:1412-6.
80. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, Morton DL. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences?
Ann Surg Oncol. 2000;7:114-9.
81. Fife KM, Colman MH, Stevens GN, Firth IC, Moon D, Shannon KF, et al. Determinants of outcome in melanoma patients with cerebral metastases. J Clin
Oncol. 2004;22:1293-300.
82. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, Morton DL. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol. 1999;71:209-13.
83. Gutman H, Hess KR, Kokotsakis JA, Ross MI, Guinee VF, Balch CM. Surgery for
abdominal metastases of cutaneous melanoma. World J Surg. 2001;25:750-8.
140
Piel. 2005;20(3):133-40
60